JPH09194481A

JPH09194481A - 縮合四環式ヘテロ環誘導体

Info

Publication number: JPH09194481A
Application number: JP8002756A
Authority: JP
Inventors: Hiroyuki Sugumi; 広幸巣組; Atsushi Niijima; 淳新島; Yoshihiko Kotake; 良彦小竹; Toshimi Okada; 聡美岡田; Junichi Kamata; 淳一鎌田; Kentaro Yoshimatsu; 賢太郎吉松; Takeshi Nagasu; 毅志長洲; Katsuji Nakamura; 勝次中村; Toshimitsu Kaminaka; 俊光上仲; Atsuyoshi Iijima; 温美飯島
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1996-01-11
Filing date: 1996-01-11
Publication date: 1997-07-29
Anticipated expiration: 2016-01-11
Also published as: JP3818549B2

Abstract

(57)【要約】【課題】優れた抗腫瘍作用を有する新規縮合四環式ヘ
テロ環誘導体とその製造方法を提供する。【解決手段】一般式（Ｉ）【化１】［式中、Ａ環およびＢ環は同一または異なって置換基を
有していてもよい単環式芳香環を意味し、Ｘは結合、酸
素原子、硫黄原子または−ＣＨ＝ＣＨ−を意味し、Ｙは
式−ｅ−ｆ（式中、ｅは低級アルキレン基を、ｆは低級
アルキル基で置換されていてもよいアミノ基を意味す
る）で示される基を意味する］で表される化合物または
その薬理学的に許容される塩。【効果】優れた抗腫瘍活性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は新規な縮合四環式ヘ
テロ環誘導体、その製造法および該化合物を有効成分と
する医薬組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】分子内に環状イミド部分

【化２】を有する縮合多環式ヘテロ環系抗腫瘍性物質としては三
環系化合物のアモナフィド［５−アミノ−２−［２−
（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ベンズ［ｄｅ］イ
ソキノリン−１，３（２Ｈ）−ジオン］が最もよく知ら
れているが、これまでに行われた臨床試験において骨髄
毒性が強く、有効率が低いことが報告されている［Drug
s Fut., 17, 832 （1992）］。また、四環系化合物とし
ては、アモナフィドのアミノナフタレン部分をアントラ
センに変換することにより前臨床試験での抗腫瘍活性を
上昇させたアゾナフィド［２−［２’−( ジメチルアミ
ノ）エチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンズ（ｄ
ｅｈ）−イソキノリン−１，３−ジオン］が報告されて
いる( ＷＯ９２００２８１）。上記以外に分子内に環状
イミド部分を有する縮合多環式ヘテロ環系抗腫瘍性物質
としては、２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピリ
ミド［５，６，１−ｄｅ］アクリジン−１，３，７−ト
リオン［ファルマコ（Farmaco), 47, 1035（1992）］お
よび２，３−ジヒドロ−２−［２−（ジメチルアミノ）
エチル］−１Ｈ，７Ｈ−ナフチリジノ［３，２，１−ｉ
ｊ］キナゾリン−１，３，７（２Ｈ）−トリオン［ジャ
ーナル・オブ・メディシナルケミストリー (J. Med. Ch
em.)，37, 593 （1994）］が報告されているが、いずれ
も前臨床試験で弱い抗腫瘍活性しか示していない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、優れた抗腫
瘍活性を有する新規縮合四環式ヘテロ環誘導体の提供を
目的とする。さらに、該化合物を有効成分とする医薬組
成物をも提供することを目的とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記趣旨
に鑑み、優れた抗腫瘍性物質を求めて鋭意研究を行って
きた結果、新規縮合四環式ヘテロ環誘導体が優れた抗腫
瘍活性を有し、かつ低毒性であることを見出し、本発明
を完成した。

【０００５】すなわち、本発明は一般式（Ｉ）

【化３】

【０００６】［式中、Ａ環およびＢ環は、同一または異
なって、置換基を有していてもよい単環式芳香環を意味
する。Ｘは結合、酸素原子、硫黄原子または−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−を意味する。Ｙは式ｅ−ｆ（式中、ｅは低級アルキ
レン基を、ｆは低級アルキル基で置換されていてもよい
アミノ基を意味する）で示される基を意味する］で表わ
される化合物またはその薬理学的に許容される塩に関す
る。

【０００７】上記一般式（Ｉ）のＡ環およびＢ環の定義
において、単環式芳香環とは、窒素原子、酸素原子およ
び硫黄原子のうち少なくとも１個を含んでいてもよい芳
香族５または６員環であり、例えば、ベンゼン、ピリジ
ン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チオ
フェン、ピロール、チアゾールなどを挙げることができ
る。上記環は各々置換基１〜３個を有していてもよく、
置換基が複数個ある場合には、同一または異なっていて
もよい。置換基としては、例えばニトロ基、低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、低級
アシル基、低級アルキル化、低級アシル化または低級ア
ルキルスルホニル化されていてもよいアミノ基、芳香族
カルボン酸アミド基、芳香族スルホンアミド基などを挙
げることができる。

【０００８】上記一般式（Ｉ）において、Ａ環およびＢ
環が有していてもよい置換基ならびにＹ中のｆの定義中
の低級アルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖もしく
は分枝状のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、ｎ
−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブ
チル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−
ペンチル基（アミル基）、イソペンチル基、ネオペンチ
ル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２
−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ｎ−
ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、
２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１
−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，
２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、
２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル
基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，
１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチ
ルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１
−エチル−２−メチルプロピル基などを挙げることがで
きる。これらのうち好ましい基としては、メチル基、エ
チル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基などを挙げる
ことができ、これらのうち、最も好ましい基としてはメ
チル基、エチル基を挙げることができる。また、Ｙ中の
ｅの定義における低級アルキレン基とは、上記低級アル
キル基から水素１原子を除いた残基を意味する。Ａ環お
よびＢ環が有していてもよい置換基ならびにＹ中のｆの
定義において、アミノ基が２個の低級アルキル基で置換
されている場合には、これらのアルキル基が結合して５
または６員環を形成してもよい。

【０００９】Ａ環およびＢ環が有していてもよい置換基
の定義中の低級アルコキシ基とは、メトキシ基、エトキ
シ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブト
キシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基など上
記の低級アルキル基から誘導される低級アルコキシ基を
意味するが、これらのうち最も好ましい基としてはメト
キシ基、エトキシ基を挙げることができる。またハロゲ
ン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子などが
挙げられる。低級アシル基としては、炭素数１〜６のホ
ルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、
イソブチリル基、バレリル基などが挙げられる。低級ア
ルキルスルホニル化されているアミノ基としては、炭素
数１〜６のメタンスルホンアミド基、エタンスルホンア
ミド基、プロパンスルホンアミド基、ブタンスルホンア
ミド基、ペンタンスルホンアミド基、ヘキサンスルホン
アミド基などが挙げられる。芳香族カルボン酸アミド基
および芳香族スルホンアミド基とは、置換基を有してい
てもよい、例えば、ベンゼン、ピリジン、チオフェン、
フランなどの単環式芳香族カルボン酸アミド基およびス
ルホン酸アミド基を意味する。置換基としては、例えば
低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ハロゲン
原子などを挙げることができる。

【００１０】上記一般式（Ｉ）で示される縮合四環式ヘ
テロ環誘導体は酸と塩を形成する場合もある。本発明は
化合物（Ｉ）の塩をも包含する。酸との塩としては、た
とえば塩酸、臭化水素酸、硫酸等との無機酸塩や酢酸、
乳酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、安
息香酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸な
どとの有機酸塩を挙げることができる。また、これら化
合物の水和物はもちろんのこと光学異性体が存在する場
合はそれらすべてが含まれることはいうまでもない。ま
た、本発明化合物は強い抗腫瘍活性を示すが、生体内で
酸化、還元、加水分解、抱合などの代謝を受けて抗腫瘍
活性を示す化合物をも包含する。またさらに、本発明は
生体内で酸化、還元、加水分解などの代謝を受けて本発
明化合物を生成する化合物をも包含する。

【００１１】本発明化合物（Ｉ）は種々の方法によって
製造することができるが、それらのうち代表的な方法を
示せば以下の通りである。

【００１２】１）一般式（II）

【化４】

【００１３】（式中、Ａａ環およびＢａ環は各々保護さ
れていてもよいＡ環およびＢ環を意味する。ｘ、ｅおよ
びｆは前記と同じ意味を示す）で表わされる化合物と一
般式（III)

【化５】

【００１４】（式中、ＤおよびＥは同一または異なって
脱離基を意味する）で表わされる化合物を反応させるこ
とにより製造することができる。本反応は一般に、例え
ばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンなどの非プロトン性の溶媒に化合物（II）を溶解
し、次に２〜３当量の水素化ナトリウムを加えた後、化
合物（III ）を加えることにより行なわれる。化合物
（III ）としては、例えば、ホスゲン、クロロ炭酸エチ
ル、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールなどを挙げる
ことができる。反応は通常−50〜 150℃の温度範囲で行
なわれる。得られた生成物において、アミノ基、水酸基
などが保護されている場合には、酸処理、アルカリ処
理、接触還元など通常の脱保護法を行なうことにより、
目的とする化合物（Ｉ）を得ることが可能である。

【００１５】２）一般式（IV）

【化６】

【００１６】（式中、Ａｂ環およびＢｂ環は、どちらか
一方または両方の環にアミノ基を有するＡ環およびＢ環
を意味する）で表わされる化合物を酸性下、亜硝酸ナト
リウムと反応させることによりジアゾニウム塩とし、つ
いで触媒の存在下または非存在下、求核試薬と反応させ
ることにより製造することができる。本反応は通常のザ
ンドマイヤー（Sandmeyer)反応またはそれに準じた反応
条件で行なうことができる。求核試薬としては、例えば
ハロゲン化第一銅、シアン化第一銅、硫酸−硝酸第二銅
−酸化第一銅などが挙げられる。またこれらを組み合わ
せて用いることもできる。

【００１７】次に、本発明に用いられる原料化合物（I
I）を製造する方法について説明する。原料化合物（I
I）には、公知化合物および新規化合物が含まれる。新
規化合物の場合、既に報告されている公知化合物の合成
法を応用することにより、または、それらを組み合わせ
ることにより製造することが可能である。

【００１８】製造法１

【化７】

【００１９】（式中、Ａｃ環は、置換基を有していても
よい芳香環ではない単環を意味する。Ａａ、Ｂａ環、ｅ
およびｆは前記と同じ意味を示す。）一般式（VII ）で表わされる化合物は、フィッシャー(F
ischer）のインドール合成法、ボルシェ（Borsche)のテ
トラヒドロカルバゾール合成法［オーガニック・シンセ
シス（Org. Syn.) IV, 884（1963）］などを応用するこ
とにより製造することができる。即ち、一般式（Ｖ）で
表わされる環式ケトンと一般式（VI）で表わされるｏ−
ヒドラジノ芳香族カルボン酸を例えば酢酸中またはギ酸
中あるいは塩酸、硫酸、塩化亜鉛などの酸触媒存在下エ
タノールなどの中性溶媒中加熱することにより製造する
ことができる。一般式（VIII）で表わされる化合物は、
化合物（VII ）を脱水素剤により脱水素することにより
製造することができる。脱水素剤としては、例えば２，
３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベレゾキノ
ン、クロラニル、パラジウム−炭素などを挙げることが
できる。反応は通常室温または加熱下で行なわれる。目
的とする化合物（IIａ) は、化合物（VIII）と化合物
（IX）を縮合させることにより製造することができる。
縮合法としては、例えば、酸クロリド法、活性エステル
法、混合酸無水物法や縮合剤として、１，３−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミ
ダゾール、ジフェニルホスホリルアジドを用いる方法な
どがある。

【００２０】製造法２

【化８】

【００２１】（式中、Ｇは酸素原子または硫黄原子を意
味する。ＫおよびＬは脱離基を意味し、Ｒは低級アルキ
ル基を意味する。Ａａ、Ｂａ、ｅおよびｆは前記と同じ
意味を示す。）一般式（XII ）で表わされる化合物は、一般式（Ｘ）の
化合物と一般式（XI）の化合物を反応させることにより
製造することができる。化合物（XI）中の脱離基Ｋの好
ましい例としてはニトロ基を、Ｌの好ましい例として
は、ハロゲン原子を挙げることができる。反応は、トリ
エチルアミン、酢酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなど
の塩基存在下または非存在下加熱することにより行なう
ことができる。目的とする化合物（IIｂ）は、化合物
（XII ）のエステルをアルカリ加水分解により化合物(X
III)に導き、これを製造法１と同様にして化合物（IX）
と縮合させることにより製造することができる。

【００２２】本発明化合物を医薬として使用する場合
は、経口もしくは非経口的に投与される。投与量は、症
状の程度、患者の年齢、性別、体重、感受性差、投与方
法、投与時期、投与間隔、医薬製剤の性質、調剤、種
類、有効成分の種類等によって異なり特に限定されない
が、通常成人１日あたり１〜3000mg、好ましくは約10〜
2000mg、さらに好ましくは20〜1000mgでありこれを通常
１日１〜３回に分けて投与する。経口用固形製剤を調製
する場合は、主薬に賦形剤さらに必要に応じて結合剤、
崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、
常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カ
プセル剤等とする。賦形剤としては、例えば乳糖、コー
ンスターチ、白糖、ぶどう糖、ソルビット、結晶セルロ
ース、二酸化ケイ素などが、結合剤としては、例えばポ
リビニルアルコール、エチルセルロース、メチルセルロ
ース、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース等が、滑沢剤とし
ては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、シリ
カ等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可さ
れているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッ
カ脳、芳香酸、ハッカ油、龍脳、桂皮末等が用いられ
る。これらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その
他必要により適宜コーティングすることは勿論差し支え
ない。注射剤を調製する場合には、必要により主薬にｐ
Ｈ調整剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化剤、
等張化剤、保存剤などを添加し、常法により静脈、皮
下、筋肉内注射剤とする。その際必要により、常法によ
り凍結乾燥物とすることもある。懸濁化剤としては、例
えばメチルセルロース、ポリソルベート80、ヒドロキシ
エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント末、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレ
ンソルビタンモノラウレートなどを挙げることができ
る。溶解補助剤としては、例えばポリオキシエチレン硬
化ヒマシ油、ポリソルベート80、ニコチン酸アミド、ポ
リオキシエチレンソルビタンモノラウレート、マクロゴ
ール、ヒマシ油脂肪酸エチルエステルなどを挙げること
ができる。また安定化剤としては、例えば亜硫酸ナトリ
ウム、メタ亜硫酸ナトリウム等を、保存剤としては、例
えばパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エ
チル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロロク
レゾールなどを挙げることができる。

【００２３】

【発明の効果】次に本発明化合物の効果を記述するため
の薬理実験例を示す。実験例１Ｐ388 細胞（マウス白血病細胞）に対するin
vitro抗腫瘍試験 10％牛胎児血清、ペニシリン(100単位／ml）、ストレプ
トマイシン(100μg ／ml）、メルカプトエタノール（５
×10^-5Ｍ）およびピルビン酸ナトリウム（１mM）を含む
ＲＰＭＩ1640培地（三光純薬）に浮遊させたＰ388 細胞
を96穴Ｕ底マイクロプレートの各穴に1.25×10³ 個（0.
1ml)ずつ播種し、５％炭酸ガス含有の培養器中37℃で１
日培養した。

【００２４】本発明化合物をジメチルスルホキシドにて
10^-2Ｍの濃度に溶解し、10％牛胎児血清−ＲＰＭＩ1640
培養液で10^-4Ｍあるいは10^-5Ｍの濃度まで希釈した。こ
れを最高濃度として10％牛胎児血清−ＲＰＭＩ1640培養
液にて３倍系列希釈を行った。これを先に述べたＰ388
細胞の培養プレートの各穴に0.1ml ずつ加え、５％炭酸
ガス含有培養器中37℃で３日間培養した。

【００２５】培養後、ＭＴＴ［３−（４，５−ジメチル
チアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾ
リウムブロミド］溶液（3.3mg ／ml）を0.05mlずつ各穴
に加え、さらに２時間培養した。マイクロプレートを遠
心し、各穴から上清を吸引除去後、生成したホルマザン
をジメチルスルホキシド 0.1mlで溶解し、マイクロプレ
ートリーダーで 540nmにおける吸光度を測定し、生細胞
数の指標とした。以下の式より抑制率を算出し、50％抑
制する被検化合物の濃度（ＩＣ₅₀）を求めた。

【００２６】

【数１】

【００２７】Ｔ：被検化合物を添加した穴の吸光度Ｃ：被検化合物を添加しなかった穴の吸光度得られたＩＣ₅₀値を表１に示す。

【００２８】

【表１】

【００２９】実験例２ＫＢ細胞（ヒト鼻咽腔癌細胞）
に対するin vitro抗腫瘍試験 10％牛胎児血清、ペニシリン(100単位／ml）、ストレプ
トマイシン(100μg ／ml）、メルカプトエタノール（５
×10^-5Ｍ）およびピルビン酸ナトリウム（１mM）を含む
ＲＰＭＩ1640培地（三光純薬）に浮遊させたＫＢ細胞を
96穴平底マイクロプレートの各穴に1.25×10³ 個（0.1m
l)ずつ播種し、５％炭酸ガス含有の培養器中37℃で１日
培養した。本発明化合物をジメチルスルホキシドにて10
^-2Ｍの濃度に溶解し、10％牛胎児血清−ＲＰＭＩ1640培
養液で10^-4Ｍあるいは10^-5Ｍの濃度まで希釈した。これ
を最高濃度として10％牛胎児血清−ＲＰＭＩ1640培養液
にて３倍系列希釈を行った。これを先に述べたＫＢ細胞
の培養プレートの各穴に 0.1mlずつ加え、５％炭酸ガス
含有培養器中37℃で３日間培養した。

【００３０】培養後、ＭＴＴ［３−（４，５−ジメチル
チアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾ
リウムブロミド］溶液(3.3mg／ml）を0.05mlずつ各穴に
加え、さらに２時間培養した。各穴から上清を吸引除去
後、生成したホルマザンをジメチルスルホキシド 0.1ml
で溶解し、マイクロプレートリーダーで 540nmにおける
吸光度を測定し、生細胞数の指標とした。以下の式より
抑制率を算出し、50％抑制する被検化合物の濃度（ＩＣ
₅₀）を求めた。

【００３１】

【数２】

【００３２】Ｔ：被検化合物を添加した穴の吸光度Ｃ：被検化合物を添加しなかった穴の吸光度得られたＩＣ₅₀値を表２に示す。

【００３３】

【表２】

【００３４】実験例３Ｍ5076（マウス細網肉腫）に対
するin vivo 抗腫瘍試験ＢＤＦ１マウス（６〜７週齢、雌）の体側皮下に１×10
⁶ 個のＭ5076を移植した。本発明の化合物を５％ブドウ
糖液に溶解し、移植した翌日以降に各スケジュールによ
り１日１回腹腔内投与した。対照群には５％ブドウ糖液
を投与した。対照群は１群10匹、薬剤投与群は１群５匹
で実験を行った。移植後21日目に腫瘍を摘出し、腫瘍重
量を測定した。対照群に対する薬剤投与群の腫瘍増殖抑
制率を下記式より求めた。増殖抑制率（％）＝Ｃ−Ｔ／Ｃ×100 Ｔ；被検化合物投与群の平均腫瘍重量Ｃ：対照群の平均腫瘍重量実験結果を表３に示す。

【００３５】

【表３】

【００３６】上記実験例から明らかな様に本発明化合物
は優れた抗腫瘍効果を有し、抗腫瘍剤として有用であ
る。

【００３７】

【実施例】次に本発明化合物の原料化合物の製造を示す
製造例および発明化合物の代表的化合物についての実施
例を挙げるが、本発明がこれらにのみ限定されるもので
はない。

【００３８】製造例１９Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸

【化９】

【００３９】２−ヒドラジノ安息香酸塩酸塩 19.8g（0.
105mol) の酢酸（180ml)懸濁液を緩和に沸騰させ、攪拌
下シクロヘキサノン10.4ml（0.100mol) の酢酸（20ml)
溶液を10分要して滴下した。加え終わった後６時間加熱
還流し、放冷後ゆっくりと水（lL) を加えた。沈殿した
成績体を吸引濾取、水で洗浄後乾燥し、５，６，７，８
−テトラヒドロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸
10.0g（収率46％）を得た。続いて、５，６，７，８−
テトラヒドロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸4.
3g（20mmol) 及び２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ
−ｐ−ベンゾキノン10g （44mmol）をトルエン（100ml)
に懸濁し、２時間加熱還流した。放冷後沈殿した成績体
を吸引濾取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ジクロロメタン：メタノール＝９：１で溶出）にて精
製し、表題化合物 2.46g（収率58％）を得た。¹ HNMR (DMSO-d₆）δ（ppm)；7.19-7.23(m,1H),7.26(t,J
=7.6Hz,1H),7.40-7.45(m,1H),7.74(d,J=8.0Hz,1H),8.00
(dd,J=0.8,7.6Hz,1H),8.17(d,J=7.6Hz,1H),8.41(dd,J=
0.8,7.6Hz,1H),11.34(br-s,1H),13.18(br-s,1H)

【００４０】製造例２６−アセチル−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸

【化１０】

【００４１】塩化アルミニウム、無水 880mg（6.6mmol)
のクロロホルム（20ml) 懸濁液に無水酢酸0.21ml（2.2m
mol)を加え、室温にて攪拌した後、氷冷下、製造例１の
化合物 420mg（２mmol）のクロロホルム（20ml) 懸濁液
を一度に加えた。加え終わった後ゆっくりと室温に戻し
終夜攪拌した。これをゆっくりと氷にあけ、１Ｎ塩酸を
加え、塩化アルミニウムを分解した。酢酸エチル及びテ
トラヒドロフランを用いて抽出し、有機層を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：エタノール
＝４：１）にて精製し、表題化合物 370mg（収率75％）
を得た。¹ HNMR (DMSO-d₆）δ(ppm）；2.68(s,3H),7.34(t,J=7.6H
z,1H),7.80(d,J=8.8Hz,1H),8.03-8.06(m,1H),8.06(dd,J
=1.6,8.8Hz,1H),8.55(d,J=7.6Hz,1H),8.91(d,J=1.6Hz,1
H),11.73(br-s,1H)

【００４２】製造例３Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−ニトロ−
９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（１）および
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−ニトロ−
９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（２）

【化１１】

【００４３】カルバゾール−１−カルボン酸2.0g（9.5m
mol)の酢酸（250ml)溶液に冷水浴中、攪拌下、硝酸カリ
ウム 1.01g (10mmol）の濃硫酸（2.5ml)溶液を滴下し
た。室温終夜攪拌した後ゆっくりと水（500ml)を加え、
沈殿した生成物を濾取、水で洗浄後乾燥し、ニトロカル
バゾール−１−カルボン酸の位置異性体混合物2.3gを得
た。これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 100mlに溶解
し、１，１−カルボニルジイミダゾール2.9g（18mmol)
を加え２時間攪拌した。次いでＮ，Ｎ−ジメチルエチレ
ンジアミン４ml（36mmol) を加え終夜攪拌した。水を加
えた後、生成物を酢酸エチルを用いて抽出し、有機層を
水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄
し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ジクロロメタン：エタノールで溶出）により分離精
製し、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−ニ
トロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（１）
を1.46g （収率47.4％）、及びＮ−［２−（ジメチルア
ミノ）エチル］−３−ニトロ−９Ｈ−カルバゾール−１
−カルボキサミド（２）を 210mg（収率 6.8％）得た。６−ニトロ体（１，塩酸塩として）¹ HNMR (DMSO-d₆）δ(ppm）；2.85(br-s,6H),3.26-3.38
(m,2H),3.73(q,J=5.6Hz,2H),7.38(t,J=7.6Hz,1H),7.86
(d,J=9.0Hz,1H),8.09(d,J=7.6Hz,1H),8.32(dd,J=2.2,9.
0Hz,1H),8.60(d,J=7.6Hz,1H),9.04(t,J=5.6Hz,1H),9.22
(d,J=2.2Hz,1H),9.93(br-s,1H),12.14(s,1H) ３−ニトロ体（２，塩酸塩として）¹ HNMR (DMSO-d₆）δ(ppm）；2.84(br-s,6H),3.20-3.40
(m,2H),3.65-3.80(m,2H),7.31(t,J=7.6Hz,1H),7.52(t,J
=7.6Hz,1H),7.81(d,J=7.6Hz,1H),8.41(d,J=7.6Hz,1H),
8.90(d,J=2.0Hz,1H),9.20-9.28(m,1H),9.35(d,J=2.0Hz,
1H),9.64-9.86(m,1H),12.14(br-s,1H)

【００４４】実施例１２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピリミ
ド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−１，３（２Ｈ）
−ジオン塩酸塩

【化１２】

【００４５】製造例１の化合物 1.06g（５mmol）をＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（50ml)に溶解し、Ｎ，Ｎ’
−カルボニルジイミダゾール 1.62g（10mmol）を加え室
温にて30分間攪拌した。続いてＮ，Ｎ−ジメチルエチレ
ンジアミン 2.2ml（20mmol）を加え終夜攪拌した。溶媒
を減圧留去した後、水を加え、酢酸エチル及びテトラヒ
ドロフランを用いて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝2
0：１で溶出）にて精製し、Ｎ−［２−（ジメチルアミ
ノ）エチル］−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミ
ド1.4g（定量的）を得た。このＮ−［２−（ジメチルア
ミノ）エチル］−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサ
ミド 350mg（1.24mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（20ml) に溶解し、窒素気流下、水素化ナトリウム
（油性)110mg（2.74mmol) を加え、30分後、氷冷下クロ
ロぎ酸エチル0.12ml（1.25mmol) を加え、30分間攪拌し
た。１Ｎ塩酸を加え酸性とし、溶媒を減圧留去した後、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え弱アルカリ性とし
て、酢酸エチル及びテトラヒドロフランを用いて抽出し
た。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後濃縮した。これにエタノール＋１Ｎ塩酸
を加え終夜攪拌した。析出した結晶を濾取し表題化合物
200mg（収率47％）を得た。¹ HNMR (DMSO-d₆）δ（ppm)；2.90(br-s,6H),3.44-3.49
(m,2H),4.41(t,J=5.6Hz,2H),7.55-7.60(m,1H),7.67-7.7
2(m,2H),8.10(dd,J=0.8,7.6Hz,1H),8.34-8.37(m,1H),8.
38-8.41(m,1H),8.58(dd,J=0.8,7.6Hz,1H),9.62(br-s,1
H)

【００４６】実施例２８−アセチル−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］
−１Ｈ−ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−
１，３（２Ｈ）−ジオン塩酸塩

【化１３】

【００４７】製造例２の化合物 300mg (1.2mmol)をＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（20ml)に溶解し、Ｎ，Ｎ’
−カルボニルジイミダゾール 400mg (2.4mmol)を加え室
温にて30分間攪拌した。続いてＮ，Ｎ−ジメチルエチレ
ンジアミン0.53ml（4.8mmol）を加え終夜攪拌した。溶
媒を減圧留去した後、水を加え、酢酸エチルを用いて抽
出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃
縮した。残渣をエタノールに溶解し、ヘキサンを加えて
結晶化させ、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−
８−アセチル−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミ
ド 180mgを得た。これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（10ml) に溶解し、窒素気流下、水素化ナトリウム（油
性）56mg（1.4mmol)を加え、30分後、氷冷下クロロぎ酸
エチル0.14ml（1.4mmol)を加え、10分間攪拌した。１Ｎ
塩酸を加え酸性とし、溶媒を減圧留去した後、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液を加え弱アルカリ性として、酢酸
エチルを用いて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタ
ン: エタノール＝９：１で溶出）にて精製した。これを
エタノールに懸濁し、１Ｎ塩酸を加え終夜攪拌した。析
出した結晶を濾取し表題化合物 125mg（収率27％）を得
た。融点；240 ℃より湿潤し始め、258 ℃より着色し始
め、270 ℃にて1/2 が湿潤着色し、281 〜 284℃にて全
体が浸潤、褐色に着色しガスを発生し分解した。ＦＡＢ質量分析ｍ／ｚ；350(MH⁺)¹ HNMR (DMSO-d₆）δ(ppm）；2.75(s,3H),2.90-2.94(m,6
H),3.48-3.52(m,2H),4.42(t,J=5.6Hz,2H),7.75(t,J=8.0
Hz,1H),8.16(d,J=8.0Hz,1H),8.31(dd,J=1.6,8.8Hz,1H),
8.49(d,J=8.8Hz,1H),8.73(d,J=8.0Hz,1H),9.05(d,J=1.6
Hz,1H),9.44(br-s,1H)

【００４８】実施例３２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−８−ニトロ−
１Ｈ−ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−
１，３（２Ｈ）−ジオン塩酸塩

【化１４】

【００４９】製造例３のＮ−［２−（ジメチルアミノ）
エチル］−６−ニトロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カル
ボキサミド 5.82gをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(200
ml）に溶解し、窒素気流下、水素化ナトリウム（油性）
1.75g （40mmol) を加え、１時間攪拌後、氷冷下クロロ
ぎ酸エチル 3.8ml (40mmol）のジクロロメタン（10ml)
溶液を加え、30分間攪拌した。１Ｎ塩酸を加え酸性に
し、析出した沈殿を濾取した。エタノールを加え加熱
し、冷後沈殿を濾取し、表題化合物 5.54g（収率36％）
を得た。¹ HNMR (DMSO-d₆）δ(ppm）；2.89(br-s,6H),3.46-3.50
(m,2H),4.43(t,J=5.6Hz,2H),7.76(t,J=7.6Hz,1H),8.19
(d,J=7.6Hz,1H),8.53-8.60(m,2H),8.80(d,J=7.6Hz,1H),
9.38(d,J=2.0Hz,1H),10.18(br-s,1H)

【００５０】実施例４８−アミノ−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−
１Ｈ−ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−
１，３（２Ｈ）−ジオン塩酸塩

【化１５】

【００５１】実施例３の化合物 5.54g (14mmol) を酢酸
（200ml)及び１Ｎ塩酸に懸濁し、10％パラジウム炭素
（50％含水) 550mg を加え常圧水素気流下室温にて終夜
攪拌した。触媒を濾去し、溶媒を減圧留去した後、水、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルを用
いて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮乾固した。エタノールを
加え加熱し、冷後沈殿を濾取し、表題化合物の遊離塩基
3.74g (収率81％）を得た。このうち 430mg (1.3mmol)
をエタノール（20ml) に懸濁し、１Ｎ塩酸（1.5ml)を加
え終夜攪拌した。析出した結晶を濾取し表題化合物 480
mg（定量的）を得た。¹ HNMR (DMSO-d₆）δ（ppm)；2.91(br-s,6H),3.44-3.50
(m,2H),4.39(t,J=5.6Hz,2H),7.04-7.08(m,1H),7.54-7.5
6(m,1H),7.63(t,J=7.6Hz,1H),8.05(dd,J=0.8,7.6Hz,1
H),8.12(d,J=8.8Hz,1H),8.44(dd,J=0.8,7.6Hz,1H),9.60
(br-s,1H)

【００５２】実施例５８−アセチルアミノ−２−［２−（ジメチルアミノ）エ
チル］−１Ｈ−ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾ
ール−１，３（２Ｈ）−ジオン塩酸塩

【化１６】

【００５３】実施例４の化合物の遊離塩基 1.61g（５mm
ol）をピリジン（15ml）に懸濁し、無水酢酸（15ml）を
加え室温にて３時間攪拌した後、酢酸エチルを加え沈殿
を濾取した。これをエタノールに懸濁し、１Ｎ塩酸を加
え攪拌し、析出した結晶を濾取し表題化合物 1.81g（収
率90％）を得た。これに水、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加え、酢酸エチル及びテトラヒドロフランを用い
て抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後濃縮乾固した。これをエタノー
ルに懸濁し、沈殿を濾取した後、更にエタノール及び１
Ｎ塩酸を加え攪拌し、析出した結晶を濾取し表題化合物
1.37g （収率68％）を得た。融点； 255℃より湿潤着色
し始め、 267℃にて1/2 、 269℃にて全体が浸潤、褐色
に着色し分解した。ＦＡＢ質量分析ｍ／ｚ；365(MH⁺)¹ HNMR (DMSO-d₆）δ（ppm)；2.12(s,3H),2.92(br-s,6
H),3.45-3.52(m,2H),4.40(t,J=5.6Hz,2H),7.67(t,J=7.6
Hz,1H),7.74(dd,J=2.0,8.8Hz,1H),8.10(dd,J=0.8,7.6H
z,1H),8.30(d,J=8.8Hz,1H),8.53(dd,J=0.8,7.6Hz,1H),
8.62(d,J=2.0Hz,1H),9.29(br-s,1H),10.32(s,1H)

【００５４】実施例６２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−８−ヒドロキ
シ−１Ｈ−ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール
−１，３（２Ｈ）−ジオン塩酸塩

【化１７】

【００５５】実施例４の化合物の硫酸塩をジアゾニウム
塩経由で水酸化することにより表題化合物を得た。¹ HNMR (DMSO-d₆）δ（ppm)；2.87(br-s,6H),3.36-3.48
(m,2H),4.32-4.40(m,2H),7.09(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.6
2(t,J=7.6Hz,1H),7.63(d,J=2.4Hz,1H),8.04(d,J=7.6Hz,
1H),8.15(d,J=8.8Hz,1H),8.48(d,J=7.6Hz,1H),9.30(br-
s,1H),9.84(s,1H)

【００５６】実施例７８−クロロ−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−
１Ｈ−ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−
１，３（２Ｈ）−ジオン塩酸塩

【化１８】

【００５７】実施例４の化合物の硫酸塩をジアゾニウム
塩経由でザンドマイヤー (Sandmeyer)反応を行い塩素化
することにより表題化合物を得た。¹ HNMR (DMSO-d₆）δ(ppm）；2.28(br-s,6H),3.42-3.48
(m,2H),4.40(t,J=5.8Hz,2H),7.71(t,J=7.6Hz,1H),7.73
(dd,J=2.0,8.6Hz,1H),8.13(dd,J=0.8,7.6Hz,1H),8.36
(d,J=8.6Hz,1H),8.53(d,J=2.0Hz,1H),8.60(dd,J=0.8,7.
6Hz,1H),9.89(br-s,1H）

【００５８】実施例８２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−８−メチル−
１Ｈ−ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−
１，３（２Ｈ）−ジオン塩酸塩

【化１９】

【００５９】６−メチル−９Ｈ−カルバゾール−１−カ
ルボン酸から実施例１と同様にして表題化合物を得た。¹ HNMR (DMSO-d₆）δ（ppm)；2.51(s,3H),2.88(br-s,6
H),3.42-3.47(m,2H),4.38(t,J=5.8Hz,2H),7.47-7.50(m,
1H),7.65(t,J=7.6Hz,1H),8.05(dd,J=0.8,7.6Hz,1H),8.1
2-8.14(m,1H),8.23(d,J=8.8Hz,1H),8.49(dd,J=0.8,7.6H
z,1H),9.65(br-s,1H)

【００６０】実施例９２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−８−メトキシ
−１Ｈ−ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−
１，３（２Ｈ）−ジオン塩酸塩

【化２０】

【００６１】６−メトキシ−９Ｈ−カルバゾール−１−
カルボン酸から実施例１と同様にして表題化合物を得
た。¹ HNMR (DMSO-d₆）δ（ppm)；2.92(br-s,6H),3.46-3.51
(m,2H),3.92(s,3H),4.40(t,J=5.6Hz,2H),7.27(dd,J=2.
6,9.0Hz,1H),7.68(t,J=7.6Hz,1H),7.97(d,J=2.6Hz,1H),
8.09(dd,J=0.8,7.6Hz,1H),8.26(d,J=9.0Hz,1H),8.57(d
d,J=0.8,7.6Hz,1H),9.43(br-s,1H)

【００６２】実施例１０２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−ニトロ−
１Ｈ−ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−
１，３（２Ｈ）−ジオン塩酸塩

【化２１】

【００６３】製造例３のＮ−［２−（ジメチルアミノ）
エチル］−３−ニトロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カル
ボキサミドを実施例３と同様にして表題化合物を得た。 ¹ HNMR (DMSO-d₆）δ（ppm)；2.83(br-s,6H),3.28-3.46
(m,2H),4.36-4.44(m,2H),7.63-7.68(m,1H),7.77-7.82
(m,1H),8.41-8.44(m,1H),8.59-8.62(m,1H),8.78(d,J=2.
0Hz,1H),9.57(d,J=2.0Hz,1H),9.60-9.88(m,1H）

【００６４】実施例１１５−アミノ−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−
１Ｈ−ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−
１，３（２Ｈ）−ジオン二塩酸塩

【化２２】

【００６５】実施例１０の化合物を実施例４と同様にし
て表題化合物を得た。¹ HNMR (DMSO-d₆）δ（ppm)；2.84-2.94(m,6H),3.42-3.5
2(m,2H),4.40(t,J=5.6Hz,2H),7.54-7.59(m,1H),7.67-7.
73(m,1H),7.86(d,J=1.6Hz,1H),8.23(d,J=1.6Hz,1H),8.3
2-8.38(m,2H),10.05(br-s,1H)

【００６６】実施例１２５−アセチルアミノ−２−［２−（ジメチルアミノ）エ
チル］−１Ｈ−ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾ
ール−１，３（２Ｈ）−ジオン塩酸塩

【化２３】

【００６７】実施例１１の化合物を実施例５と同様にし
て表題化合物を得た。¹ HNMR (DMSO-d₆）δ（ppm)；2.15(s,3H),2.89-2.94(m,6
H),3.45-3.51(m,2H),4.40(t,J=5.8Hz,2H),7.54-7.58(m,
1H),7.67-7.72(m,1H),8.30(d,J=7.6Hz,1H),8.34-8.38
(m,2H),8.66(d,J=1.6Hz,1H),9.57(br-s,1H),10.53(s,1
H)

【００６８】実施例１３２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピリミ
ド［５，６，１−ｋｌ］フェノチアジン−１，３（２
Ｈ）−ジオン塩酸塩

【化２４】

【００６９】１０Ｈ−フェノチアジン−１−カルボン酸
228mg（0.937 ミリモル）をクロロホルム５mlに懸濁
し、氷冷攪拌下、三塩化リン２ml、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド 0.4mlを順次滴下した。氷冷下、30分攪拌し
た後、更に室温で 3.5時間攪拌を続けた。反応混合物を
減圧下、溶媒を完全に留去し、得られた残渣をトルエン
５mlに溶解して、氷冷攪拌下、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレ
ンジアミン１mlのクロロホルム20ml溶液に滴下した。反
応混合物を徐々に室温にもどし、一晩攪拌を続けた。反
応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機
層を分取し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を留去することに
より、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−10Ｈ−
フェノチアジン−１−カルボキサミド 290mgを得た。Ｎ
−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−10Ｈ−フェノチ
アジン−1 −カルボキサミド 100mg、トリエチルアミン
0.2mlをジクロロメタン５mlに溶解し、室温攪拌下、ク
ロロぎ酸エチル0.06mlを加え２時間攪拌を続けた。反応
混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層
を分取し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。濾過後、溶媒を留去し、得られた残渣
をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５mlに溶解し、110 〜
120 ℃で40分間加熱攪拌した。反応混合物を室温にもど
し、減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題
化合物の遊離塩基90mgを得た。これを常法により塩酸塩
とした後、エタノールから再結晶することにより、表題
化合物76mgを得た。ＦＡＢ質量分析ｍ／ｚ；342(MH⁺)¹ HNMR (DMSO-d₆）δ（ppm)；2.90(s,6H),3.48(br-t,J=
5.6Hz,2H),4.34(t,J=5.6Hz,2H),7.29(td,J=1.2,7.6Hz,1
H),7.35(td,J=1.6,7.6Hz,1H),7.41(t,J=7.6Hz,1H),7.43
(dd,J=1.6,7.6Hz,1H),7.70(dd,J=1.6,7.2Hz,1H),7.78(d
d,J=1.2,8.4Hz,1H),7.88(dd,J=1.2,8.0Hz,1H)

【００７０】実施例１４２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピリミド［５，６，１−ｊｋ］［１］ベンズアゼ
ピン−１，３（２Ｈ）−ジオン塩酸塩

【化２５】

【００７１】５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−４−
カルボン酸を実施例１と同様にして表題化合物を得た。¹ HNMR (DMSO-d₆）δ（ppm)；2.85(s,3H),2.92(s,3H),3.
40-3.50(m,2H),4.26-4.32(m,2H),6.73(d,J=11.4Hz,1H).
6.94(d,J=11.4Hz,1H),7.28-7.44(m,5H),7.61(d,J=8.4H
z,1H),7.93(d,J=8.4Hz,1H),9.84(br-s,1H)

【００７２】実施例１５５−アセチルアミノ−２−［２−（ジメチルアミノ）エ
チル］−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピリミド［５，
６，１−ｅｄ］［１，４］ベンゾオキサジン−１，３
（２Ｈ）−ジオン塩酸塩

【化２６】

【００７３】１０Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］
ベンゾオキサジン−７−ニトロ−９−カルボン酸を実施
例１，１１，１２と同様にして表題化合物を得た。¹ HNMR (DMSO-d₆）δ（ppm)；2.06(s,3H),2.85(s,6H),3.
37(q,J=5.2,11.2Hz,2H),4.28(t,J=5.6Hz,2H),7.28(dd,J
=4.4,8.0Hz,1H),7.57(dd,J=1.2,8.0Hz,1H),7.64(d,J=2.
4Hz,1H),7.91(d,J=2.4,1H),8.10(dd,J=1.6,4.4Hz,1H),
9.82(br-s,1H),10.5(s,1H)

【００７４】実施例１６９−アセチルアミノ−２−［２−（ジメチルアミノ）エ
チル］−１Ｈ−ピリミド［５，６，１−ｋｌ］フェノキ
サジン−１，３（２Ｈ）ジオン塩酸塩

【化２７】

【００７５】７−ニトロ−１０Ｈ−フェノキサジン−１
−カルボン酸を実施例１，４，５と同様にして表題化合
物を得た。¹ HNMR (DMSO-d₆）δ（ppm)；2.06(s,3H),2.88(s,6H),3.
38-3.44(m,2H),4.32(t,J=5.6Hz,2H),7.19(dd,J=1.2,9.6
Hz,1H),7.31(td,J=1.6,7.6Hz,1H),7.39(dt,J=1.6,7.6H
z,1H),7.55(d,J=1.6Hz,1H),7.64(dt,J=1.6,7.6Hz,1H),
8.44(dd,J=1.6,9.6Hz,1H),9.80(br-s,1H),10.30(s,1H）

【００７６】実施例１７２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−８−メタンス
ルホニルアミノ−１Ｈ−ピリミド［５，６，１−ｊｋ］
カルバゾール−１，３（２Ｈ）−ジオン塩酸塩

【化２８】

【００７７】実施例５と同様にして表題化合物を得た。¹ HNMR (DMSO-d₆）δ（ppm)；2.90(br-s,6H),3.05(s,3
H),3.42-3.52(m,2H),4.35-4.42(m,2H),7.47-7.55(m,1
H),7.67(t,J=7.6Hz,1H),8.06-8.16(m,2H),8.32(d,J=8.8
Hz,1H),8.57(d,J=7.6Hz,1H),9.35(br-s,1H),10.01(s,1
H）

【００７８】実施例１８２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−８−（２−チ
オフェンカルボニルアミノ）−１Ｈ−ピリミド［５，
６，１−ｊｋ］カルバゾール−１，３（２Ｈ）−ジオン
塩酸塩

【化２９】

【００７９】実施例５と同様にして表題化合物を得た。¹ HNMR (DMSO-d₆）δ（ppm)；2.91(br-s,6H),3.44-3.52
(m,2H),4.39(t,J=5.6Hz,2H),7.25(dd,J=4.0,5.0Hz,1H),
7.68(t,J=7.6Hz,1H),7.89(dd,J=1.2,5.0Hz,1H),7.93(d
d,J=2.0,8.8Hz,1H),8.10(dd,J=0.8,7.6Hz,1H),8.11(dd,
J=1.2,4.0Hz,1H),8.34(d,J=8.8Hz,1H),8.54(dd,J=0.8,
7.6Hz,1H),8.72(d,J=2.0Hz,1H),9.42(br-s,1H),10.61
(s,1H）

【００８０】実施例１９２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−８−（２−チ
オフェンスルホンニルアミノ）−１Ｈ−ピリミド［５，
６，１−ｊｋ］カルバゾール−１，３（２Ｈ）−ジオン
塩酸塩

【化３０】

【００８１】実施例５と同様にして表題化合物を得た。（遊離塩基)¹HNMR（CDCl₃)δ（ppm)；2.90(br-s,6H),3.
42-3.52(m,2H),4.38(t,J=5.6Hz,2H),7.09(dd,J=3.7,4.9
Hz,1H),7.38(dd,J=2.2,8.8Hz,11H),7.55(dd,J=1.3,3.7H
z,1H),7.67(t,J=7.7Hz,1H),7.87(dd,J=1.3,4.9Hz,1H),
8.08(d,J=2.2Hz,1H),8.11(dd,J=0.7,7.7Hz,1H),8.27(d,
J=8.8Hz,1H),8.58(dd,J=0.7,7.7Hz,1H),9.31(br-s,1H),
10.66(s,1H)

【００８２】実施例２０８−アセチルアミノ−２−［２−（ジメチルアミノ）エ
チル］−９−メチル−１Ｈ−ピリミド［５，６，１−ｊ
ｋ］カルバゾール−１，３（２Ｈ）−ジオン塩酸塩

【化３１】

【００８３】実施例５と同様にして表題化合物を得た。¹ HNMR (DMSO-d₆）δ（ppm)；2.14(s,3H),2.44(s,3H),2.
88-2.96(m,6H),3.46-3.53(m,2H),4.40(t,J=5.5Hz,2H),
7.66(t,J=7.6Hz,1H),8.07(d,J=7.6Hz,1H),8.23(s,1H),
8.33(s,1H),8.51(d,J=7.6Hz,1H),9.41(br-s,1H),9.58
(s,1H)

【００８４】実施例２１２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−８−オクタノ
イルアミノ−１Ｈ−ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カル
バゾール−１，３（２Ｈ）−ジオン塩酸塩

【化３２】

【００８５】実施例５と同様にして表題化合物を得た。¹ HNMR (DMSO-d₆）δ（ppm)；0.88(t,J=6.8Hz,3H),1.22-
1.40(m,8H),1.59-1.70(m,2H),2.38(t,J=7.3Hz,2H),2.89
-2.96(m,6H),3.50(t,J=6.0Hz,2H),4.40(t,J=6.0Hz,2H),
7.68(t,J=7.6Hz,1H),7.75(dd,J=2.0,8.8Hz,1H),8.10(d,
J=7.6Hz,1H),8.30(d,J=8.8Hz,1H),8.53(d,J=7.6Hz,1H),
8.66(d,J=2.0Hz,1H),9.31(br-s,1H),10.25(s,1H)

【００８６】実施例２２２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−８−（１−ピ
ロリル）−１Ｈ−ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバ
ゾール−１，３（２Ｈ）−ジオン塩酸塩

【化３３】

【００８７】実施例４の化合物の遊離塩基96mg（0.3mmo
l)を酢酸（10ml) に溶解し、２，５−ジメトキシテトラ
ヒドロフラン39μl （0.3ml)を加え、30分間加熱還流し
た。放冷後溶媒を留去し、炭酸水素ナトリウム水溶液を
加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を水、飽和
食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去し残渣にヘキサン＋エタノールを加え結晶化させ
表題化合物の遊離塩基を85mg（75％）得た。これをエタ
ノールに懸濁し、１Ｎ塩酸を加え塩酸塩として表題化合
物80mg（65％）を得た。（遊離塩基)¹HNMR（DMSO-d₆)δ（ppm)；2.23(s,6H),2.5
6(t,J=6.9Hz,2H),4.16(t,J=6.9Hz,2H),6.35(t,J=2.2Hz,
2H),7.52(t,J=2.2Hz,2H),7.69(t,J=7.7Hz,1H),7.89(dd,
J=2.2,8.8Hz,1H),8.10(dd,J=0.9,7.7Hz,1H),8.39(d,J=
8.8Hz,1H),8.56(dd,J=0.9,7.7Hz,1H),8.60(d,J=2.2Hz,1
H)

【００８８】実施例２３８−ジメチルアミノ−２−［２−（ジメチルアミノ）エ
チル］−１Ｈ−ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾ
ール−１，３（２Ｈ）−ジオン二塩酸塩

【化３４】

【００８９】実施例４の遊離塩基36mg（１mmol）をエタ
ノールに懸濁し、ホルムアルデヒド水溶液（37％）１m
l、１Ｎ塩酸１ml、10％パラジウム炭素５mgを加え、水
素零囲気下還元的アルキル化を行った。反応液を濾過
し、濾液を濃縮後、炭酸水素ナトリウム水を加え中和し
た後、酢酸エチルを用いて抽出した。水で洗浄後濃縮
し、残渣にエタノール及び１Ｎ塩酸を加えて、表題化合
物を20mg（51％）得た。¹ HNMR (DMSO-d₆+D₂O）δ（ppm)；2.93(br-s,6H),3.14(b
r-s,6H),3.46-3.54(m,2H),4.37-4.45(m,2H),7.34-7.48
(m,1H),7.70(t,J=7.6HZ,1H),7.96-8.07(m,1H),8.11(d,J
=7.6Hz,1H),8.24-8.32(m,1H),8.55(d,J=7.6Hz,1H)

【００９０】実施例２４８−ブチリル−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］
−１Ｈ−ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−
１，３（２Ｈ）−ジオン塩酸塩

【化３５】

【００９１】製造例２、実施例２と同様にして表題化合
物を得た。¹ HNMR (DMSO-d₆）δ（ppm)；1.00(t,J=7.4Hz,3H),1.67-
1.78(m,2H),2.89(br-s,6H),3.18(t,J=7.1Hz,2H),3.38-
3.55(m,2H),4.41(t,J=5.7Hz,2H),7.75(t,J=7.7Hz,1H),
8.15(dd,J=0.5,7.7Hz,1H),8.31(dd,J=1.6,8.6Hz,1H),8.
48(d,J=8.6Hz,1H),8.73(dd,J=0.5,7.7Hz,1H),9.04(d,J=
1.6Hz,1H),9.54(br-s,1H）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/55 Ａ６１Ｋ 31/55 Ｃ０７Ｄ 498/04 Ｃ０７Ｄ 498/14 498/14 513/04 ３８１ 513/04 ３８１ 498/04 １１２Ｔ (72)発明者鎌田淳一茨城県つくば市天久保２−23−５、メゾン学園306 (72)発明者吉松賢太郎茨城県土浦市乙戸南２−９−44 (72)発明者長洲毅志茨城県土浦市永国852−13 (72)発明者中村勝次茨城県つくば市松代１−14−10、クレスト松代Ａ−202 (72)発明者上仲俊光茨城県牛久市栄町２−７−１−203 (72)発明者飯島温美茨城県新治郡新治村本郷34−４ (72)発明者吉野博千葉県我孫子市つくし野２−４−７ (72)発明者小柳望茨城県つくば市東光台１−10−５ (72)発明者紀藤恭輔茨城県つくば市東光台１−10−８

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）【化１】［式中、Ａ環およびＢ環は、同一または異なって、置換
基を有していてもよい単環式芳香環を意味する。Ｘは結
合、酸素原子、硫黄原子または−ＣＨ＝ＣＨ−を意味す
る。Ｙは式ｅ−ｆ（式中、ｅは低級アルキレン基を、ｆ
は低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基を意
味する）で示される基を意味する］で表わされる化合物
またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】Ｘが結合である請求項１記載の化合物ま
たはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】Ａ環およびＢ環が、同一または異なった
置換基を有していてもよいベンゼンである請求項１記載
の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】請求項１〜３いずれか一項記載の縮合四
環式ヘテロ環誘導体、あるいはその薬理学的に許容され
る塩を有効成分とする抗腫瘍剤。