JPH0920764A

JPH0920764A - 新規チアゾリンカルボン酸誘導体又はその塩、及びこれを含有する医薬

Info

Publication number: JPH0920764A
Application number: JP7170626A
Authority: JP
Inventors: Shinya Sakae; 伸也坂江; Koji Nishimura; 浩司西村; Kenichi Iguma; 健一猪熊; Koichi Tamura; 浩一田村; Hirotaka Amano; 浩貴天野; Satoshi Inoue; 井上　　敏
Original assignee: Wakunaga Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Wakunaga Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1995-07-06
Filing date: 1995-07-06
Publication date: 1997-01-21

Abstract

(57)【要約】【解決手段】次の一般式（１）【化１】〔式中、Ｒ¹はＨ、−ＣＯＲ²（Ｒ²＝アルキル、フェ
ニル基）、Ｒ³はＨ、アルキル基又はハロゲン原子、Ｘ
は−ＯＲ⁴（Ｒ⁴＝Ｈ、カルボキシル保護基又はシアノ
基）、Ｒ⁷はＨ、アルキル基等を示す〕で表わされる化
合物又はその塩及びこれを含有する医薬。【効果】強力なアンジオテンシンII拮抗作用、平滑筋
収縮抑制作用及び血圧降下作用を有し、医薬として有用
である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は強力なアンジオテン
シンII拮抗作用及び血圧降下作用を有する新規なチアゾ
リンカルボン酸誘導体又はその塩及びこれを含有する医
薬に関する。

【０００２】

【従来の技術】アンジオテンシンIIはレニン−アンジオ
テンシン系の活性本体であり、強力な血管収縮作用と副
腎皮質におけるアルドステロンの合成・分泌を促進する
作用を有し、高血圧の原因物質として知られている。ま
た、その作用は種々の標的器官、例えば副腎皮質、腎
臓、細動脈、交感神経末梢上にある特異的受容体によっ
て仲介されると考えられている。

【０００３】レニン−アンジオテンシン系の薬理学的阻
害により降圧作用を示す物質としては、これまでにカプ
トプリルやエナラプリル等のアンジオテンシン変換酵素
阻害剤、アンジオテンシンII拮抗剤及びレニン阻害剤が
知られている。これらのうち、アンジオテンシンII拮抗
剤としては、アンジオテンシンII様ペプタイドであるサ
ララシン（［Sar1, Ala8］AGII）のほか、イミダゾール
誘導体（特開昭56-7103号公報、特開昭56-71074号公
報、特表平3-501020号公報）、ピラゾール誘導体（特開
平3-218371号公報）等の非ペプタイド性誘導体も見出さ
れている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、ペプタ
イド性誘導体においては、生体内半減期が短く、経口投
与での有効性もなく、更に有意なアゴニスト活性も有し
ていることから臨床への応用は難しく、また非ペプタイ
ド性誘導体においても、実際に臨床上使用されている薬
剤は僅かである。

【０００５】従って、本発明の目的は高血圧症治療剤等
の医薬として有用なアンジオテンシンII拮抗作用を有す
る非ペプタイド性化合物を提供することにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】斯かる実情において、本
発明者らは、臨床上優れた医薬を提供すべく、鋭意研究
を行った結果、下記一般式（１）で表される新規チアゾ
リンカルボン酸誘導体が優れたアンジオテンシンII拮抗
作用を有し、医薬、特に高血圧症、心臓疾患、脳卒中等
の循環器系疾患治療剤として有用であることを見出し、
本発明を完成した。

【０００７】即ち、本発明は次の一般式（１）

【０００８】

【化２】

【０００９】〔式中、Ｒ¹は水素原子又は基−ＣＯＲ²
（ここで、Ｒ²は置換基を有していてもよい低級アルキ
ル基、置換基を有していてもよいシクロ低級アルキル基
又は置換基を有していてもよいフェニル基を示す）を示
し、Ｒ³は水素原子、低級アルキル基又はハロゲン原子
を示し、Ｘは基−ＯＲ⁴（ここで、Ｒ⁴は水素原子又は
カルボキシル保護基を示す）又は基−Ｎ（Ｒ⁵）Ｒ⁶（こ
こで、Ｒ⁵及びＲ⁶は同一又は異なっていてもよく、水素
原子又は低級アルキル基を示す）を示し、Ｒ⁷は水素原
子、低級アルキル基、アラルキル基又はアシル基を示
す〕で表わされるチアゾリンカルボン酸誘導体又はその
塩を提供するものである。

【００１０】また本発明は一般式（１）で表わされるチ
アゾリンカルボン酸誘導体又はその塩を有効成分とする
医薬を提供するものである。

【００１１】

【発明の実施の形態】本発明のチアゾリンカルボン酸誘
導体は前記一般式（１）で表わされるものであり、該式
中の置換基の説明において、低級アルキル基とは、直鎖
又は分岐鎖の炭素数１〜７のアルキル基を示し、具体的
には、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、
ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ
ｅｒｔ−ブチル基、直鎖又は分岐鎖のペンチル、ヘキシ
ル、ヘプチル基が挙げられる。このうち、炭素数１〜５
のものが好ましい。また、低級アルコキシ、低級アルカ
ノイル等における「低級」は、炭素数１〜７のものを示
し、そのうち炭素数１〜５のものが好ましい。

【００１２】また、本発明においてシクロ低級アルキル
基とは、炭素数３〜７の基を示し、具体的には、シクロ
プロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シク
ロヘキシル基、シクロヘプチル基が挙げられる。

【００１３】一般式（１）中、Ｒ²で示される置換基の
うち、置換基を有していてもよい低級アルキル基として
は、上記の低級アルキル基の他、クロロメチル、ブロモ
メチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、クロロ
エチル、テトラフルオロエチル等のハロ低級アルキル
基；ヒドロキシメチル、ジヒドロキシメチル、ヒドロキ
シエチル、ヒドロキシプロピル等のヒドロキシ低級アル
キル基；メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエ
チル、エトキシエチル等の低級アルコキシ低級アルキル
基；シアノメチル、シアノエチル、シアノプロピル等の
シアノ低級アルキル基等が例示される。

【００１４】また、Ｒ²で示される基のうち、置換基を
有していてもよいシクロ低級アルキル基としては、上記
のものの他に、カルボキシシクロペンチル基、カルボキ
シシクロヘキシル基等のカルボキシ基で置換されたもの
が例示され、更に該カルボキシ基がメトキシカルボニル
オキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ
エチル基、シクロヘキシルカルボニルオキシメチル基、
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４
−イル）メチル基等の生体内で容易に脱離する保護基で
保護されていてもよい。

【００１５】Ｒ²で示される基のうち置換基を有してい
てもよいフェニル基としては、フェニル基の他、この環
に低級アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ
基、ハロ低級アルキル基、ハロ低級アルコキシ基、カル
ボキシル基、生体内で容易に脱離し得る保護基を有する
カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級ア
ルコキシ基、ヒドロキシル基、低級アルキルチオ基、メ
ルカプト基、アミノ基、低級アルカノイル基等が１〜３
個置換したものが挙げられ、具体的には、トリル、クロ
ロフェニル、ジクロロフェニル、トリクロロフェニル、
フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、トリフルオロ
フェニル、ブロモフェニル、ヨードフェニル、ニトロフ
ェニル、ジニトロフェニル、シアノフェニル、カルボキ
シフェニル（当該カルボキシル基が、メトキシカルボニ
ルオキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキ
シエチル基、シクロヘキシルカルボニルオキシメチル
基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール
−４−イル）メチル基等の生体内で容易に脱離する保護
基で保護されているものも含む）、メトキシカルボニル
フェニル、ジメトキシカルボニルフェニル、２−カルボ
キシ−６−ニトロフェニル、２−エトキシカルボニル−
６−ニトロフェニル、ヒドロキシフェニル、メトキシフ
ェニル、トリフルオロメトキシフェニル、メルカプトフ
ェニル、メチルチオフェニル、アミノフェニル、アセチ
ルフェニル等が例示される。

【００１６】Ｒ³で示される基のうち、ハロゲン原子と
しては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子
が挙げられるが、就中、塩素原子が特に好ましい。Ｒ³
で示される基のうち、低級アルキル基としては、前記し
たものが挙げられるが、このうちｎ−ブチル基が特に好
ましい。

【００１７】Ｘで示される基のうち、−ＯＲ⁴中のＲ⁴
で示される基のうち、カルボキシル保護基は、容易に開
裂して遊離のカルボキシル基を生ずるものであれば特に
限定されない。このような保護基としては、例えば前記
した低級アルキル基、ベンジル基、フェニルエチル基等
のアラルキル基、フェニル基、ナフチル等のアリール基
等の加水分解や接触還元等の緩和な条件で処理すること
により脱離するもの；アセトキシメチル基、ピバロイル
オキシメチル基等の低級アルカノイルオキシ低級アルキ
ル基、メトキシカルボニルオキシメチル基、１−エトキ
シカルボニルオキシエチル基等の低級アルコキシカルボ
ニルオキシ低級アルキル基、シクロヘキシルカルボニル
オキシメチル基、シクロペンチルカルボニルオキシメチ
ル基等のシクロ低級アルキルカルボニルオキシ低級アル
キル基、メトキシメチル基等の低級アルコキシメチル
基、フタリジニル基等のラクトニル基、１−ジメチルア
ミノエチル基等のジ低級アルキルアミノ低級アルキル
基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール
−４−イル）メチル基等の生体内で容易に脱離するもの
等が挙げられる。

【００１８】基−Ｎ（Ｒ⁵）Ｒ⁶中のＲ⁵及びＲ⁶で示
される基のうち低級アルキル基としては前記したものが
挙げられる。

【００１９】また、Ｒ⁷で示される基のうち低級アルキ
ル基としては、前記のものが例示され、アシル基として
は、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイ
ル等のアルカノイル基；例えばシクロプロピルカルボニ
ル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニ
ル、シクロヘキシルカルボニル等のシクロ低級アルカノ
イル基；例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等の低級アルコキシカル
ボニル基；例えばベンジルオキシカルボニル、フェネチ
ルオキシカルボニル等のアラルキルオキシカルボニル
基；例えばベンゾイル、トルオイル、クロロベンゾイ
ル、フルオロベンゾイル、ブロモベンゾイル、ヨードベ
ンゾイル、ナフトイル等のアロイル基；これらアロイル
基の芳香環上の水素原子が、メトキシカルボニル基、エ
トキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基又
はカルボキシル基の１〜３個により置換されたアロイル
基等が挙げられる。

【００２０】また、Ｒ⁷で示されるアラルキル基として
は、ベンジル基、フェネチル基等のフェニル低級アルキ
ル基；ジフェニルメチル基等のジフェニル低級アルキル
基；トリチル基等が挙げられる。

【００２１】本発明のチアゾリンカルボン酸誘導体の塩
としては、薬学的に許容される酸付加塩又は塩基付加塩
が挙げられる。

【００２２】酸付加塩としては、例えば（イ）塩酸、硫
酸などの鉱酸との塩、（ロ）ギ酸、クエン酸、トリクロ
ロ酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、マレイン酸な
どの有機カルボン酸との塩、（ハ）メタンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メシチレ
ンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸などのスルホン酸
との塩を挙げることができる。また塩基付加塩として
は、例えば、（イ）ナトリウム、カリウムなどのアルカ
リ金属との塩、（ロ）カルシウム、マグネシウムなどの
アルカリ土類金属との塩、（ハ）アンモニウム塩、
（ニ）トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチ
ルアミン、ピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチル
ピペリジン、N-メチルモルホリン、ジエチルアミン、シ
クロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、
N-ベンジル-β-フェネチルアミン、1-エフェナミン、N,
N′-ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基
との塩を挙げることができる。

【００２３】また、本発明の化合物（１）は、未溶媒和
型のみならず、水和物若しくは溶媒和物としても存在す
ることができる。従って、本発明の化合物は、そのすべ
ての結晶型及び水和若しくは溶媒和物を含むものであ
る。

【００２４】また、本発明の化合物（１）は、不斉炭素
原子を有するものが含まれるため、光学活性体として存
在し得る。これらの光学活性体も本発明の化合物に包含
される。更に、本発明化合物（１）の中には、２個以上
の不斉炭素原子を有するものがあり、それらは異なる立
体異性体（シス型、トランス型）として存在し得る。こ
れらの立体異性体もまた本発明の化合物に包含される。

【００２５】本発明の一般式（１）で示される化合物は
種々の方法によって製造されるが、その好ましい例とし
て以下の〔反応式１〕で示される方法が挙げられる。

【００２６】

【化３】

【００２７】〔式中、Ｒ^4aはカルボキシル保護基を示
し、Ｒ^7aは低級アルキル基又はアラルキル基を示し、Ｒ
^7bはアシル基を示し、Ｌはハロゲン原子又はスルホニル
オキシ基を示し、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁷及びＸは前記と同じ意
味を示す。〕

【００２８】即ち、一般式（Ａ）で示されるビフェニル
メチル誘導体と一般式（Ｂ）で示されるチアゾールカル
ボン酸誘導体とを塩基の存在下縮合させることによっ
て、化合物（１−ａ）を製造することができる。また、
この化合物（１−ａ）を酸加水分解すれば化合物（１−
ｂ）が得られ、得られた化合物（１−ｂ）をアシル化す
れば化合物（１−ｃ）が得られ、更に脱保護、アミド化
すれば化合物（１−ｄ）が得られる。

【００２９】上記化合物（Ａ）のＬで示されるハロゲン
原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙
げられ、スルホニルオキシ基としては、例えばメタンス
ルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオ
ロメタンスルホニルオキシ等のアルキルスルホニルオキ
シ基、例えばベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエン
スルホニルオキシ等のアリールスルホニルオキシ基等が
挙げられる。

【００３０】化合物（Ａ）と化合物（Ｂ）との反応に用
いられる塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素
化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウ
ムアルコラート、tert-ブトキシカリウム、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ジイソプ
ロピルエチルアミン等が挙げられる。使用される溶媒と
しては、該反応に影響しないものであればいずれでもよ
く、例えばN,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシドなどのような非プロトン性極性溶媒；ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライ
ム、ジグライムなどのようなエーテル類；塩化メチレ
ン、クロロホルム、四塩化炭素などのようなハロゲン化
炭化水素類；メタノール、エタノール、プロパノールな
どのようなアルコール類等が挙げられる。

【００３１】また、化合物（Ａ）と化合物（Ｂ）との反
応においては反応促進剤として相間移動触媒を添加して
もよい。このような相間移動触媒としては、テトラメチ
ルアンモニウムクロリド、テトラオクチルアンモニウム
クロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド等の第四
級アンモニウム塩、N-ネオペンチル-4- (N',N'-ジメチ
ルアミノ)-ピリジウムクロリド、N-(2-エチル-ヘキシ
ル)-4-(N',N'-ジメチルアミノ)ピリジニウムクロリド等
のピリジニウム塩、又はテトラブチルホスホニウムブロ
ミド、テトラフェニルホスホニウムブロミド等の第四級
ホスホニウム塩等が挙げられる。

【００３２】反応温度は通常−30〜150℃、好ましくは1
0〜100℃であり、反応時間は通常10分〜24時間、好まし
くは１〜10時間である。

【００３３】本反応の特に好ましい例としては、N,N-ジ
メチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒中にて０
℃〜室温で反応させる方法が挙げられる。

【００３４】化合物（１−ａ）の酸加水分解反応は、塩
酸、硫酸、臭化水素酸などの鉱酸；あるいはトリフルオ
ロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸等の存在
下、水、メタノール、エタノール、プロパノールなどの
ようなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン
などのようなエーテル類、アセトン、メチルエチルケト
ンなどのようなケトン類、酢酸等の溶媒またはこれらの
混合溶媒中或は溶媒非存在下で行われる。本反応は通常
室温〜１８０℃、好ましくは室温〜１４０℃で行われ、
反応時間は通常１〜７２時間である。

【００３５】化合物（１−ｂ）のアシル化反応は、通常
のアミノ基のアシル化に用いられる任意の反応により行
うことができ、例えば所望のアシル基に対応するアシル
ハライド又は酸無水物と化合物（１−ｂ）を塩化メチレ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン等のハ
ロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン等の芳香属炭
化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテ
ル類又はアセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド
等の非プロトン性極性溶媒中、０℃〜室温においてピリ
ジン、ピコリン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルモル
ホリン、ジメチルアミン、トリエチルアミン、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等の塩基の存
在下で行うか、ピリジン、ルチジン等をそれ自体溶媒と
して用いて行うか若しくは塩基の非存在下に−７０〜１
００℃で行うことにより、又はギ酸、酢酸等の酸もしく
はそれらの酸無水物を室温〜１５０℃で反応させること
により行うことができる。

【００３６】化合物（１−ｃ）の脱保護は、例えば水酸
化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、炭酸ナト
リウム水溶液等のアルカリ水溶液中でエタノール、メタ
ノール、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミ
ド等の水と混合し得る溶液を用いるか、又は溶媒を用い
ることなく化合物（１−ｃ）を室温〜１００℃で反応さ
せることにより行うことができる。

【００３７】得られた脱保護体のアミド化は、脱保護体
とアンモニア、メチルアミン、エチルアミン、ベンジル
アミン等の１級アミン；ジメチルアミン、ジエチルアミ
ン等の２級アミン；ピロリジン、ピペリジン等の環状ア
ミン、又はその塩を、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン等のエーテル類；ジクロロメタン、
クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；N,N-ジメチル
ホルムアミド、アセトニトリル、イソブチロニトリル等
の非プロトン性溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、ジイソプロピルカルボジイミド、N-エチル-N'-（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、N-エチル
−５−イソキサゾリウム−３’−スルホン酸塩、２−エ
チル−７−オキシベンズイソキサゾリウムトリフルオロ
ホウ素塩、ベンゾトリアゾール−１−イル−トリス（ジ
メチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン化物
塩、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−
ジヒドロキノリン、カルボニルジイミダゾール、ジエチ
ルリン酸シアニド、ジフェニルリン酸アジド等の縮合剤
及び、N-ヒドロキシスクシンイミド、N-ヒドロキシベン
ゾトリアゾール、３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４
−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン等の添加剤
の存在下において０℃〜室温で１〜５時間反応させるこ
とにより行うことができる。アミンの塩を用いる場合
は、ピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N,N-ジメチルモ
ルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン等の３級アミン、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭
酸タリウム等の無機塩基の存在下に行う。

【００３８】尚、化合物（１−ａ）は、以下の〔反応式
２〕又は〔反応式３〕に示す方法によっても合成するこ
とができる。

【００３９】

【化４】

【００４０】〔式中、Ｙ¹はハロゲン原子を示し、Ｒ¹、
Ｒ³、Ｒ^4a、Ｒ^7aは前記と同じ意味を示す。〕

【００４１】即ち、チオウレア誘導体（Ｃ）に、α−ハ
ロゲノケトン類（Ｄ）を反応させることにより化合物
（１−ａ）又はその塩が得られる。

【００４２】チオウレア誘導体（Ｃ）とα−ハロゲノケ
トン類（Ｄ）との反応は、メタノール、エタノール、イ
ソプロピルアルコール等のアルコール類；アセトニトリ
ル、イソブチロニトリル等のニトリル類；アセトン、メ
チルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘ
キサン等のケトン類；ベンゼン、トルエン、キシレン等
の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジエチレングリコールジメチルエ
ーテル等のエーテル類；ヘキサン、ヘプタン、リグロイ
ン、石油エーテル等の脂肪族炭化水素類；蟻酸エチル、
酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類；N,N-ジメチル
ホルムアミド等のアミド；ジメチルスホキシド、スルホ
ラン等の硫黄化合物；水又はそれらの混合物等の当該縮
合閉環反応に悪影響を与えない溶媒の存在下又は溶媒の
非存在下、ピリジン、N,N-ジメエチルアニリン、 N,N-
ジメチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピ
ルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．
０］ウンデク−７−エン等の第三級アミン、炭酸カリウ
ム、水酸化ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸タリウム、
水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化タリウム等
の無機塩基、あるいはこれらアルカリ金属類のアルコキ
シド等の存在下において８０〜１５０℃の温度で１〜１
０時間行うのが好ましい。

【００４３】

【化５】

【００４４】〔式中、Ｘ²はハロゲン原子又はトリフル
オロメタンスルホニル基を示し、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ^4a、Ｒ^7a
及びＹ¹は前記と同じ意味を示す。〕

【００４５】即ち、チオウレア誘導体（Ｅ）に、α−ハ
ロゲノケトン類（Ｄ）を反応させ、得られたN-ベンジル
チアゾリン類（Ｆ）にフェニルボロン酸類（Ｇ）を反応
させることによっても化合物（１−ａ）又はその塩が得
られる。

【００４６】チオウレア誘導体（Ｅ）とα−ハロゲノケ
トン類（Ｄ）との反応は、反応式２で示したチオウレア
誘導体（Ｃ）と（Ｄ）との反応と同様にして行われる。
得られたN-ベンジルチアゾリン類（Ｆ）とフェニルボロ
ン酸類（Ｇ）との反応は、ベンゼン、トルエン、エーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、N,N−ジメチルホルムアミド、エタノール、メタノ
ール、プロパノール、ジメトキシエタン、水等の適当な
溶媒中、ニッケル錯体、白金錯体、好ましくはパラジウ
ム錯体の存在下、トリエチルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミン等の非極性３級アミン類、炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸タリウム、水酸化カ
リウム、水酸化ナトリウム、水酸化タリウム等の無機塩
基、あるいは、これらアルカリ金属類のアルコキシド等
の添加による塩基性条件下に行うのが好ましい。有機溶
媒に不溶の無機塩基を用いる場合は、水溶液として用い
る必要があり、このときテトラ−ｎ−ブチルアンモニリ
ムブロミド、クラウンエーテルなどの相間移動触媒の存
在下に行うのが好ましい。本反応に用いられるパラジウ
ム錯体としては、テトラキス（トリフェニルホスフィ
ン)パラジウム、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジ
ウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、
あるいは、二価のパラジウムホスフィン錯体が挙げられ
る。

【００４７】二価のパラジウムホスフィン錯体として
は、ビス（トリフェニルホスフィン)バラジウムクロリ
ド、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムブロミ
ド、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムアセテー
ト、ビス(トリイソプロピルホスファイト)パラジウムク
ロリド、ビス(トリイソプロピルホスファイト)パラジウ
ムブロミド、ビス(トリイソプロピルホスファイト)パラ
ジウムアセテート、［１，２−ビス(ジフェニルホスフ
ィノ)エタン]パラジウムクロリド、[１，２−ビス(ジフ
ェニルホスフィノ)エタン]パラジウムブロミド、[１，
２−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]パラジウムア
セテート、[１，３−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロ
パン]パラジウムクロリド、[１，３−ビス(ジフェニル
ホスフィノ)プロパン]パラジウムブロミド、[１，３−
ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]パラジウムアセ
テート、[１，４−ビス(ジフェニルホスフィノ）ブタ
ン］パラジウムクロリド、［１，４−ビス（ジフェニル
ホスフィノ）ブタン］パラジウムブロミド、［１，４−
ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン］パラジウムアセ
テートが挙げられる。

【００４８】本反応において、反応混合物中で触媒を活
性化して行うこともできる。例えば、トリフェニルホス
フィンを加えた反応混合物中にトリス（ジベンジリデン
アセトン）ジパラジウムを添加し、生成する活性化した
トリフェニルホスフィンパラジウム錯体を用いることも
できる。触媒の活性化は、パラジウムクロリド、パラジ
ウムブロミド、パラジウムアセテート等の二価のパラジ
ウム塩とトリアリールホスフィン、一般的にはジアルキ
ル亜鉛、アルキル亜鉛ハライド、ジアルキルマグネジウ
ムアルキルマグネシウムハライド、トリアルキルアルミ
ニウム、ジアルキルアルミニウムハライド、水素化ホウ
素ナトリウム、ヒドラジン、アリールボロン酸、好まし
くはジエチル亜鉛等の還元剤存在下、トリフェニルホス
フィンを反応させて行うこともできる。

【００４９】本反応は通常室温から１５０℃、好ましく
は６０〜１１０℃で行われ、反応時間は通常１〜３０時
間である。

【００５０】本反応に用いられるフェニルボロン酸類
（Ｇ）は、例えばＵＳＰ５１３０４３９、ＷＯ９３／１
０１０６記載のようにフェニルテトラゾール類をｎ−ブ
チルリチウムなどと反応させてアルカリ金属塩とし、イ
ソプロピルボレートなどのボロン酸エステル類を反応さ
せることにより得られる。

【００５１】尚、反応式１におけるビフェニルメチル誘
導体（Ａ）は、従来公知の方法に準じて製造することが
でき（特開平4-327586号公報、特開平5-155867号公報、
特開平5-294947号公報等）、また、反応式２及び３にお
けるチオウレア誘導体（Ｃ）及び（Ｅ）は、特願平6-36
96号記載の方法に準じて対応するイソチオシアネート誘
導体とベンジルアミン類より得ることができる。

【００５２】本発明のチアゾリンカルボン酸誘導体(1)
は、血圧降下剤等の循環器疾患治療剤に代表される医薬
として使用する場合、注射、経直腸等の非経口投与、固
形若しくは液体形態での経口投与等のための製薬上許容
し得る担体と共に組成物として処方することができる。

【００５３】注射剤のための本発明による組成物の形態
としては、製薬上許容し得る無菌水、非水溶液、懸濁液
又は乳濁液が挙げられる。適当な非水担体、希釈剤、溶
媒又はビヒクルの例としては、プロピレングリコール、
ポリエチレングリコール、オリーブ油等の植物油、オレ
イン酸エチル等の注射可能な有機エステルが挙げられ
る。このような組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分
散剤等の補助剤をも含有することができる。これらの組
成物は、例えば細菌保持フィルターによる濾過により、
又は使用直前に滅菌水あるいは若干の他の滅菌注射可能
な媒質に溶解し得る無菌固形組成物の形態で滅菌剤を混
入することにより滅菌することができる。

【００５４】経口投与のための固形製剤としては、カプ
セル剤、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤等が挙げられる。こ
の固形製剤の調製に際しては、一般に本発明化合物を少
なくとも１種の不活性希釈剤、例えばスクロース、乳
糖、でんぷん等と混和する。この製剤は、また通常の製
剤化において不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば滑
沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム等）を包含させ
ることができる。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合に
は、緩衝剤をも包含し得る。錠剤及び丸剤には更に腸溶
性被膜を施すこともできる。

【００５５】経口投与のための液体製剤としては、当業
者間で普通に使用される不活性希釈剤、例えば水を含む
製薬上許容し得る乳剤、溶液、懸濁剤、シロップ剤、エ
リキシル剤等が挙げられる。かかる不活性希釈剤に加え
て、組成物には湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、調味
剤、香味剤等の補助剤をも配合することができる。経直
腸投与のための製剤の場合、本発明化合物に加えてカカ
オ脂、坐剤ワックス等の賦形剤を含有するのが好まし
い。

【００５６】本発明化合物（１）の投与量は、投与され
る化合物の性状、投与経路、所望の処置期間及びその他
の要因によって左右されるが、一般に一日当り約0.1〜1
00mg/kg、特に約0.5〜50mg/kgが好ましい。また、所望
によりこの一日量を２〜４回に分割して投与することも
できる。

【００５７】

【発明の効果】本発明のチアゾリンカルボン酸誘導体
(1)及びその塩はいずれも新規化合物であり、強力なア
ンジオテンシンII拮抗作用、平滑筋収縮抑制作用及び血
圧降下作用を有し、高血圧の治療及び予防に代表される
医薬として有用である。

【００５８】

【実施例】以下、参考例及び実施例により本発明を更に
詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるもので
はない。

【００５９】実施例１（１）3-[2'-（N-tert-ブチルスルファモイル）ビフェ
ニル-4-イル］メチル-2-シクロプロピルカルボニルイミ
ノチアゾリン-4-カルボン酸エチルエステル[化合物１]
の合成 2-シクロプロピルカルボニルアミノチアゾ−ル-4-カル
ボン酸エチルエステル(305mg)をN,N-ジメチルホルムア
ミド(4ml)、水素化ナトリウム(55mg)の懸濁液中に室温
で加えた。水素の発生が終了したのを確認してから、4'
-ブロモメチル-N-tert-ブチル-2-ビフェニルイルスルホ
ンアミド(485mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(4ml)溶液
を加えそのままの温度で撹拌した。酢酸エチル(50ml)を
加え、水(20ml)で３回洗浄した。有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル／クロロホルム）に付し、
3-[2'-(N-tert-ブチルスルファモイル）ビフェニル-4-
イル]メチル-2-シクロプロピルカルボニルイミノチアゾ
リン-4-カルボン酸エチルエステル[化合物１]および2-
[N-(tert-ブチルスルファモイルビフェニル-4-イル）メ
チル-N-シクロプロピルカルボニル]アミノチアゾ−ル-4
-カルボン酸エチルエステルの混合物の単一スポットを
得た。この混合物をエタノール(6ml)、ナトリウム(30m
g)の溶液に加え、室温で１時間撹拌した。エタノールを
留去した後、残渣に2N-塩酸を加え酸性とし酢酸エチル
で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル／クロロホルム）に付し、標題化合物を71mg得た。

【００６０】性状：油状物¹ H-NMR(CDCl₃);0.87-0.97(2H,m),0.93(9H,s),1.04-1.11
(2H,m),1.36(3H,t,J=7Hz),1.85-1.92(1H,m),3.43(1H,
s),4.32(2H,q,J=7Hz),5.93(2H,s),7.26-7.28(2H,m),7.3
6(2H,d,J=8Hz),7.44(2H,d,J=8Hz),7.43-7.58(1H,m),7.5
9(1H,s),8.16(1H,d,J=8Hz)

【００６１】同様にして、次の化合物２〜１０を合成し
た。（２）3-[2'-（N-tert-ブチルスルファモイル）ビフェ
ニル-4-イル］メチル-2-シクロプロピルカルボニルイミ
ノ-5-メチルチアゾリン-4-カルボン酸エチルエステル
[化合物２]

【００６２】性状：油状物¹ H-NMR(CDCl₃);0.78-0.80(2H,m),0.87(9H,s),0.91-1.01
(2H,m),1.28(3H,t,J=7Hz),1.78-1.83(1H,m),2.41(3H,
s),3.38(1H,s),4.24(2H,q,J=7Hz),5.78(2H,s),7.19-7.2
2(3H,m),7.37-7.48(2H,m),7.38(2H,d,J=8Hz),8.07(1H,
d,J=8Hz)

【００６３】（３）3-[2'-（N-tert-ブチルスルファモ
イル）ビフェニル-4-イル］メチル-2-シクロプロピルカ
ルボニルイミノ-5-エチルチアゾリン-4-カルボン酸エチ
ルエステル[化合物３]

【００６４】性状：油状物¹ H-NMR(CDCl₃);0.85-0.89(2H,m),0.97(9H,s),1.06-1.11
(2H,m),1.29(3H,t,J=7Hz),1.37(3H,t,J=7Hz),1.87-1.91
(1H,m),2.92(2H,q,J=7Hz),3.45(1H,s),4.33(2H,q,J=7H
z),5.82(2H,s),7.26-7.29(2H,m),7.40-7.58(3H,m),7.47
(2H,d,J=7Hz),8.16(1H,d,J=7Hz)

【００６５】（４）3-[2'-（N-tert-ブチルスルファモ
イル）ビフェニル-4-イル］メチル-2-シクロプロピルカ
ルボニルイミノ-5-イソプロピルチアゾリン-4-カルボン
酸エチルエステル[化合物４]

【００６６】性状：油状物¹ H-NMR(CDCl₃);0.96-0.98(2H,m),0.96(9H,s),1.21-1.25
(2H,m),1.35-1.40(9H,m),1.97-2.02(1H,m),3.50(1H,s),
4.01-4.07(1H,m),4.36(2H,q,J=7Hz),5.73(2H,s),7.26-
7.31(2H,m),7.39-7.43(2H,m),7.50-7.66(3H,m),8.06(1
H,d,J=7Hz)

【００６７】（５）3-[2'-（N-tert-ブチルスルファモ
イル）ビフェニル-4-イル］メチル-2-シクロプロピルカ
ルボニルイミノ-5-ヘキシルチアゾリン-4-カルボン酸エ
チルエステル[化合物５]

【００６８】性状：油状物¹ H-NMR(CDCl₃);0.86-0.95(5H,m),0.97(9H,s),1.06-1.09
(2H,m),1.36(3H,t,J=7Hz),1.27-1.39(6H,m),1.60-1.64
(2H,m),1.85-1.93(1H,m),2.87(2H,t,J=7Hz),3.45(1H,
s),4.37(2H,q,J=7Hz),5.82(2H,s),7.25-7.29(3H,m),7.4
4-7.55(2H,m),7.45(2H,d,J=8Hz),8.16(1H,d,J=8Hz)

【００６９】（６）3-[2'-（N-tert-ブチルスルファモ
イル）ビフェニル-4-イル］メチル-5-クロロ-2-シクロ
プロピルカルボニルイミノチアゾリン-4-カルボン酸エ
チルエステル[化合物６]

【００７０】性状：油状物¹ H-NMR(CDCl₃);0.91-0.95(2H,m),0.95(9H,s),1.09-1.11
(2H,m),1.37(3H,t,J=7Hz),1.88-1.94(1H,m),3.44(1H,
s),4.36(2H,q,J=7Hz),5.81(2H,s),7.26-7.30(2H,m),7.4
5-7.56(5H,m),8.16(1H,d,J=7Hz)

【００７１】（７）3-[2'-（N-tert-ブチルスルファモ
イル）ビフェニル-4-イル］メチル-2-プロピオニルイミ
ノチアゾリン-4-カルボン酸エチルエステル[化合物７]

【００７２】性状：油状物¹ H-NMR(CDCl₃）；0.93(9H,s),1.22(3H,t,J=7Hz),1.36(3
H,t,J=7Hz),2.60(2H,q,J=7Hz),3.43(1H,s),4.32(2H,q,J
=7Hz),5.98(2H,s),7.26-7.30(1H,m),7.36-7.55(6H,m),
7.62(1H,s),8.16(1H,d,J=8Hz)

【００７３】（８）3-[2'-（N-tert-ブチルスルファモ
イル）ビフェニル-4-イル］メチル-2-ブチリルイミノチ
アゾリン-4-カルボン酸エチルエステル[化合物８]

【００７４】性状：油状物¹ H-NMR(CDCl₃）；0.93(9H,s),0.97(3H,t,J=7Hz),1.36(3
H,t,J=7Hz),1.71-1.79(2H,m),2.54(2H,t,J=7Hz),3.43(1
H,s),4.32(2H,q,J=7Hz),5.95(2H,s),7.26-7.30(2H,m),
7.36-7.55(5H,m),7.60(1H,s),8.15(1H,d,J=7Hz)

【００７５】（９）3-[2'-(N-tert-ブチルスルファモイ
ル）ビフェニル-4-イル］メチル-2-シクロブチルカルボ
ニルイミノチアゾリン-4-カルボン酸エチルエステル[化
合物９]

【００７６】性状：油状物¹ H-NMR(CDCl₃）；0.93(9H,s),1,36(3H,t,J=7Hz),1.81-
2.02(2H,m),2.06-2.39(4H,m),3.33-3.42(1H,m),3.42(1
H,s),4.30(2H,q,J=7Hz),5.95(2H,s),7.26-7.30(1H,m),
7.39-7.55(6H,m),7.60(1H,s),8.15(1H,d,J=7Hz)

【００７７】（１０）3-[2'-（N-tert-ブチルスルファ
モイル）ビフェニル-4-イル］メチル-2-シクロヘキシル
カルボニルイミノチアゾリン-4-カルボン酸エチルエス
テル[化合物１０]

【００７８】性状：油状物¹ H-NMR(CDCl₃）；0.93(9H,s),1.23-1.38(3H,m),1.36(3
H,t,J=7Hz),1.46-1.75(5H,m),1.97-2.02(2H,m),2.43-2.
48(1H,m),3.43(1H,s),4.32(2H,q,J=7Hz),5.96(2H,s),7.
26-7.29(2H,m),7.30-7.58(5H,m),7.59(1H,s),8.17(1H,d
d,J=1Hz,7Hz)

【００７９】参考例１ N-(2-クロロベンゾイル)-N'-(4-ヨードベンジル)チオウ
レアの合成 4-ヨードベンジルアミン塩酸塩(14.3g)を、クロロホル
ム(150ml)、トリエチルアミン(5ml)の溶液に加えた。こ
の溶液に2-クロロベンゾイルイソチオシアネート(11.5
g)のクロロホルム(50ml)溶液を滴下した。１時間室温で
撹拌後水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、留去した。残渣にイソプロピルエーテルを加え、
黄色結晶の標題化合物を11.4g得た。

【００８０】性状：無色結晶¹ H-NMR(CDCl₃）；4.87(2H,d,J=7Hz),7.18(2H,d,J=8Hz),
7.39-7.44(1H,m),7.48-7.50(2H,m),7.69-7.76(3H,m),9.
19(1H,s)

【００８１】参考例２ 2-(2-クロロベンゾイル)イミノ-3-(4-ヨ−ドベンジル)
チアゾリン-4-カルボン酸エチルエステルの合成 N-(2-クロロベンゾイル)-N'-(4-ヨ−ドベンジル)チオウ
レア(1.44g)と3-ブロモピルビン酸エチルエステル(2.06
g)を、エタノ−ル(4ml)とピリジン(0.4ml)混液中に加え
た。加熱還流下1時間撹拌した。溶媒を留去した後、残
渣に酢酸エチルを加え水で洗浄した。有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、留去した。残渣をカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル／クロロホルム）に付し、標
題化合物を672mg得た。

【００８２】性状：無色結晶¹ H-NMR(CDCl₃）；1.34(3H,t,J=7Hz),4.31(2H,q,J=7Hz),
5.94(2H,s),7.08(2H,d,J=8Hz),7.26-7.42(3H,m),7.62(2
H,d,J=8Hz),7.68(1H,s),7.97(1H,d,J=8Hz)

【００８３】実施例２（１）3-[2'-（N-tert-ブチルスルファモイル）ビフェ
ニル-4-イル］メチル-2-(2-クロロベンゾイル)イミノチ
アゾリン-4-カルボン酸エチルエステル[化合物１１]の
合成 2-(2-クロロベンゾイル)イミノ-3-(4-ヨ−ドベンジル)
チアゾリン-4-カルボン酸エチルエステル(300mg)と2-(N
-tert-ブチルスルファモイル)フェニルボロン酸(293mg)
をトルエン(7ml)、2M-炭酸ナトリウム水溶液(4ml)そし
てテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(6
6mg)を加え、窒素雰囲気下２時間加熱還流した。室温に
戻して水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル／クロロホルム）に付し、標題化合物を188mg
得た。

【００８４】性状：油状物¹ H-NMR(CDCl₃）；0.89(9H,s),1.38(3H,t,J=7Hz),3.42(1
H,s),4.34(2H,q,J=7Hz),6.07(2H,s),7.14-7.55(10H,m),
7.73(1H,s),8.02-8.07(1H,m),8.12-8.16(1H,m)

【００８５】参考例３ 4'-(N'-シクロプロピルカルボニルチオウレイド)メチル
-N-tert-ブチル-2-ビフェニルイルスルホンアミドの合
成クロロホルム(15ml)中に、4'-アミノメチル-N-tert-ブ
チルビフェニルスルホンアミド(2.0g)を加えた。この溶
液にシクロプロピルカルボニルイソチオシアネート(1.0
g)のクロロホルム(5ml)溶液を室温で滴下した。滴下終
了後、さらに１時間そのままの温度で撹拌した。飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムク
ロマトグラフィー(シリカゲル／クロロホルム)に付し、
標題化合物を2.7g得た。

【００８６】性状：無色結晶¹ H-NMR(CDCl₃）；0.99-1.01(2H,m),1.01(9H,s),1.08-1.
10(2H,m),1.50-1.56(1H,m),3.68(1H,s),4.79(2H,d,J=7H
z),7.26-7.30(1H,m),7.41(2H,d,J=7Hz),7.46-7.59(4H,
m),8.17(1H,d,J=7Hz),9.08(1H,s)

【００８７】実施例３（１）5-ブチル-3-[2'-（N-tert-ブチルスルファモイ
ル）ビフェニル-4-イル］メチル-2-シクロプロピルカル
ボニルイミノチアゾリン-4-カルボン酸エチルエステル
[化合物１２]の合成 3-ブロモ-2-オキソヘプタン酸エチルエステル(780mg)と
4'-(N'-シクロプロピルカルボニルチオウレイド)メチル
-N-tert-ブチル-2-ビフェニルイルスルホンアミド(670m
g)をエタノール(1.5ml)とピリジン7滴の溶液に加え１時
間加熱還流した。室温に戻した後、溶媒を留去した。残
渣に酢酸エチルを加え、水(10ml)で３回洗浄した。有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。
残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル／クロロ
ホルム)に付し、標題化合物を287mg得た。

【００８８】性状：油状物¹ H-NMR(CDCl₃）；0.84-0.89(5H,m),0.89(9H,s),1.04-1.
07(2H,m),1.26-1.38(2H,m),1.36(3H,t,J=7Hz),1.57-1.6
5(2H,m),1.86-1.92(1H,m),2.89(2H,t,J=7Hz),3.44(1H,
s),4.33(2H,q,J=7Hz),5.82(2H,s),7.26-7.28(4H,m),7.4
6(2H,d,J=8Hz),7.46-7.54(1H,m),8.16(1H,d,J=7Hz)同様
にして、化合物１３を合成した。

【００８９】（２）5-イソブチル-3-[2'-（N-tert-ブチ
ルスルファモイル）ビフェニル-4-イル］メチル-2-シク
ロプロピルカルボニルイミノチアゾリン-4-カルボン酸
エチルエステル[化合物１３]

【００９０】性状：油状物¹ H-NMR(CDCl₃）；0.86-1.04(8H,m),0.98(9H,s),1.04-1.
08(2H,m),1.34(3H,t,J=7Hz),1.89-2.00(2H,m),2.75(2H,
d,J=7Hz),3.45(1H,s),4.30(2H,q,J=7Hz),5.82(2H,s),7.
24-7.29(2H,m),7.45(2H,d,J=8Hz),7.44-7.55(3H,m),8.1
6(1H,d,J=8Hz)

【００９１】実施例４（１）2-シクロプロピルカルボニルイミノ-3-（2'-スル
ファモイルビフェニル-4-イル)メチルチアゾリン-4-カ
ルボン酸エチルエステル[化合物１４]の合成 3-[2'-（N-tert-ブチルスルファモイル）ビフェニル-4-
イル］メチル-2-シクロプロピルカルボニルイミノチア
ゾリン-4-カルボン酸エチルエステル(71mg)をトリフル
オロ酢酸(4ml)中に加えた。さらにアニソ−ル2滴を加え
て室温で３日間撹拌した。トリフルオロ酢酸を留去した
後、酢酸エチル(10ml)を加え水で洗浄した。有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、留去した。残渣をカラム
クロマトグラフィー(シリカゲル／クロロホルム)に付
し、標題化合物を56mg得た。

【００９２】性状：油状物¹ H-NMR(CDCl₃）；0.88-0.93(2H,m),1.09-1.12(2H,m),1.
35(3H,t,J=7Hz),4.12(2H,s),4.22(2H,q,J=7Hz),5.93(2
H,s),7.30-7.45(5H,m),7.50-7.59(2H,m),7.59(1H,s),8.
16(1H,d,J=7Hz)同様にして、化合物１５〜２６を合成し
た。

【００９３】（２）2-シクロプロピルカルボニルイミノ
-5-メチル-3-(2'-スルファモイルビフェニル-4-イル)メ
チルチアゾリン-4-カルボン酸エチルエステル[化合物１
５]

【００９４】性状：油状物¹ H-NMR(CDCl₃）；0.86-0.89(2H,m),1.06-1.08(2H,m),1.
33(3H,t,J=7Hz),1.84-1.92(1H,m),2.49(3H,s),4.12(2H,
s),4.29(2H,q,J=7Hz),5.85(2H,s),7.23-7.33(3H,m),7.4
2(2H,d,J=8Hz),7.48-7.59(2H,m),8.16(1H,d,J=7Hz)

【００９５】（３）2-シクロプロピルカルボニルイミノ
-5-エチル-3-(2'-スルファモイルビフェニル-4-イル)メ
チルチアゾリン-4-カルボン酸エチルエステル[化合物１
６]

【００９６】性状：油状物¹ H-NMR(CDCl₃）；0.87-0.91(2H,m),1.07-1.12(2H,m),1.
28(3H,t,J=7Hz),1.39(3H,t,J=7Hz),1.89-1.93(1H,m),2.
94(2H,q,J=7Hz),4.12(2H,s),4.33(2H,q,J=7Hz),5.86(2
H,s),7.24-7.34(4H,m),7.41-7.63(3H,m),8.17(1H,d,J=7
Hz)

【００９７】（４）2-シクロプロピルカルボニルイミノ
-5-イソプロピル-3-(2'-スルファモイルビフェニル-4-
イル)メチルチアゾリン-4-カルボン酸エチルエステル
[化合物１７]

【００９８】性状：油状物¹ H-NMR(CDCl₃）；0.86-0.89(2H,m),1.05-1.08(2H,m),1.
23-1.37(3H,m),1.29(6H,d,J=7Hz),1.87-1.92(1H,m),3.6
3-3.79(1H,s),4.11(2H,s),4.28(2H,q,J=7Hz),5.79(2H,
s),7.24-7.33(3H,m),7.43(2H,d,J=7Hz),7.47-7.59(2H,
m),8.16(1H,d,J=7Hz)

【００９９】（５）5-ブチル-2-シクロプロピルカルボ
ニルイミノ-3-(2'-スルファモイルビフェニル-4-イル)
メチルチアゾリン-4-カルボン酸エチルエステル[化合物
１８]

【０１００】性状：油状物¹ H-NMR(CDCl₃）；0.85-0.94(2H,m),0.92(3H,t,J=7Hz),
1.03-1.08(2H,m),1.29-1.38(2H,m),1.32(3H,t,J=7Hz),
1.60-1.63(2H,m),1.88-1.92(1H,m),2.88(2H,t,J=7Hz),
4.14(2H,s),4.24(2H,q,J=7Hz),5.82(2H,s),7.24-7.29(3
H,m),7.42(2H,d,J=8Hz),7.47-7.59(2H,m),8.15(1H,d,J=
8Hz)

【０１０１】（６）5-イソブチル-2-シクロプロピルカ
ルボニルイミノ-3-(2'-スルファモイルビフェニル-4-イ
ル)メチルチアゾリン-4-カルボン酸エチルエステル[化
合物１９]

【０１０２】性状：油状物¹ H-NMR(CDCl₃）；0.84-0.87(2H,m),0.98(6H,d,J=7Hz),
1.01-1.04(2H,m),1.31(3H,t,J=7Hz),1.87-1.89(2H,m),
2.73(2H,d,J=7Hz),4.09(2H,s),4.28(2H,q,J=7Hz),5.84
(2H,s),7.24-7.28(2H,m),7.42-7.54(5H,m),8.14(1H,d,J
=8Hz)

【０１０３】（７）2-シクロプロピルカルボニルイミノ
-5-ヘキシル-3-(2'-スルファモイルビフェニル-4-イル)
メチルチアゾリン-4-カルボン酸エチルエステル[化合物
２０]

【０１０４】性状：無色粉末¹ H-NMR(CDCl₃）；0.84-0.90(5H,m),1.04-1.09(2H,m),1.
19-1.36(9H,m),1.58-1.70(2H,m),1.85-1.91(1H,m),2.88
(2H,t,J=7Hz),4.14(2H,s),4.27(2H,q,J=7Hz),5.82(2H,
s),7.24-7.33(3H,m),7.41-7.59(4H,m),8.16(1H,d,J=8H
z)

【０１０５】（８）5-クロロ-2-シクロプロピルカルボ
ニルイミノ-3-(2'-スルファモイルビフェニル-4-イル)
メチルチアゾリン-4-カルボン酸エチルエステル[化合物
２１]

【０１０６】¹H-NMR(CDCl₃）；0.91-0.94(2H,m),1.08-
1.11(2H,m),1.34(3H,t,J=7Hz),1.89-2.04(1H,m),4.16(2
H,s),4.27(2H,q,J=7Hz),5.81(2H,s),7.26-7.32(2H,m),
7.44(2H,d,J=8Hz),7.51-7.60(3H,m),8.16(1H,d,J=8Hz)

【０１０７】（９）2-プロピオニルイミノ-3-(2'-スル
ファモイルビフェニル-4-イル)メチルチアゾリン-4-カ
ルボン酸エチルエステル[化合物２２]

【０１０８】性状：油状物¹ H-NMR(CDCl₃）；1.21(3H,t,J=7Hz),1.35(3H,t,J=7Hz),
2.60(2H,q,J=7Hz),4.14(2H,s),4.32(2H,q,J=7Hz),5.94
(2H,s),7.30-7.34(1H,m),7.40(4H,d,J=8Hz),7.44-7.59
(2H,m),7.60(1H,s),8.15(1H,d,J=7Hz)

【０１０９】（１０）2-ブチリルイミノ-3-(2'-スルフ
ァモイルビフェニル-4-イル)メチルチアゾリン-4-カル
ボン酸エチルエステル[化合物２３]

【０１１０】性状：油状物¹ H-NMR(CDCl₃）；0.96(3H,t,J=7Hz),1.35(3H,t,J=7Hz),
1.70-1.79(2H,m),2.55(2H,t,J=7Hz),4.13(2H,s),4.31(2
H,q,J=7Hz),5.94(2H,s),7.26-7.32(2H,m),7.40-7.52(3
H,m),7.55-7.60(2H,m),7.60(1H,s),8.15(1H,d,J=7Hz)

【０１１１】（１１）2-シクロブチルカルボニルイミノ
-3-(2'-スルファモイルビフェニル-4-イル)メチルチア
ゾリン-4-カルボン酸エチルエステル[化合物２４]

【０１１２】性状：油状物¹ H-NMR(CDCl₃）；1.38(3H,t,J=7Hz),1.83-2.04(2H,m),
2.24-2.41(4H,m),3.48-3.52(1H,m),4.12(2H,s),4.25(2
H,q,J=7Hz),5.94(2H,s),7.25-7.28(1H,m),7.32-7.58(6
H,m),7.59(1H,s),8.14(1H,d,J=8Hz)

【０１１３】（１２）2-シクロヘキシルカルボニルイミ
ノ-3-(2'-スルファモイルビフェニル-4-イル)メチルチ
アゾリン-4-カルボン酸エチルエステル[化合物２５]

【０１１４】性状：油状物¹ H-NMR(CDCl₃）；1.24-1.38(3H,m),1.37(3H,t,J=7Hz),
1.46-1.82(5H,m),1.93-2.02(2H,m),2.44-2.52(1H,m),4.
10(2H,s),4.31(2H,q,J=7Hz),5.95(2H,s),7.28-7.36(1H,
m),7.39-7.47(4H,m),7.50-7.59(2H,m),7.59(1H,s),8.14
(1H,d,J=7Hz)

【０１１５】（１３）2-(2-クロロベンゾイル)イミノ-3
-(2'-スルファモイルビフェニル-4-イル)メチルチアゾ
リン-4-カルボン酸エチルエステル[化合物２６]

【０１１６】性状：油状物¹ H-NMR(CDCl₃）；1.36(3H,t,J=7Hz),4.09(2H,s),4.36(2
H,q,J=7Hz),5.95(2H,s),7.26-7.35(4H,m),7.37-7.54(6
H,m),7.71(1H,s),8.00(1H,d,J=7Hz),8.13(1H,d,J=7Hz)

【０１１７】実施例５（１）2-シクロプロピルカルボニルイミノ-3-[2'-(N-
エトキシカルボニルスルファモイル）ビフェニル-4-イ
ル]メチルチアゾリン-4-カルボン酸エチルエステル[化
合物２７]の合成 2-シクロプロピルカルボニルイミノ-3-(2'-スルファモ
イルビフェニル-4-イル)メチルチアゾリン-4-カルボン
酸エチルエステル(56mg)をピリジン(2ml)に溶解し、ク
ロロ炭酸エチル(0.2ml)を加え、室温で1時間反応した。
反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を
止め、酢酸エチル(20ml)を加え、水、1N塩酸次いで水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、留去した。得
られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／
クロロホルム）に付し、標題化合物を48mg得た。

【０１１８】性状：油状物¹ H-NMR(CDCl₃）；0.90-0.94(2H,m),1.08-1.13(2H,m),1.
10(3H,t,J=7Hz),1.35(3H,t,J=7Hz),1.93-2.00(1H,m),4.
03(2H,q,J=7Hz),4.31(2H,q,J=7Hz),5.97(2H,s),7.26-7.
42(4H,m),7.53-7.61(3H,m),7.61(1H,s),8.26(1H,d,J=7H
z) 同様にして、化合物２８〜４１を合成した。

【０１１９】（２）2-シクロプロピルカルボニルイミノ
-3-［(2'-N-エトキシカルボニルスルファモイル）ビフ
ェニル-4-イル］メチル-5-メチルチアゾリン-4-カルボ
ン酸エチルエステル[化合物２８]

【０１２０】性状：油状物¹ H-NMR(CDCl₃）；0.87-0.92(2H,m),1.06-1.13(5H,m),1.
24-1.37(3H,m),1.89-1.93(1H,m),2.48(3H,s),4.03(2H,
q,J=8Hz),4.30(2H,q,J=8Hz),5.84(2H,s),7.17-7.20(1H,
m),7.23-7.35(4H,m),7.51-7.68(2H,m),8.26(1H,d,J=8H
z)

【０１２１】（３）2-シクロプロピルカルボニルイミノ
-3-[2'-（N-エトキシカルボニルスルファモイル）ビフ
ェニル-4-イル］メチル]-5-エチル-チアゾリン-4-カル
ボン酸エチルエステル[化合物２９]

【０１２２】性状：油状物¹ H-NMR(CDCl₃）；0.97-1.05(2H,m),1.04(3H,t,J=7Hz),
1.08-1.10(2H,m),1.12(3H,t,J=7Hz),1.33(3H,t,J=7Hz),
1.88-1.91(1H,m),2.88(2H,q,J=7Hz),4.01(2H,q,J=7Hz),
4.26(2H,q,J=7Hz),5.91(2H,s),7.17(2H,d,J=7Hz),7.24-
7.33(3H,m),7.51-7.62(2H,m),8.24(1H,d,J=8Hz)

【０１２３】（４）2-シクロプロピルカルボニルイミノ
-3-[2'-（N-エトキシカルボニルスルファモイル）ビフ
ェニル-4-イル］メチル-5-イソプロピルチアゾリン-4-
カルボン酸エチルエステル[化合物３０]

【０１２４】性状：油状物¹ H-NMR(CDCl₃）；0.88-0.89(2H,m),1.07-1.19(2H,m),1.
10(3H,t,J=7Hz),1.21-1.36(3H,m),1.29(6H,d,J=7Hz),1.
89-1.92(1H,m),3.56-3.66(1H,m),4.03(2H,q,J=7Hz),4.2
7(2H,q,J=7Hz),5.79(2H,s),7.15(2H,d,J=8Hz),7.26-7.3
3(2H,m),7.55-7.64(3H,m),8.27(1H,d,J=8Hz)

【０１２５】（５）5-ブチル-2-シクロプロピルカルボ
ニルイミノ-3-[2'-（N-エトキシカルボニルスルファモ
イル）ビフェニル-4-イル］メチルチアゾリン-4-カルボ
ン酸エチルエステル[化合物３１]

【０１２６】性状：油状物¹ H-NMR(CDCl₃）；0.85-0.94(2H,m),0.92(3H,t,J=7Hz),
1.08-1.18(2H,m),1.10(3H,t,J=7Hz),1.31-1.38(2H,m),
1.34(3H,t,J=7Hz),1.59-1.62(2H,m),1.89-1.91(1H,m),
2.86(2H,t,J=7Hz),4.03(2H,q,J=7Hz),4.28(2H,q,J=7H
z),5.85(2H,s),7.18(2H,d,J=8Hz),7.25-7.32(3H,m),7.5
3-7.64(2H,m),8.26(1H,d,J=7Hz)

【０１２７】（６）5-イソブチル-2-シクロプロピルカ
ルボニルイミノ-3-[2'-（N-エトキシカルボニルスルフ
ァモイル）ビフェニル-4-イル］メチルチアゾリン-4-カ
ルボン酸エチルエステル[化合物３２]

【０１２８】性状：油状物¹ H-NMR(CDCl₃）；0.89-0.97(2H,m),0.95(6H,d,J=7Hz),
1.06-1.13(2H,m),1.20(3H,t,J=7Hz),1.34(3H,t,J=7Hz),
1.86-1.96(2H,m),2.73(2H,d,J=7Hz),4.03(2H,q,J=7Hz),
4.27(2H,q,J=7Hz),5.80(2H,s),7.14-7.18(2H,m),7.26-
7.32(3H,m),7.54-7.66(2H,m),8.23-8.26(1H,m)

【０１２９】（７）2-シクロプロピルカルボニルイミノ
-3-[2'-（N-エトキシカルボニルスルファモイル）ビフ
ェニル-4-イル］メチル-5-ヘキシルチアゾリン-4-カル
ボン酸エチルエステル[化合物３３]

【０１３０】性状：油状物¹ H-NMR(CDCl₃）；0.86-0.90(5H,m),1.05-1.13(5H,m),1.
28-1.41(9H,m),1.58-1.64(2H,m),1.87-1.93(1H,m),2.85
(2H,t,J=7Hz),4.05(2H,q,J=7Hz),4.27(2H,q,J=7Hz),5.8
1(2H,s),7.18(2H,d,J=8Hz),7.25-7.33(3H,m),7.55-7.64
(2H,m),8.27(1H,d,J=8Hz)

【０１３１】（８）5-クロロ-2-シクロプロピルカルボ
ニルイミノ-3-[2'-（N-エトキシカルボニルスルファモ
イル）ビフェニル-4-イル］メチルチアゾリン-4-カルボ
ン酸エチルエステル[化合物３４]

【０１３２】性状：油状物¹ H-NMR(CDCl₃）；0.89-0.93(2H,m),1.06-1.14(2H,m),1.
10(3H,t,J=7Hz),1.35(3H,t,J=7Hz),1.87-1.93(1H,m),4.
04(2H,q,J=7Hz),4.27(2H,q,J=7Hz),5.83(2H,s),7.18(2
H,d,J=8Hz),7.24-7.36(3H,m),7.53-7.65(2H,m),8.26(1
H,d,J=8Hz)

【０１３３】（９）3-[2'-（N-エトキシカルボニルスル
ファモイル）ビフェニル-4-イル］メチル-2-プロピオニ
ルイミノチアゾリン-4-カルボン酸エチルエステル[化合
物３５]

【０１３４】性状：油状物¹ H-NMR(CDCl₃）；1.11(3H,t,J=7Hz),1.22(3H,t,J=7Hz),
1.35(3H,t,J=7Hz),2.61(2H,q,J=7Hz),4.03(2H,q,J=7H
z),4.31(2H,q,J=7Hz),5.95(2H,s),7.26-7.34(5H,m),7.4
1-7.63(2H,m),7.60(1H,s),8.26(1H,d,J=8Hz)

【０１３５】（１０）2-ブチリルイミノ-3-[2'-（N-エ
トキシカルボニルスルファモイル）ビフェニル-4-イ
ル］メチルチアゾリン-4-カルボン酸エチルエステル[化
合物３６]

【０１３６】性状：油状物¹ H-NMR(CDCl₃）；0.98(3H,t,J=7Hz),1.11(3H,t,J=7Hz),
1.37(3H,t,J=7Hz),1.71-1.80(2H,m),2.56(2H,t,J=7Hz),
4.04(2H,q,J=7Hz),4.33(2H,q,J=7Hz),5.97(2H,s),7.26-
7.36(4H,m),7.40-7.43(1H,m),7.55-7.64(2H,m),7.58(1
H,s),8.27(1H,d,J=7Hz)

【０１３７】（１１）2-シクロブチルカルボニルイミノ
-3-[2'-（N-エトキシカルボニルスルファモイル）ビフ
ェニル-4-イル］メチルチアゾリン-4-カルボン酸[化合
物３７]

【０１３８】性状：油状物¹ H-NMR(CDCl₃）；1.08(3H,t,J=7Hz),1.34(3H,t,J=7Hz),
1.91-2.02(2H,m),2.28-2.37(4H,m),3.51-3.54(1H,m),4.
03(2H,q,J=7Hz),4.25(2H,q,J=7Hz),5.96(2H,s),7.26-7.
41(5H,m),7.52-7.66(2H,m),7.65(1H,s),8.24(1H,d,J=8H
z)

【０１３９】（１２）2-シクロヘキシルカルボニルイミ
ノ-3-[2'-（N-エトキシカルボニルスルファモイル）ビ
フェニル-4-イル］メチルチアゾリン-4-カルボン酸エチ
ルエステル[化合物３８]

【０１４０】性状：油状物¹ H-NMR(CDCl₃）；1.11(3H,t,J=7Hz),1.22-1.40(7H,m),
1.44-1.80(4H,m),1.96-2.07(2H,m),2.52-2.58(1H,m),4.
04(2H,q,J=7Hz),4.33(2H,q,J=7Hz),6.02(2H,s),7.26-7.
39(5H,m),7.54-7.66(3H,m),8.27(1H,d,J=7Hz)

【０１４１】（１３）2-(2-クロロベンゾイル)イミノ-3
-[2'-（N-エトキシカルボニルスルファモイル）ビフェ
ニル-4-イル］メチルチアゾリン-4-カルボン酸エチルエ
ステル[化合物３９]

【０１４２】性状：油状物¹ H-NMR(CDCl₃）；1.06(3H,t,J=7Hz),1.34(3H,t,J=7Hz),
4.02(2H,q,J=7Hz),4.35(2H,q,J=7Hz),6.08(2H,s),7.26-
7.34(4H,m),7.35-7.54(6H,m),7.72(1H,s),8.02(1H,d,J=
8Hz),8.23(1H,d,J=8Hz)

【０１４３】（１４）3-[2'-（N-ベンゾイルスルファモ
イル）ビフェニル-4-イル］メチル-5-ブチル-2-シクロ
プロピルカルボニルイミノチアゾリン-4-カルボン酸エ
チルエステル[化合物４０]

【０１４４】性状：油状物¹ H-NMR(CDCl₃）；0.87-0.94(2H,m),0.92(3H,t,J=7Hz),
1.07-1.15(2H,m),1.22-1.41(2H,m),1.32(3H,t,J=7Hz),
1.58-1.66(2H,m),1.86-1.91(1H,m),2.89(2H,q,J=7Hz),
4.29(2H,q,J=7Hz),5.74(2H,s),7.03(2H,d,J=8Hz),7.20
(2H,d,J=8Hz),7.21-7.26(1H,m),7.33-7.38(2H,m),7.46-
7.53(3H,m),7.54-7.65(2H,m),8.41(1H,d,J=7Hz)

【０１４５】（１５）5-ブチル-3-[2'-（N-シクロヘキ
シルカルボニルスルファモイル）ビフェニル-4-イル］
メチル-2-シクロプロピルカルボニルイミノチアゾリン-
4-カルボン酸エチルエステル[化合物４１]

【０１４６】性状：油状物¹ H-NMR(CDCl₃）；0.87-0.93(2H,m),0.91(3H,t,J=7Hz),
1.09-1.13(5H,m),1.23-1.44(8H,m),1.55-1.65(5H,m),1.
90-1.97(3H,m),2.89-2.92(2H,m),4.26(2H,q,J=7Hz),5.8
3(2H,s),7.14(2H,d,J=7Hz),7.23-7.30(3H,m),7.55-7.63
(2H,m),8.28(1H,d,J=8Hz)

【０１４７】実施例６（１）2-シクロプロピルカルボニルイミノ-3-[2'-（N-
エトキシカルボニルスルファモイル）ビフェニル-4-イ
ル］メチルチアゾリン-4-カルボン酸[化合物４２]の合
成 2-シクロプロピルカルボニルイミノ-3-[2'-（N-エトキ
シカルボニルスルファモイル）ビフェニル-4-イル］メ
チルチアゾリン-4-カルボン酸エチルエステル(478mg)を
テトラヒドロフラン(4ml)、2N-水酸化ナトリウム(2ml)
の溶液に加え室温で１時間撹拌した。溶媒を留去した
後、残渣にジエチルエーテルを加えた。水層を2N-塩酸
で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、留去した。得られた残渣を
ジイソプロピルエーテルに分散して濾取、乾燥して標題
化合物を27mg得た。

【０１４８】性状：無色粉末¹ H-NMR(CDCl₃）；0.89-0.96(2H,m),1.04-1.06(5H,m),1.
90-1.96(1H,m),4.04(2H,q,J=7Hz),5.92(2H,s),7.24-7.3
8(4H,m),7.47-7.68(4H,m),8.23(1H,d,J=7Hz) 同様にして、化合物４３〜５６を合成した。

【０１４９】（２）2-シクロプロピルカルボニルイミノ
-3-[2'-（N-エトキシカルボニルスルファモイル）ビフ
ェニル-4-イル］メチル-5-メチルチアゾリン-4-カルボ
ン酸[化合物４３]

【０１５０】性状：無色粉末¹ H-NMR(CDCl₃）；0.89-0.92(2H,m),1.02-1.10(2H,m),1.
05(3H,t,J=7Hz),1.91-1.95(1H,m),2.48(3H,s),4.07(2H,
q,J=7Hz),5.85(2H,s),7.18(2H,d,J=7Hz),7.25-7.28(2H,
m),7.34-7.36(1H,m),7.55-7.58(1H,m),7.62-7.69(1H,
m),8.24(1H,d,J=7Hz)

【０１５１】（３）2-シクロプロピルカルボニルイミノ
-3-[2'-（N-エトキシカルボニルスルファモイル）ビフ
ェニル-4-イル］メチル-5-エチルチアゾリン-4-カルボ
ン酸[化合物４４]

【０１５２】性状：無色粉末¹ H-NMR(CDCl₃)1H-nmr(CDCl₃);0.95-1.04(5H,m),1.12-1.
18(2H,m),1.22-1.28(3H,m),2.13-2.20(1H,m),2.88-2.96
(2H,m),3.98-4.05(2H,m),5.99(2H,s),7.21-7.49(4H,m),
7.52-7.70(3H,m),8.23(1H,d,J=8Hz)

【０１５３】（４）2-シクロプロピルカルボニルイミノ
-3-[2'-（N-エトキシカルボニルスルファモイル）ビフ
ェニル-4-イル］メチル-5-イソプロピルチアゾリン-4-
カルボン酸[化合物４５]

【０１５４】性状：無色粉末¹ H-NMR(CDCl₃）；0.81-0.88(2H,m),0.87(6H,d,J=7Hz),
0.98-1.10(2H,m),1.14-1.27(3H,m),1.89-1.94(1H,m),3.
47-3.56(1H,m),3.95(2H,q,J=7Hz),5.77(2H,s),7.14-7.1
8(2H,m),7.26-7.38(2H,m),7.44-7.64(3H,m),8.20(1H,d,
J=6Hz)

【０１５５】（５）5-ブチル-2-シクロプロピルカルボ
ニルイミノ-3-[2'-（N-エトキシカルボニルスルファモ
イル）ビフェニル-4-イル］メチルチアゾリン-4-カルボ
ン酸[化合物４６]

【０１５６】性状：無色粉末¹ H-NMR(CDCl₃）；0.81-0.90(5H,m),0.93-1.04(2H,m),1.
12-1.26(3H,m),1.33-1.38(2H,m),1.63-1.76(2H,m),2.23
-2.31(1H,m),2.87-3.01(2H,m),4.02-4.05(2H,m),6.06(2
H,s),7.22-7.40(5H,m),7.54-7.64(2H,m),8.23(1H,d,J=6
Hz)

【０１５７】（６）5-イソブチル-2-シクロプロピルカ
ルボニルイミノ-3-[2'-（N-エトキシカルボニルスルフ
ァモイル）ビフェニル-4-イル］メチルチアゾリン-4-カ
ルボン酸[化合物４７]

【０１５８】性状：アモルファス¹ H-NMR(CDCl₃）；0.92-0.98(8H,m),1.06-1.13(5H,m),1.
93-2.04(2H,m),2.75-2.77(2H,m),4.01-4.09(2H,m),5.96
(2H,s),7.18-7.20(2H,m),7.26-7.38(3H,m),7.56-7.67(2
H,m),8.27(1H,d,J=8Hz)

【０１５９】（７）2-シクロプロピルカルボニルイミノ
-3-[2'-（N-エトキシカルボニルスルファモイル）ビフ
ェニル-4-イル］メチル-5-ヘキシルチアゾリン-4-カル
ボン酸[化合物４８]

【０１６０】性状：無色粉末¹ H-NMR(CDCl₃）；0.86-0.94(5H,m),1.03-1.10(2H,m),1.
10-1.20(3H,m),1.24-1.38(6H,m),1.61-1.69(2H,m),1.93
-1.98(1H,m),2.84-3.02(2H,m),4.02-4.06(2H,m),5.87(2
H,s),7.04-7.23(1H,m),7.22-7.34(2H,m),7.35-7.42(1H,
m),7.53-7.70(3H,m),8.25-8.30(1H,m)

【０１６１】（８）5-クロロ-2-シクロプロピルカルボ
ニルイミノ-3-[2'-（N-エトキシカルボニルスルファモ
イル）ビフェニル-4-イル］メチルチアゾリン-4-カルボ
ン酸[化合物４９]

【０１６２】性状：無色粉末¹ H-NMR(CDCl₃）；0.92-0.96(2H,m),1.05(3H,t,J=7Hz),
1.09-1.15(2H,m),1.91-2.18(1H,m),4.04(2H,q,J=7Hz),
5.81(2H,s),7.20(2H,d,J=8Hz),7.26-7.49(3H,m),7.57-
7.68(2H,m),8.25(1H,d,J=8Hz)

【０１６３】（９）3-[2'-（N-エトキシカルボニルスル
ファモイル）ビフェニル-4-イル］メチル-2-プロピオニ
ルイミノチアゾリン-4-カルボン酸[化合物５０]

【０１６４】性状：無色粉末¹ H-NMR(CDCl₃）；1.08(3H,t,J=7Hz),1.23(3H,t,J=7Hz),
2.62(2H,q,J=7Hz),4.03(2H,q,J=7Hz),5.95(2H,s),7.22-
7.40(5H,m),7.51-7.67(2H,m),7.74(1H,s),8.24(1H,d,J=
7Hz)

【０１６５】（１０）2-ブチリルイミノ-3-[2'-（N-エ
トキシカルボニルスルファモイル）ビフェニル-4-イ
ル］メチルチアゾリン-4-カルボン酸[化合物５１]

【０１６６】性状：無色粉末¹ H-NMR(CDCl₃）；0.95(3H,t,J=7Hz),1.04(3H,t,J=7Hz),
1.68-1.76(2H,m),2.53(2H,t,J=7Hz),3.97(2H,q,J=7Hz),
5.92(2H,s),7.20-7.30(5H,m),7.52-7.68(2H,m),7.57(1
H,s),8.20(1H,d,J=8Hz)

【０１６７】（１１）2-シクロブチルカルボニルイミノ
-3-[2'-（N-エトキシカルボニルスルファモイル）ビフ
ェニル-4-イル］メチルチアゾリン-4-カルボン酸[化合
物５２]

【０１６８】性状：無色粉末¹ H-NMR(CDCl₃）；1.07(3H,t,J=7Hz),1.87-2.01(2H,m),
2.27-2.36(4H,m),3.48-3.59(1H,m),4.02(2H,q,J=7Hz),
6.04(2H,s),7.26-7.29(5H,m),7.53-7.63(2H,m),7.79(1
H,s),8.23(1H,d,J=7Hz)

【０１６９】（１２）2-シクロヘキシルカルボニルイミ
ノ-3-[2'-（N-エトキシカルボニルスルファモイル）ビ
フェニル-4-イル］メチルチアゾリン-4-カルボン酸[化
合物５３]

【０１７０】性状：無色粉末¹ H-NMR(CDCl₃）；1.05-1.17(5H,m),1.24-1.57(4H,m),1.
63-1.82(2H,m),1.93-2.04(2H,m),2.43-2.55(1H,m),3.98
-4.04(2H,m),5.94(2H,s),7.21-7.39(5H,m),7.48-7.70(3
H,m),8.21-8.27(1H,m)

【０１７１】（１３）2-(2-クロロベンゾイル)イミノ-3
-[2'-（N-エトキシカルボニルスルファモイル）ビフェ
ニル-4-イル］メチルチアゾリン-4-カルボン酸[化合物
５４]

【０１７２】性状：微褐色粉末¹ H-NMR(CDCl₃）；1.05(3H,t,J=7Hz),4.03(2H,q,J=7Hz),
6.01(2H,s),7.26-7.50(7H,m),7.51-7.66(3H,m),7.70(1
H,s),8.04(1H,d,J=7Hz),8.23(1H,d,J=7Hz)

【０１７３】（１４）3-[2'-（N-ベンゾイルスルファモ
イル）ビフェニル-4-イル］メチル-5-ブチル-2-シクロ
プロピルカルボニルイミノチアゾリン-4-カルボン酸[化
合物５５]

【０１７４】性状：無色粉末¹ H-NMR(CDCl₃）；0.87-0.92(2H,m),0.89(3H,t,J=7Hz),
1.10-1.15(2H,m),1.31-1.37(2H,m),1.60-1.66(2H,m),1.
92-1.96(1H,m),2.89(2H,q,J=7Hz),5.79(2H,s),7.06(2H,
d,J=8Hz),7.17(2H,d,J=8Hz),7.26-7.36(3H,m),7.50-7.5
5(3H,m),7.60-7.63(2H,m),8.39(1H,d,J=8Hz)

【０１７５】（１５）5-ブチル-3-[2'-（N-シクロヘキ
シルカルボニルスルファモイル）ビフェニル-4-イル］
メチル-2-シクロプロピルカルボニルイミノチアゾリン-
4-カルボン酸[化合物５６]

【０１７６】性状：無色粉末¹ H-NMR(CDCl₃）；0.88-0.94(2H,m),0.91(3H,t,J=7Hz),
1.10-1.13(5H,m),1.25-1.43(5H,m),1.55-1.63(5H,m),1.
93-1.97(3H,m),2.88-2.93(2H,m),5.85(2H,s),7.17(2H,
d,J=7Hz),7.26-7.34(3H,m),7.57-7.65(2H,m),8.29(1H,
d,J=7Hz)

【０１７７】実施例７ 5-ブチル-2-シクロプロピルカルボニルイミノ-3-[2'-(N
-エトキシカルボニルスルファモイル) ビフェニル-4-イ
ル]メチルチアゾリン-4-カルボキサミドの合成

【０１７８】5-ブチル-2-シクロプロピルカルボニルイ
ミノ-3-[2'-(N-エトキシカルボニルスルファモイル)ビ
フェニル-4-イル]メチルチアゾリン-4-カルボン酸(0.1
g)、塩化アンモニウム(18mg) 、N-メチル-N'-(3'-ジメ
チルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(33mg,0.17m
mol)、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物(23m
g,0.17mmol)、トリエチルアミン(0.05ml)をテトラヒド
ロフラン(2ml)に加え、０℃で１時間、室温で一晩攪拌
した。反応液を濃縮し、2N 塩酸で酸性とし、クロロホ
ルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮
し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム：メタノール＝50：１）に付し、標題化合物を
72mg(71％) 得た。

【０１７９】性状：無色粉末¹ H-NMR(CDCl₃）；0.81-0.95(5H,m),0.95-1.11(5H,m),1.
25-1.37(2H,m),1.47-1.60(2H,m),1.80-1.90(1H,m),2.64
(2H,t,J=7Hz),4.00(2H,q,J=7Hz),5.68(2H,s),5.76(1H,
s),6.58(1H,s),7.30-7.40(5H,m),7.53-7.70(2H,m),8.31
(1H,d,J=7Hz)

【０１８０】試験例１摘出モルモット回腸縦走筋における本発明化合物のアン
ジオテンシンII収縮抑制作用の検討方法：体重350-450g
の雄のハートレイ系モルモットを放血死させ、回腸を摘
出した。この回腸より常法に従い縦走筋標本(長さ：2c
m)を作成し、タイロード液（組成(mM):NaCl 137,KCl 2.
7,CaCl₂1.88,MgCl₂1.1,NaH₂PO₄0.4,NaHCO₃ 11.8,Glu
cose 5.6）を入れた20mlのマグヌス槽中に懸垂した。タ
イロード液37℃に保温し95%O₂-5%CO₂で通気した。収縮
は等尺性トランスデューサー（TB-611T,日本光電）を介
し、コンピューター(PC-9801, 日本電気)に記録した。

【０１８１】条片は初期張力0.5gを負荷し、洗浄を15分
毎に行いながら約1時間栄養液と平衡化した。この後80m
MKCl投与による拘縮を2回繰り返し収縮が安定している
ことを確かめたうえで以下の試験を行った。最初に、標
本に10nMアンジオテンシンIIを投与して、最大収縮を記
録した。この後、被験化合物を投与し20分間反応させた
後10nMアンジオテンシンIIを再び投与し最大収縮を測定
した。そして、被験化合物投与前と投与後のアンジオテ
ンシンII最大収縮を比較して収縮抑制率(%)を得た。こ
の試験を被験化合物の濃度を増加しながら繰り返し、50
%収縮抑制濃度（ＩＣ₅₀）を算出した。結果を表１に示
す。

【０１８２】

【表１】

【０１８３】本発明化合物は、表１に示すようにアンジ
オテンシンIIによる筋収縮に対して強力な抑制作用を示
した。

【０１８４】試験例２アンジオテンシンII昇圧反応に対する本発明化合物の抑
制効果方法：体重300ー350gの雄性Crj:CD（SD）ラットを用い
た。実験前日、ペントバルビタールNa麻酔下に大腿動脈
および静脈に留置カニューレをほどこした。実験当日、
動脈カニューレを血圧トランスデューサーに接続し、平
均血圧をポリグラフで記録した。被験化合物投与前に対
照になるアンジオテンシンII（100ng/kg）の静脈内投与
による昇圧反応を求めた。薬物を静脈内投与し、その後
各測定点においてアンジオテンシンIIを静脈内投与し同
様に昇圧反応を求め薬物投与前および投与後の反応を比
較して抑制率（％）を求めた。実験は自由摂食および自
由摂水の条件下で行った。結果を表２に示した。

【０１８５】

【表２】

【０１８６】本発明化合物は表２に示すように優れた血
圧降下作用を示した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者田村浩一広島県高田郡甲田町下甲立1624 湧永製薬株式会社内 (72)発明者天野浩貴広島県高田郡甲田町下甲立1624 湧永製薬株式会社内 (72)発明者井上敏広島県高田郡甲田町下甲立1624 湧永製薬株式会社内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次の一般式(1) 【化１】〔式中、Ｒ¹は水素原子又は基−ＣＯＲ²（ここで、Ｒ
²は置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基
を有していてもよいシクロ低級アルキル基又は置換基を
有していてもよいフェニル基を示す）を示し、Ｒ³は水
素原子、低級アルキル基又はハロゲン原子を示し、Ｘは
基−ＯＲ⁴（ここで、Ｒ⁴は水素原子又はカルボキシル
保護基を示す）又は基−Ｎ（Ｒ⁵）Ｒ⁶（ここで、Ｒ⁵及
びＲ⁶は同一又は異なっていてもよく、水素原子又は低
級アルキル基を示す）を示し、Ｒ⁷は水素原子、低級ア
ルキル基、アラルキル基又はアシル基を示す〕で表わさ
れるチアゾリンカルボン酸誘導体又はその塩。
【請求項２】請求項１記載のチアゾリンカルボン酸誘
導体又はその塩を有効成分とする医薬。
【請求項３】血圧降下剤である請求項２記載の医薬。