JPH0920651A - Injectable lacrimal canaliculus - Google Patents
Injectable lacrimal canaliculusInfo
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- JPH0920651A JPH0920651A JP7167743A JP16774395A JPH0920651A JP H0920651 A JPH0920651 A JP H0920651A JP 7167743 A JP7167743 A JP 7167743A JP 16774395 A JP16774395 A JP 16774395A JP H0920651 A JPH0920651 A JP H0920651A
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Abstract
Description
【0001】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は、ドライアイ症状を改善
するため液状で涙点より注入可能な涙小管閉鎖剤に関す
る。BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to a lacrimal canaliculus closing agent which is liquid and can be injected through the punctum to improve dry eye symptoms.
【0002】[0002]
【従来の技術】涙は、各種の刺激や精神的な感動などで
反射的にその分泌が促進される一方で、平常も絶えず少
量が分泌されて目の乾燥を防ぎ、目に入った異物を洗い
流している。そして、涙は殺菌作用を有することから角
膜炎、結膜炎等の疾病を防ぐ役目もになっている。この
ような涙は涙腺より分泌され目頭へ集まって涙点に入り
涙小管、涙嚢、鼻涙管を通り、下鼻道により鼻腔へと流
れ込んでいる。ところで、最近、ドライアイの患者が増
加している。この症状は、涙の分泌が極端に少ないか、
或いは涙の分泌がない場合である。そのため目の表面が
乾燥し、その結果、疾病を予防することが出来なく、ま
た痛みも伴う。このドライアイ症状の改善法として、固
体状の涙点プラグと称される水溶性あるいは非水溶性の
材料よりなる長さが1〜3mmで直径が0.2〜0.8
mmの円筒状で、一端が円錐形状をしたプラグを涙点に
挿入して閉鎖し、涙の流出を防止する方法が知られてお
り、また、涙の分泌がない場合には涙点プラグを挿入す
ると共に外部より涙液を点滴する等の方法が講じられて
いる(特開昭61−115559号公報、又は特開平3
−292953号参照)。このプラグとしてはトリメチ
レンカーボネートとグリコリドとの共重合体(特開平4
−364857号公報)や、グリコリドとグリコリド以
外のラクチドとの共重合体(特開平4−364856号
公報)等の水溶性プラグが知られており、また、従来か
ら手術用糸として用いられているカットグット、すなわ
ち腸糸を使用することも知られている(米国特許第4,
660,546号参照)。その他、ヒドロゲルであるポ
リビニルピロリドンとポリメチルメタクリレートとの共
重合体や、テフロン、シリコン、ステンレス等の非水溶
性プラグも知られている。2. Description of the Related Art Tears are reflexively stimulated to secrete various kinds of stimuli and emotional emotions, while in normal times a small amount is constantly secreted to prevent dryness of the eyes and prevent foreign substances from entering the eyes. It has been washed away. Since tears have a bactericidal action, they also serve to prevent diseases such as keratitis and conjunctivitis. Such tears are secreted from the lacrimal gland, gather at the inner corner of the eye, enter the lacrimal punctum, pass through the canaliculus, lacrimal sac, and nasolacrimal duct, and flow into the nasal cavity through the inferior nasal passage. By the way, recently, the number of patients with dry eye is increasing. This symptom is extremely low tear production,
Or if there is no tear production. As a result, the surface of the eye becomes dry, and as a result, the disease cannot be prevented and it is accompanied by pain. As a method for improving this dry eye symptom, a water-soluble or water-insoluble material called a solid punctal plug has a length of 1 to 3 mm and a diameter of 0.2 to 0.8.
A method is known to prevent the outflow of tears by inserting a plug having a cylindrical shape of mm and a conical shape at one end into the punctum to close it, and when there is no secretion of tears, a punctal plug is used. A method has been taken such as inserting the liquid and instilling a tear from the outside (Japanese Patent Application Laid-Open No. 61-115559 or Japanese Patent Application Laid-Open No. 3-5159).
-2929593). As this plug, a copolymer of trimethylene carbonate and glycolide (see Japanese Patent Laid-Open No. Hei 4)
-364857), a copolymer of glycolide and a lactide other than glycolide (Japanese Patent Laid-Open No. 4-364856), and the like, and are conventionally used as surgical threads. It is also known to use cut gut, ie intestinal thread (US Pat. No. 4,
660, 546). In addition, copolymers of polyvinylpyrrolidone and polymethylmethacrylate, which are hydrogels, and water-insoluble plugs of Teflon, silicon, stainless steel, etc. are also known.
【0003】しかし、従来の非水溶性プラグの場合、常
に涙点よりプラグの端部が出ているため角膜に触れて損
傷を生じることがあり、また、患者には常に異物感があ
る。更に、通常、非水溶性プラグは、涙点の径より少し
太いものを使用するため長期間の使用によって涙点が大
きくなるという欠点がある。また水溶性プラグを使用す
る場合は、プラグが完全に涙小管に入るため異物感はな
いが、長期にわたり効果を持続させることは困難であっ
た。更に、これらプラグはいずれの場合でも、患者の涙
点の太さにあわせるため、0.1mm刻みの何種類もの
プラグを用意する必要がある。However, in the case of the conventional water-insoluble plug, since the end of the plug is always protruding from the punctum, the cornea may be touched and damaged, and the patient always feels foreign body. Furthermore, since a non-water-soluble plug is usually used, which has a diameter slightly larger than the diameter of the punctum, it has a drawback that the punctum becomes large with long-term use. When a water-soluble plug was used, the plug completely entered the canaliculus and there was no sense of foreign matter, but it was difficult to maintain its effect for a long time. Furthermore, in any case, it is necessary to prepare several kinds of plugs in 0.1 mm increments in order to match the thickness of the punctum of the patient.
【0004】[0004]
【発明が解決しようとする課題】そこで、本発明者は、
このような欠点を改善し、どの様な太さの涙点にも適応
可能で、且つ、異物感がなく長期にわたりドライアイ症
状を改善するのに効果がある涙小管閉鎖剤について種々
検討した結果、ゲル化可能な溶液又は分散液を涙点に注
入すると、液によって涙小管が塞がれ、場合によっては
涙小管内においてゲル状態となってプラグとして作用す
ることを見出し、本発明を完成したもので、本発明の目
的はドライアイ症状を改善するため涙点より涙小管に注
入する涙小管閉鎖剤を提供することを目的とするもので
ある。Therefore, the present inventor has proposed:
As a result of various studies on a canaliculus closure agent that ameliorates such drawbacks, can adapt to any punctum of any thickness, and is effective in improving dry eye symptoms for a long time without feeling foreign body The present invention has been completed by discovering that when a gellable solution or dispersion is injected into the punctum, the solution causes the tear canaliculus to be blocked, and in some cases, becomes a gel state in the canaliculus to act as a plug. However, an object of the present invention is to provide a lacrimal canaliculus closing agent that is injected into the canaliculus from the lacrimal punctum in order to improve dry eye symptoms.
【0005】[0005]
【課題を解決するための手段】本発明の要旨は、溶液あ
るいは分散液よりなる涙点より注入可能な涙小管閉鎖剤
であって、具体的には体温により、あるいは2液を混合
することによりゲル化するものを主成分とした溶液ある
いは分散液である。更にこの涙小管閉鎖剤は、抗菌活性
を有する薬剤を含有していても良い。即ち、本発明にお
ける涙小管閉鎖剤は溶液あるいは分散液のような液状
で、生体適合性が良好であり、また、涙点に注入する時
は液状であるので従来のプラグのように種々の径を有す
るものを準備する必要はなく、注入した液自体によって
涙小管が塞がれ、また、場合によっては注入後に体温あ
るいは2液を混合することによって凝固して涙小管を封
鎖するので患者に対して異物感を与えることがない。The gist of the present invention is a lacrimal canaliculus closure agent which is a solution or a dispersion and can be injected from the punctum. Specifically, it can be obtained by body temperature or by mixing two liquids. It is a solution or dispersion containing gel as a main component. Furthermore, the lacrimal canaliculus closing agent may contain a drug having antibacterial activity. That is, the canaliculus closure agent of the present invention is a liquid such as a solution or a dispersion, has good biocompatibility, and is liquid when injected into the punctum. It is not necessary to prepare the one having the above, and the infused fluid itself blocks the lacrimal canaliculus, and in some cases, the body can be mixed with the two liquids after the infusion to coagulate and block the lacrimal canaliculi. There is no feeling of foreign matter.
【0006】なお、体内注入用としてアテロコラーゲン
水溶液が知られている(特開昭60−28936号参
照)。この水溶液は体内に注入が可能な流動性を有し、
生体条件にさらされると平衡化してコラーゲン線維を形
成し周囲組織となじみ、必要な体積を或る期間保持する
ために組織欠損部の充填や盛りあげ等に使用することは
知られているが、本発明のように涙点より注入してドラ
イアイ症状を改善させようとすることは知られていな
い。An aqueous solution of atelocollagen is known for injecting into the body (see JP-A-60-28936). This aqueous solution has fluidity that can be injected into the body,
It is known that when it is exposed to biological conditions, it equilibrates to form collagen fibers, becomes compatible with surrounding tissues, and is used for filling or swelling a tissue defect portion to maintain a necessary volume for a certain period, It is not known to inject it through the punctum to improve dry eye symptoms as in the present invention.
【0007】以下、本発明について詳細に述べる。本発
明における涙小管閉鎖剤は溶液状態又は分散液状態にあ
る。そして、これら溶液又は分散液は涙小管内でゲル化
し得るものである。このような特性を有する物として
は、コラーゲン、ゼラチン、アガロース、フィブリノー
ゲン−トロンビン、多糖類−カルシウム塩溶液あるいは
これらの混合物であり、特にコラーゲン溶液あるいは分
散液が好ましい。コラーゲンとしては動物の皮膚や腱等
より採取したもので、精製したものが好ましい。そし
て、このコラーゲンとしては可溶化コラーゲンもしくは
不溶化コラーゲンの何れでも良く、可溶化コラーゲンと
しては、酸可溶性コラーゲン、塩可溶性コラーゲン、ア
テロコラーゲン、アルカリ可溶化コラーゲン、化学修飾
コラーゲン(サクシニル化、フタル化、アシル化、メチ
ル化等)等を挙げることができ、また、不溶化コラーゲ
ンとしては、アキレステンドンコラーゲン、ハイドコラ
ーゲン、架橋化コラーゲン等を挙げることができる。こ
のコラーゲン溶液あるいは分散液の濃度としては1mg
/ml〜70mg/ml程度であって、1mg/ml以
下では効果が期待出来ず、また、70mg/ml以上で
は涙点より注射針等により涙小管内に注入することが困
難となる。Hereinafter, the present invention will be described in detail. The lacrimal canaliculus closing agent in the present invention is in a solution state or a dispersion state. Then, these solutions or dispersions can gel within the canaliculus. Examples of substances having such characteristics are collagen, gelatin, agarose, fibrinogen-thrombin, polysaccharide-calcium salt solution or a mixture thereof, and a collagen solution or dispersion is particularly preferable. Collagen is collected from animal skin or tendon, and is preferably purified. This collagen may be either solubilized collagen or insolubilized collagen, and solubilized collagen may be acid-soluble collagen, salt-soluble collagen, atelocollagen, alkali-solubilized collagen, chemically modified collagen (succinylation, phthalation, acylation). , Methylation, etc.), and examples of the insolubilized collagen include achillestendon collagen, hydrate collagen, crosslinked collagen and the like. The concentration of this collagen solution or dispersion is 1 mg
/ Ml to 70 mg / ml, no effect can be expected at 1 mg / ml or less, and it becomes difficult to inject it into the canaliculus through an injection needle or the like from the punctum at 70 mg / ml or more.
【0008】ゼラチン或いはアガロ−スの場合、使用す
る溶液又は分散液の濃度としては5〜300mg/ml
程度が好ましく、このような濃度のとき40℃以上で溶
け、体温に下げるとゲル化する。また、フィブリノーゲ
ン−トロンビンはフィブリノーゲンの凝固反応を利用し
たゲル化を起こすことが可能であり、例えばティシール
(イムノ)、ベリプラスト(ヘキスト)、ボルヒール
(化血研)等の製品を利用することができる。フィブリ
ノーゲン−トロンビンの濃度としては、フィブリノーゲ
ンが10〜200mg/ml、トロンビンが4〜500
IU(IUは国際単位である)である。また、多糖類−
カルシウム塩溶液の場合、多糖類としてはアルギン酸、
ペクチン、マンナン等が挙げられ、この溶液あるいは分
散液にカルシウム塩溶液、例えば塩化カルシウム等を混
合することによりゲル化することができる。多糖類の濃
度としては1〜300mg/ml、カルシウム濃度とし
ては10〜100mg/ml程度のものが好ましい。こ
の様に本発明では生体内での凝固反応を利用したゲル化
も有効に用いることができる。In the case of gelatin or agarose, the concentration of the solution or dispersion used is 5 to 300 mg / ml.
The degree is preferable, and at such a concentration, it melts at 40 ° C. or higher and gels when lowered to body temperature. In addition, fibrinogen-thrombin can cause gelation utilizing the coagulation reaction of fibrinogen, and for example, products such as Tissir (immuno), beriplast (Hoechst), and Bolheal (Keikakenken) can be used. The concentration of fibrinogen-thrombin is 10 to 200 mg / ml of fibrinogen and 4 to 500 of thrombin.
IU (IU is an international unit). In addition, polysaccharide-
In the case of calcium salt solution, alginic acid is used as the polysaccharide.
Pectin, mannan and the like can be mentioned, and gelation can be performed by mixing a calcium salt solution such as calcium chloride with this solution or dispersion. The polysaccharide concentration is preferably 1 to 300 mg / ml, and the calcium concentration is preferably about 10 to 100 mg / ml. As described above, in the present invention, gelation utilizing a coagulation reaction in a living body can be effectively used.
【0009】涙小管閉鎖剤である溶液あるいは分散液を
涙点より注射針等により注入する際、眼に刺激を与えな
ければどの様な状態の溶液または分散液でも良いが、望
ましい溶液または分散液としては中性状態のものが良
い。コラーゲンの場合、酸可溶性コラーゲン、塩可溶性
コラーゲン、アテロコラーゲン等の生体内と同じ等電点
を持つコラーゲンでは中性で且つ生理的塩濃度条件で
は、低温下では溶液状態であるが、体温近くに加温する
ことでゲル状態となるためよりよい閉鎖効果を高めるこ
とが可能である。コラーゲンの他に生体に対し親和性の
高い成分、例えばヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸
等、ムコ多糖類を混ぜることも可能である。混合する割
合としてはコラーゲンが30%以上であることが望まし
い。また感染を防止することを目的とした抗菌活性を有
する薬剤を混ぜることも可能である。本発明に基づく溶
液、あるいは分散液を涙嚢洗浄針等を使用し涙小管に注
入後、数分眼を閉じ安静にすることで、直ちに涙点閉鎖
効果を得ることが出来る。また更に従来の涙点プラグを
併用使用することも可能である。When a solution or dispersion which is a canalicular canaliculus closing agent is injected through the lacrimal punctum with an injection needle or the like, the solution or dispersion may be in any state, but it is a desirable solution or dispersion. As for, the one in the neutral state is good. In the case of collagen, collagen that has the same isoelectric point as in vivo, such as acid-soluble collagen, salt-soluble collagen, and atelocollagen, is neutral and at physiological salt concentration conditions, it is in a solution state at low temperature, but is added near body temperature. It becomes a gel state by heating, so that a better closing effect can be enhanced. In addition to collagen, it is also possible to mix components having a high affinity for living bodies, for example, mucopolysaccharides such as hyaluronic acid and chondroitin sulfate. The mixing ratio is preferably 30% or more of collagen. It is also possible to mix a drug having antibacterial activity for the purpose of preventing infection. After injecting the solution or dispersion according to the present invention into the lacrimal canaliculus using a lacrimal sac washing needle or the like, the eyes are closed for a few minutes and kept at rest to immediately obtain the punctal closure effect. It is also possible to use a conventional punctal plug together.
【0010】[0010]
実施例1 アテロコラーゲンの中性生理的塩濃度溶液、例えばコウ
ケンアテロコラーゲンインプラント3%を涙嚢洗浄針を
用い、患者の涙点より注入する。注入量は一涙点当り約
0.1ml程度である。注入後眼を閉じ10分ほど安静
にすることでドライアイの症状は改善され、その効果は
4週間以上持続した。Example 1 A solution of neutral physiological salt concentration of atelocollagen, for example, 3% of Koken atelocollagen implant, is injected from the punctum of a patient using a lacrimal sac washing needle. The injection volume is about 0.1 ml per punctum. After the injection, closing the eyes and resting for 10 minutes improved the symptoms of dry eye, and the effect lasted for 4 weeks or longer.
【0011】実施例2 水溶性ポリエポキシ化合物で架橋された注射可能コラー
ゲン(例えば特開平4−227265参照)を用い、実
施例1と同様に涙小管に注入することによりドライアイ
症状は改善された。使用したコラ−ゲン濃度は60mg
/ml(6%溶液)であった。 実施例3 高研アテロコラーゲンイソプラント(2%、pH7.
3、重量浸透圧濃度260m Osm/kgH2O)を
用意した。一方、ヒアルロン酸粉末(資生堂バイオヒア
ルロン酸)(分子量約85万〜150万)2重量部に
0.1M NaH2PO4・Na2HPO4緩衝液(pH
7.3)98重量部を加えて充分混合し、ヒアルロン酸
濃度2%、pH7.3、重量浸透圧濃度260m Os
m/kgH2Oのヒアルロン酸水溶液を調製した。つい
で前記アテロコラーゲン水溶液50重量部を前記ヒアル
ロン酸水溶液50重量部に加え、充分攪拌混合してアテ
ロコラーゲン及びヒアルロン酸濃度各1%、pH7.
3、重量浸透圧濃度260m Osm/kgH2Oのヒ
アルロン酸含有アテロコラーゲン水溶液を得た。このよ
うにして得たアテロコラーゲン−ヒアルロン酸1:1混
合物(特願昭63−95858)を用い、実施例1と同
様に涙小管に注入することによりドライアイ症状は改善
された。Example 2 Injectable collagen cross-linked with a water-soluble polyepoxy compound (see, for example, JP-A-4-227265) was used to inject into the canaliculus as in Example 1 to improve dry eye symptoms. . The collagen concentration used was 60 mg
/ Ml (6% solution). Example 3 Koken Atelocollagen Isoplant (2%, pH 7.
3, osmotic pressure concentration of 260 m Osm / kgH 2 O) was prepared. On the other hand, 2 parts by weight of hyaluronic acid powder (shiseido biohyaluronic acid) (molecular weight of about 850,000 to 1,500,000) contains 0.1M NaH 2 PO 4 · Na 2 HPO 4 buffer solution (pH
7.3) Add 98 parts by weight and mix thoroughly, hyaluronic acid concentration 2%, pH 7.3, osmolality 260 m Os
A hyaluronic acid aqueous solution of m / kg H 2 O was prepared. Then, 50 parts by weight of the above-mentioned atelocollagen aqueous solution is added to 50 parts by weight of the above-mentioned hyaluronic acid aqueous solution, and they are sufficiently stirred and mixed, and the concentration of atelocollagen and hyaluronic acid is 1% each, pH 7.
3. A hyaluronic acid-containing atelocollagen aqueous solution having a osmolality of 260 m Osm / kgH 2 O was obtained. The atherocollagen-hyaluronic acid 1: 1 mixture (Japanese Patent Application No. 63-95858) thus obtained was used to inject into the canaliculus in the same manner as in Example 1 to ameliorate dry eye symptoms.
【0012】実施例4 ティシール(日本臓器製薬(株)販売)を同製品のデュ
プロジェクトにより二液を混合し涙点に注入することに
より涙の流失を防ぐことが可能であった。この場合のフ
ィブリノーゲンとトロンビの濃度はフィブリノーゲンが
90mg、トロンビの濃度が500IU/mlであっ
た。Example 4 Tissue seal (sold by Nippon Organ Pharmaceutical Co., Ltd.) was mixed with the two liquids by DuProject of the same product and injected into the punctum to prevent tear loss. In this case, the fibrinogen and thrombi concentrations were 90 mg for fibrinogen and 500 IU / ml for thrombi.
【0013】[0013]
【発明の効果】以上述べたように、本発明はコラーゲン
を主成分とする溶液または分散液を涙小管閉鎖剤として
使用するのであって、液体状で涙小管内に注入されるの
で、従来の水溶性もしくは非水溶性プラグのように患者
の涙点の太さに合わせて何種類ものプラグを準備する必
要はなく、この液自体が涙小管を塞ぎ、また、場合によ
っては体温によってこの液が凝固するので異物感を生じ
ることなく長期間にわたってドライアイの症状を改善す
る効果を奏することが出来る。INDUSTRIAL APPLICABILITY As described above, the present invention uses a solution or dispersion containing collagen as a main component as a lacrimal canaliculus closure agent, and since it is injected into the lacrimal canaliculus as a liquid, Unlike water-soluble or water-insoluble plugs, it is not necessary to prepare several kinds of plugs according to the size of the patient's punctum, and the liquid itself blocks the lacrimal canalicules, and in some cases, the temperature causes the liquid to Since it solidifies, it is possible to improve the symptoms of dry eye for a long period of time without causing a foreign body sensation.
Claims (5)
は分散液よりなる涙点より注入可能な涙小管閉鎖剤。1. A lacrimal canaliculus closure agent which can be injected from the lacrimal punctum and is composed of a solution or dispersion capable of gelling in the canaliculus.
2液混合状態により行なわれる請求項1記載の涙小管閉
鎖剤。2. The lacrimal canaliculus closing agent according to claim 1, wherein the gelation is performed by a temperature change (body temperature) or a mixed state of two liquids.
ン、アガロース、フィブリノーゲン−トロンビン、多糖
類−カルシウム塩からなる群から選ばれた少なくとも一
種である請求項1記載の涙点より注入可能な涙小管閉鎖
剤。3. Closure of the lacrimal canaliculus through the punctum according to claim 1, wherein the solution or dispersion is at least one selected from the group consisting of collagen, gelatin, agarose, fibrinogen-thrombin, and polysaccharide-calcium salt. Agent.
特徴とする、請求項1記載の注入可能な涙小管閉鎖剤。4. The injectable canaliculus closing agent according to claim 1, which contains a drug having antibacterial activity.
求項3記載の注入可能な涙小管閉鎖剤。5. The injectable canaliculus closing agent according to claim 3, wherein the collagen is atelocollagen.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7167743A JPH0920651A (en) | 1995-07-03 | 1995-07-03 | Injectable lacrimal canaliculus |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7167743A JPH0920651A (en) | 1995-07-03 | 1995-07-03 | Injectable lacrimal canaliculus |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0920651A true JPH0920651A (en) | 1997-01-21 |
Family
ID=15855296
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7167743A Pending JPH0920651A (en) | 1995-07-03 | 1995-07-03 | Injectable lacrimal canaliculus |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0920651A (en) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010508995A (en) * | 2006-11-09 | 2010-03-25 | アルコン リサーチ, リミテッド | Puncture plug containing water-insoluble polymer matrix |
| US8632809B2 (en) | 2006-11-09 | 2014-01-21 | Alcon Research, Ltd. | Water insoluble polymer matrix for drug delivery |
| EP3439706B1 (en) * | 2016-04-07 | 2025-02-19 | Gelnesis | Product enabling the formation of a therapeutic implant inside the body of a subject - associated implant and composition |
-
1995
- 1995-07-03 JP JP7167743A patent/JPH0920651A/en active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010508995A (en) * | 2006-11-09 | 2010-03-25 | アルコン リサーチ, リミテッド | Puncture plug containing water-insoluble polymer matrix |
| US8632809B2 (en) | 2006-11-09 | 2014-01-21 | Alcon Research, Ltd. | Water insoluble polymer matrix for drug delivery |
| EP3439706B1 (en) * | 2016-04-07 | 2025-02-19 | Gelnesis | Product enabling the formation of a therapeutic implant inside the body of a subject - associated implant and composition |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20040511 |