JPH09202728A

JPH09202728A - 固形製剤

Info

Publication number: JPH09202728A
Application number: JP32204395A
Authority: JP
Inventors: Seishi Sato; 聖之佐藤; Masaya Hizaki; 雅也樋崎; Yoshiichi Tada; 與志一多田; Masayuki Yamada; 正幸山田
Original assignee: Sawai Pharmaceutical Co Ltd; Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Sawai Pharmaceutical Co Ltd; Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 1995-12-11
Filing date: 1995-12-11
Publication date: 1997-08-05

Abstract

(57)【要約】【構成】一般式【化１】（式中、ＸはＯ等，Ｒ¹ は低級アルキル基等，Ｒ² 、Ｒ
³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ はＨ等，Ｒ⁶ はニトロ等を
夫々意味する）で示される化合物または医薬として許容
されるその塩類、およびアルカリ性賦形剤を含有する固
形製剤である。【効果】上記化合物の消化管への吸収を著しく高める
ことができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、有効成分として上
記一般式で示される化合物（Ｉ）または医薬として許容
されるその塩類を含有する固形製剤に関し、詳細には消
化管での吸収が著しく高められた上記有効成分含有固形
製剤に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】上記一般式で示される化合物（Ｉ）の代
表例として、下記構造式で示されるＮ−（４−ニトロ−
２−フェノキシフェニル）メタンスルホンアミド（一般
名ニメスリド、以下ニメスリドと略記する場合がある）
が挙げられる。

【０００３】

【化３】

【０００４】このニメスリドは、変形性膝関節症、慢性
関節リュウマチ等に有効な解熱鎮痛消炎剤として知られ
ているが、一方、水に極めて溶け難い為、通常の方法で
製剤化すると、消化管における吸収が極めて低いという
製剤上の問題を抱えている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、ニメスリド
を含む上記一般式で示される化合物（Ｉ）の消化管での
吸収が著しく高められた新規な固形製剤の提供を目的と
するものである。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明の固形製剤は、下
記一般式

【０００７】

【化４】

【０００８】（式中、ＸはＳまたはＯ；Ｒ¹ は低級アル
キル基または少なくとも１個のハロゲンで置換されてい
ても良い低級アルキル基；Ｒ² 、Ｒ³ およびＲ⁵ は、同
一または異なってＨまたはハロゲン；Ｒ⁴ はＨ、ヒドロ
キシ、ハロゲンまたは低級アルコキシ基；Ｒ⁶ はニトロ
若しくは低級アルカノイル基，Ｒ⁷ はＨ、ハロゲン、若
しくは低級アルコキシ基，またはＲ⁶ およびＲ⁷ は一緒
になって、

【０００９】

【化５】

【００１０】Ｒ⁸ はＨ、ハロゲンまたはニトロを夫々意
味する）で示される化合物（Ｉ）または医薬として許容
されるその塩類、およびアルカリ性賦形剤を含有すると
ころに要旨を有するものである。本発明において、更に
水溶性賦形剤や界面活性剤を含有するものは本発明の好
ましい実施態様である。

【００１１】尚、アルカリ性賦形剤の配合量は、上記化
合物（Ｉ）１重量部に対して０．１〜１重量部とするこ
とが好ましく、水溶性賦形剤の配合量は、固形製剤全重
量に対して１〜８０重量％とすることが好ましく、界面
活性剤を配合する場合は、上記化合物（Ｉ）１重量部に
対して０．００１〜０．２重量部とすることが好まし
い。上記化合物（Ｉ）としては、Ｎ−（４−ニトロ−２
−フェノキシフェニル）メタンスルホンアミド（一般名
ニメスリド）が好ましい。

【００１２】

【発明の実施の態様】上述した様に、本発明の固形製剤
は、上記一般式で示される酸性化合物（Ｉ）または医薬
として許容されるその塩類を有効成分として含有するも
のであり、該化合物の消化管吸収を向上させることを目
的として、アルカリ性賦形剤を配合する点に最大の特徴
を有するものである。即ち、本発明製剤は、アルカリ性
賦形剤を配合して有効成分である上記化合物（Ｉ）の液
性（酸性）を中性〜弱アルカリ性側に変化させることに
よって消化管からの化合物の吸収を向上させようとする
ものであり、更に、水溶性賦形剤を添加することによっ
て、消化管吸収作用の一層の促進を図るものである。

【００１３】従来、上記化合物（Ｉ）の様な酸性薬剤に
ついて、その消化管吸収を高めることを目的としてアル
カリ性賦形剤を添加した製剤例は知られていない。例え
ば、特表平６−５０２８４２号公報には、上記化合物
（Ｉ）の一例であるニメスリドにおける消化管吸収の向
上を目的として、ニメスリドをシクロデキストリンに包
接した包接化合物が開示されており、その実施例には、
賦形剤としてリン酸カルシウムを添加した製剤例が記載
されている。しかしながら、上記公報は、ニメスリドと
シクロデキストリンの包接化合物とすることによってニ
メスリドの溶解性を高めようとするものであり、包接化
合物の形態をとらない本発明製剤とは、その製剤態様が
全く異なる。更に、上記公報の実施例に記載のリン酸カ
ルシウムにしても、その添加目的は成形性向上の点にあ
り、本発明で目的とするところの消化管吸収の向上を意
図して添加されるものではない。即ち、上記化合物
（Ｉ）の様な酸性薬剤の消化管での吸収向上を目的とし
て、本発明の如くアルカリ性賦形剤を添加した製剤例は
従来全くなく、本発明によって初めて得られた知見なの
である。そして、本発明はこの様な知見に基づき、アル
カリ性賦形剤、更には必要に応じて水溶性賦形剤を配合
させれば所期の目的を達成し得ることを見出し、本発明
を完成したのである。

【００１４】まず、本発明製剤の有効成分である化合物
（Ｉ）の置換基の定義について説明する。「低級」と
は、特記しない限り、炭素数１〜６を意味する。「低級
アルキル基」または「少なくとも１個のハロゲンで置換
されていても良い低級アルキル基」における好適な「低
級アルキル基」としては、メチル基、エチル基、プロピ
ル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−
ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。
好適な「低級アルコキシ基」としては、メトキシ基、エ
トキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ
基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。

【００１５】好適な「低級アルカノイル基」としては、
ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル
基、イソブチリル基、バレリル基、ピバロイル基等が挙
げられる。

【００１６】「ハロゲン」または「少なくとも１個のハ
ロゲンで置換されていても良い低級アルキル基」におけ
る好適な「ハロゲン」としては、塩素、臭素、沃素およ
びフッ素が挙げられる。上記例示された基を有する化合
物（Ｉ）のうち好ましいものは以下の通りである。

【００１７】

【化６】

【００１８】上記化合物のうち、特に好ましいのはニメ
スリドである。また、上記化合物（Ｉ）の医薬として許
容される塩類としては、無機塩基塩等の塩基との塩、そ
の例としてアルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリ
ウム塩等），アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム
塩、マグネシウム塩等），アンモニウム塩等；有機塩基
塩等の塩基との塩、その例として有機アミン塩（例えば
トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノ
ールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキ
シルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン
塩等）等の様な常用の無毒性の塩類が挙げられる。

【００１９】次に、本発明製剤に用いられるアルカリ性
賦形剤は、上述した様に消化管での吸収を高めることを
目的として添加されるものであり、その様な例として例
えば、無機化合物（無水リン酸水素カルシウム、リン酸
カルシウム、炭酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、炭
酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、無水リン酸水素ナ
トリウム、リン酸ナトリウム等）；有機化合物（クエン
酸ナトリウム、アスパラギン酸ナトリウム、アスコルビ
ン酸ナトリウム、グリチルリチン酸三ナトリウム、グル
コン酸ナトリウム等）が挙げられる。この様に、本発明
に用いられるアルカリ性賦形剤は、酸性薬剤の液性を中
性〜弱アルカリ性側に変化させて消化管吸収を向上し得
るものであれば、有機化合物および無機化合物の如何を
問わず、また、水溶性や非水溶性の如何も問わない。

【００２０】尚、これらのアルカリ性賦形剤は、単独で
用いても良いし、或いは２種以上を混合して用いること
もできる。アルカリ性賦形剤の配合量は、上記化合物
（Ｉ）１重量部に対して０．１〜１重量部の範囲とする
ことが好ましい。

【００２１】また、本発明に用いられる水溶性賦形剤
は、上記アルカリ性賦形剤の添加による消化管吸収効果
を一層促進させる目的で、必要に応じて添加されるもの
である。尚、上記水溶性賦形剤としては、要するに水溶
性の賦形剤であれば特に限定されず、ｐＨによる液性の
種類は問わない趣旨である。但し、上述した如く、本発
明薬剤（酸性薬剤）の液性を中性〜弱アルカリ性側に変
化させて消化管吸収の促進を効率よく得る為には、酸性
度の強いものは好ましくなく、ｐＨとしては弱酸性〜弱
アルカリ性のものを使用することが好ましい。従って、
本発明に用いられる水溶性賦形剤は、前記アルカリ性賦
形剤とは異なる種類のものを用いても良いし、或いは両
方の特性が一度に得られる賦形剤、即ち、アルカリ性且
つ水溶性の賦形剤を用いることも可能である。

【００２２】上記水溶性賦形剤として最も推奨されるの
は、アルカリ性賦形剤の添加により得られる液性（中性
付近）に悪影響を及ぼすことのない中性付近のものであ
る。その様な例としては、例えば糖類（乳糖、白糖、ブ
ドウ糖、マンニトール、果糖、ソルビトール等）、デン
プン（トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コ
ムギデンプン等）、高分子化合物（ヒドロキシプロピル
セルロース、アラビアゴム、ゼラチン、アルギン酸ナト
リウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポ
リビニルアルコール、カルボキシメチルセルロースナト
リウム等）が挙げられる。これらの水溶性賦形剤は、単
独で使用しても良いし、或いは２種以上を混合して用い
ることもできる。水溶性賦形剤の配合量は、製剤全重量
に対して１〜８０重量％とすることが好ましく、より好
ましくは１〜５０重量％である。

【００２３】本発明製剤は、以上の成分を必須成分とし
て含有するものであるが、更に、一層の吸収促進を目的
として、界面活性剤を含有することが推奨される。本発
明に用いられる界面活性剤としては、非イオン性界面活
性剤［例えばポリオキシエチレン系界面活性剤（例えば
ポリソルベート８０，ステアリン酸ポリオキシル４０，
ラウロマクロゴール，ポリオキシエチレン水添硬化ヒマ
シ油（ＨＣＯ−５０）；蔗糖脂肪酸エステル等］、イオ
ン性界面活性剤［アニオン性界面活性剤（例えばラウリ
ル硫酸ナトリウム等），カチオン性界面活性剤（例えば
塩化ベンザルコニウム等），両性界面活性剤（レシチン
等）］等が挙げられる。これらの界面活性剤は、単独で
用いても良いし、或いは２種以上を混合して用いること
もできる。上記界面活性剤の配合量は、有効成分である
上記化合物（Ｉ）１重量部に対して０．００１〜０．２
重量部とすることが好ましく、より好ましいのは０．０
１〜０．１重量部である。本発明製剤を製剤化するに当
たっては、常法に従い、必要に応じて医薬として許容さ
れる担体を添加すれば良く、更にコーティングを施すこ
とも可能である。

【００２４】製剤例の一例を挙げると、ニメスリドに水
溶性賦形剤およびアルカリ性賦形剤を加えて混合した
後、更に、水溶性賦形剤である結合剤および界面活性剤
を溶解した溶液を加えて練合し、常法に従って粉末剤、
細粒剤、顆粒剤、丸剤、錠剤、軟・硬カプセル剤、散剤
等の種々の固形製剤に製剤化する。

【００２５】上記の医薬として許容される担体として
は、賦形剤（崩壊剤、滑沢剤、増量剤等）、着色料、着
香料、保存料、安定剤、その他常用の担体を適宜使用す
ることができる。具体的には、結晶セルロース、カルメ
ロースカルシウム、カルメロースナトリウム、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、エチルセルロース、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、軽質無水ケイ酸、食用色素、芳香性精油類
等が挙げられる。

【００２６】本発明製剤の投与量は、用いる化合物
（Ｉ）の種類、剤型の種類、投与方法、患者の年齢や体
重、患者の症状の種類や部位、更には進行の程度等を考
慮して、最終的には医師の判断により適宜決定されるも
のであるが、一般に大人では、例えばニメスリドとして
２５〜６００ｍｇを１日１〜数回に分けて経口投与する
ことが好ましい。より好ましくは２５〜４００ｍｇ／
日、更により好ましくは５０〜２００ｍｇ／日である。

【００２７】以下実施例に基づいて本発明を詳述する。
ただし、下記実施例は本発明を制限するものではなく、
前・後記の趣旨を逸脱しない範囲で変更実施することは
全て本発明の技術的範囲に包含される。

【００２８】

【実施例】以下の製剤例および試験例は、上記化合物
（Ｉ）の一例としてニメスリドや、下記構造式で示すフ
ロスリドを用いた結果を示すが、この結果は本発明の代
表例を示すものであり、これに限定される訳ではない。

【００２９】

【化７】

【００３０】製剤例１：錠剤（１）ニメスリド１００ｇに、乳糖１０ｇ，無水リン酸水素カ
ルシウム５７ｇおよび結晶セルロース１３ｇを加えて混
合した後、精製水にヒドロキシプロピルセルロース２．
６ｇを溶解したものを添加し、ミキサーで練合してから
乾燥した。この様にして得られた乾燥物を整粒した後、
カルメロースカルシウム５．６ｇおよびステアリン酸マ
グネシウム１．８ｇを添加・混合することにより錠剤
（１９０ｍｇ／錠）を得た。

【００３１】製剤例２：錠剤（２）ニメスリド１００ｇに、乳糖１７ｇ，無水リン酸水素カ
ルシウム４０ｇおよび結晶セルロース２１．２ｇを加え
て混合した後、精製水にヒドロキシプロピルセルロース
２．６ｇおよびラウリル硫酸ナトリウム１．８ｇを溶解
したものを添加し、ミキサーで練合してから乾燥した。
この様にして得られた乾燥物を整粒した後、カルメロー
スカルシウム５．６ｇおよびステアリン酸マグネシウム
１．８ｇを添加・混合することにより錠剤（１９０ｍｇ
／錠）を得た。

【００３２】製剤例３：フィルムコーティング錠ニメスリド１００ｇに、結晶セルロース８６ｇ、無水リ
ン酸水素カルシウム５５ｇを加えて混合した後、精製水
にヒドロキシプロピルセルロース４ｇを溶解したものを
添加し、ミキサーで練合してから乾燥した。この様にし
て得られた乾燥物を整粒した後、カルメロースカルシウ
ム１２ｇおよびステアリン酸マグネシウム３ｇを添加・
混合することにより錠剤（１３０ｍｇ／錠）を得た。

【００３３】次に、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス７．８ｇ、クエン酸トリエチル０．６ｇ、酸化チタン
１．０ｇ、および黄色三二酸化鉄０．０２ｇを精製水に
溶解して分散させた。得られた分散液を、常法により上
記錠剤にフィルムコーティングすることによりフィルム
コーティング錠（１３４．７ｍｇ／錠）を得た。

【００３４】製剤例４：錠剤（３）フロスリド１００ｇに、乳糖２４ｇ，無水リン酸水素カ
ルシウム５５ｇおよび結晶セルロース２７０ｇを加えて
混合した後、精製水にヒドロキシプロピルセルロース１
０ｇを溶解したものを添加し、ミキサーで練合してから
乾燥した。この様にして得られた乾燥物を整粒した後、
カルメロースカルシウム１６ｇおよびステアリン酸マグ
ネシウム５ｇを添加・混合することにより錠剤（１２０
ｍｇ／錠）を得た。

【００３５】製剤例５：カプセル剤ニメスリド１００ｇに、マンニトール２１ｇ，無水リン
酸水素カルシウム５７ｇ，結晶セルロース１０ｇおよび
ステアリン酸マグネシウム２ｇを加えて混合した後、該
混合物１９０ｍｇを３号カプセルに充填することにより
カプセル剤を得た。

【００３６】製剤例６：細粒剤ニメスリド１００ｇに、白糖２５ｇ，無水リン酸水素カ
ルシウム５０ｇおよび結晶セルロース１３ｇを加えて混
合した後、精製水にヒドロキシプロピルセルロース２ｇ
を溶解したものを添加し、ミキサーで練合した後、直ち
に湿式整粒を施した。得られた整粒物を乾燥した後、篩
過することにより細粒剤を得た。

【００３７】対照製剤例１：錠剤（１）ニメスリド１００ｇに、乳糖３４．４ｇおよび結晶セル
ロース４６ｇを加えて混合した後、精製水にヒドロキシ
プロピルセルロース２．４ｇを溶解したものを添加し、
ミキサーで練合してから乾燥した。この様にして得られ
た乾燥物を整粒した後、カルメロースカルシウム５．４
ｇおよびステアリン酸マグネシウム１．８ｇを添加・混
合することによりアルカリ性賦形剤を含まない錠剤（１
９０ｍｇ／錠）を得た。

【００３８】対照製剤例２：錠剤（２）ニメスリド１００ｇに結晶セルロース８０ｇを加えて混
合した後、精製水を添加して練合した。次に、この練合
物を乾燥した後、整粒した。得られた整粒物に、カルメ
ロースカルシウム８ｇおよびステアリン酸マグネシウム
２ｇを加えて混合することによりアルカリ性賦形剤を含
まない錠剤（１９０ｍｇ／錠）を得た。

【００３９】対照製剤例３：フィルムコーティング錠ニメスリド１００ｇに結晶セルロース１４１ｇを加えて
混合した後、精製水にヒドロキシプロピルセルロース４
ｇを溶解したものを添加し、ミキサーで練合してから乾
燥した。この様にして得られた乾燥物を整粒した後、カ
ルメロースカルシウム１２ｇおよびステアリン酸マグネ
シウム３ｇを添加・混合することによりアルカリ性賦形
剤を含まない錠剤（１３０ｍｇ／錠）を得た。次に、製
剤例３の場合と同様にしてフィルムコーティングを施す
ことによりフィルムコーティング錠（１３４．７ｍｇ／
錠）を得た。

【００４０】試験例：ニメスリド含有固形製剤の消化管
吸収試験ビーグル犬を用いて、製剤例１，２（いずれも錠剤），
製剤例３（フィルムコーティング錠），対照製剤例１，
２（いずれも錠剤）および対照製剤例３（フィルムコー
ティング錠）の消化管吸収試験を下記要領にて行った。

【００４１】試験は１群５匹で行い、ニメスリド１００
ｍｇ／錠／匹を強制経口投与した。ただし、製剤例３お
よび対照製剤例３のフィルムコーティング錠を投与する
場合には、１３０ｍｇ錠（ニメスリド５０ｍｇ含有）を
２錠投与することによりニメスリドとして１００ｍｇ／
錠／匹を投与した。

【００４２】投与後、所定時間毎に静脈より血液を採取
（１０ｍｌ／回）し、血漿中のニメスリド含有量を液体
クロマトグラフ法にて分析した。この様にして分析され
た血漿中のニメスリド濃度の平均値を算出し、その結果
を表１および図１に示すと共に、これらの測定結果に基
づいて算出した動力学的パラメーター［ＡＵＣ（血中濃
度時間曲線下面積），Ｃｍａｘ（最大血中濃度）および
Ｔｍａｘ（Ｃｍａｘに達する時間）］の結果を表２に示
す。

【００４３】

【表１】

【００４４】

【表２】

【００４５】これらの結果から、本発明製剤（製剤例１
〜３）は、対照製剤（対照例１〜３）に比べて、ニメス
リドの消化管への吸収が著しく向上することが分かる。

【００４６】

【発明の効果】本発明の固形製剤は、上記の様に構成さ
れており、従来の製剤に比べて消化管への吸収を著しく
高めることができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】投与後経過時間と血漿中のニメスリド濃度の関
係を示すグラフである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 9/50 Ａ６１Ｋ 31/35 ＡＢＧ 31/35 ＡＢＧ 31/63 ＡＡＧ 31/63 ＡＡＧ 47/02 Ｂ 47/02 9/14 Ｌ (72)発明者多田與志一大阪府大阪市都島区友渕町１丁目３番地25 −505 (72)発明者山田正幸兵庫県川西市大和西２丁目11番地６

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式【化１】（式中、ＸはＳまたはＯ；Ｒ¹ は低級アルキル基または
少なくとも１個のハロゲンで置換されていても良い低級
アルキル基；Ｒ² 、Ｒ³ およびＲ⁵ は、同一または異な
ってＨまたはハロゲン；Ｒ⁴ はＨ、ヒドロキシ、ハロゲ
ンまたは低級アルコキシ基；Ｒ⁶ はニトロ若しくは低級
アルカノイル基，Ｒ⁷ はＨ、ハロゲン、若しくは低級ア
ルコキシ基，またはＲ⁶ およびＲ⁷ は一緒になって、【化２】Ｒ⁸ はＨ、ハロゲンまたはニトロを夫々意味する）で示
される化合物または医薬として許容されるその塩類、お
よびアルカリ性賦形剤を含有することを特徴とする固形
製剤。
【請求項２】更に、水溶性賦形剤を含有するものであ
る請求項１に記載の固形製剤。
【請求項３】更に、界面活性剤を含有するものである
請求項１または２に記載の固形製剤。
【請求項４】前記アルカリ性賦形剤の配合量は、前記
化合物１重量部に対して０．１〜１重量部である請求項
１〜３のいずれかに記載の固形製剤。
【請求項５】前記水溶性賦形剤の配合量は、固形製剤
全重量に対して１〜８０重量％である請求項２〜４のい
ずれかに記載の固形製剤。
【請求項６】前記界面活性剤の配合量は、前記化合物
１重量部に対して０．００１〜０．２重量部である請求
項３〜５のいずれかに記載の固形製剤。
【請求項７】前記化合物がＮ−（４−ニトロ−２−フ
ェノキシフェニル）メタンスルホンアミドである請求項
１〜６のいずれかに記載の固形製剤。