JPH09194456A - １−置換アゼチジノン誘導体の製造法 - Google Patents
１−置換アゼチジノン誘導体の製造法Info
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- JPH09194456A JPH09194456A JP8007859A JP785996A JPH09194456A JP H09194456 A JPH09194456 A JP H09194456A JP 8007859 A JP8007859 A JP 8007859A JP 785996 A JP785996 A JP 785996A JP H09194456 A JPH09194456 A JP H09194456A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 工業的に入手容易なアゼチジノン化合物を原
料に使用し、単一塩基を用い、しかも官能基保護のため
の余分な試剤を用いることなく、一工程にて抗菌剤とし
て有用な１β−メチルカルバペネム誘導体合成のための
１−置換アゼチジノン誘導体を製造する方法を提供する
こと。 【解決手段】 一般式（II）： 【化２７】 で示される化合物と一般式（III）： 【化２８】 （式中、Ｘはハロゲン原子を、Ｒ4は有機基を表わす）
で示される化合物とを特定の強塩基の存在下に反応さ
せ、一般式（II）で示される化合物のチッ素原子上に一
段階かつ位置選択的に式（III´）： 【化２９】 で示される基を導入することを特徴とする一般式
（Ｉ）： 【化３０】
料に使用し、単一塩基を用い、しかも官能基保護のため
の余分な試剤を用いることなく、一工程にて抗菌剤とし
て有用な１β−メチルカルバペネム誘導体合成のための
１−置換アゼチジノン誘導体を製造する方法を提供する
こと。 【解決手段】 一般式（II）： 【化２７】 で示される化合物と一般式（III）： 【化２８】 （式中、Ｘはハロゲン原子を、Ｒ4は有機基を表わす）
で示される化合物とを特定の強塩基の存在下に反応さ
せ、一般式（II）で示される化合物のチッ素原子上に一
段階かつ位置選択的に式（III´）： 【化２９】 で示される基を導入することを特徴とする一般式
（Ｉ）： 【化３０】
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、抗菌作用を有する
１β−メチルカルバペネム誘導体の合成中間体として有
用な１−置換アゼチジノン誘導体の製造法に関する。
１β−メチルカルバペネム誘導体の合成中間体として有
用な１−置換アゼチジノン誘導体の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】１β−メチルカルバペネム誘導体は広範
囲の病原菌に対して優れた抗菌作用を示し、かつ生体内
での安定性などにも優れていることから抗菌剤として注
目されている。このような１β−メチルカルバペネム誘
導体の合成中間体として有用な化合物のひとつとして一
般式（Ｉ´）：
囲の病原菌に対して優れた抗菌作用を示し、かつ生体内
での安定性などにも優れていることから抗菌剤として注
目されている。このような１β−メチルカルバペネム誘
導体の合成中間体として有用な化合物のひとつとして一
般式（Ｉ´）：
【０００３】
【化５】
【０００４】（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ同
一もしくは異なるアルキル基またはアリール基を、Ｒ4
は有機基を表わす）で示される化合物が知られている。
前記合成中間体の製造法としては、例えば国際公開第９
４／１８１６３号パンフレット（１９９４）には、式：
一もしくは異なるアルキル基またはアリール基を、Ｒ4
は有機基を表わす）で示される化合物が知られている。
前記合成中間体の製造法としては、例えば国際公開第９
４／１８１６３号パンフレット（１９９４）には、式：
【０００５】
【化６】
【０００６】で示される化合物の脱炭酸、脱保護反応に
よる式：
よる式：
【０００７】
【化７】
【０００８】で示される化合物の製造法が、また、ケミ
カル・アンド・ファマシュティカル・ブリティン（Ｃｈ
ｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．）、第４２巻、１３８１
〜１３８７頁、１９９４年には、式：
カル・アンド・ファマシュティカル・ブリティン（Ｃｈ
ｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．）、第４２巻、１３８１
〜１３８７頁、１９９４年には、式：
【０００９】
【化８】
【００１０】で示される化合物とブロモ酢酸ｔ−ブチル
とを水素化ナトリウムの存在下に反応させて、式：
とを水素化ナトリウムの存在下に反応させて、式：
【００１１】
【化９】
【００１２】で示される化合物とし、ついでこれを脱保
護して、式：
護して、式：
【００１３】
【化１０】
【００１４】で示される化合物に導く方法が開示されて
いる。また、欧州特許出願公開第５８２２９１号明細書
（１９９４）およびシンレト（Ｓｙｎｌｅｔｔ）、３１
５〜３１６頁、１９９５年には、式：
いる。また、欧州特許出願公開第５８２２９１号明細書
（１９９４）およびシンレト（Ｓｙｎｌｅｔｔ）、３１
５〜３１６頁、１９９５年には、式：
【００１５】
【化１１】
【００１６】で示される化合物を水素化ナトリウムの存
在下にジメチルｔ−ブチルシリルクロリドと反応させ
て、一旦そのカルボキシル基をシリルエステルとして保
護し、ついでこれをナトリウムヘキサメチルジシラジド
の存在下にブロモ酢酸アリルと反応させて、式：
在下にジメチルｔ−ブチルシリルクロリドと反応させ
て、一旦そのカルボキシル基をシリルエステルとして保
護し、ついでこれをナトリウムヘキサメチルジシラジド
の存在下にブロモ酢酸アリルと反応させて、式：
【００１７】
【化１２】
【００１８】で示される化合物とする方法が開示されて
いる。さらに、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミ
ストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、第５３巻、４１
５４〜４１５６頁、１９８８年には、式：
いる。さらに、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミ
ストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、第５３巻、４１
５４〜４１５６頁、１９８８年には、式：
【００１９】
【化１３】
【００２０】で示される化合物と式：
【００２１】
【化１４】
【００２２】で示される化合物の環状付加により合成さ
れる式：
れる式：
【００２３】
【化１５】
【００２４】で示される化合物をベンジルアルコール中
でオゾン分解して、式：
でオゾン分解して、式：
【００２５】
【化１６】
【００２６】で示される化合物に導く方法も開示されて
いる。
いる。
【００２７】しかしながら、これら製造法のうち国際公
開第９４／１８１６３号パンフレット（１９９４）ある
いはジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー
（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、第５３巻、４１５４〜４
１５６頁、１９８８年に開示されている製造法では、１
β−メチルカルバペネム誘導体合成に必須のβ−メチル
基が高い選択性では導入できないという問題点が存在し
ている。また、ケミカル・アンド・ファマシュティカル
・ブリティン（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．）、
第４２巻、１３８１〜１３８７頁、１９９４年に開示さ
れている製造法では、β−ラクタムのチッ素原子上にの
み所望の置換基を導入するために、置換基導入反応条件
下でカルボキシル基が反応点とならぬようエステル基と
して保護されている。その結果、目的化合物合成までの
工程数が多くなり、合成効率が低下するという問題点に
結びついている。また、欧州特許出願公開第５８２２９
１号明細書（１９９４）およびシンレト（Ｓｙｎｌｅｔ
ｔ）、３１５〜３１６頁、１９９５年に開示されている
製造法は遊離カルボキシル基を有するβ−ラクタムのチ
ッ素原子上に所望の置換基を最も短工程で導入できる唯
一の製法例であるが、前記製法では反応途中でカルボキ
シル基を一時的に保護しているため、保護に必要な余分
な試剤を使用しなければならない点で問題がある。ま
た、保護基導入時と所望置換基導入時とで異なった２種
類の塩基が使用されているため、反応系がより複雑化
し、反応後の精製の観点からも望ましくはない。
開第９４／１８１６３号パンフレット（１９９４）ある
いはジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー
（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、第５３巻、４１５４〜４
１５６頁、１９８８年に開示されている製造法では、１
β−メチルカルバペネム誘導体合成に必須のβ−メチル
基が高い選択性では導入できないという問題点が存在し
ている。また、ケミカル・アンド・ファマシュティカル
・ブリティン（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．）、
第４２巻、１３８１〜１３８７頁、１９９４年に開示さ
れている製造法では、β−ラクタムのチッ素原子上にの
み所望の置換基を導入するために、置換基導入反応条件
下でカルボキシル基が反応点とならぬようエステル基と
して保護されている。その結果、目的化合物合成までの
工程数が多くなり、合成効率が低下するという問題点に
結びついている。また、欧州特許出願公開第５８２２９
１号明細書（１９９４）およびシンレト（Ｓｙｎｌｅｔ
ｔ）、３１５〜３１６頁、１９９５年に開示されている
製造法は遊離カルボキシル基を有するβ−ラクタムのチ
ッ素原子上に所望の置換基を最も短工程で導入できる唯
一の製法例であるが、前記製法では反応途中でカルボキ
シル基を一時的に保護しているため、保護に必要な余分
な試剤を使用しなければならない点で問題がある。ま
た、保護基導入時と所望置換基導入時とで異なった２種
類の塩基が使用されているため、反応系がより複雑化
し、反応後の精製の観点からも望ましくはない。
【００２８】以上のように、従来の技術には工業的製造
法としては必ずしも満足できない側面が含まれており、
改善されるべき余地が残っている。
法としては必ずしも満足できない側面が含まれており、
改善されるべき余地が残っている。
【００２９】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、工業的に入
手容易な原料を使用し、単一塩基を用い、しかも官能基
保護のための余分な試剤を用いることなく、一工程にて
所望とする合成中間体を製造する方法を提供することに
ある。
手容易な原料を使用し、単一塩基を用い、しかも官能基
保護のための余分な試剤を用いることなく、一工程にて
所望とする合成中間体を製造する方法を提供することに
ある。
【００３０】
【課題を解決するための手段】本発明は、工業的に入手
容易なアゼチジノン化合物を原料とし、塩基の存在下に
アルキル化剤を反応させることにより１β−メチルカル
バペネム誘導体合成に有用な１−置換アゼチジノン誘導
体を一工程で製造する新規な方法を提供するものであ
る。
容易なアゼチジノン化合物を原料とし、塩基の存在下に
アルキル化剤を反応させることにより１β−メチルカル
バペネム誘導体合成に有用な１−置換アゼチジノン誘導
体を一工程で製造する新規な方法を提供するものであ
る。
【００３１】すなわち、本発明は、（１）一般式（I
I）：
I）：
【００３２】
【化１７】
【００３３】（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ同
一もしくは異なるアルキル基またはアリール基を表わ
す）で示される化合物と、一般式（III）：
一もしくは異なるアルキル基またはアリール基を表わ
す）で示される化合物と、一般式（III）：
【００３４】
【化１８】
【００３５】（式中、Ｘはハロゲン原子を、Ｒ4は有機
基を表わす）で示される化合物とを水素化アルカリ金
属、アルカリ金属アルコラート、アルカリ金属アミドお
よび有機リチウム化合物からなる群より選択される塩基
の存在下に反応させ、一般式（II）で示される化合物の
チッ素原子上に一段階かつ位置選択的に式（III´）：
基を表わす）で示される化合物とを水素化アルカリ金
属、アルカリ金属アルコラート、アルカリ金属アミドお
よび有機リチウム化合物からなる群より選択される塩基
の存在下に反応させ、一般式（II）で示される化合物の
チッ素原子上に一段階かつ位置選択的に式（III´）：
【００３６】
【化１９】
【００３７】（式中、Ｒ4は前記と同じ）で示される基
を導入することを特徴とする一般式（Ｉ）：
を導入することを特徴とする一般式（Ｉ）：
【００３８】
【化２０】
【００３９】（ただし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記
と同じ）で示される化合物の製造法に関する。
と同じ）で示される化合物の製造法に関する。
【００４０】本発明はさらに、（２）前記水素化アルカ
リ金属が水素化ナトリウムである前記（１）項記載の製
造法に関する。
リ金属が水素化ナトリウムである前記（１）項記載の製
造法に関する。
【００４１】本発明はさらに、（３）前記アルカリ金属
アルコラートがカリウムｔ−ブトキシドである前記
（１）項記載の製造法に関する。
アルコラートがカリウムｔ−ブトキシドである前記
（１）項記載の製造法に関する。
【００４２】本発明はさらに、（４）前記アルカリ金属
アミドがリチウムヘキサメチルジシラジドである前記
（１）項記載の製造法に関する。
アミドがリチウムヘキサメチルジシラジドである前記
（１）項記載の製造法に関する。
【００４３】本発明はさらに、（５）前記アルカリ金属
アミドがナトリウムヘキサメチルジシラジドである前記
（１）項記載の製造法に関する。
アミドがナトリウムヘキサメチルジシラジドである前記
（１）項記載の製造法に関する。
【００４４】本発明はさらに、（６）前記有機リチウム
化合物がｎ−ブチルリチウムである前記（１）項記載の
製造法に関する。
化合物がｎ−ブチルリチウムである前記（１）項記載の
製造法に関する。
【００４５】本発明はさらに、（７）前記一般式（II
I）で示される化合物において、Ｘが臭素原子であり、
Ｒ4がｔ−ブチル基である前記（１）〜（６）項のいず
れかに記載の製造法に関する。
I）で示される化合物において、Ｘが臭素原子であり、
Ｒ4がｔ−ブチル基である前記（１）〜（６）項のいず
れかに記載の製造法に関する。
【００４６】本発明はさらに、（８）前記一般式（II
I）で示される化合物において、Ｘが臭素原子であり、
Ｒ4がアリル基である前記（１）〜（６）項のいずれか
に記載の製造法に関する。
I）で示される化合物において、Ｘが臭素原子であり、
Ｒ4がアリル基である前記（１）〜（６）項のいずれか
に記載の製造法に関する。
【００４７】本発明はさらに、（９）前記一般式（II
I）で示される化合物において、Ｘが臭素原子であり、
Ｒ4が４−ニトロベンジル基である前記（１）〜（６）
項のいずれかに記載の製造法に関する。
I）で示される化合物において、Ｘが臭素原子であり、
Ｒ4が４−ニトロベンジル基である前記（１）〜（６）
項のいずれかに記載の製造法に関する。
【００４８】本発明はさらに、（１０）前記一般式（I
I）で示される化合物が（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１
Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−
４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−アゼチ
ジノンである前記（１）〜（９）項のいずれかに記載の
製造法に関する。
I）で示される化合物が（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１
Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−
４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−アゼチ
ジノンである前記（１）〜（９）項のいずれかに記載の
製造法に関する。
【００４９】
【発明の実施の形態】本発明は、一般式（II）：
【００５０】
【化２１】
【００５１】（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ同
一もしくは異なるアルキル基またはアリール基を表わ
す）で示される化合物と、一般式（III）：
一もしくは異なるアルキル基またはアリール基を表わ
す）で示される化合物と、一般式（III）：
【００５２】
【化２２】
【００５３】（式中、Ｘはハロゲン原子を、Ｒ4は有機
基を表わす）で示される化合物とを水素化アルカリ金
属、アルカリ金属アルコラート、アルカリ金属アミドお
よび有機リチウム化合物からなる群より選択される塩基
の存在下に反応させ、一般式（II）で示される化合物の
チッ素原子上に一段階かつ位置選択的に式（III´）：
基を表わす）で示される化合物とを水素化アルカリ金
属、アルカリ金属アルコラート、アルカリ金属アミドお
よび有機リチウム化合物からなる群より選択される塩基
の存在下に反応させ、一般式（II）で示される化合物の
チッ素原子上に一段階かつ位置選択的に式（III´）：
【００５４】
【化２３】
【００５５】（式中、Ｒ4は前記と同じ）で示される基
を導入することを特徴とする一般式（Ｉ）：
を導入することを特徴とする一般式（Ｉ）：
【００５６】
【化２４】
【００５７】（ただし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記
と同じ）で示される化合物の製造法に関するものであ
り、このような位置選択的反応を特徴とする前記一般式
（Ｉ）で示される化合物の製造法は従来公知法には示唆
されていないものである。
と同じ）で示される化合物の製造法に関するものであ
り、このような位置選択的反応を特徴とする前記一般式
（Ｉ）で示される化合物の製造法は従来公知法には示唆
されていないものである。
【００５８】本発明の前記一般式（Ｉ）および一般式
（II）において、Ｒ1、Ｒ2およびＲ３で表わされる基は
それぞれ同一もしくは異なるアルキル基またはアリール
基である。前記アルキル基としては、たとえばメチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｔ−
ブチル基、イソブチル基、テキシル基など炭素数１〜６
のアルキル基を好適なものとしてあげることができる。
また、アリール基としては、フェニル基、トリル基、ナ
フチル基など炭素数６〜１０のアリール基があげられ
る。
（II）において、Ｒ1、Ｒ2およびＲ３で表わされる基は
それぞれ同一もしくは異なるアルキル基またはアリール
基である。前記アルキル基としては、たとえばメチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｔ−
ブチル基、イソブチル基、テキシル基など炭素数１〜６
のアルキル基を好適なものとしてあげることができる。
また、アリール基としては、フェニル基、トリル基、ナ
フチル基など炭素数６〜１０のアリール基があげられ
る。
【００５９】前記一般式（Ｉ）および一般式（ＩＩ
Ｉ）、（III´）において、Ｒ4で表わされる基は有機基
であり、常法により容易に除去しうるカルボキシル基の
保護基を好適に使用することができる。たとえば、メチ
ル基、エチル基、ｔ−ブチル基など炭素数１〜４のアル
キル基、アリル基、シンナミル基など炭素数３〜９のア
ルケニル基または置換アルケニル基、メトキシメチル
基、ベンジルオキシメチル基、フェナシル基、２，２，
２−トリクロロエチル基、２−（トリメチルシリル）エ
チル基などの置換アルキル基、テトラヒドロピラニル
基、テトラヒドロフラニル基など炭素数４〜５のオキサ
シクロアルキル基、ベンジル基、４−ニトロベンジル
基、４−メトキシベンジル基などの置換ベンジル基など
のアラルキル基、ベンズヒドリル基などをあげることが
できる。
Ｉ）、（III´）において、Ｒ4で表わされる基は有機基
であり、常法により容易に除去しうるカルボキシル基の
保護基を好適に使用することができる。たとえば、メチ
ル基、エチル基、ｔ−ブチル基など炭素数１〜４のアル
キル基、アリル基、シンナミル基など炭素数３〜９のア
ルケニル基または置換アルケニル基、メトキシメチル
基、ベンジルオキシメチル基、フェナシル基、２，２，
２−トリクロロエチル基、２−（トリメチルシリル）エ
チル基などの置換アルキル基、テトラヒドロピラニル
基、テトラヒドロフラニル基など炭素数４〜５のオキサ
シクロアルキル基、ベンジル基、４−ニトロベンジル
基、４−メトキシベンジル基などの置換ベンジル基など
のアラルキル基、ベンズヒドリル基などをあげることが
できる。
【００６０】また、一般式（III）において、Ｘはハロ
ゲン原子であり、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など
があげられるが、好適には臭素原子である。なお、Ｘが
塩素原子であっても反応系にヨウ化ナトリウムなどを添
加し、反応系中でＸを塩素原子からヨウ素原子に変える
ことにより式（II）で示される化合物との反応性を高め
ることができる。
ゲン原子であり、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など
があげられるが、好適には臭素原子である。なお、Ｘが
塩素原子であっても反応系にヨウ化ナトリウムなどを添
加し、反応系中でＸを塩素原子からヨウ素原子に変える
ことにより式（II）で示される化合物との反応性を高め
ることができる。
【００６１】前記一般式（III）で示される化合物の具
体例としてはブロモ酢酸ｔ−ブチル、クロロ酢酸ｔ−ブ
チル、ブロモ酢酸アリル、ブロモ酢酸ベンジル、ブロモ
酢酸４−ニトロベンジルなどがあげられる。
体例としてはブロモ酢酸ｔ−ブチル、クロロ酢酸ｔ−ブ
チル、ブロモ酢酸アリル、ブロモ酢酸ベンジル、ブロモ
酢酸４−ニトロベンジルなどがあげられる。
【００６２】本発明において使用される原料のアゼチジ
ノン化合物（II）は、たとえば、特開平５−１０５６６
０号公報に記載の方法によって容易に製造することがで
き、１β−メチルカルバペネム誘導体の合成原料として
望ましい光学活性体の形で工業的にも入手できる化合物
である。
ノン化合物（II）は、たとえば、特開平５−１０５６６
０号公報に記載の方法によって容易に製造することがで
き、１β−メチルカルバペネム誘導体の合成原料として
望ましい光学活性体の形で工業的にも入手できる化合物
である。
【００６３】アゼチジノン化合物（II）とハロゲノ酢酸
エステル化合物（III）で示される化合物との反応は、
適宜な溶媒中で塩基の存在下に実施され、該塩基として
はアゼチジノン化合物（II）の２個の活性プロトンを引
き抜いて化合物（II）のジアニオン種を形成しうるに充
分な塩基性を有する強塩基が好適に使用される。
エステル化合物（III）で示される化合物との反応は、
適宜な溶媒中で塩基の存在下に実施され、該塩基として
はアゼチジノン化合物（II）の２個の活性プロトンを引
き抜いて化合物（II）のジアニオン種を形成しうるに充
分な塩基性を有する強塩基が好適に使用される。
【００６４】このような強塩基としては、有機リチウム
化合物、水素化アルカリ金属、アルカリ金属アルコラー
ト、アルカリ金属アミドなどがあげられる。
化合物、水素化アルカリ金属、アルカリ金属アルコラー
ト、アルカリ金属アミドなどがあげられる。
【００６５】前記有機リチウム化合物としては、アルキ
ルリチウム、アリールリチウムなどがあげられる。前記
アルキルリチウムとしてはアルキル基の炭素数が１〜４
のアルキルリチウムが好ましく、具体的にはｎ−ブチル
リチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウ
ム、メチルリチウムなどがあげられる。前記アリールリ
チウムとしてはフェニルリチウムが好ましい。
ルリチウム、アリールリチウムなどがあげられる。前記
アルキルリチウムとしてはアルキル基の炭素数が１〜４
のアルキルリチウムが好ましく、具体的にはｎ−ブチル
リチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウ
ム、メチルリチウムなどがあげられる。前記アリールリ
チウムとしてはフェニルリチウムが好ましい。
【００６６】前記水素化アルカリ金属としては水素化リ
チウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどがあげ
られる。
チウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどがあげ
られる。
【００６７】前記アルカリ金属アルコラートとしては、
炭素数１〜４のアルコール類のアルカリ金属アルコラー
トがあげられる。アルカリ金属としてはナトリウム、カ
リウムなどがあげられる。前記アルカリ金属アルコラー
トの具体例としてはナトリウムエトキシド、ナトリウム
イソプロポキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウ
ムｔ−ブトキシドなどがあげられる。
炭素数１〜４のアルコール類のアルカリ金属アルコラー
トがあげられる。アルカリ金属としてはナトリウム、カ
リウムなどがあげられる。前記アルカリ金属アルコラー
トの具体例としてはナトリウムエトキシド、ナトリウム
イソプロポキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウ
ムｔ−ブトキシドなどがあげられる。
【００６８】前記アルカリ金属アミドとしてはアルカリ
金属ジアルキルアミド、アルカリ金属ヘキサアルキルジ
シラジドなどがあげられる。前記アルカリ金属ジアルキ
ルアミドとしては一般式（IV）：
金属ジアルキルアミド、アルカリ金属ヘキサアルキルジ
シラジドなどがあげられる。前記アルカリ金属ジアルキ
ルアミドとしては一般式（IV）：
【００６９】
【化２５】
【００７０】（式中、Ｒ5およびＲ6はそれぞれ同一また
は異なる炭素数１〜６のアルキル基、Ｍ1はアルカリ金
属を表わす）で示される化合物があげられる。前記Ｒ5
およびＲ6で表わされるアルキル基としてはイソプロピ
ル基、シクロヘキシル基などがあげられる。前記Ｍ1で
表わされるアルカリ金属としてはリチウムが好ましい。
前記一般式（IV）で示される化合物の具体例としてはリ
チウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシ
ルアミドなどがあげられる。前記アルカリ金属ヘキサア
ルキルジシラジドとしては一般式（Ｖ）：
は異なる炭素数１〜６のアルキル基、Ｍ1はアルカリ金
属を表わす）で示される化合物があげられる。前記Ｒ5
およびＲ6で表わされるアルキル基としてはイソプロピ
ル基、シクロヘキシル基などがあげられる。前記Ｍ1で
表わされるアルカリ金属としてはリチウムが好ましい。
前記一般式（IV）で示される化合物の具体例としてはリ
チウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシ
ルアミドなどがあげられる。前記アルカリ金属ヘキサア
ルキルジシラジドとしては一般式（Ｖ）：
【００７１】
【化２６】
【００７２】（式中、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およ
びＲ12はそれぞれ同一または異なる炭素数１〜２のアル
キル基、Ｍ2はアルカリ金属を表わす）で示される化合
物があげられる。前記Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およ
びＲ12で表わされるアルキル基としてはメチル基、エチ
ル基などがあげられる。前記アルカリ金属としてはリチ
ウム、ナトリウム、カリウムなどがあげられる。前記一
般式（Ｖ）で示される化合物の具体例としてはリチウム
ヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシ
ラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドなどがあげら
れる。
びＲ12はそれぞれ同一または異なる炭素数１〜２のアル
キル基、Ｍ2はアルカリ金属を表わす）で示される化合
物があげられる。前記Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およ
びＲ12で表わされるアルキル基としてはメチル基、エチ
ル基などがあげられる。前記アルカリ金属としてはリチ
ウム、ナトリウム、カリウムなどがあげられる。前記一
般式（Ｖ）で示される化合物の具体例としてはリチウム
ヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシ
ラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドなどがあげら
れる。
【００７３】前記塩基のうちでとくに好ましい塩基とし
ては水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド、ナト
リウムヘキサメチルジシラジドなどがあげられる。
ては水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド、ナト
リウムヘキサメチルジシラジドなどがあげられる。
【００７４】なお、前記強塩基に比べて弱い塩基、たと
えば有機アミン、炭酸アルカリ金属塩、アルカリ金属フ
ッ化物、水酸化アルカリ金属などを使用すると、化合物
（II）のカルボン酸基に置換基が選択的に導入された化
合物がえられ、本発明の目的化合物（Ｉ）をうることが
できない。
えば有機アミン、炭酸アルカリ金属塩、アルカリ金属フ
ッ化物、水酸化アルカリ金属などを使用すると、化合物
（II）のカルボン酸基に置換基が選択的に導入された化
合物がえられ、本発明の目的化合物（Ｉ）をうることが
できない。
【００７５】反応溶媒としては、基本的には、不活性溶
媒を使用するのが好ましく、このような溶媒の例として
は、たとえば、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタ
ン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類、
トルエン、キシレン、エチルベンゼンなどの芳香族炭化
水素、ヘキサン、ヘプタンなどの脂肪族炭化水素、ある
いはこれらの混合溶媒を例示でき、テトラヒドロフラン
がとくに好適な溶媒である。また、用いる溶媒が使用す
る塩基と反応しうる溶媒であっても、その生成物自体が
さらに塩基として作用しうるようなばあいには、活性な
溶媒であっても本発明の反応においては使用しうる。こ
のような溶媒の例としては、たとえば、ジメチルスルホ
キシドなどのスルホキシド類、ｔ−ブチルアルコール、
イソプロピルアルコールなどのアルコール類を例示でき
る。
媒を使用するのが好ましく、このような溶媒の例として
は、たとえば、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタ
ン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類、
トルエン、キシレン、エチルベンゼンなどの芳香族炭化
水素、ヘキサン、ヘプタンなどの脂肪族炭化水素、ある
いはこれらの混合溶媒を例示でき、テトラヒドロフラン
がとくに好適な溶媒である。また、用いる溶媒が使用す
る塩基と反応しうる溶媒であっても、その生成物自体が
さらに塩基として作用しうるようなばあいには、活性な
溶媒であっても本発明の反応においては使用しうる。こ
のような溶媒の例としては、たとえば、ジメチルスルホ
キシドなどのスルホキシド類、ｔ−ブチルアルコール、
イソプロピルアルコールなどのアルコール類を例示でき
る。
【００７６】反応に使用する塩基の量は、アゼチジノン
化合物（II）１モルに対して２．０モル以上は必要であ
り、通常は２〜３．５モルが使用されるが、副反応抑制
の点から２．０〜２．９モルが好ましい。
化合物（II）１モルに対して２．０モル以上は必要であ
り、通常は２〜３．５モルが使用されるが、副反応抑制
の点から２．０〜２．９モルが好ましい。
【００７７】また、塩基とアゼチジノン化合物（II）と
の反応は、使用する塩基によりその温度は異なるが、通
常−７０〜６０℃で実施され、塩基の反応溶媒に対する
溶解性および反応速度と副反応抑制の点から−５０〜３
５℃が好ましい。反応時間は通常５分〜２０時間である
が、反応の完結と生成物の分解抑制の点から３０分〜５
時間が好ましい。
の反応は、使用する塩基によりその温度は異なるが、通
常−７０〜６０℃で実施され、塩基の反応溶媒に対する
溶解性および反応速度と副反応抑制の点から−５０〜３
５℃が好ましい。反応時間は通常５分〜２０時間である
が、反応の完結と生成物の分解抑制の点から３０分〜５
時間が好ましい。
【００７８】塩基とアゼチジノン化合物（II）との反応
に続き、反応混合物中にハロゲノ酢酸エステル化合物
（III）を添加、反応させることにより本発明の反応は
実施、完結される。ハロゲノ酢酸エステル化合物（II
I）の使用量はアゼチジノン化合物（II）１モルに対し
て通常１〜２．５モルであるが、副反応抑制と反応後の
精製の点から１〜１．６モルが好ましい。また、反応は
通常−６０〜６０℃で実施されるが、反応速度と生成物
の分解抑制の点から−５０〜２５℃が好ましい。反応時
間は数時間〜数十時間であるが、反応の完結と生産効率
の点から１．５〜２０時間が好ましい。
に続き、反応混合物中にハロゲノ酢酸エステル化合物
（III）を添加、反応させることにより本発明の反応は
実施、完結される。ハロゲノ酢酸エステル化合物（II
I）の使用量はアゼチジノン化合物（II）１モルに対し
て通常１〜２．５モルであるが、副反応抑制と反応後の
精製の点から１〜１．６モルが好ましい。また、反応は
通常−６０〜６０℃で実施されるが、反応速度と生成物
の分解抑制の点から−５０〜２５℃が好ましい。反応時
間は数時間〜数十時間であるが、反応の完結と生産効率
の点から１．５〜２０時間が好ましい。
【００７９】反応後の混合物からは、通常有機反応にお
いてしばしば用いられるｐＨ調節、抽出、分液、洗浄、
濃縮、精製などの操作を経て目的化合物が単離される。
いてしばしば用いられるｐＨ調節、抽出、分液、洗浄、
濃縮、精製などの操作を経て目的化合物が単離される。
【００８０】なお、本発明の反応では、アゼチジノン化
合物（II）のカルボン酸部分にハロゲノ酢酸エステル化
合物（III）が反応した化合物が生成する可能性もある
が、このような化合物の生成は認められず、反応は高度
に位置選択的である。また、反応中にβ−配置のメチル
基がα−配置に異性化するようなことも認められず、１
β−メチルカルバペネム誘導体合成の中間体を製造する
反応として望ましい特徴を有した反応である。
合物（II）のカルボン酸部分にハロゲノ酢酸エステル化
合物（III）が反応した化合物が生成する可能性もある
が、このような化合物の生成は認められず、反応は高度
に位置選択的である。また、反応中にβ−配置のメチル
基がα−配置に異性化するようなことも認められず、１
β−メチルカルバペネム誘導体合成の中間体を製造する
反応として望ましい特徴を有した反応である。
【００８１】本発明によりえられる一般式（Ｉ）で示さ
れる化合物は、たとえば、特開平６−３１６５５９号公
報、特開平６−３２１９４７号公報、特開平６−３４０
６６７号公報、特開平６−５６８３６号公報に記載され
た方法で抗菌剤として有用な１β−メチルカルバペネム
誘導体に導くことができる。
れる化合物は、たとえば、特開平６−３１６５５９号公
報、特開平６−３２１９４７号公報、特開平６−３４０
６６７号公報、特開平６−５６８３６号公報に記載され
た方法で抗菌剤として有用な１β−メチルカルバペネム
誘導体に導くことができる。
【００８２】
【実施例】つぎに実施例および参考例をあげ本発明をさ
らに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定さ
れるものではない。
らに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定さ
れるものではない。
【００８３】実施例１ （３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カル
ボキシエチル］−２−アゼチジノン０．９２２ｇを乾燥
テトラヒドロフラン１５ｍｌに溶解し、−５０〜−３７
℃にてｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液）
３．８ｍｌを添加した。−４５〜−３８℃にて１０分反
応後、ブロモ酢酸ｔ−ブチル０．６０６ｇを含む乾燥テ
トラヒドロフラン５ｍｌ溶液を−４５〜−４３℃にて添
加した。約１時間かけて０℃まで昇温したのち、室温で
１８時間反応させた。反応液を減圧濃縮してえられた油
状物に酢酸エチルと水を加え、さらに６規定塩酸５ｍｌ
を加えて抽出、分液した。有機層を水洗後、減圧濃縮し
てえられた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより精製して（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−
［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−１−ｔ−ブトキ
シカルボニルメチル−２−アゼチジノン０．８９９ｇを
固形物としてえた。
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カル
ボキシエチル］−２−アゼチジノン０．９２２ｇを乾燥
テトラヒドロフラン１５ｍｌに溶解し、−５０〜−３７
℃にてｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液）
３．８ｍｌを添加した。−４５〜−３８℃にて１０分反
応後、ブロモ酢酸ｔ−ブチル０．６０６ｇを含む乾燥テ
トラヒドロフラン５ｍｌ溶液を−４５〜−４３℃にて添
加した。約１時間かけて０℃まで昇温したのち、室温で
１８時間反応させた。反応液を減圧濃縮してえられた油
状物に酢酸エチルと水を加え、さらに６規定塩酸５ｍｌ
を加えて抽出、分液した。有機層を水洗後、減圧濃縮し
てえられた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより精製して（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−
［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−１−ｔ−ブトキ
シカルボニルメチル−２−アゼチジノン０．８９９ｇを
固形物としてえた。
【００８４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．０６（３
Ｈ，ｓ），０．０８（３Ｈ，ｓ），０．８７（９Ｈ，
ｓ），１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２
５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４６（９Ｈ，
ｓ），２．９１（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝７．１，３．２Ｈ
ｚ），３．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，６．１Ｈ
ｚ），３．８５および４．０２（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１
７．８Ｈｚ），４．０７〜４．０８（１Ｈ，ｍ），４．
１６〜４．２３（１Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１７６０，１７４０，１７２
０
Ｈ，ｓ），０．０８（３Ｈ，ｓ），０．８７（９Ｈ，
ｓ），１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２
５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４６（９Ｈ，
ｓ），２．９１（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝７．１，３．２Ｈ
ｚ），３．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，６．１Ｈ
ｚ），３．８５および４．０２（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１
７．８Ｈｚ），４．０７〜４．０８（１Ｈ，ｍ），４．
１６〜４．２３（１Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１７６０，１７４０，１７２
０
【００８５】実施例２ （３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カル
ボキシエチル］−２−アゼチジノン３．０１ｇを乾燥テ
トラヒドロフラン６０ｍｌに溶解し、−６０℃以下にて
ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液）１２．５
ｍｌを添加した。−７０〜−５０℃にて１時間反応後、
クロロ酢酸ｔ−ブチル１．６４ｇを含む乾燥テトラヒド
ロフラン１０ｍｌ溶液を−５０〜−４９℃にて添加し
た。約２時間かけて−６℃まで昇温したのち、室温で４
０時間反応させた。室温反応の途中１７時間後にヨウ化
ナトリウム０．３４ｇを添加した。反応液を減圧濃縮し
てえられた油状物を実施例１と同様に処理して（３Ｓ，
４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエ
チル］−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−アゼ
チジノン１．８６ｇをえた。
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カル
ボキシエチル］−２−アゼチジノン３．０１ｇを乾燥テ
トラヒドロフラン６０ｍｌに溶解し、−６０℃以下にて
ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液）１２．５
ｍｌを添加した。−７０〜−５０℃にて１時間反応後、
クロロ酢酸ｔ−ブチル１．６４ｇを含む乾燥テトラヒド
ロフラン１０ｍｌ溶液を−５０〜−４９℃にて添加し
た。約２時間かけて−６℃まで昇温したのち、室温で４
０時間反応させた。室温反応の途中１７時間後にヨウ化
ナトリウム０．３４ｇを添加した。反応液を減圧濃縮し
てえられた油状物を実施例１と同様に処理して（３Ｓ，
４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエ
チル］−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−アゼ
チジノン１．８６ｇをえた。
【００８６】実施例３ （３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カル
ボキシエチル］−２−アゼチジノン１０．３６ｇをテト
ラヒドロフラン２００ｍｌに溶解し−６０℃に冷却し
た。この溶液にｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン
溶液）４３．５ｍｌを加えた。−５０℃で５分間熟成し
たのち、ブロモ酢酸ｔ−ブチル７．９８ｇを−４５℃で
加えた。混合液をゆっくり２５℃に昇温し、さらに１６
時間熟成した。えられた混合液を２５℃の水−酢酸エチ
ル（１００ｍｌ−１００ｍｌ）の混合液中に撹拌しなが
ら添加し、１規定塩酸でｐＨを６．３に調整後、同温度
で１５分間熟成した。有機層を分離しＨＰＬＣ分析した
結果、カルボン酸部分への増炭物および異性化は認めら
れず、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１
−カルボキシエチル］−１−ｔ−ブトキシカルボニルメ
チル−２−アゼチジノン９．０８５ｇを含有していた。
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カル
ボキシエチル］−２−アゼチジノン１０．３６ｇをテト
ラヒドロフラン２００ｍｌに溶解し−６０℃に冷却し
た。この溶液にｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン
溶液）４３．５ｍｌを加えた。−５０℃で５分間熟成し
たのち、ブロモ酢酸ｔ−ブチル７．９８ｇを−４５℃で
加えた。混合液をゆっくり２５℃に昇温し、さらに１６
時間熟成した。えられた混合液を２５℃の水−酢酸エチ
ル（１００ｍｌ−１００ｍｌ）の混合液中に撹拌しなが
ら添加し、１規定塩酸でｐＨを６．３に調整後、同温度
で１５分間熟成した。有機層を分離しＨＰＬＣ分析した
結果、カルボン酸部分への増炭物および異性化は認めら
れず、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１
−カルボキシエチル］−１−ｔ−ブトキシカルボニルメ
チル−２−アゼチジノン９．０８５ｇを含有していた。
【００８７】実施例４ （３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カル
ボキシエチル］−２−アゼチジノン０．７２ｇをテトラ
ヒドロフラン２０ｍｌに溶解し−４５℃に冷却した。こ
の溶液にリチウムヘキサメチルジシラジド（１．０Ｍヘ
キサン溶液）４．９０ｍｌを加えた。−４０℃で４０分
間熟成したのち、ブロモ酢酸ｔ−ブチル０．７５ｇを−
３５℃で加えた。混合液をゆっくり２５℃に昇温し、さ
らに５時間熟成した。えられた混合液を１０℃の水−酢
酸エチル（３０ｍｌ−５０ｍｌ）の混合液中に撹拌しな
がら添加し、１規定塩酸でｐＨを３．９に調整後、同温
度で１５分間熟成した。有機層を分離しＨＰＬＣ分析し
た結果、カルボン酸部分への増炭物および異性化は認め
られず、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−
１−カルボキシエチル］−１−ｔ−ブトキシカルボニル
メチル−２−アゼチジノン０．６８ｇを含有していた。
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カル
ボキシエチル］−２−アゼチジノン０．７２ｇをテトラ
ヒドロフラン２０ｍｌに溶解し−４５℃に冷却した。こ
の溶液にリチウムヘキサメチルジシラジド（１．０Ｍヘ
キサン溶液）４．９０ｍｌを加えた。−４０℃で４０分
間熟成したのち、ブロモ酢酸ｔ−ブチル０．７５ｇを−
３５℃で加えた。混合液をゆっくり２５℃に昇温し、さ
らに５時間熟成した。えられた混合液を１０℃の水−酢
酸エチル（３０ｍｌ−５０ｍｌ）の混合液中に撹拌しな
がら添加し、１規定塩酸でｐＨを３．９に調整後、同温
度で１５分間熟成した。有機層を分離しＨＰＬＣ分析し
た結果、カルボン酸部分への増炭物および異性化は認め
られず、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−
１−カルボキシエチル］−１−ｔ−ブトキシカルボニル
メチル−２−アゼチジノン０．６８ｇを含有していた。
【００８８】実施例５ （３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カル
ボキシエチル］−２−アゼチジノン０．７２ｇをテトラ
ヒドロフラン２０ｍｌに溶解し−４５℃に冷却した。こ
の溶液にナトリウムヘキサメチルジシラジド（１．０Ｍ
テトラヒドロフラン溶液）４．９０ｍｌを加えた。−４
５℃で４５分間熟成したのち、ブロモ酢酸ｔ−ブチル
０．７５ｇを−４０℃で加えた。混合液をゆっくり８℃
に昇温し、２時間熟成した。えられた混合液を６℃の水
−酢酸エチル（３０ｍｌ−５０ｍｌ）の混合液中に撹拌
しながら添加し、１規定塩酸でｐＨを３．０に調整後、
同温度で１５分間熟成した。有機層を分離しＨＰＬＣ分
析した結果、カルボン酸部分への増炭物および異性化は
認められず、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１
Ｒ）−１−カルボキシエチル］−１−ｔ−ブトキシカル
ボニルメチル−２−アゼチジノン０．７３ｇを含有して
いた。
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カル
ボキシエチル］−２−アゼチジノン０．７２ｇをテトラ
ヒドロフラン２０ｍｌに溶解し−４５℃に冷却した。こ
の溶液にナトリウムヘキサメチルジシラジド（１．０Ｍ
テトラヒドロフラン溶液）４．９０ｍｌを加えた。−４
５℃で４５分間熟成したのち、ブロモ酢酸ｔ−ブチル
０．７５ｇを−４０℃で加えた。混合液をゆっくり８℃
に昇温し、２時間熟成した。えられた混合液を６℃の水
−酢酸エチル（３０ｍｌ−５０ｍｌ）の混合液中に撹拌
しながら添加し、１規定塩酸でｐＨを３．０に調整後、
同温度で１５分間熟成した。有機層を分離しＨＰＬＣ分
析した結果、カルボン酸部分への増炭物および異性化は
認められず、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１
Ｒ）−１−カルボキシエチル］−１−ｔ−ブトキシカル
ボニルメチル−２−アゼチジノン０．７３ｇを含有して
いた。
【００８９】実施例６ （３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カル
ボキシエチル］−２−アゼチジノン１４．８２ｇをテト
ラヒドロフラン−トルエン（１５０ｍｌ−５０ｍｌ）に
溶解した。この溶液に水素化ナトリウム（６０％油性）
５．０５ｇを加えたのち、４０℃に加熱し３０分間熟成
した。混合液を冷却し、ブロモ酢酸ｔ−ブチル０．３４
ｇを２０℃で加え、２．５時間熟成した。えられた混合
液を１０℃の水−トルエン（１５０ｍｌ−５０ｍｌ）の
混合液中に撹拌しながら添加し、１規定塩酸でｐＨを１
０．３に調整後、同温度で１０分間熟成した。水層を分
取し、トルエン２００ｍｌを加えて、１規定塩酸でｐＨ
を２．５に調整し、有機層を分取した。残った水層にト
ルエン４０ｍｌを加えて抽出し、分取した有機層を併せ
てＨＰＬＣ分析した結果、カルボン酸部分への増炭物お
よび異性化は認められず、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１
Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−
４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−１−ｔ−ブ
トキシカルボニルメチル−２−アゼチジノン１５．７３
ｇを含有していた。
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カル
ボキシエチル］−２−アゼチジノン１４．８２ｇをテト
ラヒドロフラン−トルエン（１５０ｍｌ−５０ｍｌ）に
溶解した。この溶液に水素化ナトリウム（６０％油性）
５．０５ｇを加えたのち、４０℃に加熱し３０分間熟成
した。混合液を冷却し、ブロモ酢酸ｔ−ブチル０．３４
ｇを２０℃で加え、２．５時間熟成した。えられた混合
液を１０℃の水−トルエン（１５０ｍｌ−５０ｍｌ）の
混合液中に撹拌しながら添加し、１規定塩酸でｐＨを１
０．３に調整後、同温度で１０分間熟成した。水層を分
取し、トルエン２００ｍｌを加えて、１規定塩酸でｐＨ
を２．５に調整し、有機層を分取した。残った水層にト
ルエン４０ｍｌを加えて抽出し、分取した有機層を併せ
てＨＰＬＣ分析した結果、カルボン酸部分への増炭物お
よび異性化は認められず、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１
Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−
４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−１−ｔ−ブ
トキシカルボニルメチル−２−アゼチジノン１５．７３
ｇを含有していた。
【００９０】実施例７ （３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カル
ボキシエチル］−２−アゼチジノン０．４０６ｇをテト
ラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し−４５℃に冷却した。
この溶液にカリウムヘキサメチルジシラジド（０．５Ｍ
ヘキサン溶液）５．９０ｍｌを加えた。−５０℃で３０
分間熟成し、ブロモ酢酸ｔ−ブチル０．２９ｇを−５０
℃で加えたのち、ゆっくり７℃に昇温し、２時間熟成し
た。えられた混合液を２５℃の水−酢酸エチル（２０ｍ
ｌ−３０ｍｌ）の混合液中に撹拌しながら添加し、１規
定塩酸でｐＨを２．６に調整後、同温度で１５分間熟成
した。有機層を分離しＨＰＬＣ分析した結果、カルボン
酸部分への増炭物および異性化は認められず、（３Ｓ，
４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエ
チル］−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−アゼ
チジノン０．３３８ｇを含有していた。
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カル
ボキシエチル］−２−アゼチジノン０．４０６ｇをテト
ラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し−４５℃に冷却した。
この溶液にカリウムヘキサメチルジシラジド（０．５Ｍ
ヘキサン溶液）５．９０ｍｌを加えた。−５０℃で３０
分間熟成し、ブロモ酢酸ｔ−ブチル０．２９ｇを−５０
℃で加えたのち、ゆっくり７℃に昇温し、２時間熟成し
た。えられた混合液を２５℃の水−酢酸エチル（２０ｍ
ｌ−３０ｍｌ）の混合液中に撹拌しながら添加し、１規
定塩酸でｐＨを２．６に調整後、同温度で１５分間熟成
した。有機層を分離しＨＰＬＣ分析した結果、カルボン
酸部分への増炭物および異性化は認められず、（３Ｓ，
４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエ
チル］−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−アゼ
チジノン０．３３８ｇを含有していた。
【００９１】実施例８ （３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カル
ボキシエチル］−２−アゼチジノン０．４０４ｇをテト
ラヒドロフラン１０ｍｌに溶解した。この溶液に水素化
ナトリウム（６０％油性）０．１５４ｇを加え、３０℃
に加熱して１時間熟成した。混合液を冷却し、ブロモ酢
酸ｔ−ブチル０．３５０ｇを２０℃で加え、さらに２．
５時間熟成した。えられた混合液を２５℃の水−酢酸エ
チル（２０ｍｌ−３０ｍｌ）の混合液中に撹拌しながら
添加し、１規定塩酸でｐＨを２．８に調整後、同温度で
１５分間熟成した。有機層を分離しＨＰＬＣ分析した結
果、カルボン酸部分への増炭物および異性化は認められ
ず、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−
カルボキシエチル］−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチ
ル−２−アゼチジノン０．４６４ｇを含有していた。
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カル
ボキシエチル］−２−アゼチジノン０．４０４ｇをテト
ラヒドロフラン１０ｍｌに溶解した。この溶液に水素化
ナトリウム（６０％油性）０．１５４ｇを加え、３０℃
に加熱して１時間熟成した。混合液を冷却し、ブロモ酢
酸ｔ−ブチル０．３５０ｇを２０℃で加え、さらに２．
５時間熟成した。えられた混合液を２５℃の水−酢酸エ
チル（２０ｍｌ−３０ｍｌ）の混合液中に撹拌しながら
添加し、１規定塩酸でｐＨを２．８に調整後、同温度で
１５分間熟成した。有機層を分離しＨＰＬＣ分析した結
果、カルボン酸部分への増炭物および異性化は認められ
ず、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−
カルボキシエチル］−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチ
ル−２−アゼチジノン０．４６４ｇを含有していた。
【００９２】実施例９ （３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カル
ボキシエチル］−２−アゼチジノン０．４０９ｇをテト
ラヒドロフラン１０ｍｌに溶解した。この溶液にカリウ
ムｔ−ブトキシド０．３９０ｇを加え、３０℃に加熱し
１時間熟成した。混合液を冷却し、ブロモ酢酸ｔ−ブチ
ル０．３６０ｇを２０℃で加え、さらに２．５時間熟成
した。えられた混合液を２５℃の水−酢酸エチル（２０
ｍｌ−３０ｍｌ）の混合液中に撹拌しながら添加し、１
規定塩酸でｐＨを２．６に調整後、同温度で１５分間熟
成した。有機層を分離しＨＰＬＣ分析した結果、カルボ
ン酸部分への増炭物および異性化は認められず、（３
Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキ
シエチル］−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−
アゼチジノン０．４８９ｇを含有していた。
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カル
ボキシエチル］−２−アゼチジノン０．４０９ｇをテト
ラヒドロフラン１０ｍｌに溶解した。この溶液にカリウ
ムｔ−ブトキシド０．３９０ｇを加え、３０℃に加熱し
１時間熟成した。混合液を冷却し、ブロモ酢酸ｔ−ブチ
ル０．３６０ｇを２０℃で加え、さらに２．５時間熟成
した。えられた混合液を２５℃の水−酢酸エチル（２０
ｍｌ−３０ｍｌ）の混合液中に撹拌しながら添加し、１
規定塩酸でｐＨを２．６に調整後、同温度で１５分間熟
成した。有機層を分離しＨＰＬＣ分析した結果、カルボ
ン酸部分への増炭物および異性化は認められず、（３
Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキ
シエチル］−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−
アゼチジノン０．４８９ｇを含有していた。
【００９３】実施例１０ （３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カル
ボキシエチル］−２−アゼチジノン０．４０１ｇのテト
ラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を−６０℃に冷却し、
リチウムジイソプロピルアミド（２．０Ｍヘプタン−テ
トラヒドロフラン−エチルベンゼン溶液）１．８５ｍｌ
を加え、−６０℃に保持して３０分間熟成した。混合液
に、ブロモ酢酸ｔ−ブチル０．４８０ｇを−６０℃で加
え、えられた混合液をさらに２時間熟成した。混合液を
２５℃の水−酢酸エチル（２０ｍｌ−３０ｍｌ）の混合
液中に撹拌しながら添加し、１規定塩酸でｐＨを２．２
に調整後、同温度で１５分間熟成した。有機層を分離し
ＨＰＬＣ分析した結果、カルボン酸部分への増炭物およ
び異性化は認められず、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１
Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−
４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−１−ｔ−ブ
トキシカルボニルメチル−２−アゼチジノン０．３０５
ｇを含有していた。
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カル
ボキシエチル］−２−アゼチジノン０．４０１ｇのテト
ラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を−６０℃に冷却し、
リチウムジイソプロピルアミド（２．０Ｍヘプタン−テ
トラヒドロフラン−エチルベンゼン溶液）１．８５ｍｌ
を加え、−６０℃に保持して３０分間熟成した。混合液
に、ブロモ酢酸ｔ−ブチル０．４８０ｇを−６０℃で加
え、えられた混合液をさらに２時間熟成した。混合液を
２５℃の水−酢酸エチル（２０ｍｌ−３０ｍｌ）の混合
液中に撹拌しながら添加し、１規定塩酸でｐＨを２．２
に調整後、同温度で１５分間熟成した。有機層を分離し
ＨＰＬＣ分析した結果、カルボン酸部分への増炭物およ
び異性化は認められず、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１
Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−
４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−１−ｔ−ブ
トキシカルボニルメチル−２−アゼチジノン０．３０５
ｇを含有していた。
【００９４】実施例１１ （３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カル
ボキシエチル］−２−アゼチジノン３．０１ｇと水素化
ナトリウム（６０％油性）０．９２ｇの混合物に２７．
５〜２８℃にて乾燥ジメチルスルホキシド３０ｍｌを添
加し、２７〜２８℃にて３０分間、３８〜４３℃にて５
分間、４８〜５４℃にて４０分間反応後、乾燥トルエン
２０ｍｌを加え、約４０分かけて６℃まで冷却した。ブ
ロモ酢酸ｔ−ブチル２．１２ｇを６〜１３℃にて添加
し、同温度で１５分間、室温で１時間反応後、トルエン
２０ｍｌ、ついで６規定塩酸１ｍｌを加えて反応を停止
した。反応混合物を水１００ｍｌ中に注ぎ、６規定塩酸
２．５ｍｌを追加して抽出、分液した。水層をトルエン
で再抽出後、えられた有機層を合わせて水洗した。有機
層をＨＰＬＣ分析した結果、（３Ｓ，４Ｓ）−３−
［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−１−
ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−アゼチジノン１．
９１ｇを含有していた。
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カル
ボキシエチル］−２−アゼチジノン３．０１ｇと水素化
ナトリウム（６０％油性）０．９２ｇの混合物に２７．
５〜２８℃にて乾燥ジメチルスルホキシド３０ｍｌを添
加し、２７〜２８℃にて３０分間、３８〜４３℃にて５
分間、４８〜５４℃にて４０分間反応後、乾燥トルエン
２０ｍｌを加え、約４０分かけて６℃まで冷却した。ブ
ロモ酢酸ｔ−ブチル２．１２ｇを６〜１３℃にて添加
し、同温度で１５分間、室温で１時間反応後、トルエン
２０ｍｌ、ついで６規定塩酸１ｍｌを加えて反応を停止
した。反応混合物を水１００ｍｌ中に注ぎ、６規定塩酸
２．５ｍｌを追加して抽出、分液した。水層をトルエン
で再抽出後、えられた有機層を合わせて水洗した。有機
層をＨＰＬＣ分析した結果、（３Ｓ，４Ｓ）−３−
［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−１−
ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−アゼチジノン１．
９１ｇを含有していた。
【００９５】実施例１２ （３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カル
ボキシエチル］−２−アゼチジノン３．０１ｇと水素化
ナトリウム（６０％油性）１．１５ｇの混合物に２６〜
３９℃にてｔ−ブチルアルコール３０ｍｌを添加し、２
７〜４３℃にて２時間反応後、ブロモ酢酸ｔ−ブチル
２．４４ｇを添加した。内温は２７℃から３８℃に上昇
した。室温で２時間反応後、酢酸エチル３０ｍｌ、つい
で６規定塩酸１ｍｌを加えて反応を停止した。反応混合
物を水１００ｍｌ中に注ぎ、６規定塩酸３ｍｌ、酢酸エ
チル２０ｍｌを追加して抽出、分液した。水層を酢酸エ
チルで再抽出後、えられた有機層を合わせて水洗した。
有機層をＨＰＬＣ分析した結果、（３Ｓ，４Ｓ）−３−
［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−１−
ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−アゼチジノン１．
４３ｇを含有していた。
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カル
ボキシエチル］−２−アゼチジノン３．０１ｇと水素化
ナトリウム（６０％油性）１．１５ｇの混合物に２６〜
３９℃にてｔ−ブチルアルコール３０ｍｌを添加し、２
７〜４３℃にて２時間反応後、ブロモ酢酸ｔ−ブチル
２．４４ｇを添加した。内温は２７℃から３８℃に上昇
した。室温で２時間反応後、酢酸エチル３０ｍｌ、つい
で６規定塩酸１ｍｌを加えて反応を停止した。反応混合
物を水１００ｍｌ中に注ぎ、６規定塩酸３ｍｌ、酢酸エ
チル２０ｍｌを追加して抽出、分液した。水層を酢酸エ
チルで再抽出後、えられた有機層を合わせて水洗した。
有機層をＨＰＬＣ分析した結果、（３Ｓ，４Ｓ）−３−
［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−１−
ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−アゼチジノン１．
４３ｇを含有していた。
【００９６】実施例１３ （３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カル
ボキシエチル］−２−アゼチジノン３．０１ｇと水素化
ナトリウム（６０％油性）１．２２ｇの混合物に２６．
５〜４５℃にて乾燥ジメトキシエタン３０ｍｌを添加
し、３０〜３６℃にて３時間反応後、約４５分かけて２
６℃まで放冷した。ブロモ酢酸ｔ−ブチル２．０７ｇを
２６〜３１℃にて添加し、室温で３時間反応させた。ブ
ロモ酢酸ｔ−ブチル０．９２ｇを追加し、さらに室温で
２時間反応させ、トルエン５０ｍｌ、ついで６規定塩酸
３ｍｌを加えて反応を停止した。反応混合物を水１００
ｍｌ中に注ぎ、６規定塩酸１ｍｌを追加して抽出、分液
した。水層をトルエンで再抽出後、えられた有機層を合
わせて水洗した。有機層をＨＰＬＣ分析した結果、（３
Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキ
シエチル］−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−
アゼチジノン１．６５ｇを含有していた。
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カル
ボキシエチル］−２−アゼチジノン３．０１ｇと水素化
ナトリウム（６０％油性）１．２２ｇの混合物に２６．
５〜４５℃にて乾燥ジメトキシエタン３０ｍｌを添加
し、３０〜３６℃にて３時間反応後、約４５分かけて２
６℃まで放冷した。ブロモ酢酸ｔ−ブチル２．０７ｇを
２６〜３１℃にて添加し、室温で３時間反応させた。ブ
ロモ酢酸ｔ−ブチル０．９２ｇを追加し、さらに室温で
２時間反応させ、トルエン５０ｍｌ、ついで６規定塩酸
３ｍｌを加えて反応を停止した。反応混合物を水１００
ｍｌ中に注ぎ、６規定塩酸１ｍｌを追加して抽出、分液
した。水層をトルエンで再抽出後、えられた有機層を合
わせて水洗した。有機層をＨＰＬＣ分析した結果、（３
Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキ
シエチル］−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−
アゼチジノン１．６５ｇを含有していた。
【００９７】実施例１４ （３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カル
ボキシエチル］−２−アゼチジノン１．５１ｇを乾燥テ
トラヒドロフラン４０ｍｌに溶解し、−６５〜−５４℃
にてナトリウムヘキサメチルジシラジド（１．０Ｍテト
ラヒドロフラン溶液）１０ｍｌを添加した。−６０〜−
４１℃にて３３分間反応後、ブロモ酢酸アリル１．０ｇ
を−４１〜−４０℃にて添加した。−４０〜−１５℃に
て１時間、−１５〜６℃にて３．７時間反応させたの
ち、酢酸０．６８ｇを添加して反応を停止した。反応液
を減圧濃縮してえられた油状物を実施例１と同様に処理
して（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−
カルボキシエチル］−１−アリルオキシカルボニルメチ
ル−２−アゼチジノン１．６４ｇを油状物としてえた。
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カル
ボキシエチル］−２−アゼチジノン１．５１ｇを乾燥テ
トラヒドロフラン４０ｍｌに溶解し、−６５〜−５４℃
にてナトリウムヘキサメチルジシラジド（１．０Ｍテト
ラヒドロフラン溶液）１０ｍｌを添加した。−６０〜−
４１℃にて３３分間反応後、ブロモ酢酸アリル１．０ｇ
を−４１〜−４０℃にて添加した。−４０〜−１５℃に
て１時間、−１５〜６℃にて３．７時間反応させたの
ち、酢酸０．６８ｇを添加して反応を停止した。反応液
を減圧濃縮してえられた油状物を実施例１と同様に処理
して（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−
カルボキシエチル］−１−アリルオキシカルボニルメチ
ル−２−アゼチジノン１．６４ｇを油状物としてえた。
【００９８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．０６（３
Ｈ，ｓ），０．０８（３Ｈ，ｓ），０．８７（９Ｈ，
ｓ），１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．２
６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．９１（１Ｈ，ｑ
ｄ，Ｊ＝７．１，３．２Ｈｚ），３．０６（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝２．４，６．４Ｈｚ），３．９２および４．２
２（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ），４．１１〜４．１
２（１Ｈ，ｍ），４．１５〜４．２２（１Ｈ，ｍ），
４．５９〜４．６４（２Ｈ，ｍ），５．２０〜５．３６
（２Ｈ，ｍ），５．８３〜５．９５（１Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＣＨＣｌ3，ｃｍ-1）：１７９０，１７４５，１
７１５
Ｈ，ｓ），０．０８（３Ｈ，ｓ），０．８７（９Ｈ，
ｓ），１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．２
６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．９１（１Ｈ，ｑ
ｄ，Ｊ＝７．１，３．２Ｈｚ），３．０６（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝２．４，６．４Ｈｚ），３．９２および４．２
２（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ），４．１１〜４．１
２（１Ｈ，ｍ），４．１５〜４．２２（１Ｈ，ｍ），
４．５９〜４．６４（２Ｈ，ｍ），５．２０〜５．３６
（２Ｈ，ｍ），５．８３〜５．９５（１Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＣＨＣｌ3，ｃｍ-1）：１７９０，１７４５，１
７１５
【００９９】実施例１５ （３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カル
ボキシエチル］−２−アゼチジノン１．５１ｇを乾燥テ
トラヒドロフラン４０ｍｌに溶解し、−６５〜−５６℃
にてナトリウムヘキサメチルジシラジド（１．０Ｍテト
ラヒドロフラン溶液）１０．５ｍｌを添加した。−６５
〜−５４℃にて３２分間反応後、ブロモ酢酸ベンジル
１．４１ｇを−５４〜−５２℃にて添加した。−５０〜
−１５℃にて１時間、−１５〜０℃にて５時間反応させ
たのち、酢酸０．６８ｇを添加して反応を停止した。反
応液を減圧濃縮してえられた油状物を実施例１と同様に
処理して（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−
１−カルボキシエチル］−１−ｔ−ベンジルオキシカル
ボニルメチル−２−アゼチジノン０．９６ｇを油状物と
してえた。
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カル
ボキシエチル］−２−アゼチジノン１．５１ｇを乾燥テ
トラヒドロフラン４０ｍｌに溶解し、−６５〜−５６℃
にてナトリウムヘキサメチルジシラジド（１．０Ｍテト
ラヒドロフラン溶液）１０．５ｍｌを添加した。−６５
〜−５４℃にて３２分間反応後、ブロモ酢酸ベンジル
１．４１ｇを−５４〜−５２℃にて添加した。−５０〜
−１５℃にて１時間、−１５〜０℃にて５時間反応させ
たのち、酢酸０．６８ｇを添加して反応を停止した。反
応液を減圧濃縮してえられた油状物を実施例１と同様に
処理して（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−
１−カルボキシエチル］−１−ｔ−ベンジルオキシカル
ボニルメチル−２−アゼチジノン０．９６ｇを油状物と
してえた。
【０１００】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．０３（３
Ｈ，ｓ），０．０６（３Ｈ，ｓ），０．８５（９Ｈ，
ｓ），１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２
３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．８８（１Ｈ，ｑ
ｄ，Ｊ＝７．３，３．４Ｈｚ），３．０５（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝２．０，６．４Ｈｚ），３．９３および４．２
２（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ），４．０８〜
４．１０（１Ｈ，ｍ），４．１２〜４．１８（１Ｈ，
ｍ），５．１５および５．１６（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１
２．２Ｈｚ），７．３１〜７．３８（５Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＣＤＣｌ3，ｃｍ-1）：１７４８，１７１５
Ｈ，ｓ），０．０６（３Ｈ，ｓ），０．８５（９Ｈ，
ｓ），１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２
３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．８８（１Ｈ，ｑ
ｄ，Ｊ＝７．３，３．４Ｈｚ），３．０５（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝２．０，６．４Ｈｚ），３．９３および４．２
２（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ），４．０８〜
４．１０（１Ｈ，ｍ），４．１２〜４．１８（１Ｈ，
ｍ），５．１５および５．１６（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１
２．２Ｈｚ），７．３１〜７．３８（５Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＣＤＣｌ3，ｃｍ-1）：１７４８，１７１５
【０１０１】実施例１６ 水素化ナトリウム（６０％油性）１．２９ｇに（３Ｓ，
４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエ
チル］−２−アゼチジノン４．８２ｇを乾燥テトラヒド
ロフラン５０ｍｌに溶解した液を２８〜３３．５℃にて
添加した。３７〜４１℃にて１時間反応後、４０分かけ
て７℃まで冷却した。ブロモ酢酸４−ニトロベンジル
４．４５ｇを含む乾燥テトラヒドロフラン３０ｍｌ溶液
を７〜１２℃にて添加し、５〜１２℃にて１時間反応さ
せた。酢酸１．０ｇを加えて反応を停止し、反応液を減
圧濃縮して固体を含む油状物をえた。酢酸エチルと水を
加え、さらに１規定塩酸１７ｍｌを加えて抽出、分液し
た。有機層を水洗後、減圧濃縮してえられた油状物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（３
Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキ
シエチル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルメチル）−２−アゼチジノン２．３ｇを泡状物として
えた。
４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエ
チル］−２−アゼチジノン４．８２ｇを乾燥テトラヒド
ロフラン５０ｍｌに溶解した液を２８〜３３．５℃にて
添加した。３７〜４１℃にて１時間反応後、４０分かけ
て７℃まで冷却した。ブロモ酢酸４−ニトロベンジル
４．４５ｇを含む乾燥テトラヒドロフラン３０ｍｌ溶液
を７〜１２℃にて添加し、５〜１２℃にて１時間反応さ
せた。酢酸１．０ｇを加えて反応を停止し、反応液を減
圧濃縮して固体を含む油状物をえた。酢酸エチルと水を
加え、さらに１規定塩酸１７ｍｌを加えて抽出、分液し
た。有機層を水洗後、減圧濃縮してえられた油状物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（３
Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキ
シエチル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルメチル）−２−アゼチジノン２．３ｇを泡状物として
えた。
【０１０２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．０２（３
Ｈ，ｓ），０．０６（３Ｈ，ｓ），０．８５（９Ｈ，
ｓ），１．２４〜１．２５（６Ｈ，ｍ），２．９０（１
Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝７．１，３．２Ｈｚ），３．０７（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，３．９Ｈｚ），３．９８および
４．２８（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ），４．１
２〜４．１４（１Ｈ，ｍ），４．１３〜４．１９（１
Ｈ，ｍ），５．２５（２Ｈ，ｓ），７．５２および８．
２３（４Ｈ，Ａ2Ｂ2ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ） ＩＲ（ＣＨＣｌ3，ｃｍ-1）：１７９０，１７４８，１
７２０，１５２５，１３４９
Ｈ，ｓ），０．０６（３Ｈ，ｓ），０．８５（９Ｈ，
ｓ），１．２４〜１．２５（６Ｈ，ｍ），２．９０（１
Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝７．１，３．２Ｈｚ），３．０７（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，３．９Ｈｚ），３．９８および
４．２８（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ），４．１
２〜４．１４（１Ｈ，ｍ），４．１３〜４．１９（１
Ｈ，ｍ），５．２５（２Ｈ，ｓ），７．５２および８．
２３（４Ｈ，Ａ2Ｂ2ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ） ＩＲ（ＣＨＣｌ3，ｃｍ-1）：１７９０，１７４８，１
７２０，１５２５，１３４９
【０１０３】参考例１ （３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カル
ボキシエチル］−２−アゼチジノン４６８．９ｍｇを
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．５ｍｌに溶解し、室
温にて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ
−７−エン４９３．８ｍｇを含有するＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド２ｍｌ溶液を添加した。室温で１５分間撹
拌後、ブロモ酢酸ｔ−ブチル３０３．６ｍｇを含有する
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌ溶液を添加した。
室温にて５時間反応させたのち、溶媒を減圧下に留去し
た。えられた残渣に酢酸エチル２０ｍｌ、６規定塩酸２
ｍｌを水１０ｍｌで希釈した水溶液を順次加えて分液し
た。有機層を３回水洗後、減圧濃縮してえられた残渣に
ヘキサン１５ｍｌと塩化メチレン５ｍｌを加え、不溶固
体を濾別した。濾液を減圧濃縮、真空乾燥して（２Ｒ）
−２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシエチル］−２−オキソアゼチ
ジン−４−イル］プロピオン酸ｔ−ブトキシカルボニル
メチルエステル３８０ｍｇを固形物としてえた。
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カル
ボキシエチル］−２−アゼチジノン４６８．９ｍｇを
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．５ｍｌに溶解し、室
温にて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ
−７−エン４９３．８ｍｇを含有するＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド２ｍｌ溶液を添加した。室温で１５分間撹
拌後、ブロモ酢酸ｔ−ブチル３０３．６ｍｇを含有する
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌ溶液を添加した。
室温にて５時間反応させたのち、溶媒を減圧下に留去し
た。えられた残渣に酢酸エチル２０ｍｌ、６規定塩酸２
ｍｌを水１０ｍｌで希釈した水溶液を順次加えて分液し
た。有機層を３回水洗後、減圧濃縮してえられた残渣に
ヘキサン１５ｍｌと塩化メチレン５ｍｌを加え、不溶固
体を濾別した。濾液を減圧濃縮、真空乾燥して（２Ｒ）
−２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシエチル］−２−オキソアゼチ
ジン−４−イル］プロピオン酸ｔ−ブトキシカルボニル
メチルエステル３８０ｍｇを固形物としてえた。
【０１０４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．０７（６
Ｈ，ｓ），０．８６（９Ｈ，ｓ），１．１９（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ），１．４６（９Ｈ，ｓ），２．８１（１Ｈ，ｑ
ｄ，Ｊ＝７．３，２．４Ｈｚ），２．９９（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝２．０，４．４Ｈｚ），４．０２〜４．０３
（１Ｈ，ｍ），４．１６〜４．２２（１Ｈ，ｍ），４．
５２（２Ｈ，ｓ），６．１４（１Ｈ，ｓ）
Ｈ，ｓ），０．８６（９Ｈ，ｓ），１．１９（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ），１．４６（９Ｈ，ｓ），２．８１（１Ｈ，ｑ
ｄ，Ｊ＝７．３，２．４Ｈｚ），２．９９（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝２．０，４．４Ｈｚ），４．０２〜４．０３
（１Ｈ，ｍ），４．１６〜４．２２（１Ｈ，ｍ），４．
５２（２Ｈ，ｓ），６．１４（１Ｈ，ｓ）
【０１０５】参考例２ （３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カル
ボキシエチル］−２−アゼチジノン１．５１ｇと炭酸カ
リウム１．７３ｇの混合物に乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド２０ｍｌを添加して２５〜２６℃で３．５時間
反応させた。反応混合物に２６℃にてブロモ酢酸ｔ−ブ
チル１．２１ｇを添加し、室温にてさらに５時間反応さ
せた。反応液を酢酸エチルで希釈し、濃塩酸３ｍｌを含
む氷−水１００ｍｌ中に注いだ。分液後、水層を酢酸エ
チルで再抽出し、えられた有機層を合せて２回水洗し
た。減圧濃縮してえられた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより精製して（２Ｒ）−２−［（３
Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イ
ル］プロピオン酸ｔ−ブトキシカルボニルメチルエステ
ル１．７５ｇをえた。
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カル
ボキシエチル］−２−アゼチジノン１．５１ｇと炭酸カ
リウム１．７３ｇの混合物に乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド２０ｍｌを添加して２５〜２６℃で３．５時間
反応させた。反応混合物に２６℃にてブロモ酢酸ｔ−ブ
チル１．２１ｇを添加し、室温にてさらに５時間反応さ
せた。反応液を酢酸エチルで希釈し、濃塩酸３ｍｌを含
む氷−水１００ｍｌ中に注いだ。分液後、水層を酢酸エ
チルで再抽出し、えられた有機層を合せて２回水洗し
た。減圧濃縮してえられた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより精製して（２Ｒ）−２−［（３
Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イ
ル］プロピオン酸ｔ−ブトキシカルボニルメチルエステ
ル１．７５ｇをえた。
【０１０６】参考例３ 水酸化リチウム一水和物８４．５ｍｇにＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド１．５ｍｌ、（３Ｓ，４Ｓ）−３−
［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−
アゼチジノン６０１．２ｍｇを室温にて順次添加し反応
させた。６分後にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．５
ｍｌを追加し、さらに４０分間室温にて反応させた。フ
ッ化カリウム３５８ｍｇを室温にて添加し、さらに１５
分間室温にて反応させた。ブロモ酢酸ｔ−ブチル３９
７．５ｍｇを含有するＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２
ｍｌ溶液を添加し、室温にてさらに３時間反応させた。
参考例２と同様の処理を行ない（２Ｒ）−２−［（３
Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イ
ル］プロピオン酸ｔ−ブトキシカルボニルメチルエステ
ル８３０ｍｇをえた。
ルホルムアミド１．５ｍｌ、（３Ｓ，４Ｓ）−３−
［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−
アゼチジノン６０１．２ｍｇを室温にて順次添加し反応
させた。６分後にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．５
ｍｌを追加し、さらに４０分間室温にて反応させた。フ
ッ化カリウム３５８ｍｇを室温にて添加し、さらに１５
分間室温にて反応させた。ブロモ酢酸ｔ−ブチル３９
７．５ｍｇを含有するＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２
ｍｌ溶液を添加し、室温にてさらに３時間反応させた。
参考例２と同様の処理を行ない（２Ｒ）−２−［（３
Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イ
ル］プロピオン酸ｔ−ブトキシカルボニルメチルエステ
ル８３０ｍｇをえた。
【０１０７】参考例４ （３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カル
ボキシエチル］−２−アゼチジノン１．５２ｇと水酸化
カリウム０．８３ｇの混合物に乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド２０ｍｌを添加して２７〜２８℃で４時間反
応させた。反応混合物に２８℃にてブロモ酢酸ｔ−ブチ
ル１．２５ｇを添加し、室温にてさらに反応させた。２
１分後に反応混合物の一部をサンプリングしてシリカゲ
ル薄層クロマトグラフィーにて分析したところ、出発物
質の消失と（２Ｒ）−２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−
［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル］−２−オキソアゼチジン−４−イル］プロピオン酸
ｔ−ブトキシカルボニルメチルエステルの主生成が確認
された。なお、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１
Ｒ）−１−カルボキシエチル］−１−ｔ−ブトキシカル
ボニルメチル−２−アゼチジノンの生成は確認できなか
った。
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カル
ボキシエチル］−２−アゼチジノン１．５２ｇと水酸化
カリウム０．８３ｇの混合物に乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド２０ｍｌを添加して２７〜２８℃で４時間反
応させた。反応混合物に２８℃にてブロモ酢酸ｔ−ブチ
ル１．２５ｇを添加し、室温にてさらに反応させた。２
１分後に反応混合物の一部をサンプリングしてシリカゲ
ル薄層クロマトグラフィーにて分析したところ、出発物
質の消失と（２Ｒ）−２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−
［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル］−２−オキソアゼチジン−４−イル］プロピオン酸
ｔ−ブトキシカルボニルメチルエステルの主生成が確認
された。なお、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１
Ｒ）−１−カルボキシエチル］−１−ｔ−ブトキシカル
ボニルメチル−２−アゼチジノンの生成は確認できなか
った。
【０１０８】
【発明の効果】本発明によれば、工業的に入手容易なア
ゼチジノン化合物を原料に使用して、一工程かつ簡便な
操作により抗菌剤として有用な１β−メチルカルバペネ
ム誘導体製造のための有用中間体を工業的に有利にうる
ことができる。
ゼチジノン化合物を原料に使用して、一工程かつ簡便な
操作により抗菌剤として有用な１β−メチルカルバペネ
ム誘導体製造のための有用中間体を工業的に有利にうる
ことができる。
Claims (10)
- 【請求項１】 一般式（II）： 【化１】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ同一もしくは異
なるアルキル基またはアリール基を表わす）で示される
化合物と、一般式（III）： 【化２】 （式中、Ｘはハロゲン原子を、Ｒ4は有機基を表わす）
で示される化合物とを水素化アルカリ金属、アルカリ金
属アルコラート、アルカリ金属アミドおよび有機リチウ
ム化合物からなる群より選択される塩基の存在下に反応
させ、一般式（II）で示される化合物のチッ素原子上に
一段階かつ位置選択的に式（III´）： 【化３】 （式中、Ｒ4は前記と同じ）で示される基を導入するこ
とを特徴とする一般式（Ｉ）： 【化４】 （ただし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記と同じ）で示
される化合物の製造法。 - 【請求項２】 前記水素化アルカリ金属が水素化ナトリ
ウムである請求項１記載の製造法。 - 【請求項３】 前記アルカリ金属アルコラートがカリウ
ムｔ−ブトキシドである請求項１記載の製造法。 - 【請求項４】 前記アルカリ金属アミドがリチウムヘキ
サメチルジシラジドである請求項１記載の製造法。 - 【請求項５】 前記アルカリ金属アミドがナトリウムヘ
キサメチルジシラジドである請求項１記載の製造法。 - 【請求項６】 前記有機リチウム化合物がｎ−ブチルリ
チウムである請求項１記載の製造法。 - 【請求項７】 前記一般式（III）で示される化合物に
おいて、Ｘが臭素原子であり、Ｒ4がｔ−ブチル基であ
る請求項１〜６のいずれかに記載の製造法。 - 【請求項８】 前記一般式（III）で示される化合物に
おいて、Ｘが臭素原子であり、Ｒ4がアリル基である請
求項１〜６のいずれかに記載の製造法。 - 【請求項９】 前記一般式（III）で示される化合物に
おいて、Ｘが臭素原子であり、Ｒ4が４−ニトロベンジ
ル基である請求項１〜６のいずれかに記載の製造法。 - 【請求項１０】 前記一般式（II）で示される化合物が
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カル
ボキシエチル］−２−アゼチジノンである請求項１〜９
のいずれかに記載の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP00785996A JP3748933B2 (ja) | 1996-01-19 | 1996-01-19 | １−置換アゼチジノン誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP00785996A JP3748933B2 (ja) | 1996-01-19 | 1996-01-19 | １−置換アゼチジノン誘導体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09194456A true JPH09194456A (ja) | 1997-07-29 |
| JP3748933B2 JP3748933B2 (ja) | 2006-02-22 |
Family
ID=11677384
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP00785996A Expired - Fee Related JP3748933B2 (ja) | 1996-01-19 | 1996-01-19 | １−置換アゼチジノン誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3748933B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100335848B1 (ko) * | 2000-03-31 | 2002-05-08 | 윤재승 | 아제티디논 유도체, 그 제조방법 및 이를 이용한1-β-알킬아제티디논의 제조방법 |
| CN103012471A (zh) * | 2012-12-17 | 2013-04-03 | 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 | 一种制备β-甲基碳青霉素烯类抗生素关键中间体的方法 |
-
1996
- 1996-01-19 JP JP00785996A patent/JP3748933B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100335848B1 (ko) * | 2000-03-31 | 2002-05-08 | 윤재승 | 아제티디논 유도체, 그 제조방법 및 이를 이용한1-β-알킬아제티디논의 제조방법 |
| CN103012471A (zh) * | 2012-12-17 | 2013-04-03 | 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 | 一种制备β-甲基碳青霉素烯类抗生素关键中间体的方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3748933B2 (ja) | 2006-02-22 |
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