JPH09194363A - 角結膜疾患治療剤 - Google Patents
角結膜疾患治療剤Info
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- JPH09194363A JPH09194363A JP8008243A JP824396A JPH09194363A JP H09194363 A JPH09194363 A JP H09194363A JP 8008243 A JP8008243 A JP 8008243A JP 824396 A JP824396 A JP 824396A JP H09194363 A JPH09194363 A JP H09194363A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 眼組織におけるムチンの産生・分泌を促進す
る新たな物質を提供する。 【解決手段】 本発明による角結膜疾患治療剤は、ゲフ
ァルナートを有効成分とするものである。この角結膜疾
患治療剤はドライアイ、角膜炎、結膜炎、角膜上皮剥
離、角膜潰瘍等に適用できる。剤型は好ましくは点眼剤
である。ゲファルナートの濃度は例えば０．１〜３％
（ｗ／ｖ）である。
る新たな物質を提供する。 【解決手段】 本発明による角結膜疾患治療剤は、ゲフ
ァルナートを有効成分とするものである。この角結膜疾
患治療剤はドライアイ、角膜炎、結膜炎、角膜上皮剥
離、角膜潰瘍等に適用できる。剤型は好ましくは点眼剤
である。ゲファルナートの濃度は例えば０．１〜３％
（ｗ／ｖ）である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はゲファルナートを有
効成分とする角結膜疾患治療剤に関するものである。
効成分とする角結膜疾患治療剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】一般に、生体は消化管や呼吸器等の粘膜
表面を境として直接外界と接し、常に外界の微生物や異
物の体内への侵入の危機にさらされている。そこで、生
体には粘膜を保護するための防御機構が備わっている。
すなわち、粘膜は単に１層の粘膜上皮で覆われているに
すぎないが、この上皮細胞は常に外分泌腺から分泌され
るムチンを含んだ粘稠な外分泌液で覆われており、この
外分泌液によって微生物や異物が上皮細胞と直接接触す
るのを防ぐ。眼においては涙液がその役割を果たしてお
り、眼球表面を潤している。
表面を境として直接外界と接し、常に外界の微生物や異
物の体内への侵入の危機にさらされている。そこで、生
体には粘膜を保護するための防御機構が備わっている。
すなわち、粘膜は単に１層の粘膜上皮で覆われているに
すぎないが、この上皮細胞は常に外分泌腺から分泌され
るムチンを含んだ粘稠な外分泌液で覆われており、この
外分泌液によって微生物や異物が上皮細胞と直接接触す
るのを防ぐ。眼においては涙液がその役割を果たしてお
り、眼球表面を潤している。
【０００３】涙液層は油層、水層およびムチン層の３層
からなり、角結膜上皮細胞はムチン層と接しいている。
ムチン層を構成するムチンは主として結膜の杯細胞から
分泌される糖タンパクで、ムチン層は疎水性である角結
膜上皮細胞の表面を覆ってこれを親水性に変え、涙液中
の水層の保持、伸展を助けることにより涙の正常な構造
維持に重要な役割を担っていることが知られている（あ
たらしい眼科，8, 1037-1042 (1991)）。
からなり、角結膜上皮細胞はムチン層と接しいている。
ムチン層を構成するムチンは主として結膜の杯細胞から
分泌される糖タンパクで、ムチン層は疎水性である角結
膜上皮細胞の表面を覆ってこれを親水性に変え、涙液中
の水層の保持、伸展を助けることにより涙の正常な構造
維持に重要な役割を担っていることが知られている（あ
たらしい眼科，8, 1037-1042 (1991)）。
【０００４】そこで、涙液中へのムチン分泌の促進作用
を有する物質が存在すれば、ドライアイを始めとし、角
結膜上皮に障害が認められる角膜炎、結膜炎、角膜上皮
剥離および角膜潰瘍等の角結膜疾患に有用であることが
期待される。
を有する物質が存在すれば、ドライアイを始めとし、角
結膜上皮に障害が認められる角膜炎、結膜炎、角膜上皮
剥離および角膜潰瘍等の角結膜疾患に有用であることが
期待される。
【０００５】最近、薬物とムチンの産生・分泌の関係に
ついても研究されており、潰瘍治療剤であるエブロチジ
ンがラット胃でのムチンの産生・分泌を促進しているこ
と（Gen. Pharmac., 24, 611-617 (1993) ）、メチルメ
チオニンスルホニウムクロライドの抗潰瘍作用にムチン
の関与が推測されること（薬理と治療，22, 4355-4361
(1994) ）が報告されている。
ついても研究されており、潰瘍治療剤であるエブロチジ
ンがラット胃でのムチンの産生・分泌を促進しているこ
と（Gen. Pharmac., 24, 611-617 (1993) ）、メチルメ
チオニンスルホニウムクロライドの抗潰瘍作用にムチン
の関与が推測されること（薬理と治療，22, 4355-4361
(1994) ）が報告されている。
【０００６】ところで、ゲファルナートは、強い抗潰瘍
作用を示す物質であって胃潰瘍や十二指腸潰瘍等の消化
性潰瘍の治療に有用であることが開示されている（特公
昭３９−２８２３０号公報）。その作用としては、これ
が酸性ムコ多糖類の創面の沈着を促し、胃粘膜中のヘキ
ソサミン等の粘液を増量させ、粘膜等の保護、内因性プ
ロスタグランジンを増加させることが期待されると報告
されている（PharmaMed., 4, 45-48 (1986) ）。
作用を示す物質であって胃潰瘍や十二指腸潰瘍等の消化
性潰瘍の治療に有用であることが開示されている（特公
昭３９−２８２３０号公報）。その作用としては、これ
が酸性ムコ多糖類の創面の沈着を促し、胃粘膜中のヘキ
ソサミン等の粘液を増量させ、粘膜等の保護、内因性プ
ロスタグランジンを増加させることが期待されると報告
されている（PharmaMed., 4, 45-48 (1986) ）。
【０００７】しかしながら、眼科領域に関する検討につ
いての報告はない。
いての報告はない。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】ドライアイを始めとす
る角結膜疾患の治療剤について種々研究がなされている
が、眼組織におけるムチンの産生・分泌を促進する新た
な物質を見い出すことは非常に興味ある課題であった。
る角結膜疾患の治療剤について種々研究がなされている
が、眼組織におけるムチンの産生・分泌を促進する新た
な物質を見い出すことは非常に興味ある課題であった。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、粘膜保護
の観点から潰瘍治療剤として用いられている公知の薬物
に着目し、その眼組織におけるムチンの産生・分泌への
影響を検討したところ、ゲファルナートが角結膜におけ
るムチンの産生・分泌を促進することを認め、ドライア
イを始めとする、角膜炎、結膜炎、角膜上皮剥離および
角膜潰瘍等の角結膜疾患の治療剤として有用であること
を見い出した。
の観点から潰瘍治療剤として用いられている公知の薬物
に着目し、その眼組織におけるムチンの産生・分泌への
影響を検討したところ、ゲファルナートが角結膜におけ
るムチンの産生・分泌を促進することを認め、ドライア
イを始めとする、角膜炎、結膜炎、角膜上皮剥離および
角膜潰瘍等の角結膜疾患の治療剤として有用であること
を見い出した。
【００１０】
【発明の実施の形態】ゲファルナートの眼組織における
ムチンの産生・分泌への影響に関して、詳細については
後述の薬理試験の項で示すが、放射性同位元素で標識さ
れた硫酸イオンを用いて検討したところ、ゲファルナー
トが角膜上皮におけるムチンを含んだタンパク（以下、
ムチン様タンパクと略記する）の分泌を促進することが
認められた。また、インプレッションサイトロジーにて
眼球結膜の最表層を採取・観察したところ、ゲファルナ
ートが眼球結膜中のムチン含有の杯細胞数を増加させる
ことが認められた。
ムチンの産生・分泌への影響に関して、詳細については
後述の薬理試験の項で示すが、放射性同位元素で標識さ
れた硫酸イオンを用いて検討したところ、ゲファルナー
トが角膜上皮におけるムチンを含んだタンパク（以下、
ムチン様タンパクと略記する）の分泌を促進することが
認められた。また、インプレッションサイトロジーにて
眼球結膜の最表層を採取・観察したところ、ゲファルナ
ートが眼球結膜中のムチン含有の杯細胞数を増加させる
ことが認められた。
【００１１】ゲファルナートの投与剤型としては、点眼
液や眼軟膏等の点眼剤、注射剤等が挙げられ、汎用され
る技術を用いてゲファルナートを製剤化することができ
る。例えば、点眼液であれば、塩化ナトリウム、濃グリ
セリン等の等張化剤、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウ
ム等の緩衝化剤、ポリオキシエチレンソルビタンモノオ
レート（以下、ポリソルベート８０と略記する）、ステ
アリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒ
マシ油等の界面活性剤、クエン酸ナトリウム、エデト酸
ナトリウム等の安定化剤、塩化ベンザルコニウム、パラ
ベン等の防腐剤等を必要に応じて用い製剤化をすること
ができ、ｐＨは眼科製剤に許容される範囲内にあればよ
いが、４〜８の範囲が好ましい。
液や眼軟膏等の点眼剤、注射剤等が挙げられ、汎用され
る技術を用いてゲファルナートを製剤化することができ
る。例えば、点眼液であれば、塩化ナトリウム、濃グリ
セリン等の等張化剤、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウ
ム等の緩衝化剤、ポリオキシエチレンソルビタンモノオ
レート（以下、ポリソルベート８０と略記する）、ステ
アリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒ
マシ油等の界面活性剤、クエン酸ナトリウム、エデト酸
ナトリウム等の安定化剤、塩化ベンザルコニウム、パラ
ベン等の防腐剤等を必要に応じて用い製剤化をすること
ができ、ｐＨは眼科製剤に許容される範囲内にあればよ
いが、４〜８の範囲が好ましい。
【００１２】投与量は症状、年令、剤型等によって適宜
選択できるが、点眼液であれば０．０１〜５％（ｗ／
ｖ）、好ましくは０．１〜３％のものを１日１回〜数回
点眼すればよい。また、注射剤であれば通常１日０．０
００１〜５ｍｇ、好ましくは０．００１〜１ｍｇを１回
または数回に分けて投与することができる。
選択できるが、点眼液であれば０．０１〜５％（ｗ／
ｖ）、好ましくは０．１〜３％のものを１日１回〜数回
点眼すればよい。また、注射剤であれば通常１日０．０
００１〜５ｍｇ、好ましくは０．００１〜１ｍｇを１回
または数回に分けて投与することができる。
【００１３】
【発明の実施の形態】以下に製剤例および薬理試験の結
果を示すが、これらの例は本発明をよりよく理解するた
めのものであり、本発明の範囲を限定するものではな
い。
果を示すが、これらの例は本発明をよりよく理解するた
めのものであり、本発明の範囲を限定するものではな
い。
【００１４】
［製剤例］ゲファルナートの点眼液ならびに眼軟膏の代
表的な製剤例を示す。
表的な製剤例を示す。
【００１５】１）点眼液 処方１（製剤１） １０ｍｌ中 ゲファルナート １０ｍｇ 塩化ナトリウム ９０ｍｇ ポリソルベート８０ ５０ｍｇ 滅菌精製水 適量
【００１６】処方２（製剤２） １０ｍｌ中 ゲファルナート ３０ｍｇ 塩化ナトリウム ９０ｍｇ ポリソルベート８０ ５０ｍｇ 滅菌精製水 適量
【００１７】処方３（製剤３） １０ｍｌ中 ゲファルナート １００ｍｇ 塩化ナトリウム ９０ｍｇ ポリソルベート８０ ５０ｍｇ 滅菌精製水 適量
【００１８】処方４（製剤４） １０ｍｌ中 ゲファルナート ３００ｍｇ 塩化ナトリウム ９０ｍｇ ポリソルベート８０ ５０ｍｇ 滅菌精製水 適量
【００１９】２）眼軟膏 処方１（製剤５） １００ｇ中 ゲファルナート １ ｇ 流動パラフィン １０ ｇ 白色ワセリン ８４ ｇ 精製ラノリン ５ ｇ
【００２０】［薬理試験］ゲファルナートの有用性を調
べるべく、角膜上皮ならびに眼球結膜におけるムチンの
産生・分泌への影響について検討した。
べるべく、角膜上皮ならびに眼球結膜におけるムチンの
産生・分泌への影響について検討した。
【００２１】１．角膜上皮におけるムチンの産生・分泌
について 放射性同位元素（［35Ｓ］）で標識された硫酸イオンを
組織に取り込ませ、ムチン様タンパクを分画し、ムチン
様タンパク量を指標としてムチン量を評価する方法が報
告されている（J. Biol. Chem., 257, 4709-4718 (198
2) 、Am. J.Ph ysiol., 244, C391-C398 (1983) ）。
について 放射性同位元素（［35Ｓ］）で標識された硫酸イオンを
組織に取り込ませ、ムチン様タンパクを分画し、ムチン
様タンパク量を指標としてムチン量を評価する方法が報
告されている（J. Biol. Chem., 257, 4709-4718 (198
2) 、Am. J.Ph ysiol., 244, C391-C398 (1983) ）。
【００２２】そこで、これらの文献に記載された方法に
準じて、以下に示すラット角膜を用い、分泌されたムチ
ン様タンパクをドリコスマメレクチン（以下、ＤＢＡと
略記する）によって分画する方法により、ゲファルナー
トの角膜上皮におけるムチンの産生・分泌への影響を検
討した。
準じて、以下に示すラット角膜を用い、分泌されたムチ
ン様タンパクをドリコスマメレクチン（以下、ＤＢＡと
略記する）によって分画する方法により、ゲファルナー
トの角膜上皮におけるムチンの産生・分泌への影響を検
討した。
【００２３】（実験方法）Sprague-Dawley 系雄性ラッ
ト角膜より直径３ｍｍの角膜片（１群５〜６個）を切り
出し、培養液（ＴＣ−１９９）中、温度３７℃・５％Ｃ
Ｏ2 の条件下で６時間培養した。ついで、培地に
［35Ｓ］硫酸ナトリウムを加え、さらに１８時間培養を
し、［35Ｓ］硫酸イオンを角膜片に十分取り込ませた。
培地を除去し、組織をリン酸緩衝生理食塩液で洗浄した
後、この組織に種々の濃度のゲファルナートを含む培養
液を加え、３０分間培養した。次いで、培地にＤＢＡ固
定ゲルを加え、室温下で１時間振とうした。振とう後ゲ
ルを回収し、ゲルに結合した［35Ｓ］硫酸イオンを含有
したムチン様タンパクの放射活性を液体シンチレーショ
ンカウンターで測定した。
ト角膜より直径３ｍｍの角膜片（１群５〜６個）を切り
出し、培養液（ＴＣ−１９９）中、温度３７℃・５％Ｃ
Ｏ2 の条件下で６時間培養した。ついで、培地に
［35Ｓ］硫酸ナトリウムを加え、さらに１８時間培養を
し、［35Ｓ］硫酸イオンを角膜片に十分取り込ませた。
培地を除去し、組織をリン酸緩衝生理食塩液で洗浄した
後、この組織に種々の濃度のゲファルナートを含む培養
液を加え、３０分間培養した。次いで、培地にＤＢＡ固
定ゲルを加え、室温下で１時間振とうした。振とう後ゲ
ルを回収し、ゲルに結合した［35Ｓ］硫酸イオンを含有
したムチン様タンパクの放射活性を液体シンチレーショ
ンカウンターで測定した。
【００２４】（結果）表１に、実験結果の一例として、
培地中のゲファルナートの濃度が０．０１および０．１
ｍｇ／ｍｌのときの角膜湿重量当たりの［35Ｓ］硫酸イ
オンの放射活性を示す。なお、表中に示した数字は、被
験化合物無添加時の角膜湿重量当たりの［35Ｓ］硫酸イ
オンの放射活性を１００として換算した値である。
培地中のゲファルナートの濃度が０．０１および０．１
ｍｇ／ｍｌのときの角膜湿重量当たりの［35Ｓ］硫酸イ
オンの放射活性を示す。なお、表中に示した数字は、被
験化合物無添加時の角膜湿重量当たりの［35Ｓ］硫酸イ
オンの放射活性を１００として換算した値である。
【００２５】
【表１】
【００２６】表１からわかるように、ゲファルナート添
加によってゲルに結合した［35Ｓ］硫酸イオンを含有す
るムチン様タンパクの放射活性は上昇しており、ムチン
様タンパクの分泌促進効果が認められた。また、その程
度はゲファルナートの濃度に依存していた。
加によってゲルに結合した［35Ｓ］硫酸イオンを含有す
るムチン様タンパクの放射活性は上昇しており、ムチン
様タンパクの分泌促進効果が認められた。また、その程
度はゲファルナートの濃度に依存していた。
【００２７】このことから、ゲファルナートは角膜上皮
におけるムチンの産生・分泌に対して優れた促進作用を
有することが明らかとなった。
におけるムチンの産生・分泌に対して優れた促進作用を
有することが明らかとなった。
【００２８】２．眼球結膜におけるムチンの産生・分泌
について セルロースアセテートのフィルターペーパーを用いるこ
とで、侵襲が少なく、繰り返して施行することが可能と
なった、生体表面の生検の一種であるインプレッション
サイトロジーを行い、種々の染色によって結膜の状態を
確認する方法が報告されている（Ophthalmol., 92, 728
-733 (1985) 、あたらしい眼科，11,116 3-1167 (1994)
）。
について セルロースアセテートのフィルターペーパーを用いるこ
とで、侵襲が少なく、繰り返して施行することが可能と
なった、生体表面の生検の一種であるインプレッション
サイトロジーを行い、種々の染色によって結膜の状態を
確認する方法が報告されている（Ophthalmol., 92, 728
-733 (1985) 、あたらしい眼科，11,116 3-1167 (1994)
）。
【００２９】そこで、この文献に記載された方法に準じ
て、インプレッションサイトロジーを行い、過ヨウ素酸
−シッフ（以下、ＰＡＳと略記する）染色された杯細胞
数を測定し、ゲファルナートの眼球結膜におけるムチン
の産生・分泌への影響を検討した。
て、インプレッションサイトロジーを行い、過ヨウ素酸
−シッフ（以下、ＰＡＳと略記する）染色された杯細胞
数を測定し、ゲファルナートの眼球結膜におけるムチン
の産生・分泌への影響を検討した。
【００３０】（実験方法）雄性日本白色ウサギに、ゲフ
ァルナート点眼液を１日６回、１週間両眼に点眼した。
最終点眼の翌日に、予め３×３ｍｍにカットしたセルロ
ースアセテートのフィルターペーパーを、全身麻酔した
ウサギの鼻側球結膜上にのせ、これを数秒軽く押さえ付
けた。その後このフィルターペーパーを結膜から引き剥
がして３７％ホルムアルデヒド・酢酸・７０％エタノー
ル混合液（１：１：２０）に浸した後、エタノールで脱
水した。続いて、これを０．５％過ヨウ素酸に浸した
後、シッフ試薬で染色した。この染色フィルターペーパ
ーをエタノールで脱水した後キシレンに浸し、スライド
グラスに包埋した。光学顕微鏡でＰＡＳ染色された杯細
胞を観察し、写真撮影を行った。
ァルナート点眼液を１日６回、１週間両眼に点眼した。
最終点眼の翌日に、予め３×３ｍｍにカットしたセルロ
ースアセテートのフィルターペーパーを、全身麻酔した
ウサギの鼻側球結膜上にのせ、これを数秒軽く押さえ付
けた。その後このフィルターペーパーを結膜から引き剥
がして３７％ホルムアルデヒド・酢酸・７０％エタノー
ル混合液（１：１：２０）に浸した後、エタノールで脱
水した。続いて、これを０．５％過ヨウ素酸に浸した
後、シッフ試薬で染色した。この染色フィルターペーパ
ーをエタノールで脱水した後キシレンに浸し、スライド
グラスに包埋した。光学顕微鏡でＰＡＳ染色された杯細
胞を観察し、写真撮影を行った。
【００３１】（結果）表２に、実験結果の一例として、
ゲファルナートの点眼液である製剤１（ゲファルナート
の濃度：０．１％（ｗ／ｖ））および製剤３（ゲファル
ナートの濃度：１％（ｗ／ｖ））の点眼群における１ｍ
ｍ2 当たりの杯細胞数、ならびに対照例として非点眼群
における１ｍｍ2 当たりの杯細胞数を示す。
ゲファルナートの点眼液である製剤１（ゲファルナート
の濃度：０．１％（ｗ／ｖ））および製剤３（ゲファル
ナートの濃度：１％（ｗ／ｖ））の点眼群における１ｍ
ｍ2 当たりの杯細胞数、ならびに対照例として非点眼群
における１ｍｍ2 当たりの杯細胞数を示す。
【００３２】
【表２】
【００３３】表２からわかるように、製剤３の点眼によ
って眼球結膜上の杯細胞密度は上昇しており、細胞数増
加効果が認められた。
って眼球結膜上の杯細胞密度は上昇しており、細胞数増
加効果が認められた。
【００３４】このことから、ゲファルナートは眼球結膜
中のムチン含有杯細胞数を増加させ、眼球結膜における
ムチンの産生・分泌に対して優れた促進作用を有するこ
とが明らかとなった。
中のムチン含有杯細胞数を増加させ、眼球結膜における
ムチンの産生・分泌に対して優れた促進作用を有するこ
とが明らかとなった。
【００３５】
【発明の効果】上記の薬理試験の結果から、ゲファルナ
ートは角膜ならびに結膜におけるムチンの産生・分泌を
促進し、ドライアイを始めとする、角膜炎、結膜炎、角
膜上皮剥離および角膜潰瘍等の角結膜疾患の治療剤とし
て有用であることが見い出された。
ートは角膜ならびに結膜におけるムチンの産生・分泌を
促進し、ドライアイを始めとする、角膜炎、結膜炎、角
膜上皮剥離および角膜潰瘍等の角結膜疾患の治療剤とし
て有用であることが見い出された。
Claims (5)
- 【請求項１】 ゲファルナートを有効成分とする角結膜
疾患治療剤。 - 【請求項２】 角結膜疾患がドライアイ、角膜炎、結膜
炎、角膜上皮剥離または角膜潰瘍である請求項１記載の
角結膜疾患治療剤。 - 【請求項３】 角結膜疾患がドライアイである請求項１
記載の角結膜疾患治療剤。 - 【請求項４】 剤型が点眼剤である請求項１から請求項
３記載の角結膜疾患治療剤。 - 【請求項５】 ゲファルナートの濃度が０．１〜３％
（ｗ／ｖ）である請求項４記載の角結膜疾患治療剤。
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