JPH09176086A - Production of 2-(p-halomethylphenyl)propionic acid or ester thereof - Google Patents
Production of 2-(p-halomethylphenyl)propionic acid or ester thereofInfo
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明はフェニルプロピオン
酸系の抗炎症剤の合成中間体として有用な化合物である
２−（ｐ−ハロメチルフェニル）プロピオン酸またはそ
のエステルの製造方法に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a process for producing 2- (p-halomethylphenyl) propionic acid or its ester, which is a compound useful as a synthetic intermediate for phenylpropionic acid anti-inflammatory agents.
【０００２】[0002]
【従来の技術】２−（ｐ−ハロメチルフェニル）プロピ
オン酸またはそのエステルは、フェニルプロピオン酸系
の抗炎症剤の合成中間体として有用な化合物である。従
来のこれら化合物の製造方法のひとつとして、２−フェ
ニルプロピオン酸エステルに四塩化錫の存在下、クロル
メチルメチルエーテルを反応させて、２−（ｐ−クロル
メチルフェニル）プロピオン酸エステルを製造する方法
が知られている（フランス特許２，１３４，１９７
号）。この方法は、２−フェニルプロピオン酸に反応さ
せる原料化合物、すなわちクロルメチルメチルエーテル
自体が発癌性の恐れがある物質として特定化学物質予防
規則（昭和４７年５月施行）の第２類物質、および管理
第２類物質に識別されている。したがって、この化学物
質を使用して製造を行おうとする場合には厳しい取扱上
の規制を受けること必須であり、工業的な規模で２−
（ｐ−クロルメチルフェニル）プロピオン酸エステルの
製造を実施することは、極めて困難なものとなる。2. Description of the Related Art 2- (p-Halomethylphenyl) propionic acid or its ester is a compound useful as a synthetic intermediate for phenylpropionic acid anti-inflammatory agents. As one of conventional methods for producing these compounds, a method for producing 2- (p-chloromethylphenyl) propionic acid ester by reacting 2-phenylpropionic acid ester with chloromethyl methyl ether in the presence of tin tetrachloride. Is known (French Patent 2,134,197
issue). This method is a raw material compound that reacts with 2-phenylpropionic acid, that is, chloromethyl methyl ether itself is a substance with a risk of carcinogenicity. It is identified as a Class 2 controlled substance. Therefore, when manufacturing using this chemical substance, it is indispensable to be subject to strict handling regulations, and it is necessary to carry out 2-
It becomes extremely difficult to carry out the production of (p-chloromethylphenyl) propionic acid ester.
【０００３】一方、このような問題点を解決する方法と
して、クロルメチルメチルエーテルのような発癌性物質
の使用に代えて、メチラール（ジメトキシメタン）使用
する２−（ｐ−ハロメチルフェニル）プロピオン酸また
はそのエステルの製造方法が提供されている（特公昭６
３−３４８５６号）。この方法は、発癌性物質を使用し
ない製造方法としては優れたものであるが、２−フェニ
ルプロピオン酸と反応させるメチラールは沸点が４１．
６℃であり、クロルメチルメチルエーテル（沸点：６１
℃）よりも引火の危険性が高いという難点がある。加え
て、本発明者らがその製造方法を追試したところ、以下
のような問題点があることが判明した。すなわち、公報
の実施例を見るかぎり目的とする２−（ｐ−ハロメチル
フェニル）プロピオン酸エステルが円滑に製造でき得る
が如く認知されてはいるものの、本発明者らが明確に実
施でき得ると思われる最も具体的な記載がなされた実施
例１について実際に検討を加えたところ、目的物の製造
は収率的に５０〜６０％程度と低いものであり、更に工
業的な規模での製造を行なう場合には、反応操作上以下
のような重大な問題点があることが判明した。On the other hand, as a method for solving such a problem, 2- (p-halomethylphenyl) propionic acid using methylal (dimethoxymethane) instead of a carcinogenic substance such as chloromethyl methyl ether is used. Alternatively, a method for producing the ester is provided (Japanese Patent Publication Sho 6).
3-34856). This method is excellent as a production method that does not use a carcinogen, but methylal which is reacted with 2-phenylpropionic acid has a boiling point of 41.
6 ° C., chloromethyl methyl ether (boiling point: 61
There is a drawback that the danger of ignition is higher than that of (° C). In addition, when the inventors of the present invention retested the manufacturing method, it was found that there were the following problems. That is, although it is recognized that the intended 2- (p-halomethylphenyl) propionic acid ester can be smoothly produced by looking at the examples of the publication, the inventors of the present invention can clearly implement it. As a result of actually investigating Example 1 in which the most specific description seems to be made, the production of the target product is as low as about 50 to 60% in yield, and further production on an industrial scale is performed. It was found that there are the following serious problems in the reaction operation when carrying out.
【０００４】まず第一に、塩化アルミニウムとメチラー
ルを、次いで四塩化錫を作用させてから、引き続き２−
フェニルプロピオン酸メチルと反応させて、目的とする
２−（ｐ−クロロメチルフェニル）プロピオン酸メチル
を得ているが、反応の過程においてまず塩化アルミニウ
ムとメチラールとの反応の際に生成してくるオイル状の
錯体は固化し、硬くて大きな団塊状を呈するため、円滑
な撹拌ができない状態となる。したがって、このような
状態下で工業的生産を実施した場合、反応釜本体内部の
損傷などにより保安上極めて危険な事態となることが危
惧され、事故の誘発につながることが考えられる。第二
に、この団塊状の固形物は容易にほぐすことが困難な程
の固形物として反応の最後まで残存し、反応にあずから
ず、したがって収率の低下をきたすことも判明した。こ
れに加えて、次工程で四塩化錫を滴下反応させるときに
おいても更に多量の結晶物が析出し、ますます撹拌操作
が困難な状態となる。これらの点を勘案すると、この製
造方法は２−（ｐ−ハロメチルフェニル）プロピオン酸
エステルの工業的規模での製造方法としては、必ずしも
満足できる方法であるとはいい難い。Firstly, aluminum chloride and methylal are allowed to act, then tin tetrachloride, and then 2-
The desired methyl 2- (p-chloromethylphenyl) propionate is obtained by reacting with methyl phenylpropionate, and the oil produced during the reaction of aluminum chloride and methylal in the course of the reaction. The solid complex solidifies and forms a hard and large nodule, which makes smooth stirring impossible. Therefore, when industrial production is carried out under such a condition, it is feared that the inside of the reaction kettle body may be damaged, which may cause an extremely dangerous situation, which may lead to an accident. Secondly, it was also found that this nodular solid remained as a solid that was difficult to easily loosen until the end of the reaction and was not involved in the reaction, thus causing a decrease in yield. In addition to this, even when the tin tetrachloride is reacted dropwise in the next step, a larger amount of crystals are deposited, and the stirring operation becomes more difficult. Considering these points, it is difficult to say that this production method is always a satisfactory method as an industrial scale production method of 2- (p-halomethylphenyl) propionic acid ester.
【０００５】[0005]
【発明が解決しようとする課題】したがってより工業的
な規模での製造が容易である２−（ｐ−ハロメチルフェ
ニル）プロピオン酸またはそのエステルの簡易な製造方
法の提供が所望されていた。本発明者らは、前記のよう
な従来の２−（ｐ−ハロメチルフェニル）プロピオン酸
またはそのエステルの製造法の諸欠点を解決するために
鋭意研究を行った結果、２−フェニルプロピオン酸また
はそのエステルを、ルイス酸の存在下に、１，３−ジオ
キソランと反応させたところ、反応の中間過程で出現し
てくる錯体等の析出があっても、均一で円滑な撹拌操作
が容易であり、かつ２−（ｐ−ハロメチルフェニル）プ
ロピオン酸またはそのエステルが収率良く製造されるこ
とを新規に見いだした。特にこの方法は、発癌性の恐れ
がまったくなく、かつより引火の危険性の少ない高沸点
の１，３−ジオキソラン（沸点：７８℃）を用いる点で
新規なものである。Therefore, it has been desired to provide a simple method for producing 2- (p-halomethylphenyl) propionic acid or its ester, which can be easily produced on a more industrial scale. The present inventors have conducted diligent research to solve various drawbacks of the conventional methods for producing 2- (p-halomethylphenyl) propionic acid or its ester as described above, and as a result, 2-phenylpropionic acid or When the ester was reacted with 1,3-dioxolane in the presence of a Lewis acid, even if there was precipitation of a complex or the like appearing in the intermediate process of the reaction, uniform and smooth stirring operation was easy. It has been newly found that 2- (p-halomethylphenyl) propionic acid or its ester can be produced in good yield. In particular, this method is novel in that it uses high-boiling 1,3-dioxolane (boiling point: 78 ° C.), which has no risk of carcinogenicity and less risk of ignition.
【０００６】[0006]
【課題を解決するための手段】すなわち本発明は、２−
フェニルプロピオン酸またはそのエステルに、ルイス酸
の存在下、１，３−ジオキソランを反応させることによ
る、２−（ｐ−ハロメチルフェニル）プロピオン酸また
はそのエステルの製造方法を提供する。この方法は、従
来方法と比較して１，３−ジオキソランを使用する点で
まったく新規なものであり、かつ工業的製造法として後
記する如き利点を有するものである。That is, the present invention is
Provided is a method for producing 2- (p-halomethylphenyl) propionic acid or its ester by reacting phenylpropionic acid or its ester with 1,3-dioxolane in the presence of a Lewis acid. This method is completely new in that 1,3-dioxolane is used as compared with the conventional method, and has the following advantages as an industrial production method.
【０００７】その製造方法を化学反応式で示すと、以下
のように示される。A chemical reaction formula of the manufacturing method is as follows.
【０００８】[0008]
【化１】 Embedded image
【０００９】（式中、Ｒ1 は水素原子またはアルキル基
を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）(In the formula, R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl group, and X represents a halogen atom.)
【００１０】したがって、本発明はその一態様におい
て、２−フェニルプロピオン酸に、ルイス酸の存在下、
１，３−ジオキソランを反応させることによる、２−
（ｐ−ハロメチルフェニル）プロピオン酸の製造方法を
提供するものであり、更に別の態様において、２−フェ
ニルプロピオン酸エステルに、ルイス酸の存在下、１，
３−ジオキソランを反応させることによる、２−（ｐ−
ハロメチルフェニル）プロピオン酸エステルの製造方法
を提供する。なかでも、本発明方法は２−（ｐ−ハロメ
チルフェニル）プロピオン酸エステルの製造方法として
特に有効なものである。Therefore, in one embodiment of the present invention, 2-phenylpropionic acid is added to Lewis acid in the presence of Lewis acid.
By reacting 1,3-dioxolane, 2-
The present invention provides a method for producing (p-halomethylphenyl) propionic acid, and in still another embodiment, 2-phenylpropionic acid ester in the presence of a Lewis acid
By reacting 3-dioxolane, 2- (p-
Provided is a method for producing a halomethylphenyl) propionic acid ester. Among them, the method of the present invention is particularly effective as a method for producing 2- (p-halomethylphenyl) propionic acid ester.
【００１１】なお上記化学反応式中において、Ｒ1 で表
されるアルキル基としては、炭素原子数１〜５の直鎖ま
たは分枝鎖のアルキル基をいい、例えば、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ
ｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル等である。な
かでも、メチル、エチル、プロピルが好ましい。また、
Ｘで表されるハロゲン原子は、クロル、ブロム等のハロ
ゲン原子を意味する。In the above chemical reaction formula, the alkyl group represented by R 1 is a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl and isopropyl. , Butyl, isobutyl, t
ert-butyl, pentyl, isopentyl and the like. Of these, methyl, ethyl and propyl are preferable. Also,
The halogen atom represented by X means a halogen atom such as chlorine and bromine.
【００１２】[0012]
【発明の実施の形態】本発明において、２−フェニルプ
ロピオン酸またはそのエステルと１，３−ジオキソラン
との反応において存在させるルイス酸としては、塩化ア
ルミニウム、臭化アルミニウム、四塩化錫、四塩化チタ
ンが代表的例として挙げられる。この場合、これらルイ
ス酸の少なくとも２種類以上を適宜組み合わせて用いる
ことにより、反応速度を著しく促進させることが可能と
なり、これと同時にｏ−ハロメチル体並びにｍ−ハロメ
チル体の副生成物の生成をも抑制でき、目的のｐ−体で
ある２−（ｐ−ハロメチルフェニル）プロピオン酸また
はそのエステルの含量を一層高めることのできる利点が
あり、なかでも、塩化アルミニウムと四塩化錫のルイス
酸の組み合わせにおいては、特に好ましい結果が得られ
ることが判明した。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION In the present invention, the Lewis acid to be present in the reaction of 2-phenylpropionic acid or its ester with 1,3-dioxolane is aluminum chloride, aluminum bromide, tin tetrachloride, titanium tetrachloride. Is a typical example. In this case, by appropriately combining at least two kinds of these Lewis acids, it becomes possible to remarkably accelerate the reaction rate, and at the same time, the formation of by-products of the o-halomethyl compound and the m-halomethyl compound is also generated. It has the advantage that it can be suppressed and the content of the target p-form, 2- (p-halomethylphenyl) propionic acid or its ester, can be further increased. Among them, a combination of aluminum chloride and tin tetrachloride Lewis acid In particular, it was found that particularly preferable results were obtained.
【００１３】したがって、本発明が提供する好ましい製
造方法は、２−フェニルプロピオン酸エステルに、塩化
アルミニウム、臭化アルミニウム、四塩化錫、四塩化チ
タンからなる２種以上のルイス酸の存在下、１，３−ジ
オキソランを反応させることによる２−（ｐ−ハロメチ
ルフェニル）プロピオン酸エステルの製造方法であり、
より好ましい本発明の製造方法は、２−フェニルプロピ
オン酸エステルに、ルイス酸として塩化アルミニウムお
よび四塩化錫を組み合わせて存在させ、１，３−ジオキ
ソランを反応させることによる２−（ｐ−クロロメチル
フェニル）プロピオン酸エステルの製造方法である。Therefore, the preferred production method provided by the present invention is to prepare 2-phenylpropionic acid ester in the presence of two or more Lewis acids consisting of aluminum chloride, aluminum bromide, tin tetrachloride and titanium tetrachloride. , 3-dioxolane is reacted to produce 2- (p-halomethylphenyl) propionic acid ester.
A more preferred production method of the present invention is to use 2- (p-chloromethylphenyl) by reacting 2-phenylpropionic acid ester with aluminum chloride and tin tetrachloride as Lewis acid in combination and reacting with 1,3-dioxolane. ) A method for producing a propionic acid ester.
【００１４】なお当然のことながら、目的とする２−
（ｐ−ハロメチルフェニル）プロピオン酸またはそのエ
ステルにおける導入原子が臭素であるならば、前記した
ルイス酸として臭化物ルイス酸を用い、また導入原子が
塩素であるならば、ルイス酸として塩化物ルイス酸を用
いることによってその目的を達成することができる。し
たがって、本発明の製造方法により提供される２−（ｐ
−ハロメチルフェニル）プロピオン酸またはそのエステ
ルとしては、具体的には以下の化合物を列記することが
できる。As a matter of course, the target 2-
If the introduced atom in (p-halomethylphenyl) propionic acid or its ester is bromine, a bromide Lewis acid is used as the Lewis acid, and if the introduced atom is chlorine, a chloride Lewis acid is used as the Lewis acid. The purpose can be achieved by using. Therefore, 2- (p provided by the manufacturing method of the present invention
As the -halomethylphenyl) propionic acid or its ester, the following compounds can be specifically listed.
【００１５】２−（ｐ−クロロメチルフェニル）プロピ
オン酸 ２−（ｐ−クロロメチルフェニル）プロピオン酸メチル ２−（ｐ−クロロメチルフェニル）プロピオン酸エチル ２−（ｐ−クロロメチルフェニル）プロピオン酸プロピ
ル ２−（ｐ−ブロモメチルフェニル）プロピオン酸 ２−（ｐ−ブロモメチルフェニル）プロピオン酸メチル ２−（ｐ−ブロモメチルフェニル）プロピオン酸エチル ２−（ｐ−ブロモメチルフェニル）プロピオン酸プロピ
ル などである。2- (p-Chloromethylphenyl) propionic acid methyl 2- (p-chloromethylphenyl) propionic acid ethyl 2- (p-chloromethylphenyl) propionic acid 2- (p-chloromethylphenyl) propionic acid propyl ester 2- (p-bromomethylphenyl) propionic acid methyl 2- (p-bromomethylphenyl) propionic acid ethyl 2- (p-bromomethylphenyl) propionic acid 2- (p-bromomethylphenyl) propionic acid propyl and the like. .
【００１６】以上に列記した各種の２−（ｐ−ハロメチ
ルフェニル）プロピオン酸またはそのエステルが製造さ
れ得るが、なかでも本発明は、２−フェニルプロピオン
酸メチルに、ルイス酸として塩化アルミニウムおよび四
塩化錫を組み合わせて存在させ、１，３−ジオキソラン
を反応させることによる２−（ｐ−クロルメチルフェニ
ル）プロピオン酸メチルの製造方法が最も好ましい。Although various types of 2- (p-halomethylphenyl) propionic acid or its ester listed above can be produced, in the present invention, methyl 2-phenylpropionate is used as a Lewis acid in addition to aluminum chloride and tetrachloride. Most preferred is a method for producing methyl 2- (p-chloromethylphenyl) propionate by reacting 1,3-dioxolane with the combined presence of tin chloride.
【００１７】以下に本発明の具体的製造方法の実施につ
いて説明をする。一般的な製造方法としては、まず適当
な不活性溶媒中に単数または複数種のルイス酸を加えて
撹拌し、撹拌下に１，３−ジオキソランを加えたのち、
引き続き２−フェニルプロピオン酸またはそのエステル
を加え反応させることにより行われる。この場合のルイ
ス酸と１，３−ジオキソランとの反応温度は、通常−２
０℃から使用する溶媒の還流温度で行うことができる
が、好ましくは１５℃以下で行われるのが良く、使用す
る不活性溶媒の種類やその使用量によって適宜変化させ
ることができ得る。次いでこのものに２−フェニルプロ
ピオン酸またはそのエステルを反応させるのであるが、
その場合の反応を完結させるためには、反応−２０℃か
ら使用する溶媒の還流温度までの任意の温度で行える
が、好ましくは−２０℃〜１００℃、特に好ましくは０
℃〜５０℃がよく、反応時間は撹拌下に５〜４８時間が
有利である。この場合にあっても、使用する溶媒および
ルイス酸の種類、その使用量の増減によって任意に反応
時間を調整することもできる。The implementation of the specific manufacturing method of the present invention will be described below. As a general production method, first, in a suitable inert solvent, one or more Lewis acids are added and stirred, and then 1,3-dioxolane is added with stirring,
Subsequently, 2-phenylpropionic acid or its ester is added and reacted. In this case, the reaction temperature between the Lewis acid and 1,3-dioxolane is usually -2.
The heating can be carried out at 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent used, preferably 15 ° C. or lower, and can be appropriately changed depending on the type of the inert solvent used and the amount thereof. Then, this is reacted with 2-phenylpropionic acid or its ester.
In order to complete the reaction in that case, the reaction can be carried out at any temperature from -20 ° C to the reflux temperature of the solvent used, but is preferably -20 ° C to 100 ° C, particularly preferably 0 ° C.
C. to 50.degree. C. is preferable, and the reaction time is preferably 5 to 48 hours with stirring. Even in this case, the reaction time can be arbitrarily adjusted by the type of the solvent and the Lewis acid used and the increase / decrease in the amount used.
【００１８】ルイス酸を複数種使用する場合には、その
種類に応じて操作手順を適宜変化させて反応させること
により、好ましい結果に導くことが可能となる。例え
ば、１，３−ジオキソランとルイス酸である塩化アルミ
ニウムなどとの錯体を生成させたのち、２−フェニルプ
ロピオン酸またはそのエステルを加え、更にその後四塩
化錫などのルイス酸を反応させることもできるが、この
ような反応操作手順の変更によって撹拌の困難性をより
一層軽減することもできる。この場合のルイス酸として
の使用量は、２−フェニルプロピオン酸またはそのエス
テルに対して、通常０．３〜１５倍モル用いることがで
きるが、好ましくは１〜１０倍モルが好ましい結果を与
えることが判明した。また反応に使用する溶媒として
は、反応に直接的な影響を与えない不活性溶媒を用いる
のが良く、例えばクロロホルム、塩化メチレン、四塩化
炭素などのハロゲン化炭素系溶媒が良く、なかでも塩化
メチレンを使用するのが取扱の上で好ましいものであ
る。When a plurality of Lewis acids are used, a suitable result can be obtained by appropriately changing the operating procedure according to the type of reaction. For example, after a complex of 1,3-dioxolane and Lewis acid such as aluminum chloride is formed, 2-phenylpropionic acid or its ester can be added, and then a Lewis acid such as tin tetrachloride can be reacted. However, it is possible to further reduce the difficulty of stirring by changing the reaction operation procedure. In this case, the Lewis acid can be used in an amount of usually 0.3 to 15 times by mole, preferably 1 to 10 times by mole, based on 2-phenylpropionic acid or its ester. There was found. As the solvent used in the reaction, it is preferable to use an inert solvent which does not directly influence the reaction, for example, a halogenated carbon solvent such as chloroform, methylene chloride, carbon tetrachloride, etc., among which methylene chloride is preferable. Is preferable for handling.
【００１９】反応終了後の処理については、反応液を氷
水に投入するか、または直接反応液中に水を少しずつ添
加してもよく、その結果分離した有機層を分取して水洗
を行なった後、蒸留することによって目的の２−（ｐ−
ハロメチルフェニル）プロピオン酸またはそのエステル
を６５〜７５％の高収率で得ることができる。Regarding the treatment after the completion of the reaction, the reaction solution may be poured into ice water or water may be directly added little by little to the reaction solution. As a result, the separated organic layer is separated and washed with water. The desired 2- (p-
Halomethylphenyl) propionic acid or its esters can be obtained in high yields of 65-75%.
【００２０】本発明において２−フェニルプロピオン酸
の反応物として使用される１，３−ジオキソランは、工
業的にも容易に入手可能な安価な工業試薬であり、かつ
取扱上発癌性の恐れがないものである。その使用量とし
ては、理論上は２−フェニルプロピオン酸またはそのエ
ステルに対して１モルの使用によって目的の反応を進行
させることができるが、好ましくは１モル以上の使用に
よってより反応速度は促進され、かつ同時に副生成物の
抑制も可能となる。したがって、実用的に有利な結果を
もたらすためには、その使用量を２〜１０倍モルとする
のが好ましい。The 1,3-dioxolane used as a reaction product of 2-phenylpropionic acid in the present invention is an inexpensive industrial reagent that is easily available industrially and has no fear of carcinogenicity in handling. It is a thing. With respect to the amount used, theoretically, the intended reaction can be promoted by using 1 mol of 2-phenylpropionic acid or its ester, but the use of 1 mol or more preferably accelerates the reaction rate. At the same time, it is possible to suppress by-products. Therefore, in order to bring practically advantageous results, it is preferable to use it in an amount of 2 to 10 times by mole.
【００２１】[0021]
【実施例】以下に具体的実施例により本発明を更に具体
的に説明するが、本実施例は本発明をなんら限定するも
のではない。EXAMPLES The present invention will be described below in more detail with reference to specific examples, but the examples do not limit the present invention.
【００２２】実施例１： ２−（ｐ−クロロメチルフェニル）プロピオン酸メチル
の製造：塩化メチレン２２５ｍｌに無水塩化アルミニウ
ム６７．２ｇを加えて冷却し、撹拌下に１，３−ジオキ
ソラン６３．９ｇを１０℃以下で滴下して３０分間撹拌
する。次いで、同温度にて２−フェニルプロピオン酸メ
チル３９．４ｇを添加投入し、続いて四塩化錫７５ｇを
滴下した後、徐々に昇温させて１５〜１７℃に保持しな
がら１５時間撹拌を行なって反応を完結させる。反応終
了後、反応液を氷水４００ｍｌと濃塩酸４５ｍｌの混合
液に少しずつ投入して全量を処理した後、分液して有機
層を分取する。水層部は塩化メチレン９０ｍｌで再抽出
を行ない、分液し、これを先の有機層に合わせる。得ら
れたこの有機層についてまず水１５０ｍｌで水洗し、再
度水１５０ｍｌで水洗した後、飽和炭酸水素ナトリウム
水１５０ｍｌで洗浄し、最後に水１５０ｍｌで水洗す
る。塩化メチレンを常圧で留去して得られた油状残留物
を減圧下に蒸留して主留分（１１０〜１１８℃／２．２
ｍｍＨｇ）である目的の２−（ｐ−クロロメチルフェニ
ル）プロピオン酸メチル３５．９ｇ（収率：７０．３
％）を得た。Example 1 Preparation of methyl 2- (p-chloromethylphenyl) propionate: 67.2 g of anhydrous aluminum chloride was added to 225 ml of methylene chloride and cooled, and 63.9 g of 1,3-dioxolane was stirred. The mixture is added dropwise at 10 ° C or lower and stirred for 30 minutes. Next, at the same temperature, 39.4 g of methyl 2-phenylpropionate was added, and subsequently, 75 g of tin tetrachloride was added dropwise, and then the temperature was gradually raised and stirring was performed for 15 hours while maintaining the temperature at 15 to 17 ° C. To complete the reaction. After completion of the reaction, the reaction solution is poured little by little into a mixed solution of 400 ml of ice water and 45 ml of concentrated hydrochloric acid to treat the whole amount, and then the mixture is separated to separate an organic layer. The aqueous layer was re-extracted with 90 ml of methylene chloride, separated, and combined with the previous organic layer. The obtained organic layer is first washed with 150 ml of water, again with 150 ml of water, then with 150 ml of saturated aqueous sodium hydrogencarbonate, and finally with 150 ml of water. The oily residue obtained by distilling methylene chloride under atmospheric pressure was distilled under reduced pressure to obtain a main fraction (110 to 118 ° C / 2.2).
mmHg) of the target methyl 2- (p-chloromethylphenyl) propionate 35.9 g (yield: 70.3
%).
【００２３】実施例２： ２−（ｐ−クロロメチルフェニル）プロピオン酸メチル
の製造：塩化メチレン７０ｍｌに無水塩化アルミニウム
２５．６ｇを加えて冷却し、撹拌下に１，３−ジオキソ
ラン２８．５ｇを−３〜０℃で滴下反応させ３０分間撹
拌する。次に、四塩化チタン１８．２ｇを同温度で滴下
した後、続いて２−フェニルプロピオン酸メチル１５．
８ｇを添加投入して４４〜４５℃で加熱還流を５時間行
なった。反応終了後、反応液を氷水１２０ｍｌと濃塩酸
１８ｍｌの撹拌した混合液に少しずつ投入して処理した
後、実施例１と同様に後処理操作を行なって油状残留物
を得、これを減圧蒸留（８０〜９５℃／０．３ｍｍＨ
ｇ）して、目的の２−（ｐ−クロロメチルフェニル）プ
ロピオン酸メチル１３．４ｇ（収率：６５．５％）を得
た。Example 2: Preparation of methyl 2- (p-chloromethylphenyl) propionate: 70 ml of methylene chloride was mixed with 25.6 g of anhydrous aluminum chloride and cooled, and 28.5 g of 1,3-dioxolane was added with stirring. The reaction is carried out dropwise at -3 to 0 ° C and the mixture is stirred for 30 minutes. Next, 18.2 g of titanium tetrachloride was added dropwise at the same temperature, and subsequently, methyl 2-phenylpropionate 15.
8 g was added and added, and the mixture was heated under reflux at 44 to 45 ° C. for 5 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was gradually added to a stirred mixed solution of 120 ml of ice water and 18 ml of concentrated hydrochloric acid for treatment, and then post-treatment operation was carried out in the same manner as in Example 1 to obtain an oily residue, which was distilled under reduced pressure. (80-95 ° C / 0.3mmH
g) to obtain 13.4 g of the target methyl 2- (p-chloromethylphenyl) propionate (yield: 65.5%).
【００２４】実施例３： ２−（ｐ−クロロメチルフェニル）プロピオン酸メチル
の製造：塩化メチレン７０ｍｌに無水塩化アルミニウム
２９．５ｇを加えて冷却し、撹拌下に１，３−ジオキソ
ラン２３．６ｇを０〜５℃以下で滴下された後、３０分
間撹拌する。次に同温度で四塩化錫２５．２ｇを滴下し
た後、−５〜０℃で２−フェニルプロピオン酸メチル１
５．８ｇを滴下する。更に０〜５℃で５時間撹拌後、反
応液の全量を氷水１５０ｍｌと濃塩酸２０ｍｌの混合液
に少しずつ投入して処理した後、実施例１と同様の操作
を行なって油状残留物を得、これを減圧蒸留（８７〜１
０３℃／０．５ｍｍＨｇ）して目的の２−（ｐ−クロロ
メチルフェニル）プロピオン酸メチル１５．４ｇ（収
率：７５．２％）を得た。Example 3: Preparation of methyl 2- (p-chloromethylphenyl) propionate: 70 ml of methylene chloride was mixed with 29.5 g of anhydrous aluminum chloride and cooled, and 23.6 g of 1,3-dioxolane was added with stirring. After being added dropwise at 0 to 5 ° C or lower, the mixture is stirred for 30 minutes. Next, 25.2 g of tin tetrachloride was added dropwise at the same temperature, and then methyl 2-phenylpropionate 1 was added at -5 to 0 ° C.
5.8 g are added dropwise. After further stirring for 5 hours at 0 to 5 ° C., the whole amount of the reaction liquid was added little by little to a mixed liquid of 150 ml of ice water and 20 ml of concentrated hydrochloric acid for treatment, and the same operation as in Example 1 was performed to obtain an oily residue. , Vacuum distillation (87-1)
The mixture was subjected to 03.degree. C./0.5 mmHg) to obtain 15.4 g of the target methyl 2- (p-chloromethylphenyl) propionate (yield: 75.2%).
【００２５】実施例４：実施例１または２と同様処理
し、以下の目的化合物質を得た。 ２−（ｐ−クロロメチルフェニル）プロピオン酸 ２−（ｐ−クロロメチルフェニル）プロピオン酸エチル ２−（ｐ−クロロメチルフェニル）プロピオン酸プロピ
ル ２−（ｐ−ブロモメチルフェニル）プロピオン酸 ２−（ｐ−ブロモメチルフェニル）プロピオン酸メチル ２−（ｐ−ブロモメチルフェニル）プロピオン酸エチル ２−（ｐ−ブロモメチルフェニル）プロピオン酸プロピ
ルExample 4 The same treatment as in Example 1 or 2 was carried out to obtain the following target compound. 2- (p-Chloromethylphenyl) propionic acid 2- (p-chloromethylphenyl) propionic acid propyl 2- (p-chloromethylphenyl) propionic acid propyl 2- (p-bromomethylphenyl) propionic acid 2- (p Methyl 2-bromomethylphenyl) propionate ethyl 2- (p-bromomethylphenyl) propionate propyl 2- (p-bromomethylphenyl) propionate
【００２６】[0026]
【発明の効果】以上のように本発明は、１，３−ジオキ
ソランという従来の製造方法ではなんら検討されていな
かった新規な反応試薬を本反応に用いることにより、２
−（ｐ−ハロメチルフェニル）プロピオン酸またはその
エステルを工業的に製造可能とした点で優れたものであ
り、更に、反応に使用する１，３−ジオキソランは発癌
性の恐れが全く無いうえに、クロロメチルエーテルや、
メチラールのような引火性の工業試薬の使用の危険性も
軽減されると同時に、製造操作も簡便であり、かつ高収
率で２−（ｐ−ハロメチルフェニル）プロピオン酸また
はそのエステルが工業的規模で製造可能となったこと
は、従来の方法に比べて優位かつ優れたものであるとい
える。INDUSTRIAL APPLICABILITY As described above, according to the present invention, 1,3-dioxolane, which is a novel reaction reagent which has not been studied in the conventional production method, is used in the present reaction,
-(P-halomethylphenyl) propionic acid or its ester is excellent in that it can be produced industrially, and furthermore, 1,3-dioxolane used in the reaction has no fear of carcinogenicity. , Chloromethyl ether,
The risk of using flammable industrial reagents such as methylal is reduced, at the same time the production operation is simple, and 2- (p-halomethylphenyl) propionic acid or its ester is industrially available in high yield. The fact that it can be manufactured on a scale is superior and superior to the conventional method.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 69/65 Ｃ０７Ｃ 69/65 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 6 Identification code Internal reference number FI Technical indication C07C 69/65 C07C 69/65
Claims (8)
ルに、ルイス酸の存在下、１，３−ジオキソランを反応
させることを特徴とする、２−（ｐ−ハロメチルフェニ
ル）プロピオン酸またはそのエステルの製造方法。1. Production of 2- (p-halomethylphenyl) propionic acid or its ester, which comprises reacting 2-phenylpropionic acid or ester with 1,3-dioxolane in the presence of a Lewis acid. Method.
の存在下、１，３−ジオキソランを反応させることを特
徴とする、２−（ｐ−ハロメチルフェニル）プロピオン
酸の製造方法。2. A method for producing 2- (p-halomethylphenyl) propionic acid, which comprises reacting 2-phenylpropionic acid with 1,3-dioxolane in the presence of a Lewis acid.
ルイス酸の存在下、１，３−ジオキソランを反応させる
ことを特徴とする、２−（ｐ−ハロメチルフェニル）プ
ロピオン酸エステルの製造方法。3. A 2-phenylpropionic acid ester,
A method for producing a 2- (p-halomethylphenyl) propionic acid ester, which comprises reacting 1,3-dioxolane in the presence of a Lewis acid.
ルミニウム、四塩化錫、四塩化チタンである、請求項１
ないし３のいずれか１項に記載の製造方法。4. The Lewis acid is aluminum chloride, aluminum bromide, tin tetrachloride, titanium tetrachloride.
4. The manufacturing method according to any one of 1 to 3.
する、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の製造方
法。5. The production method according to claim 1, wherein two or more Lewis acids are used in combination.
塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、四塩化錫、四塩
化チタンからなる２種以上のルイス酸の存在下、１，３
−ジオキソランを反応させることを特徴とする、２−
（ｐ−ハロメチルフェニル）プロピオン酸エステルの製
造方法。6. A 2-phenylpropionic acid ester,
1,3 in the presence of two or more Lewis acids consisting of aluminum chloride, aluminum bromide, tin tetrachloride, titanium tetrachloride
-Reacting with dioxolane, 2-
A method for producing (p-halomethylphenyl) propionic acid ester.
ルイス酸として塩化アルミニウムおよび四塩化錫を組み
合わせて存在させ、１，３−ジオキソランを反応させる
ことを特徴とする、２−（ｐ−クロルメチルフェニル）
プロピオン酸エステルの製造方法。7. A 2-phenylpropionic acid ester,
2- (p-Chloromethylphenyl), characterized in that aluminum chloride and tin tetrachloride are present as a Lewis acid in combination and reacted with 1,3-dioxolane.
Method for producing propionic acid ester.
ルイス酸として塩化アルミニウムおよび四塩化チタンを
組み合わせて存在させ、１，３−ジオキソランを反応さ
せることを特徴とする、２−（ｐ−クロルメチルフェニ
ル）プロピオン酸エステルの製造方法。8. A 2-phenylpropionic acid ester,
A method for producing a 2- (p-chloromethylphenyl) propionic acid ester, which comprises allowing aluminum chloride and titanium tetrachloride to be present in combination as a Lewis acid and reacting with 1,3-dioxolane.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP34957595A JPH09176086A (en) | 1995-12-22 | 1995-12-22 | Production of 2-(p-halomethylphenyl)propionic acid or ester thereof |
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| JP34957595A JPH09176086A (en) | 1995-12-22 | 1995-12-22 | Production of 2-(p-halomethylphenyl)propionic acid or ester thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09176086A true JPH09176086A (en) | 1997-07-08 |
Family
ID=18404645
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP34957595A Pending JPH09176086A (en) | 1995-12-22 | 1995-12-22 | Production of 2-(p-halomethylphenyl)propionic acid or ester thereof |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH09176086A (en) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0889020A1 (en) * | 1997-07-04 | 1999-01-07 | Kolon Industries, Inc. | A process for the production of benzene derivatives |
| KR19990015050A (en) * | 1997-08-01 | 1999-03-05 | 구광시 | Method for preparing phenylpropionic acid derivative |
| KR19990015053A (en) * | 1997-08-01 | 1999-03-05 | 구광시 | Method for preparing 2- (4-halomethylphenyl) propionic acid |
| KR100448640B1 (en) * | 1997-08-01 | 2004-11-16 | 주식회사 코오롱 | Method for producing phenyl propionic acid derivatives with high yield and purity |
| KR100448641B1 (en) * | 1997-08-01 | 2004-11-16 | 주식회사 코오롱 | Method for preparing 2- (4-halomethylphenyl) propionic acid |
-
1995
- 1995-12-22 JP JP34957595A patent/JPH09176086A/en active Pending
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