JPH09176204A - シアロ糖鎖含有機能性物質及びその合成方法 - Google Patents
シアロ糖鎖含有機能性物質及びその合成方法Info
- Publication number
- JPH09176204A JPH09176204A JP34226195A JP34226195A JPH09176204A JP H09176204 A JPH09176204 A JP H09176204A JP 34226195 A JP34226195 A JP 34226195A JP 34226195 A JP34226195 A JP 34226195A JP H09176204 A JPH09176204 A JP H09176204A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- sialo
- oligosaccharide
- amino group
- compound
- sialoglycochain
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】合成が容易であり、水中における配向性に優れ
ているために生体モデル等として利用し易いシアロ糖鎖
含有機能性物質及びその合成方法を提供する。 【解決手段】アミノ基を持つ化合物とシアロ糖鎖を持つ
化合物に活性化剤を添加して0 ℃〜50℃で反応させ、ア
ミノ基を持つ化合物のアミノ基に、シアロ糖鎖を含む化
合物のカルボキシル基を脱水縮合により結合させたモノ
マーのシアロ糖鎖含有機能性物質を合成する。このモノ
マーを重合または共重合させることによって、ポリマー
のシアロ糖鎖含有機能性物質を得る。得られたシアロ糖
鎖含有機能性物質は糖鎖信号が極めて高濃度に固体表面
に配向しており、生医学材料等として用いることができ
る。
ているために生体モデル等として利用し易いシアロ糖鎖
含有機能性物質及びその合成方法を提供する。 【解決手段】アミノ基を持つ化合物とシアロ糖鎖を持つ
化合物に活性化剤を添加して0 ℃〜50℃で反応させ、ア
ミノ基を持つ化合物のアミノ基に、シアロ糖鎖を含む化
合物のカルボキシル基を脱水縮合により結合させたモノ
マーのシアロ糖鎖含有機能性物質を合成する。このモノ
マーを重合または共重合させることによって、ポリマー
のシアロ糖鎖含有機能性物質を得る。得られたシアロ糖
鎖含有機能性物質は糖鎖信号が極めて高濃度に固体表面
に配向しており、生医学材料等として用いることができ
る。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、生医学材料として
用いられるシアロ糖鎖含有機能性物質及びその製造用中
間体及びその合成方法に関するものである。
用いられるシアロ糖鎖含有機能性物質及びその製造用中
間体及びその合成方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】本発明者は、オリゴ糖の持つ細胞認識機
能を利用した新しい生医学材料の開発を行っており、既
にオリゴ糖鎖を側鎖に結合したポリアクリルアミド及び
ポリスチレンの合成に成功している。また糖鎖の中でも
とくに重要なシアル酸やそのオリゴ糖がさまざまな生命
現象に関わっていることに着目し、シアロ糖鎖を側鎖に
結合したポリアクリルアミドの合成については、R.Roy
らの報告がある。
能を利用した新しい生医学材料の開発を行っており、既
にオリゴ糖鎖を側鎖に結合したポリアクリルアミド及び
ポリスチレンの合成に成功している。また糖鎖の中でも
とくに重要なシアル酸やそのオリゴ糖がさまざまな生命
現象に関わっていることに着目し、シアロ糖鎖を側鎖に
結合したポリアクリルアミドの合成については、R.Roy
らの報告がある。
【０００３】ところが、シアロ糖鎖含有ポリアクリルア
ミドはシアロ糖鎖もポリアクリルアミドもともに親水性
であるために配向性に乏しく、水中において安定した組
織を形成しにくい。このために生体モデルとして利用し
たり、ウイルス捕捉体等として用いるに不適当な面があ
った。
ミドはシアロ糖鎖もポリアクリルアミドもともに親水性
であるために配向性に乏しく、水中において安定した組
織を形成しにくい。このために生体モデルとして利用し
たり、ウイルス捕捉体等として用いるに不適当な面があ
った。
【０００４】また、シアロ糖鎖含有ポリアクリルアミド
を合成するには、まずシアロ糖鎖を持つ化合物の官能基
のうち、反応に関わらせたくない官能基を保護基でブロ
ックしたうえ、シアロ糖鎖を持つ化合物の水酸基とポリ
アクリルアミドとを結合させ、その後に再び保護基を脱
離させるという３段階以上の反応が必要であり、合成工
程が非常に複雑であるという問題もあった。
を合成するには、まずシアロ糖鎖を持つ化合物の官能基
のうち、反応に関わらせたくない官能基を保護基でブロ
ックしたうえ、シアロ糖鎖を持つ化合物の水酸基とポリ
アクリルアミドとを結合させ、その後に再び保護基を脱
離させるという３段階以上の反応が必要であり、合成工
程が非常に複雑であるという問題もあった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明は上記した従来
の問題点を解決し、合成が容易であり、水中における配
向性に優れているために生体モデル等として利用し易い
シアロ糖鎖含有機能性物質及びその合成方法を提供する
ことを目的としてなされたものである。
の問題点を解決し、合成が容易であり、水中における配
向性に優れているために生体モデル等として利用し易い
シアロ糖鎖含有機能性物質及びその合成方法を提供する
ことを目的としてなされたものである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】上記の課題を解決するた
めになされた請求項１の発明のシアロ糖鎖含有機能性物
質は、アミノ基を持つ化合物のアミノ基に、シアロ糖鎖
を含む化合物のカルボキシル基を結合したモノマーから
なることを特徴とするものである。また請求項２の発明
のシアロ糖鎖含有機能性物質は、アミノ基を持つ化合物
のアミノ基に、シアロ糖鎖を含む化合物のカルボキシル
基を結合したモノマーの重合体あるいは共重合体からな
ることを特徴とするものである。また請求項３の発明の
シアロ糖鎖含有機能性物質の合成方法は、アミノ基を持
つ化合物とシアロ糖鎖を持つ化合物とを0 ℃〜50℃で反
応させ、アミノ基を持つ化合物のアミノ基にシアロ糖鎖
を含む化合物のカルボキシル基を脱水縮合により結合さ
せたモノマーを得ることを特徴とするものである。な
お、この反応は１段階で行わせることができる。また請
求項５の発明のシアロ糖鎖含有機能性物質の合成方法
は、請求項３の方法により得られたモノマーを重合また
は共重合させることを特徴とするものである。
めになされた請求項１の発明のシアロ糖鎖含有機能性物
質は、アミノ基を持つ化合物のアミノ基に、シアロ糖鎖
を含む化合物のカルボキシル基を結合したモノマーから
なることを特徴とするものである。また請求項２の発明
のシアロ糖鎖含有機能性物質は、アミノ基を持つ化合物
のアミノ基に、シアロ糖鎖を含む化合物のカルボキシル
基を結合したモノマーの重合体あるいは共重合体からな
ることを特徴とするものである。また請求項３の発明の
シアロ糖鎖含有機能性物質の合成方法は、アミノ基を持
つ化合物とシアロ糖鎖を持つ化合物とを0 ℃〜50℃で反
応させ、アミノ基を持つ化合物のアミノ基にシアロ糖鎖
を含む化合物のカルボキシル基を脱水縮合により結合さ
せたモノマーを得ることを特徴とするものである。な
お、この反応は１段階で行わせることができる。また請
求項５の発明のシアロ糖鎖含有機能性物質の合成方法
は、請求項３の方法により得られたモノマーを重合また
は共重合させることを特徴とするものである。
【０００７】
【発明の実施の形態】以下にこれらの発明の実施の形態
を、図１のモデルを参照しつつ説明する。図１において
１はシアロ糖鎖を持つ化合物を代表するシアル酸のモノ
マーであり、２はアミノ基を持つ化合物を代表するP-ビ
ニルベンジルアミンである。これらをジメチルスルホオ
キシド等の極性溶媒に溶解させたうえ活性化剤を加えて
混合すると、シアル酸のカルボキシル基とP-ビニルベン
ジルアミンのアミノ基との間で縮合反応が進行し、シア
ロ糖鎖を側鎖に持つビニルモノマー３が１段階で生成さ
れる。この反応は0 ℃〜50℃程度の温度域で、より好ま
しくは20〜35℃の室温付近で短時間で進行させることが
できる。なお、反応温度を0 ℃〜50℃としたのは、反応
温度が0 ℃未満であると反応が進行しにくくなり、反応
温度が50℃を越えると好ましくない副反応が生じるおそ
れがあるためである。このシアロ糖鎖を側鎖に持つビニ
ルモノマー３はそれ自体をシアロ糖鎖含有機能性物質と
して利用できる。またこのシアロ糖鎖を側鎖に持つビニ
ルモノマー３を常法により重合または共重合させること
により、４のポリマーとなったシアロ糖鎖含有機能性物
質を得ることができる。
を、図１のモデルを参照しつつ説明する。図１において
１はシアロ糖鎖を持つ化合物を代表するシアル酸のモノ
マーであり、２はアミノ基を持つ化合物を代表するP-ビ
ニルベンジルアミンである。これらをジメチルスルホオ
キシド等の極性溶媒に溶解させたうえ活性化剤を加えて
混合すると、シアル酸のカルボキシル基とP-ビニルベン
ジルアミンのアミノ基との間で縮合反応が進行し、シア
ロ糖鎖を側鎖に持つビニルモノマー３が１段階で生成さ
れる。この反応は0 ℃〜50℃程度の温度域で、より好ま
しくは20〜35℃の室温付近で短時間で進行させることが
できる。なお、反応温度を0 ℃〜50℃としたのは、反応
温度が0 ℃未満であると反応が進行しにくくなり、反応
温度が50℃を越えると好ましくない副反応が生じるおそ
れがあるためである。このシアロ糖鎖を側鎖に持つビニ
ルモノマー３はそれ自体をシアロ糖鎖含有機能性物質と
して利用できる。またこのシアロ糖鎖を側鎖に持つビニ
ルモノマー３を常法により重合または共重合させること
により、４のポリマーとなったシアロ糖鎖含有機能性物
質を得ることができる。
【０００８】前記したシアロ糖鎖を持つ化合物として
は、シアル酸、シアル酸誘導体、またはこれらの含む
糖、糖タンパク質、糖脂質等を用いることができる。特
にシアル酸のオリゴマーを用いれば、アミド基との縮合
反応に関与しないカルボキシル基を複数個備えたシアロ
糖鎖含有機能性物質が得られるので、それらのカルボキ
シル基に糖鎖認識信号としての高い機能を発現させるこ
とが可能となる利点がある。
は、シアル酸、シアル酸誘導体、またはこれらの含む
糖、糖タンパク質、糖脂質等を用いることができる。特
にシアル酸のオリゴマーを用いれば、アミド基との縮合
反応に関与しないカルボキシル基を複数個備えたシアロ
糖鎖含有機能性物質が得られるので、それらのカルボキ
シル基に糖鎖認識信号としての高い機能を発現させるこ
とが可能となる利点がある。
【０００９】アミノ基を持つ化合物としては、ビニルベ
ンジルアミンのほかにも例えばビニルアニリン、アリル
アミン等のビニル化合物や、フェニルアミン、N-ヘキサ
デシルアミン、２本鎖アルキルアミン等を用いることが
できる。これらの化合物の化学構造式を化１に示す。
ンジルアミンのほかにも例えばビニルアニリン、アリル
アミン等のビニル化合物や、フェニルアミン、N-ヘキサ
デシルアミン、２本鎖アルキルアミン等を用いることが
できる。これらの化合物の化学構造式を化１に示す。
【００１０】
【化１】
【００１１】活性化剤としては、例えば化２に示すＢＯ
Ｐ、ＰｙＢＯＰ、ＤＢＰ、ＨＯＢｔ、ＨＢＴＵなどを用
いることができる。活性化剤は反応を促進する作用を持
つが、反応時間を十分に取れば反応は進行するので、本
発明においては活性化剤の使用は必須ではない。
Ｐ、ＰｙＢＯＰ、ＤＢＰ、ＨＯＢｔ、ＨＢＴＵなどを用
いることができる。活性化剤は反応を促進する作用を持
つが、反応時間を十分に取れば反応は進行するので、本
発明においては活性化剤の使用は必須ではない。
【００１２】
【化２】
【００１３】このようにして得られたシアロ糖鎖含有機
能性物質は、親水性のシアロ糖鎖と疎水性の官能基とか
らなるので、図２に示すように水中で配向し易く、固体
表面に吸着し易い。このために、糖鎖信号が極めて高濃
度に固体表面及び膜表面に配向することとなり、生物認
識能の高い生体モデルとして利用したり、細胞培養基材
やウイルス捕捉体等として用いるに適したものである。
なお、シアロ糖鎖を直鎖のアルキルアミンやアミノ基を
持つコレステロールと化合させたシアロ糖鎖含有機能性
物質は、図３に示すように水中でミセルを形成するの
で、それ自身で、あるいは生体膜やリポゾームに取り込
ませて認識機能膜を作成することができ、またドラッグ
デリバリーの原料としても使用することができる。また
本発明によれば従来のように保護基を用いることなく反
応を進行させることができるので、きわめて容易にシア
ロ糖鎖含有機能性物質を合成することができる。
能性物質は、親水性のシアロ糖鎖と疎水性の官能基とか
らなるので、図２に示すように水中で配向し易く、固体
表面に吸着し易い。このために、糖鎖信号が極めて高濃
度に固体表面及び膜表面に配向することとなり、生物認
識能の高い生体モデルとして利用したり、細胞培養基材
やウイルス捕捉体等として用いるに適したものである。
なお、シアロ糖鎖を直鎖のアルキルアミンやアミノ基を
持つコレステロールと化合させたシアロ糖鎖含有機能性
物質は、図３に示すように水中でミセルを形成するの
で、それ自身で、あるいは生体膜やリポゾームに取り込
ませて認識機能膜を作成することができ、またドラッグ
デリバリーの原料としても使用することができる。また
本発明によれば従来のように保護基を用いることなく反
応を進行させることができるので、きわめて容易にシア
ロ糖鎖含有機能性物質を合成することができる。
【００１４】
【実施例】次に本発明の実施例を示す。100mL ナス型フ
ラスコにシアル酸(150mg、0.5mmol)を採り、ジメチルス
ルホキシド3.5mL を加えて溶解させた。カルボキシル基
の活性化剤として、ＢＯＰ：Benzotriazol-l-oxy-tris
(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate(665
mg 、1.50mmol) と、ＨＯＢＴ：l-Hydroxybenzotriazol
e (67.5mg、0.50mmol) を加えて室温で１時間反応させ
た。水25mLを加えて反応を停止させた。反応液中に沈殿
物を生じたので、これを吸引濾過して取り除いた。
ラスコにシアル酸(150mg、0.5mmol)を採り、ジメチルス
ルホキシド3.5mL を加えて溶解させた。カルボキシル基
の活性化剤として、ＢＯＰ：Benzotriazol-l-oxy-tris
(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate(665
mg 、1.50mmol) と、ＨＯＢＴ：l-Hydroxybenzotriazol
e (67.5mg、0.50mmol) を加えて室温で１時間反応させ
た。水25mLを加えて反応を停止させた。反応液中に沈殿
物を生じたので、これを吸引濾過して取り除いた。
【００１５】得られた溶液を減圧下に濃縮したあと、展
開溶媒を変えてカラムクロマトグラフィーにより精製し
た。充填剤はトヨパール-HW-40s であり、展開溶媒は１
回目：メタノール：水＝４：１、２回目：水、３回目：
メタノール：水＝４：１である。またＵＶ検出器の波長
は280nm である。目的物を含む分画を減圧濃縮し、つい
で水溶液の凍結乾燥を行って目的物（シアロ糖鎖を側鎖
に持つビニルモノマー）を得た。収量は0.154 ｇ、収率
は75％である。この目的物を核磁気共鳴により分析した
データを式１に示す。これを常法により重合させて、ポ
リマー状のシアロ糖鎖含有機能性物質を得た。
開溶媒を変えてカラムクロマトグラフィーにより精製し
た。充填剤はトヨパール-HW-40s であり、展開溶媒は１
回目：メタノール：水＝４：１、２回目：水、３回目：
メタノール：水＝４：１である。またＵＶ検出器の波長
は280nm である。目的物を含む分画を減圧濃縮し、つい
で水溶液の凍結乾燥を行って目的物（シアロ糖鎖を側鎖
に持つビニルモノマー）を得た。収量は0.154 ｇ、収率
は75％である。この目的物を核磁気共鳴により分析した
データを式１に示す。これを常法により重合させて、ポ
リマー状のシアロ糖鎖含有機能性物質を得た。
【００１６】
【式１】
【００１７】
【発明の効果】以上に説明したように、本発明によれば
従来のような保護基を用いることなく、シアロ糖鎖を側
鎖に持つモノマーのシアロ糖鎖含有機能性物質を1 段階
で合成することができ、またこれを常法により重合また
は共重合させることによって、ポリマーのシアロ糖鎖含
有機能性物質を容易に得ることができる。特にシアロ糖
鎖含有機能性物質が親水基と疎水基とからなる場合に
は、図２に示したように糖鎖信号が極めて高濃度に固体
表面に配向することとなり、また図３に示すようにミセ
ルを形成させることができるので、生物認識能の高い生
体モデルとして利用したり、細胞培養基材、ウイルス捕
捉体、ドラッグデリバリーの原料等として用いるに適し
たものとなる。
従来のような保護基を用いることなく、シアロ糖鎖を側
鎖に持つモノマーのシアロ糖鎖含有機能性物質を1 段階
で合成することができ、またこれを常法により重合また
は共重合させることによって、ポリマーのシアロ糖鎖含
有機能性物質を容易に得ることができる。特にシアロ糖
鎖含有機能性物質が親水基と疎水基とからなる場合に
は、図２に示したように糖鎖信号が極めて高濃度に固体
表面に配向することとなり、また図３に示すようにミセ
ルを形成させることができるので、生物認識能の高い生
体モデルとして利用したり、細胞培養基材、ウイルス捕
捉体、ドラッグデリバリーの原料等として用いるに適し
たものとなる。
【図１】本発明の合成工程を示す工程説明図である。
【図２】シアロ糖鎖含有機能性物質の配向状態を示す概
念図である。
念図である。
【図３】シアロ糖鎖含有機能性物質がミセルを形成した
状態の概念図である。
状態の概念図である。
１ シアロ糖鎖を持つ化合物を代表するシアル酸のモノ
マー、２ アミノ基を持つ化合物を代表するP-ビニルベ
ンジルアミン、３ シアロ糖鎖を側鎖に持つビニルモノ
マー、４ シアロ糖鎖含有機能性物質
マー、２ アミノ基を持つ化合物を代表するP-ビニルベ
ンジルアミン、３ シアロ糖鎖を側鎖に持つビニルモノ
マー、４ シアロ糖鎖含有機能性物質
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 川瀬 優治 愛知県名古屋市瑞穂区須田町２番56号 日 本碍子株式会社内 (72)発明者 山田 和成 愛知県名古屋市瑞穂区須田町２番56号 日 本碍子株式会社内
Claims (5)
- 【請求項１】アミノ基を持つ化合物のアミノ基に、シア
ロ糖鎖を含む化合物のカルボキシル基を結合したモノマ
ーからなることを特徴とするシアロ糖鎖含有機能性物
質。 - 【請求項２】アミノ基を持つ化合物のアミノ基に、シア
ロ糖鎖を含む化合物のカルボキシル基を結合したモノマ
ーの重合体あるいは共重合体からなることを特徴とする
シアロ糖鎖含有機能性物質。 - 【請求項３】アミノ基を持つ化合物とシアロ糖鎖を持つ
化合物とを0 ℃〜50℃で反応させ、アミノ基を持つ化合
物のアミノ基にシアロ糖鎖を含む化合物のカルボキシル
基を脱水縮合により結合させたモノマーを得ることを特
徴とするシアロ糖鎖含有機能性物質の合成方法。 - 【請求項４】モノマーの合成を１段階で行わせる請求項
３に記載のシアロ糖鎖含有機能性物質の合成方法。 - 【請求項５】請求項３の方法により得られたモノマーを
重合または共重合させることを特徴とするシアロ糖鎖含
有機能性物質の合成方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP34226195A JPH09176204A (ja) | 1995-12-28 | 1995-12-28 | シアロ糖鎖含有機能性物質及びその合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP34226195A JPH09176204A (ja) | 1995-12-28 | 1995-12-28 | シアロ糖鎖含有機能性物質及びその合成方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09176204A true JPH09176204A (ja) | 1997-07-08 |
Family
ID=18352350
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP34226195A Pending JPH09176204A (ja) | 1995-12-28 | 1995-12-28 | シアロ糖鎖含有機能性物質及びその合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH09176204A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000027886A1 (en) * | 1998-11-11 | 2000-05-18 | Aquisitio S.P.A. | Cross-linking process of carboxylated polysaccharides |
-
1995
- 1995-12-28 JP JP34226195A patent/JPH09176204A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000027886A1 (en) * | 1998-11-11 | 2000-05-18 | Aquisitio S.P.A. | Cross-linking process of carboxylated polysaccharides |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Brooks et al. | Synthesis and applications of boronic acid-containing polymers: from materials to medicine | |
| JP3268913B2 (ja) | 高分子担体 | |
| JPH08507549A (ja) | 水溶性の非免疫原性ポリアミド架橋剤 | |
| CN105968367B (zh) | 一种两亲性聚肽共聚物、自组装体及制备方法和应用 | |
| Kurisawa et al. | Double-stimuli-responsive degradation of hydrogels consisting of oligopeptide-terminated poly (ethylene glycol) and dextran with an interpenetrating polymer network | |
| EP0171907A1 (en) | Use of a copolymer in a controlled drug release composition | |
| JPH069778A (ja) | 星形多分枝複合体を調製する方法 | |
| Hou et al. | Facile synthesis of chain-end functionalized glycopolymers for site-specific bioconjugation | |
| JPH0678425B2 (ja) | 重合体の新規製造法 | |
| US6271315B1 (en) | Methods for making multivalent arrays | |
| RU2316314C2 (ru) | Способ получения композита блок-сополимер-лекарство | |
| Suriano et al. | Carbohydrate‐based amphiphilic diblock copolymers: Synthesis, characterization, and aqueous properties | |
| US6013738A (en) | Composition and method for chiral separations | |
| Tezuka et al. | Synthesis of star and model network polymers from poly (tetrahydrofuran) s with azetidinium end groups and multifunctional carboxylates | |
| JP3253730B2 (ja) | 温度応答性生理活性物質−オリゴマー複合体及びその製造法 | |
| JPH09176204A (ja) | シアロ糖鎖含有機能性物質及びその合成方法 | |
| CN110305301B (zh) | 一种两亲性的树枝化含糖共聚物及其合成方法 | |
| Cen et al. | Advanced synthesis, structural characterization, and functional applications of precision polymers | |
| EP0459624B1 (en) | Galactosamine-substituted poly-omega-substituted-L-glutamic and/or-aspartic acid | |
| JP3655327B2 (ja) | オリゴ糖鎖を有するスチレン誘導体およびその製造方法 | |
| JP3399100B2 (ja) | オキシアルキレン誘導体 | |
| JPH0521616B2 (ja) | ||
| JP3418693B2 (ja) | ポリ−ε−置換−Ｌ−リジンのＤ−ガラクトピラノシル−グルコン酸誘導体 | |
| JPS61111326A (ja) | 重合体の製造法 | |
| Gorshkova et al. | Micelle‐like macromolecular systems for controlled release of daunomycin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Effective date: 20060901 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20070330 |