JPH09176157A

JPH09176157A - 光学活性アミノクマラン誘導体

Info

Publication number: JPH09176157A
Application number: JP273497A
Authority: JP
Inventors: Shigenori Ookawa; 滋紀大川; Masataka Miki; 正敬三木
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1992-12-09
Filing date: 1997-01-10
Publication date: 1997-07-08

Abstract

(57)【要約】【課題】過酸化脂質生成抑制剤、特に、脳卒中および
頭部外傷に伴う脳機能障害の改善、治療および予防剤と
して有用な５−アミノ−２,４,６,７−テトラメチル−
２−(４−フェニルピペリジノメチル)−２,３−ジヒド
ロベンゾ[ｂ]フランの光学活性体の結晶性水溶性塩の提
供。【解決手段】５−アミノ−２,４,６,７−テトラメチ
ル−２−(４−フェニルピペリジノメチル)−２,３−ジ
ヒドロベンゾ[ｂ]フランの光学活性体の結晶性塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬、特に脳卒中
および頭部外傷に伴う脳機能障害の改善、治療および予
防に有効である光学活性アミノクマラン誘導体の結晶性
塩に関する。

【０００２】

【従来技術および課題】体内での過酸化脂質の生成およ
びそれに付随したラジカル反応が、膜障害や酵素障害等
を介して生体に種々の悪影響を及ぼすことが明らかにな
るにつれて、抗酸化・過酸化脂質生成抑制剤の医薬への
応用が種々試みられるようになってきた。現在、医薬分
野で用いられる抗酸化・過酸化脂質生成抑制剤は、主と
して、ビタミンＣやビタミンＥ等の天然抗酸化剤の誘導
体およびフェノール誘導体である（福沢健治著、日本臨
床４６巻、２２６９〜２２７６頁（１９８８年））が、
作用が弱かったり、副作用があったりするので実用的に
必ずしも満足できるものではない。一方、本発明者ら
は、すでに、優れた過酸化脂質生成抑制作用を有する下
記一般式(Ａ)で示されるアミノクマラン誘導体を見いだ
し、特許出願している[特願平３−２８２８８０号(ＥＰ
−Ａ−０４８３７７２)]。

【０００３】

【化１】

【０００４】[式中、Ｒ¹およびＲ²は同一または異なっ
て、水素原子、アシル基、アルコキシカルボニル基また
は芳香環基を、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、同一または異な
って、アシル化されていてもよい水酸基、それぞれ置換
基を有していてもよいアミノ基、アルコキシ基または脂
肪族基であるか、またはＲ³、Ｒ⁴およびＲ⁵のうち二つ
が置換基を有していてもよい炭素同素環を形成していて
もよく、Ｒ⁶およびＲ⁷は、同一または異なって、置換基
を有していてもよい脂肪族であり、しかも、Ｒ⁶および
Ｒ⁷の少なくとも一つはα位がメチレン基であり、Ｒ⁸お
よびＲ⁹は、同一または異なって、水素原子またはそれ
ぞれ置換基を有していてもよい脂肪族基または芳香環基
を示す] ところで、一般式（Ａ）で表されるアミノクマラン誘導
体のうち、式(Ｂ)：

【０００５】

【化２】

【０００６】で示される５−アミノ−２,４,６,７−テ
トラメチル−２−(４−フェニルピペリジノメチル)−
２,３−ジヒドロベンゾ[b]フランについては、上記明細
書には水に難溶性の遊離体として記載されている。ま
た、上記誘導体(Ｂ)は、分子内に不斉炭素を有してお
り、２種類の光学異性体、(Ｒ)体と(Ｓ)体が存在する
が、上記明細書ではかかる光学活性体の混合物（ラセミ
体）として記載されているが、不安定であるので、医薬
製剤として適していない。また、作用、水溶性、安定性
（または保存性）等の点から、注射剤として十分満足で
きる過酸化脂質生成抑制剤は未だ見いだされておらず、
その開発が望まれている。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために鋭意研究した結果、脳卒中および頭部
外傷等に伴う脳機能障害の改善、治療および予防に有用
な上記化合物（Ａ）の中から、５−アミノ−２,４,６,
７−テトラメチル−２−(４−フェニルピペリジノメチ
ル)−２,３−ジヒドロベンゾ[b]フランの化合物（Ｂ）
を特に選定し、さらに光学異性体の分離および塩形成を
行い、一般常識「ある化合物を最初に結晶化するのは困
難である」にもかかわらず、化合物（Ｂ）の光学活性体
の結晶性塩の創製にはじめて成功し、さらにこれが予想
外にも、安定かつ水溶性であり注射剤として極めて有用
であることを見いだし、本発明を完成した。

【０００８】すなわち、本発明は、５−アミノ−２,４,
６,７−テトラメチル−２−(４−フェニルピペリジノメ
チル)−２,３−ジヒドロベンゾ[b]フラン（化合物
（Ｂ））の光学活性体の結晶性塩、特に、その２塩酸塩
およびフマル酸塩、それらの製造法およびそれらを含有
する過酸化脂質生成抑制剤を提供するものである。

【０００９】

【発明の実施の形態】本発明の結晶性塩は、具体的には
次式(Ｉ)または(II)で表される化合物（光学活性体）の
結晶性塩である。

【００１０】

【化３】

【００１１】

【化４】

【００１２】本発明の結晶性塩は、５−アミノ−２,４,
６,７−テトラメチル−２−(４−フェニルピペリジノメ
チル)−２,３−ジヒドロベンゾ[b]フランの光学活性体
（Ｉ）または（II）と薬理学的に許容される酸、例えば
塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸などの無機酸、例えば酢
酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、マンデル酸、メタ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン
酸などの有機酸、およびアスパラギン酸、グルタミン酸
などのアミノ酸などとの塩の結晶である。本発明の結晶
性塩は、モノ酸塩またはジ酸塩のいずれでもよい。本発
明の結晶性塩として、好ましくは２塩酸塩またはフマル
酸塩など、より好ましくは(Ｓ)−(＋)体の２塩酸塩など
である。

【００１３】本発明の結晶性塩は、（１）５−アミノ−
２,４,６,７−テトラメチル−２−(４−フェニルピペリ
ジノメチル)−２,３−ジヒドロベンゾ[b]フラン(化合物
(Ｂ))と光学活性有機酸とを反応させるか、または、
（２）化合物（Ｂ）の光学活性体と酸とを反応させるこ
とによって製造される。

【００１４】以下、各製法を順に説明する。第（１）法
では、化合物（Ｂ）と光学活性有機酸とを反応させるこ
とによって、本発明の結晶性塩を生成させるが、具体的
には、（ａ）化合物（Ｂ）と光学活性有機酸とを溶媒中
で混合させ、均一溶液とする、または（ｂ）化合物
（Ｂ）を光学活性有機酸と常法（例、酸クロリド法）に
よって縮合させてアミド体のジアステレオマー混合物と
し、これを分別結晶法やシリカゲルクロマトグラフィー
などの分離精製手段を使って分離精製した後、酸性加水
分解（塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸、メタンスルホ
ン酸などの有機酸または酸性イオン交換樹脂を用いる）
あるいは塩基性加水分解（水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウムなどの塩基と水単独あるいはメタノール、エタノ
ールなどの有機溶媒との混合系を用いる）により本発明
の結晶性塩を製造できる。上記（ａ）および（ｂ）法に
おいて、代表的な光学活性有機酸としては、分子内に不
斉中心を有する有機カルボン酸、有機リン酸、有機スル
ホン酸などが用いられ、具体的には例えば、置換(−)−
酒石酸または置換(＋)−酒石酸（例、(−)−または(＋)
−ジアセチル酒石酸、(−)−または(＋)−ジトルイル酒
石酸、(−)−または(＋)−ジベンゾイル酒石酸など）、
(−)−酒石酸または(＋)−酒石酸、(−)−リンゴ酸また
は(＋)−リンゴ酸、(−)−マンデル酸または(＋)−マン
デル酸、(−)−乳酸または(＋)−乳酸、(＋)−カンファ
ー−１０−スルホン酸、(＋)−３−ブロモカンファー−
１０−スルホン酸、ＭＴＰＡ（α−メトキシ−α−（ト
リフルオロメチル）フェニル酢酸）、メントキシ酢酸な
どが挙げられる。このうち、好ましくは、（ａ）法では
(−)−または(＋)−マンデル酸などが、（ｂ）法ではＭ
ＴＰＡ、メントキシ酢酸などが用いられる。

【００１５】（ａ）法において、溶媒としては、例え
ば、水、アルコール類（例、メタノール、エタノール、
プロパノール、イソプロパノール、ブタノールなど）、
エーテル類（例、エチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなど）、エステル類（例、酢酸エチル、
酢酸メチルなど）、ケトン類（例、アセトンなど）、ニ
トリル類（例、アセトニトリルなど）、アミド類（例、
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなど）、
ジメチルスルホキシドなどが挙げられ、これらを単独あ
るいは混合して用いることができる。このうち、好まし
くは、メタノール、アセトニトリル、酢酸エチル、エー
テルなどからなる混合溶媒などが用いられる。（ａ）法
において、通常、化合物（Ｂ）１当量に対し、０.５〜
５当量程度、好ましくは０.５〜２当量程度の光学活性
有機酸が用いられる。化合物（Ｂ）に対する溶媒の量
は、溶媒の種類によっても異なるが、例えば、メタノー
ル−アセトニトリルの場合、化合物（Ｂ）１重量部に対
し５〜３０重量部程度が用いられる。（ａ）法は０〜１
００℃、好ましくは２０〜５０℃で行い、化合物（Ｂ）
と光学活性有機酸とを混合させると瞬時に結晶性塩が形
成される。

【００１６】さらに所望により、第（１）法で得られた
結晶性塩を含有する溶液に、１〜５０倍量（重量）程
度、好ましくは３〜１０倍量程度の塩が難溶性の有機溶
媒（例、エーテル、ヘキサン、酢酸エチル等）を加え、
０.５〜２４時間程度０〜３０℃程度で放置し、生じた
沈殿物（光学活性有機酸塩）をろ取してもよい。また、
あらかじめ第（１）法で得られた結晶性塩を含有する溶
液を容積が１／２〜１／４程度になるまで２０〜１００
℃程度で濃縮（減圧濃縮等）してから塩が難溶性の有機
溶媒を加えてもよい。

【００１７】第（２）法では、化合物(Ｂ)の光学活性体
と酸、例えば上記の薬理学的に許容される酸とを反応さ
せる、具体的には例えば、両者を溶媒中で混合させ、均
一溶液とすることによって、目的物の結晶性塩を形成さ
せる。ここで用いられる溶媒としては、第（１）法で用
いられる溶媒と同様のものが用いられる。また、本法に
おける温度および時間は、第（１）法と同様である。さ
らに所望により、第（１）法と同様、第（２）法で得ら
れた目的物の結晶性塩を含有する溶液から目的物を分離
してもよい。

【００１８】化合物（Ｂ）の光学活性体は、第（１）法
で得られた光学活性有機酸塩に炭酸カリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウムなどのアルカリ金属の炭酸塩、炭酸水素塩ま
たは水酸化物などの無機塩基の水溶液を混合し、例えば
濾過、溶媒抽出等の分離手段により分離できる。塩基の
使用量は、塩１重量部に対し１〜１０重量部程度であ
る。

【００１９】また、別法として、化合物（Ｂ）またはそ
の塩（上記薬理学的に許容される酸との塩など）を、光
学活性体分離用カラム（キラルカラム）、例えばENANTI
O-OVM（トーソー社）やCHIRALCELシリーズ（ダイセル
社）などを用いるクロマトグラフィーに付し、水、種々
の緩衝液（例、リン酸緩衝液など）、アルコール類
（例、メタノール、エタノールなど）、ニトリル類
（例、アセトニトリルなど）、エーテル類（例、テトラ
ヒドロフランなど）、炭化水素類（例、ヘキサンなど）
の有機溶媒などを単独あるいは混合液で展開させること
によって、化合物（Ｂ）の光学活性体を製造できる。

【００２０】本発明の結晶性塩の原料となる化合物
（Ｂ）は、ＥＰ−Ａ−０４８３７７２の実施例６７に記
載された方法に従って製造される。

【００２１】本発明の結晶性塩は、多価不飽和脂肪酸
(リノール酸、γ−リノレン酸、α−リノレン酸、アラ
キドン酸、ジホモ−γ−リノレン酸、エイコサペンタエ
ン酸）の代謝改善、特に、過酸化脂質生成反応を抑制す
る作用（抗酸化作用)、５−リポキシゲナーゼ系代謝産
物[例、ロイコトリエン類、５−ヒドロペルオキシエイ
コサテトラエン酸(ＨＰＥＴＥ)、５−ヒドロキシエイコ
サテトラエン酸(ＨＥＴＥ)、リポキシン類、ロイコトキ
シン類など]の生成抑制作用、トロンボキサンＡ₂合成酵
素の阻害作用、プロスタグランジンＩ₂合成酵素保持促
進作用、ＬＴＤ₄受容体拮抗作用、活性酸素種の消去作
用などの循環系改善作用や抗アレルギー作用を有する。
上記のこれらの作用のうち、とりわけ、本発明の結晶性
塩は、過酸化脂質生成反応抑制作用(抗酸化作用)を顕著
に示す。

【００２２】また、本発明の結晶性塩の毒性、副作用は
低い。従って、本発明の結晶性塩は哺乳動物(例、マウ
ス、ラット、ウサギ、イヌ、サル、ヒトなど)における
血小板凝集による血栓症、心、肺、脳、腎における動脈
血管平滑筋の収縮あるいは血管れん縮による虚血性疾患
(例、心筋梗塞、脳卒中)、神経変性疾患(例、パーキン
ソン病、アルツハイマー病、ルー・ゲーリッヒ氏病、筋
ジストロフィ)、頭部外傷、脊髄外傷など中枢損傷にと
もなう機能障害、記憶障害や情動障害(酸欠、脳損傷、
脳卒中、脳梗塞、脳血栓等により惹起される神経細胞壊
死などにともなう障害)、脳卒中、脳梗塞後や脳外科手
術、頭部外傷後に起こるけいれんおよびてんかん、腎
炎、肺不全、気管支喘息、炎症、動脈硬化、アテローム
変性動脈硬化、肝炎、急性肝炎、肝硬変、過敏症肝臓
炎、免疫不全症、活性酸素種(スーパーオキサイド、水
酸化ラジカルなど)による酵素、生体組織、細胞などの
障害によって引き起こされる循環器系疾患(心筋梗塞、
脳卒中、脳浮腫、腎炎など)、組織繊維化現象や発癌な
どの諸疾患に対して治療および予防効果を有し、例え
ば、抗血栓剤、抗血管れん縮剤、抗喘息剤、抗アレルギ
ー剤、心、脳の循環器系改善剤、腎炎治療剤、肝炎治療
剤、組織繊維化阻止剤、活性酸素種消去剤、アラキドン
酸カスケード物質調節改善剤などの医薬として有用であ
る。

【００２３】本発明の結晶性塩は、そのままもしくは自
体公知の薬学的に許容される担体、賦形剤などと混合し
た医薬組成物（例、錠剤、カプセル剤、液剤、注射剤、
坐剤）として経口的もしくは非経口的に安全に投与する
ことができる。本発明の結晶性塩は水溶性であり、特に
注射剤として有利に投与される。投与量は投与対象、投
与ルート、症状などによっても異なるが、例えば、成人
の循環器系疾患の患者に対して非経口投与するときは、
通常１回量として約０.０１mg／kg〜２０mg／kg体重程
度、好ましくは０.１mg／kg〜１０mg／kg体重程度、さ
らに好ましくは０.５mg／kg〜１０mg／kg体重程度を１
日１〜３回程度投与するのが好都合である。

【００２４】

【実施例】つぎに、実施例、分析例および試験例により
本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに
限定されるものではない。

【００２５】実施例１ (Ｓ)−(＋)−５−アミノ−２,４,６,７−テトラメチル
−２−(４−フェニルピペリジノメチル)−２,３−ジヒ
ドロベンゾ[b]フラン・(Ｓ)−(＋)−マンデル酸塩 (±)−５−アミノ−２,４,６,７−テトラメチル−２−
(４−フェニルピペリジノメチル)−２,３−ジヒドロベ
ンゾ[b]フラン３５.４gのクロロホルム５００ml溶液
に、(Ｓ)−(＋)−マンデル酸１４.７８gのメタノール３
００ml溶液を加えて濃縮した。残渣に約５００mlのエー
テルを加え、生じた沈澱を濾過してエーテルで洗浄し
た。得られた粗結晶３５.４gを、以下の再結晶操作に２
回供した。即ち、粗結晶をメタノールアセトニトリル
(２:１)(１リットル)に溶解し濃縮した。およそ１００m
l溶まで濃縮し、エーテル約５００mlを加え、２時間２
０℃で放置後、生じた沈澱物をよく砕いた後濾過し、エ
ーテルで洗浄した。以上の操作を２回行って(１回目収
量２１.９６g)、(Ｓ)−(＋)−５−アミノ−２,４,６,７
−テトラメチル−２−(４−フェニルピペリジノメチル)
−２,３−ジヒドロベンゾ[b]フラン・(Ｓ)−(＋)−マン
デル酸塩１９.９０gを得た。融点１８６−１９０℃ [α]²⁷ ＋５７.１°(c＝１.２３０,メタノール) 元素分析値Ｃ₂₄Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ・Ｃ₈Ｈ₈Ｏ₃として計算値: Ｃ,７４.３９; Ｈ,７.８０; Ｎ,５.４２実験値: Ｃ,７４.３１; Ｈ,７.８３; Ｎ:５.３８.

【００２６】実施例２ (Ｒ)−(−)−５−アミノ−２,４,６,７−テトラメチル
−２−(４−フェニルピペリジノメチル)−２,３−ジヒ
ドロベンゾ[b]フラン・(Ｒ)−(−)−マンデル酸塩実施例１の母液に合わせて濃縮乾固した。得られた残渣
２８.２gを酢酸エチル５００mlと０.５Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液５００mlに分配した。有機層を０.５Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
飽和食塩水で順次洗浄し、無水炭酸ナトリウムで乾燥し
た。濃縮乾固して得られた残渣２０gと(Ｒ)−(−)−マ
ンデル酸８.３５gを用いて実施例１と同様にして、(Ｒ)
−(−)−５−アミノ−２,４,６,７−テトラメチル−２
−(４−フェニルピペリジノメチル)−２,３−ジヒドロ
ベンゾ[b]フラン・(Ｒ)−(−)−マンデル酸塩２０.４１
gを得た。融点１８６−１９１℃ [α]²⁷ −５７.０°(c＝１.０９０,メタノール) 元素分析値Ｃ₂₄Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ・Ｃ₈Ｈ₈Ｏ₃として計算値: Ｃ,７４.３９; Ｈ,７.８０; Ｎ,５.４２実験値: Ｃ,７４.２６; Ｈ:７.７８; Ｎ,５.５４.

【００２７】実施例３ (Ｓ)−(＋)−５−アミノ−２,４,６,７−テトラメチル
−２−(４−フェニルピペリジノメチル)−２,３−ジヒ
ドロベンゾ[b]フラン・２塩酸塩 (Ｓ)−(＋)−５−アミノ−２,４,６,７−テトラメチル
−２−(４−フェニルピペリジノメチル)−２,３−ジヒ
ドロベンゾ[b]フラン・(Ｓ)−(＋)−マンデル酸塩１９.
８gを酢酸エチル５００mlと０.５Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液５００mlに分配した。有機層を０.５Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食
塩水で順次洗浄し、無水炭酸ナトリウムで乾燥した。濃
縮乾固して得られた残渣およそ１５gをメタノール１４
０mlに溶解し、４Ｎ塩酸酢酸エチル溶液２３.３mlを加
えた。濃縮乾固して得られた残渣を、酢酸エチルから結
晶化して粗結晶を得た。メタノール−酢酸エチルから再
結晶を行い、(Ｓ)−(＋)−５−アミノ−２,４,６,７−
テトラメチル−２−(４−フェニルピペリジノメチル)−
２,３−ジヒドロベンゾ[b]フラン・２塩酸塩１３.８４g
を得た。融点２２６℃(分解) [α]²⁶ ＋２７．８°(c＝１.０５４,メタノール) 元素分析値Ｃ₂₄Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ・Ｈ₂Ｃl₂として計算値: Ｃ,６５.９０; Ｈ,７.８３; Ｎ,６.４０; Ｃ
l,１６.２１実験値: Ｃ,６５.６０; Ｈ,７.８９; Ｎ,６.３７; Ｃ
l,１６.０１.

【００２８】実施例４ (Ｒ)−(−)−５−アミノ−２,４,６,７−テトラメチル
−２−(４−フェニルピペリジノメチル)−２,３−ジヒ
ドロベンゾ[b]フラン・２塩酸塩実施例３と同様にして、(Ｒ)−(−)−５−アミノ−２,
４,６,７−テトラメチル−２−(４−フェニルピペリジ
ノメチル)−２,３−ジヒドロベンゾ[b]フラン・(Ｒ)−
(−)−マンデル酸塩２０.０３gより(Ｒ)−(−)−５−ア
ミノ−２,４,６,７−テトラメチル−２−(４−フェニル
ピペリジノメチル)−２,３−ジヒドロベンゾ[b]フラン
・２塩酸塩１５.５５gを得た。融点２２６℃(分解) [α]²⁶ −２７.９°(c＝１.２８４,メタノール) 元素分析値Ｃ₂₄Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ・Ｈ₂Ｃl₂として計算値: Ｃ,６５.９０; Ｈ,７.８３; Ｎ,６.４０; Ｃ
l,１６.２１実験値: Ｃ,６５.７６; Ｈ,７.９５; Ｎ,６.３１; Ｃ
l,１６.０４.

【００２９】実施例５ (Ｓ)−(＋)−５−アミノ−２,４,６,７−テトラメチル
−２−(４−フェニルピペリジノメチル)−２,３−ジヒ
ドロベンゾ[b]フラン・２メタンスルホン酸塩 (Ｓ)−(＋)−５−アミノ−２,４,６,７−テトラメチル
−２−(４−フェニルピペリジノメチル)−２,３−ジヒ
ドロベンゾ[b]フラン・２塩酸塩８００mgを酢酸エチル
（１０ml）と０.５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０m
l）に分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水炭酸ナトリウムで乾
燥した。濃縮乾固して得られた残渣とメタンスルホン酸
３５１mgをメタノールに溶解した後、濃縮乾固した。残
渣に酢酸エチルを加えて生じた結晶性の沈澱物を濾過
し、酢酸エチルで洗浄することにより、結晶性の(Ｓ)−
(＋)−５−アミノ−２,４,６,７−テトラメチル−２−
(４−フェニルピペリジノメチル)−２,３−ジヒドロベ
ンゾ[b]フラン・２メタンスルホン酸塩９５０mgを得
た。融点２０２−２１１℃ [α]²⁵ ＋２１.４°(c＝１.３４０,メタノール) 元素分析値Ｃ₂₄Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ・Ｃ₂Ｈ₈Ｓ₂Ｏ₆として計算値: Ｃ,５６.０９; Ｈ,７.２４; Ｎ,５.０３; Ｓ,
１１.５２実験値: Ｃ,５５.９１; Ｈ,７.２５; Ｎ,４.９５; Ｓ,
１１.２３.

【００３０】実施例６ (Ｓ)−(＋)−５−アミノ−２,４,６,７−テトラメチル
−２−(４−フェニルピペリジノメチル)−２,３−ジヒ
ドロベンゾ[b]フラン・フマル酸塩実施例５と同様にして、(Ｓ)−(＋)−５−アミノ−２,
４,６,７−テトラメチル−２−(４−フェニルピペリジ
ノメチル)−２,３−ジヒドロベンゾ[b]フラン・２塩酸
塩８００mgとフマル酸２１２mgより(Ｓ)−(＋)−５−ア
ミノ−２,４,６,７−テトラメチル−２−(４−フェニル
ピペリジノメチル)−２,３−ジヒドロベンゾ[b]フラン
・フマル酸塩５４３mgを得た。融点１７７−１８０℃ [α]²⁵ ＋３２.２°(c＝１.０７０,メタノール) 元素分析値Ｃ₂₄Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄として計算値: Ｃ,６９.９８; Ｈ,７.５５; Ｎ,５.８３実験値: Ｃ,６９.９７; Ｈ,７.５４; Ｎ,６.０７．

【００３１】実施例７（Ｓ)−(＋)−５−アミノ−２,４,６,７−テトラメチル
−２−(４−フェニルピペリジノメチル)−２,３−ジヒ
ドロベンゾ[b]フラン・２臭化水素酸塩 (Ｓ)−(＋)−５−アミノ−２,４,６,７−テトラメチル
−２−(４−フェニルピペリジノメチル)−２,３−ジヒ
ドロベンゾ[b]フラン８６０mgをメタノールに溶解した
後、２５％臭化水素酢酸溶液０.５mlを加え、濃縮し
た。残渣をエタノールに溶解、放置し、析出した結晶を
ろ過し、エタノールで洗浄することにより、(Ｓ)−(＋)
−５−アミノ−２,４,６,７−テトラメチル−２−(４−
フェニルピペリジノメチル)−２,３−ジヒドロベンゾ
[b]フラン・２臭化水素酸塩８１０mgを得た。融点２２０.５℃（分解） [α]_D ²⁰ ＋２３.６(c＝０.８６％メタノール) 元素分析値Ｃ₂₄Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ・２ＨＢrとして計算値: Ｃ,５４.７７; Ｈ,６.５１; Ｎ,５.３２実験値: Ｃ,５４.４７; Ｈ,６.６０; Ｎ:５.１７

【００３２】実施例８ (Ｓ)−(＋)−５−アミノ−２,４,６,７−テトラメチル
−２−(４−フェニルピペリジノメチル)−２,３−ジヒ
ドロベンゾ[b]フラン・Ｌ−酒石酸塩 (Ｓ)−(＋)−５−アミノ−２,４,６,７−テトラメチル
−２−(４−フェニルピペリジノメチル)−２,３−ジヒ
ドロベンゾ[b]フラン８７０mgとＬ−酒石酸３５４mgを
メタノールに溶解した後、濃縮した。残渣をエタノール
に溶解、放置し、析出した結晶をろ過し、エタノールで
洗浄することにより、(Ｓ)−(＋)−５−アミノ−２,４,
６,７−テトラメチル−２−(４−フェニルピペリジノメ
チル)−２,３−ジヒドロベンゾ[b]フラン・Ｌ−酒石酸
塩・１エタノール９７０mgを得た。融点１３０.５℃ [α]_D ²⁰ ＋３５.０(c＝０.７５５％メタノール) 元素分析値Ｃ₂₄Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ・Ｃ₄Ｈ₆Ｏ₆・Ｃ₂Ｈ₅ＯＨと
して計算値: Ｃ,６４.２６; Ｈ,７.９０; Ｎ,５.００実験値: Ｃ,６４.３２; Ｈ,８.１１; Ｎ:４.９２

【００３３】分析例１ＥＰ−Ａ−０４８３７７２の実施例６７の化合物と実施
例１の化合物の遊離塩基を光学分割カラムを用いて高速
液体クロマトグラフィーで分析した。分析条件カラム：キラルセルＯＤ(４.６×２５０mm) 移動相：n−ヘキサン−エタノール−ジエチルアミン(１
００:０.５:０.１,v／v) 流速：１ml／min 検出：ＵＶ２５４nm 分析結果を図１および図２に示す。

【００３４】分析例２実施例３の化合物の粉末Ｘ線回折（ＣuＫα，４０kＶ，
４０mＡ）を行った。回折図を図３に示す。図３より、
実施例３の化合物は、格子面間隔（d）が１３.８９、
７.１２、５.３６、４.２６、４.０５、４.００、３.３
１、３.２１に特徴的ピークが現れる粉末Ｘ線回折パタ
ーンを有する結晶形を有することがわかる。

【００３５】試験例１脊髄くも膜下腔内に塩化第１鉄を投与されたマウスの行
動変化に対する薬物の作用１群１０匹の５週令雄性ＳＩc:ＩＣＲマウスを使用し
た。５０mＭ塩化第１鉄を溶解した生理的食塩水５μl／
マウスを第６腰髄から第１仙髄のくも膜下腔内に注入し
た後、１５分から１時間まで行動観察を行い、行動変化
の評点は以下の基準で行った。評点行動変化０点: 正常１点: 下肢、下腹部をしきりに噛む。２点: a)激しく時には転げ回りながら下半身を噛む。 b)外部刺激に対する過敏反応が認められ、攻撃的になる。 c)振顫が起こる。以上３つの反応のいずれかが認められる。３点: 間代性痙攣が認められる。４点: 強直性痙攣が認められる。もしくは片側または両
側肢の麻痺が認められる。５点: 死亡する。以上の基準で評価した点数をもとに抑制率（抑制率＝
[(５−評点)／５]×１００）で示した。被験化合物塩は
塩化第１鉄投与３０分間に経口投与した。実施例３およ
び４の化合物のそれぞれ２５mg／kgを１回経口投与した
ときの平均スコアーおよびそれぞれの抑制率を表１に示
す。

【００３６】

【表１】平均スコアー２５mg／kg投与生理食塩水投与抑制率（％）実施例３０.２５.０９６実施例４１.３４.７７２.３

【００３７】以上の結果から、本発明の結晶性塩は塩化
第１鉄による過酸化脂質生成に伴う中枢神経系障害の抑
制作用がすぐれていることがわかる。

【００３８】

【発明の効果】本発明によれば、過酸化脂質生成抑制
剤、特に、脳卒中および頭部外傷に伴う脳機能障害の改
善、治療および予防剤として有用な５−アミノ−２,４,
６,７−テトラメチル−２−(４−フェニルピペリジノメ
チル)−２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ]フランの光学活性体
の結晶性塩が提供される。本発明の結晶性塩は、該化合
物の遊離体と比較して高い水溶性を有し、かつ、安定で
ある。

【図面の簡単な説明】

【図１】分析例で得られた高速液体クロマトグラフィ
ーの結果(ＥＰ−Ａ−０４８３７７２の実施例６７の化
合物を用いた時)を示す。横軸は保持時間（分）を示
す。ピーク１は(Ｓ)−(＋)体、ピーク２は(Ｒ)−(−)体
のピークをそれぞれ示す。

【図２】分析例で得られた高速液体クロマトグラフィ
ーの結果(実施例１の化合物の遊離塩基を用いた時)を示
す。横軸は保持時間（分）を示す。ピーク１は(Ｓ)−
(＋)体のピークを示す。

【図３】実施例３の化合物の粉末Ｘ線回折図を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 211:14 307:81）Ｃ０７Ｍ 7:00

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】（Ｒ）−（−）−５−アミノ−２,４,
６,７−テトラメチル−２−(４−フェニルピペリジノメ
チル)−２,３−ジヒドロベンゾ[b]フランの結晶性塩。
【請求項２】塩が２塩酸塩である請求項１記載の結晶
性塩。
【請求項３】塩がフマル酸塩である請求項１記載の結
晶性塩。
【請求項４】請求項１記載の結晶性塩を含有する過酸
化脂質生成抑制剤。
【請求項５】脳機能障害予防治療剤として用いられる
請求項４記載の過酸化脂質生成抑制剤。
【請求項６】（１）５−アミノ−２,４,６,７−テト
ラメチル−２−(４−フェニルピペリジノメチル)−２,
３−ジヒドロベンゾ[b]フランと光学活性有機酸とを反
応させるか、または（２）５−アミノ−２,４,６,７−
テトラメチル−２−(４−フェニルピペリジノメチル)−
２,３−ジヒドロベンゾ[b]フランの光学活性体と酸とを
反応させることを特徴とする５−アミノ−２,４,６,７
−テトラメチル−２−(４−フェニルピペリジノメチル)
−２,３−ジヒドロベンゾ[b]フランの光学活性体の結晶
性塩の製造法。