JPH09194380A

JPH09194380A - 皮膚創傷用治療剤

Info

Publication number: JPH09194380A
Application number: JP2346096A
Authority: JP
Inventors: Toshiro Iwasaki; 利郎岩崎; Shigehiro Kataoka; 茂博片岡; Nobuyuki Yamatsugu; 信幸山次
Original assignee: Kikkoman Corp
Current assignee: Kikkoman Corp
Priority date: 1996-01-18
Filing date: 1996-01-18
Publication date: 1997-07-29

Abstract

(57)【要約】【構成】次の一般式（１）【化１】〔式中のＲ₁、Ｒ₂は、炭素数１〜６の直鎖状若しくは分
岐鎖状のアルキル基又はベンジル基であり、これらは同
一であってもよいし、互いに異なっていてもよく、また
Ｒ₁が水素原子のとき、Ｒ₂は、ベンジル基、メチルベン
ジル基、ハイドロキシベンジル基メトキシベンジル基、
エトキシベンジル基又はハロゲン化ベンジル基であり、
Ｘは、水素原子若しくはアルカリ金属原子である〕で表
わされるアデノシン3'，5'−環状リン酸誘導体を有効成
分とする皮膚創傷用治療剤。【効果】従来のｃＡＭＰ誘導体を含むものに比べて、
ヒト表皮細胞の増殖活性化能が極めて優れ、しかも低温
保存をすることなく室温で長期にわたり安定で、悪臭を
発しないので使用時の不快感がない。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、皮膚創傷用治療
剤、さらに詳しくは、アデノシン−3'，5'−環状リン酸
（以下ｃＡＭＰという）誘導体若しくはその塩を有効成
分として含有する、安定な皮膚創傷用治療剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】皮膚や粘膜を含む組織の損傷などの創傷
としては、例えば切り傷、擦り傷、床擦れ(褥そう)、あ
かぎれ、火傷、痔疾、皮膚の潰よう、消化管の潰ような
どがある。そのうち特に、褥そう(床擦れ)は、骨突出部
の皮膚および皮下組織が持続的に圧迫され、阻血性壊死
をおこした状態であり、例えば癌や脳血管障害などの寝
たきり患者など多くの慢性疾患患者を悩ませている。近
年の老齢人口の増加に伴い、今後褥そう患者の増大が予
想され、その治療に有効な治療剤が望まれている。従
来、皮膚創傷用治療剤としては、例えばｃＡＭＰのアシ
ル誘導体などを有効成分とする皮膚潰瘍治療剤（特開昭
６３−１０７９３５号）などが知られている。しかしな
がら、前記の皮膚潰瘍治療剤の有効成分であるｃＡＭＰ
アシル誘導体は、不安定で、加水分解によりアシル基が
徐々に遊離して悪臭を発する脂肪酸が生成しやすい。こ
れを防止すべく、該治療剤に、例えば乾燥性を有する基
剤、さらには糖類等の安定化剤を加えても、その分解を
十分に防ぎきれないため、低温保存が必要であるという
不便さを有しており、必ずしも満足すべきものではなか
った。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、褥そう、
傷、皮膚潰よう、痔疾、火傷、凍傷などの治療に、従来
よりも優れた効果を発揮し、しかも安定で悪臭を発しな
い、室温での長期保存が可能な皮膚創傷用治療剤を提供
することを目的としてなされたものである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記目的
を達成すべく鋭意検討を重ねた結果、特定のＮ⁶−アラ
ルキルｃＡＭＰ誘導体およびＮ⁶，Ｎ⁶−ジアルキルｃＡ
ＭＰ誘導体が、創傷治療に有効である皮膚の再表皮化の
指標となる表皮細胞の増殖を強く活性化すること、また
それらのｃＡＭＰ誘導体は、極めて安定であり、室温で
長期間保存しても悪臭を発しないことを見出し、この知
見に基づいて本発明を完成するに至った。すなわち本
発明は、次の一般式（２）

【０００５】

【化２】

【０００６】〔式中のＲ₁、Ｒ₂は、炭素数１〜６の直鎖
状若しくは分岐鎖状のアルキル基又はベンジル基であ
り、これらは同一であってもよいし、互いに異なってい
てもよく、またＲ₁が水素原子のとき、Ｒ₂は、ベンジル
基、メチルベンジル基、ハイドロキシベンジル基、メト
キシベンジル基、エトキシベンジル基又はハロゲン化ベ
ンジル基であり、Ｘは、水素原子若しくはアルカリ金属
原子である〕で表わされるアデノシン3'，5'−環状リン
酸誘導体を有効成分として含有する皮膚創傷用治療剤で
ある。

【０００７】

【発明の実施の形態】以下、本発明について詳細に説明
する。本発明の皮膚創傷用治療剤の有効成分としては、
前記一般式（２）のアデノシン3'，5'−環状リン酸誘導
体において、Ｒ₁、Ｒ₂は、炭素数１〜６の直鎖状若しく
は分岐鎖状のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、
プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソ
ブチル基、イソペンチル基など、およびベンジル基のｃ
ＡＭＰ誘導体が用いられる。そしてＲ₁、Ｒ₂は同一であ
ってもよいし、また互いに異なっていてもよく、例えば
Ｒ₁がメチル基のとき、Ｒ₂は、メチル基、エチル基、プ
ロピル基、ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘ
キシル基、ベンジル基などであり、Ｒ₁がエチル基のと
き、Ｒ₂は、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソブ
チル基、ペンチル基、ヘキシル基、ベンジル基などであ
り、Ｒ₁がプロピル基のとき、Ｒ₂は、プロピル基、ブチ
ル基、ペンチル基、ヘキシル基、ベンジル基などであ
り、Ｒ₁がブチル基のとき、Ｒ₂は、ブチル基、ペンチル
基、ヘキシル基、ベンジル基などであり、Ｒ₁がペンチ
ル基のとき、Ｒ₂は、ペンチル基、ヘキシル基、ベンジ
ル基などであり、Ｒ₁がヘキシル基のとき、Ｒ₂は、ヘキ
シル基、ベンジル基などであり、またＲ₁がベンジル基
のとき、Ｒ₂はベンジル基などであるｃＡＭＰ誘導体が
用いられる。これらのうち、Ｒ₁、Ｒ₂が共にブチル基で
あるＮ⁶，Ｎ⁶−ジブチルｃＡＭＰが、ヒト表皮細胞の増
殖活性化能などの点で、特に好ましく用いることができ
る。

【０００８】さらにまた、Ｒ₁が水素原子のとき、Ｒ
₂は、例えばベンジル基、メチルベンジル基、ハイドロ
キシベンジル基、メトキシベンジル基、エトキシベンジ
ル基およびハロゲン化ベンジル基であるクロロベンジル
基、ブロモベンジル基、フルオロベンジル基などのｃＡ
ＭＰ誘導体が用いられる。これらのうち、Ｒ₁が水素原
子でＲ₂がベンジル基であるＮ⁶−ベンジルｃＡＭＰが、
ヒト表皮細胞の増殖活性化能などの点で、特に好ましく
用いることができる。そして、前記の有効成分は、外用
基剤に単独又は併用して含有させて用いることもでき
る。また、これらの誘導体は、そのナトリウム、カリウ
ム、リチウムなどのアルカリ塩、トリス（ヒドロキシメ
チル）アミノメタン塩、トリエチルアミンなどのアミン
塩としても使用できる。

【０００９】本発明に用いる多くのｃＡＭＰ誘導体は、
公知の化合物であり、Ｎ⁶−アラルキルｃＡＭＰ誘導
体、例えばＮ⁶−ベンジルｃＡＭＰは、ｃＡＭＰをベン
ズアルデヒドと還元剤を用いた還元アルキル化反応によ
り得られる（特開昭６０−２３９４９６号公報参照）。
またＮ⁶，Ｎ⁶−ジアルキルｃＡＭＰ誘導体（Ｒ₁＝Ｒ₂）
例えばＮ⁶，Ｎ⁶−ジプロピルｃＡＭＰ、Ｎ⁶，Ｎ⁶−ジブ
チルｃＡＭＰ、Ｎ⁶，Ｎ⁶−ジベンジルｃＡＭＰ、Ｎ⁶，
Ｎ⁶−ジヘキシルｃＡＭＰ、Ｎ⁶，Ｎ⁶−ジイソブチルｃ
ＡＭＰなどは、２'−Ｏ−トシルｃＡＭＰを水素化ナト
リウム存在下で、ハロゲン化アルキルと処理した後、ア
ルカリ性条件下でトシル基を脱保護して得ることができ
る（特開平３−８３９９５号公報参照）。さらにまた、
Ｒ₁、Ｒ₂が互いに異なるＮ⁶，Ｎ⁶−ジアルキルｃＡＭＰ
誘導体は、２'−Ｏ−トシルｃＡＭＰにアルデヒドと還
元剤を作用させてＮ⁶−アルキル−２'−Ｏ−トシルｃＡ
ＭＰとし、これに水素化ナトリウム存在下で、ハロゲン
化アルキルと処理して対応するＮ⁶，Ｎ⁶−ジアルキル−
２'−Ｏ−トシルｃＡＭＰとし、これをアルカリ性条件
下でトシル基を脱保護して得ることができる（特開平３
−８１２８５号公報参照）。

【００１０】上記のごとくして得られたｃＡＭＰ誘導体
を有効成分として含有させた本発明の皮膚創傷用治療剤
は、後述するごとくヒト表皮細胞（ケラチノサイト）を
増殖させる優れた活性化能を有することから、褥そう、
傷、皮膚潰よう、痔疾、火傷、凍傷などの皮膚疾患治療
に極めて有用である。本発明の皮膚創傷用治療剤は、経
口、組織内、局所、または経直腸的に用いられるが、特
に外用基剤中に前記有効成分を配合して、局所投与形
態、例えば水剤、軟膏剤、クリ−ム剤、ロ−ション、噴
霧剤、粉剤、テ−プ剤などの形態で投与するのが好まし
い。本発明の皮膚創傷用治療剤に用いられる外用基剤と
しては、外用基剤として用いることができるものであれ
ばいかなるものでもよく、例えば脂肪、脂肪油、ラノリ
ン、ワセリン、ろう、樹脂、グリコ−ル類、アルコ−ル
類、グリセリン、水、乳化剤、懸濁化剤、酸化防止剤、
防腐剤などが挙げられ、これらを単独または併用した外
用基剤に、前記のｃＡＭＰ誘導体を含有させる。

【００１１】本発明の皮膚創傷用治療剤は、前記ｃＡＭ
Ｐ誘導体を、前記の外用基剤中に０．００１〜１０重量
％、好ましくは０．０１〜５重量％含有させるのが望ま
しい。投与回数としては、１日当り１回〜数回塗布する
のが好ましい。また、本発明に用いるｃＡＭＰ誘導体
は、必要により他の皮膚創傷用治療剤や線維芽細胞成長
因子（ＦＧＦ）、上皮細胞成長因子（ＥＧＦ）などと混
合して使用することもできる。

【００１２】

【実験例】次に、実験例および実施例を示すが、本発明
はこれらにのみに限定されるものではない。実験例１（薬理試験）ヒト表皮細胞（ケラチノサイト）増殖試験培養ヒト表皮細胞（ケラチノサイト）を、ケラチノサイ
ト増殖倍地（「ＫＧＭ」、三光純薬社製）にて無血清、
低カルシウム存在下で継代培養した。この継代培養した
ヒト表皮細胞を、２４ウエルのマルチプレート１ウエル
あたりＫＧＭ中に２×１０⁴個を植え、２時間後各ウエ
ルに、対照としてＮ⁶，2'−Ｏ−ジブチリルｃＡＭＰＮ
ａ（以下、ＤＢｃＡＭＰＮａという）を、そして本発明
区分として、Ｎ⁶−ベンジルｃＡＭＰ又はＮ⁶，Ｎ⁶−ジ
ブチルｃＡＭＰを、それぞれＫＧＭに溶解したものを加
えた。なお、前記の各ｃＡＭＰ誘導体は、それぞれの最
終濃度が１０^-5モルとなるように加えた。これらのヒト
表皮細胞を、３７℃、５％ＣＯ₂の条件下で１８時間培
養した。１８時間培養後、培養液に各ウエルあたり２μ
Ｃｉの³Ｈ−チミジンを加え、さらに６時間培養した
後、細胞をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で２度洗浄
し、５％トリクロロ酢酸を加えて１０分間静置した。次
いで、ソヂウムドデシルサルファイトにて可溶化して、
シンチレーション溶媒と混ぜシンチレーションカウンタ
ーで³Ｈ−チミジンの取り込み量（ＤＰＭ）を測定し
た。その結果を図１に示す。なお、図１中、ＤＢはＤ
ＢｃＡＭＰを、ＢｎはＮ⁶−ベンジルｃＡＭＰを、また
ｄｉＣ４はＮ⁶，Ｎ⁶−ジブチルｃＡＭＰを意味する。

【００１３】図１より、本発明に用いるｃＡＭＰ誘導体
であるＮ⁶−ベンジルｃＡＭＰおよびＮ⁶，Ｎ⁶−ジブチ
ルｃＡＭＰの³Ｈ−チミジンの取り込み量は、ＤＢｃＡ
ＭＰに対してＮ⁶−ベンジルｃＡＭＰが２．２倍、Ｎ⁶，
Ｎ⁶−ジブチルｃＡＭＰが２．６倍であり、このことか
ら、これらは従来のＤＢｃＡＭＰよりもヒト表皮細胞に
対して優れた増殖促進効果を有することがわかる。

【００１４】実験例２（急性毒性試験）本発明に用いるｃＡＭＰ誘導体を生理食塩水に溶解した
ものを、体重２５〜２８ｇのｄｄｙ−ｓマウス雄（５週
令）に、体重２０ｇ当たり０．２ｍｌの割合で皮下内投
与し、１４日間観察した。その結果、ＬＤ₅₀値は、例え
ばＮ⁶−ベンジルｃＡＭＰが３８０ｍｇ／ｋｇ、Ｎ⁶，Ｎ
⁶−ジブチルｃＡＭＰが４００ｍｇ／ｋｇであり、外用
剤として使用するのに問題のない値であった。また、こ
れらを含有するクリームを健常者の皮膚に１週間塗布し
たが、全く異常は観察されなかった。

【００１５】

【実施例】

実施例１（水剤と、有効成分の安定性試験）５０ｍｇのＮ⁶，Ｎ⁶−ジブチルｃＡＭＰを生理食塩水１
０ｍｌに溶解して水剤とした。同様にしてＤＢｃＡＭＰ
Ｎａの水剤を比較例として調製した。これらを室温で１
月間保存し、ＵＶで各極大吸収波長における吸収の減少
度（ＵＶ強度の減少％）を、またＨＰＬＣで有効成分の
残存率（％）を調べた。その結果を表１に示す。

【００１６】

【表１】

【００１７】表１より、Ｎ⁶，Ｎ⁶−ジブチルｃＡＭＰを
含有させた本発明の水剤は、ＵＶ強度の減少度および有
効成分の残存率のいずれにおいてもＤＢｃＡＭＰを含有
させたものよりも優れていることから、本発明の皮膚創
傷用治療剤は、室温での長期間保存に極めて安定である
ことが分かる。

【００１８】実施例２（軟膏の臭いの変化および治癒
試験）表２に示す各種成分の組成の軟膏（本発明品−１、本発
明品−２、比較例−１、比較例−２）を常法に従って調
製した。

【００１９】

【表２】

【００２０】これらを室温で1月間保存し、臭いの変化
を５人のパネルで官能評価を行なった。その結果を表３
に示す。なお、官能評価は、○：臭いの変化なし、△：
やや臭いあり、×：悪臭あり、の３段階で評価した。そ
の結果を表３に示す。

【００２１】

【表３】

【００２２】５人の評価は、完全に一致し、表３に示す
ごとく、比較例−１がＤＢｃＡＭＰの分解が起こったこ
とによる悪臭を発し、臭いの著しい変化が認められたの
に対して、本発明品−１および２の軟膏は、臭いの変化
が全く認められず室温での長期間保存にも安定であるこ
とがわかる。また、ヘアーレスマウスの背中に傷をつけ
たモデル（１群５匹）の患部に、前記の各軟膏を毎日一
回塗布し、完全に治癒するまでに要した平均日数を調べ
た。その結果を表４に示す。

【００２３】

【表４】

【００２４】表４からわかるように、本発明品−１およ
び２を塗布した群は、比較例−１および２を塗布した群
に比べ、明らかに早く傷を小さくし、その皮膚創傷治療
効果が確認された。

【００２５】実施例３（皮膚用乳液の調製）表５中に示した成分１〜５の油相成分を混合、溶解して
均一とし、７５℃に加熱した。また、成分６〜８、１０
および１１の水相成分を混合、溶解して７５℃に加熱し
た。この水相成分に、前記の油相成分を添加して予備乳
化し、これに成分９を加えてホモミキサ−で均一に乳化
し、皮膚用乳液を調製した。

【００２６】

【表５】

【００２７】実施例４（クリ−ム）表６中に示した成分１〜７の油相成分を加熱融解して７
５℃に保ち、これに成分８、９、１１および１２の水相
成分を混合、溶解して７５℃に加熱した。この水相成分
に油相成分を添加して予備乳化した後、ホモミキサ−に
て均一に乳化した後、攪拌しながら冷却して本発明品−
１のクリ−ムを得た。同様にして成分１０を調製し、本
発明品−２のクリ−ムを得た。また、ｃＡＭＰ誘導体を
含まないものを比較例とした。

【００２８】

【表６】

【００２９】前記のごとくして得たクリームを、ヘアー
レスマウスの背中に傷をつけたモデル（１群５匹）の患
部に、毎日一回塗ったところ、本発明の有効成分を含む
本発明品−１および２を塗布した群は、有効成分を含ま
ない基剤のみを塗布した群に比べ、有意に早く傷を小さ
くし、その皮膚創傷治療効果が確認された。

【００３０】

【発明の効果】本発明の皮膚創傷用治療剤は、従来のｃ
ＡＭＰ誘導体を含むものに比べて、ヒト表皮細胞の増殖
活性化能が極めて優れ、しかも低温保存をすることなく
室温で長期にわたり安定で、悪臭を発しないので使用時
の不快感がないことなどから、褥そう、傷、皮膚潰よ
う、痔疾、火傷、凍傷などの治療に極めて有用である。

【図面の簡単な説明】

【図１】各ｃＡＭＰ誘導体と、それらのヒト表皮細胞に
対する増殖促進効果を³Ｈ−チミジンの取り込み量（Ｄ
ＰＭ））で示したグラフ。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次の一般式（１）【化１】〔式中のＲ₁、Ｒ₂は、炭素数１〜６の直鎖状若しくは分
岐鎖状のアルキル基又はベンジル基であり、これらは同
一であってもよいし、互いに異なっていてもよく、また
Ｒ₁が水素原子のとき、Ｒ₂は、ベンジル基、メチルベン
ジル基、ハイドロキシベンジル基、メトキシベンジル
基、エトキシベンジル基又はハロゲン化ベンジル基であ
り、Ｘは、水素原子若しくはアルカリ金属原子である〕
で表わされるアデノシン3'，5'−環状リン酸誘導体を有
効成分として含有することを特徴とする皮膚創傷用治療
剤。
【請求項２】アデノシ3'，5'−環状リン酸誘導体のＲ
₁が水素原子のとき、Ｒ₂がベンジル基である請求項１記
載の皮膚創傷用治療剤。
【請求項３】アデノシン3'，5'−環状リン酸誘導体の
Ｒ₁、Ｒ₂が共にブチル基である請求項１記載の皮膚創傷
用治療剤。