JPH09208543A - イソシアナート誘導体およびその関連化合物の製造方 法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式（II）で示される化合物と、一般式Ｍ
ＯＣＮで示される金属シアナートを銅塩の存在下反応さ
せることを特徴とする一般式（Ib）、（Ic）、（Id）、
（III）等で示される化合物の製造方法［式中、複数の
Ｒ¹およびＲ²は独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキ
ル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、−（Ｃ
Ｈ₂）_m−ＯＨ、−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ³Ｒ⁴、ＣＯＮＲ
³Ｒ⁴、ＣＯＯＲ⁵またはＮＯ₂基（基中、Ｒ³およびＲ⁴は
独立して水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わし、
Ｒ⁵は水素原子、Ｃ１〜４アルキルまたはアルカリ金属
を表わす。）を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わし、Ｍ
はアルカリ金属を表わす。］。 【化１】 【効果】 一般式（Ib）、（Ic）、（Id）、（III）等
で示される化合物は医薬品中間体として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、イソシアナート化合物
およびその関連化合物の製造方法に関する。さらに詳し
くいえば、一般式（II）

【化１７】 式中、Ｘはハロゲン原子を表わし、その他の記号は後記
と同じ意味を表わす。）で示されるフェニルハライド化
合物と一般式ＭＯＣＮ［式中、Ｍはアルカリ金属を表わ
す。］で示される金属シアナートを銅塩存在下、反応さ
せることを特徴とする、一般式（Ia）

【０００２】

【化１８】 （式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で
示されるイソシアナート化合物、および前記一般式（I
I）のハロゲン原子Ｘのオルト位に特定の置換基Ｒ²が存
在する化合物からの、一般式（Ib）

【０００３】

【化１９】 （式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物、一般式（Ic）

【０００４】

【化２０】 （式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物、一般式（Id）

【０００５】

【化２１】 （式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物、および一般式（Ie）

【０００６】

【化２２】 （式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物の製造方法に関する。また、本発明は前
記一般式（II）において、ハロゲン原子Ｘのオルト位に
ＣＯＯＲ^5a基（基中、Ｒ^5aは後記と同じ意味を表わ
す。）を有する化合物からの、同様の反応系における一
般式Ｒ⁶ＯＨ［Ｒ⁶は後記と同じ意味を表わす。］で示さ
れるアルコール存在下での、一般式（III）

【０００７】

【化２３】 （式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物の製造方法に関する。

【０００８】

【発明の背景】イソシアナート化合物は、アンモニアま
たはアミンと反応して尿素誘導体を生じ、アルコール、
フェノールと反応してカーバメート化合物やウレタンを
生じる。また水と反応して加水分解が起こると第一アミ
ンが得られることが知られている。そのため、イソシア
ナート化合物は、尿素、カーバメート、ウレタンおよび
ポリマーの製造のために非常に有用な化合物であり、医
薬工業、化学工業、樹脂工業、塗料工業ならびに多くの
産業分野で、医薬品の中間体、ポリウレタン系材料、ポ
リ尿素系材料、ポリイソシアヌレート系材料等の原料と
して重要視されている化合物である。

【０００９】イソシアナート化合物の製造方法として
は、古くから、ヨウ化アルキルにシアン酸銀を作用させ
る方法、アルキルアミンにホスゲンを作用させて得られ
るアルキル−ＮＨＣＯＣｌを脱塩化水素化する方法、酸
アジドを不活性溶媒中で熱分解して窒素を除去すること
により得る方法等が知られている。また、銅塩試薬や、
近年ではニッケル錯体を触媒に用いてイソシアナート基
の導入を試みている特許出願も多く行なわれている。

【００１０】

【従来の技術】イソシアナート化合物を製造する数多く
の方法の中で、特に銅塩を用いる方法としては以下のよ
うなものが知られている。例えば、（Ａ）下記の反応式
（Ａ−１）

【化２４】 （反応式中、Ｘ^Aは塩素原子、アルキル基、シクロアル
キル基、アルケニル基、フェニル基、クロルメチルフェ
ニル基もしくはクロルメチル基を表わし、ｎＡは０もし
くは１〜３の整数を表わし、ｎＡが２または３の場合は
Ｘ^Aは同一であっても別異であってもよい。Ｒ^Aは芳香族
炭化水素残基もしくはオレフィン残基を表わす。）で示
されるように、クロルメチル基含有化合物と金属シアナ
ートを該クロルメチル基含有化合物の0.1〜２０重量％
に相当する第一銅塩と該銅塩１グラムモルに対して窒素
0.05〜1.25グラム原子に当量の第３級アミン化合物また
は第４級アンモニウム塩の組み合わせよりなる触媒の存
在下に誘電率（ε）が２０以下の高沸点溶媒中、１５０
〜２５０℃の反応温度で0.1〜１０時間反応させること
を特徴とするイソシアナート化合物の製造方法が開示さ
れている（特開昭52−46026号明細書参照；上記の記載
は必要な部分だけを抜粋した。）。

【００１１】また、上記明細書の実施例には、下記の反
応式(Ａ−２）

【化２５】 によって示されるように、出発原料のベンジルクロリド
に、塩化第一銅を触媒として用いてシアン酸ナトリウム
を作用させ、ベンジルイソシアナートを得る反応が記載
されている。

【００１２】また、（Ｂ）下記の反応式（Ｂ−１）

【化２６】 （反応式中、Ｘ^BおよびＹ^Bはそれぞれ独立して水素原
子、フッ素原子、塩素原子、アルキル基、ハロアルキル
基を表わし、Ｒ^BおよびＲ′^Bはそれぞれ独立して水素原
子、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、ニト
ロ基またはシアノ基を表わし、Ｔ^Bはハロゲン原子、ハ
ロアルキル基またはＺ^BＲ″^B基（基中、Ｚ^Bは酸素原子
または硫黄原子を表わし、Ｒ″^Bは水素原子、アルキル
基、ハロアルキル基、ハロアルキレン基、置換されてい
てもよいピリジル基、または置換されていてもよいフェ
ニル基を表わす。）で示されるように、ベンゾイルクロ
リド誘導体と金属シアナートを、不活性溶媒中、第一銅
塩を触媒として作用させてベンゾイルイソシアナート誘
導体とし、さらにアニリン誘導体を作用させることによ
って得られるウレア誘導体の製造方法が開示されている
（米国特許第4529819号明細書参照；上記の記載は必要
な部分だけを抜粋した。）。

【００１３】また、上記明細書の実施例には下記の反応
式（Ｂ−２）

【化２７】 によって示されるように、出発原料である２−クロロ−
ベンゾイルクロリドに塩化銅を触媒に用いてシアン酸ナ
トリウムを作用させ、得られるベンゾイルイソシアナー
ト化合物に４−クロロアニリンを作用させることによっ
てウレア誘導体を得る反応が記載されている。

【００１４】また、ニッケル錯体を用いてイソシアナー
ト化合物を製造する方法としては、以下の方法が知られ
ている。例えば、（Ｃ）下記の反応式（Ｃ−１）

【化２８】 （反応式中、Ｒ^Cは、少なくとも一つのアルキル基また
はアリール基によって置換されていてもよい非環式また
は環式ビニル基、少なくともひとつのアルキル基、ビニ
ル基、アリール基、ハロゲン原子またはアルコキシ基に
よって置換されていてもよい単環または縮合環の芳香環
基、ハロゲン化されたヘテロ環基、少なくとも一つのア
ルキル基またはアリール基によって置換されていてもよ
いアルキル基、直鎖、分岐鎖または環式の脂肪族基、ま
たは少なくとも一つのアルキル基またはアリール基によ
って置換されていてもよいベンジル基を表わし、Ｘ^Cは
ハロゲン原子を表わし、Ｚ^Cはアルコキシ基またはアミ
ノ基を表わす。）で示されるように、Ｒ^C−Ｘ^Cで示され
る化合物と金属シアナートを、双極子性の非プロトン性
溶媒、飽和炭化水素系溶媒と芳香族炭化水素系溶媒から
選ばれる少なくとも一つの溶媒からなる有機熔媒中、リ
ン、ヒ素または環式炭化水素の有機リガンドまたはそれ
らの混合物とニッケルの錯体からなる触媒の存在下、反
応させて得られるイソシアナート化合物に、一般式

【化２９】Ｚ^CＨ （式中、Ｚ^Cは前記と同じ意味を表わす。）を作用させ
て得られる、一般式

【化３０】Ｒ^CＮＨＣＯＺ^C （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物の製造方法が開示されている（米国特許
第4749806号明細書参照；上記の記載は必要な部分だけ
を抜粋した。）。

【００１５】また上記明細書の実施例には下記の反応式
（Ｃ−２）

【化３１】 によって示されるように、出発原料であるブロモベンゼ
ンにニッケル錯体を触媒に用いてシアン酸ナトリウムを
作用させ、得られるイソシアナート化合物にエタノール
を作用させることによってカーバメート誘導体を得る反
応が記載されている。

【００１６】

【従来技術との比較】本発明はベンゼン環に直接結合し
たハロゲン原子をイソシアナート基に置換することを特
徴とする新規イソシアナートおよびその関連化合物の製
造方法である。前記（Ａ）の出発原料である、一般式
（Ｘ^A）_nAＲ^AＣＨ₂Ｃｌで示される化合物ではＲ^Aが芳香
族炭化水素残基もしくはオレフィン残基を表わすので、
ベンゼン環に塩素原子が直接結合する構造はとり得な
い。また、前記（Ｂ）の出発原料であるベンゾイルクロ
リド誘導体もベンゼン環にカルボニル基を介して塩素原
子が結合しており、置換される塩素原子がベンゼン環に
直接結合した構造はとり得ない。

【００１７】一方、本発明の出発原料である前記一般式
（II）で示される化合物では、ベンゼン環にハロゲン原
子が直接結合していることが必須であり、この点におい
て本発明と前記（Ａ）および（Ｂ）とは異なる。また前
記（Ｃ）の出発原料である、一般式Ｒ^C−Ｘ^Cで示される
化合物では、置換されるハロゲン原子がベンゼン環に直
接結合した構造をとることができる。しかし、（Ｃ）で
は、触媒にニッケル錯体を用いてるのに対し、本発明で
は銅塩を用いており、この点において前記（Ｃ）と本発
明は異なる。ベンゼン環は共鳴構造をとっており、エネ
ルギー的に安定であるため、本発明の出発原料のよう
に、芳香環上に直接結合しているハロゲン原子の置換反
応は一般的に困難であることは知られている。

【００１８】（Ａ）の出発原料である一般式（Ｘ^A）_nA
Ｒ^AＣＨ₂Ｃｌおよび（Ｂ）の出発原料であるベンゾイル
クロリド誘導体の、置換されるハロゲン原子はベンゼン
環に直接結合していないため、ハロゲン原子の置換反応
は容易に進行すると考えられる。本発明はベンゼン環に
直接結合したハロゲン原子をイソシアナート基に置換す
ることを目的とするものであり、（Ａ）および（Ｂ）の
方法から本発明の方法を容易に思いつくことはできな
い。

【００１９】また、ハロゲン原子がベンゼン環に直接結
合した構造をとることができる、一般式Ｒ^C−Ｘ^Cの化合
物を原料に使用する（Ｃ）の反応は収率が低く、また触
媒として用いるニッケル錯体は容易もしくは経済的に得
ることは困難であるという問題がある。

【００２０】本発明者らは、上記の問題点の改善を目的
とし、研究を続けた。その結果、前記一般式（II）で示
されるハロベンゼン誘導体に、銅塩の存在下、金属シア
ナート試薬を反応させると、前記一般式（I）で示され
る目的のイソシアナート化合物が好ましい収率で得られ
ることを見出した。また、触媒として用いる銅塩は、容
易に低コストで入手可能なため、従来の方法に比べて工
業的な製造コストが大幅に軽減されることを確認した。

【００２１】また、本発明の方法では、出発原料である
ハロベンゼン誘導体のオルト位に特定の置換基が存在す
ると、導入されたイソシアナート基と特定の置換基が反
応し、医薬品の中間体化合物として有用な、前記一般式
（Ib）、（Ic）、（Id）、（Ie）および（III）で示さ
れる化合物が得られることを見出し、これらの知見に基
いて発明を完成するに至った。

【００２２】

【発明の開示】本発明は、一般式（II）

【化３２】

【００２３】［式中、複数のＲ¹およびＲ²は、それぞれ
独立して（a）水素原子、（b）Ｃ１〜４アルキル基、
（c）Ｃ２〜６アルケニル基、（d）Ｃ１〜４アルコキシ
基、（e）−（ＣＨ₂）_m−ＯＨ基、（f）−（ＣＨ₂）_m−
ＮＲ³Ｒ⁴基、（g）ＣＯＮＲ³Ｒ⁴基、（h）ＣＯＯＲ
⁵基、または（i）ＮＯ₂基、（基中、Ｒ³およびＲ⁴は、
それぞれ独立して水素原子、またはＣ１〜４アルキル基
を表わし、Ｒ⁵は水素原子、Ｃ１〜４アルキル基または
アルカリ金属を表わし、ｍは０または１を表わす。）を
表わし、ｎは４を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わ
す。］で示されるフェニルハライド化合物と、一般式Ｍ
ＯＣＮ［式中、Ｍはアルカリ金属を表わす。］で示され
る金属シアナートを銅塩の存在下、反応させることを特
徴とする一般式（I）

【００２４】

【化３３】 ［式中、

【化３４】 は（i） 一般式（II）においてＲ²が下記（ii）〜(v）
で示される基以外の基を表わすとき

【化３５】 を表わし、（ii） 一般式(II）においてＲ²が−ＣＯＮ
ＨＲ³基を表わすとき

【化３６】 を表わし、（iii） 一般式（II）においてＲ²が−ＣＯ
ＯＲ^5a基（基中、Ｒ^5aは水素原子またはアルカリ金属を
表わす。）を表わすとき

【化３７】 を表わし、（iv） 一般式（II）においてＲ²が−（Ｃ
Ｈ₂）_m−ＯＨ基（基中、ｍは前記と同じ意味を表わ
す。）を表わすとき

【化３８】 を表わし、（v） 一般式（II）においてＲ²が−（ＣＨ
₂）_m−ＮＨＲ³基（基中、全ての記号は前記と同じ意味
を表わす。）を表わすとき

【化３９】 を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。］
で示されるイソシアナート誘導体またはその関連化合物
の製造方法に関する。

【００２５】具体的には下記一般式（II）、（IIb）、
（IIc）、（IId）、（IIe）、で示される化合物を出発
原料とする一般式（Ia）、（Ib）、（Ic）、（Id）、
（Ie）で示される化合物の製造方法に関する。

【００２６】

【化４０】 （式中の記号は前記と同じ意味を表わす。）

【００２７】

【化４１】 （式中の記号は前記と同じ意味を表わす。）

【００２８】

【化４２】 （式中の記号は前記と同じ意味を表わす。）

【００２９】

【化４３】 （式中の記号は前記と同じ意味を表わす。）

【００３０】

【化４４】 （式中の記号は前記と同じ意味を表わす。）

【００３１】さらに、本発明は前記一般式（II）におい
て、Ｒ²が−ＣＯＯＲ^5a基（基中、Ｒ^5aは前記と同じ意
味を表わす。）を表わす一般式（IIc）

【化４５】 ［式中、すべての記号は請求項１の記載と同じ意味を表
わす。］で示されるフェニルハライド化合物と、一般式
ＭＯＣＮ［式中、Ｍは前記と同じ意味を表わす。］で示
される金属シアナートと、一般式Ｒ⁶ＯＨ［式中、Ｒ⁶は
Ｃ１〜８アルキル基を表わす。］で示されるアルコール
を銅塩の存在下、反応させることを特徴とする一般式
（III）

【化４６】 ［式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。］で
示されるアントラニル酸誘導体の製造方法に関する。

【００３２】本発明においては、特に指示しない限り異
性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、ア
ルコキシ基およびアルケニル基には直鎖のものおよび分
枝鎖のものが含まれ、またアルケニル基中の二重結合
は、Ｅ、ＺおよびＥＺ混合物であるものが含まれる。分
枝鎖のアルキル基、アルコキシ基およびアルケニル基が
存在する場合等の不斉炭素原子の存在により生じる異性
体も含まれる。

【００３３】一般式（I）および（II）中、Ｒ¹、Ｒ²、
Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵によって表わされるＣ１〜４アルキ
ル基とは、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基
およびそれらの異性体を意味する。一般式（I）および
（II）中、Ｒ¹およびＲ²によって表わされるＣ２〜６ア
ルケニル基とは、エテニル基、プロペニル基、ブテニル
基、ペンテニル基、ヘキセニル基およびそれらの異性体
を意味する。一般式（I）および（II）中、Ｒ¹およびＲ
²によって表わされるＣ１〜４アルコキシ基とは、メト
キシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基および
それらの異性体を意味する。

【００３４】一般式（III）中、Ｒ⁶によって表わされる
Ｃ１〜８アルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピ
ル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル
基、オクチル基およびそれらの異性体を意味する。

【００３５】一般式（II）中、Ｘによって表わされるハ
ロゲン原子としては、臭素原子、塩素原子、ヨウ素原
子、フッ素原子等が挙げられ、特に好ましいものとし
て、臭素原子、塩素原子、ヨウ素原子が挙げられる。一
般式（II）中、Ｒ⁵およびＲ^5aによって表わされるアル
カリ金属としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、
セシウム等が挙げられる。

【００３６】一般式Ｒ⁶ＯＨによって表わされるアルコ
ールとしては、メタノール、エタノール、プロパノー
ル、イソプロパノール、ブタノール、ペンタノール等が
挙げられ、特に好ましいものとして、メタノール、エタ
ノールが挙げられる。

【００３７】本発明の反応に用いられる金属シアナート
としては、シアン酸ナトリウム、シアン酸カリウム、シ
アン酸リチウム、シアン酸セシウム等が挙げられ、特に
好ましいものとして、シアン酸ナトリウム、シアン酸カ
リウムが挙げられる。本発明の反応に用いられる銅塩と
しては、臭化第一銅、臭化第二銅、塩化第一銅、塩化第
二銅、ヨウ化第一銅、ヨウ化第二銅、酸化第一銅、酸化
第二銅、シアン化第一銅、チオシアン酸第一銅、酢酸第
一銅、硫酸銅等が挙げられ、特に好ましいものとして、
臭化第一銅、塩化第一銅が挙げられる。またこれら単独
だけでなく、２種以上の混合物を用いてもよい。本発明
の反応で用いられる溶媒としては、活性水素原子を持た
ず熱安定性のよい有機溶媒が挙げられる。代表的なもの
として、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミ
ド、ダイグライム、トルエン、ベンゼン、ジメチルイミ
ダゾリジノン、メチルピロリドン、ジメチルアセトアミ
ド、ピリジン等が挙げられ、特に好ましい溶媒としてジ
メチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ピリジン
が挙げられる。

【００３８】本発明の反応の反応温度としては５０℃〜
１８０℃が好ましく、特に１００℃〜１３０℃が好まし
い。本発明の反応の反応時間としては、１〜５０時間で
あり、特に５〜２５時間が好ましい。

【００３９】本発明の反応には、所望により添加剤を加
えてもよい。好ましい添加剤としてはピリジン等が挙げ
られる。ピリジンの添加により反応時間が短縮される場
合がある。また、イソシアナート化合物は、アミン系化
合物と反応してウレア誘導体を、アルコールと反応して
カーバメート化合物を、また水と反応して加水分解が起
こると第一アミンが得られることが知られているため、
下記反応工程式１

【００４０】

【化４７】

【００４１】（式中、Ｒ⁷は炭化水素系残基を表わし、
他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示すように、
一般式（Ia）で表わされるイソシアナート化合物と水を
反応させるとアニリン誘導体が得られ、アルコール（Ｒ
⁷−ＯＨ）を反応させるとカーバメート誘導体が得ら
れ、アミド誘導体（Ｒ⁷−ＣＯＮＨＲ³）やアミン誘導体
（Ｒ⁷−ＮＨＲ³）を反応させるとウレア誘導体が得られ
る。また一般式（Ia）で表わされる化合物のイソシアナ
ート基のオルト位にＣＯＮＨＲ³基、ＣＯＯＲ^5a基、−
（ＣＨ₂）_m−ＯＨ基または−（ＣＨ₂）_m−ＮＨＲ³基
（基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）と
いった置換基が存在すると、分子内環化反応がおこり、
ＣＯＮＨＲ³基の場合、前記の一般式（Ib）で示される
化合物が得られ、ＣＯＯＲ^5a基の場合、前記の一般式
（Ic）で示される化合物が得られ、−（ＣＨ₂）_m−ＯＨ
基の場合、前記の一般式（Id）で示される化合物が得ら
れ、−（ＣＨ₂）_m−ＮＨＲ³基の場合、前記の一般式（I
e）で示される化合物が得られる。

【００４２】また本発明内の反応で用いられる出発物質
および試薬はすべてそれ自身公知であるか、または公知
の方法により容易に製造することができる。例えば、一
般式（II）で示される２−ブロモ−５−メトキシベンズ
アミドは、市販されている２−ブロモ−５−メトキシ安
息香酸に、チオニルクロリドとアンモニア水を作用させ
てアミド化を行なうことにより、得ることができる。

【００４３】本明細書中の各反応において、反応生成物
は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下におけ
る蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた
高速液体クロマトグラフィ、あるいはカラムクロマトグ
ラフィまたは洗浄、再結晶等の方法により精製すること
ができる。

【００４４】

【実施例】以下、参考例および実施例により本発明を詳
述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
クロマトグラフィによる分離の箇所に示されているカッ
コ内の溶媒は使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、
割合は体積比を表わす。

【００４５】参考例１ ２−ブロモ−５−メトキシベンズアミド

【化４８】

【００４６】２−ブロモ−５−メトキシ安息香酸（１０
０ｇ，市販品）の酢酸エチル（２１０ｍｌ）溶液にジメ
チルホルムアミド（1.7ｍｌ）を加えた。次に、室温で
チオニルクロリド（４５ｍｌ）を滴下後、５５℃で４時
間撹拌した。反応液にトルエン（１５０ｍｌ）を加え、
濃縮した。さらに、トルエン（１５０ｍｌ）を加えて濃
縮する操作を２回行なった。残留物に酢酸エチル（８３
ｍｌ）を加えた。この酢酸エチル溶液を、冷却した２８
％アンモニア水（３３３ｍｌ）に滴下した。混合溶液に
６Ｎ−塩酸を加え、中和した。析出物をろ過後、水で洗
浄し、減圧下乾燥した。ろ液の有機層を分離し、得られ
た有機層を水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、濃縮した。さきに得られた析出物
と残留物をあわせ、混合溶液（エタノール：水＝２：
３，３８０ｍｌ）で再結晶を行ない、得られた結晶物を
減圧下乾燥し、下記の物性値を有する標題化合物（90.2
ｇ）を収率９１％で得た。

【００４７】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.72（酢酸エチル）； ＮＭＲ(CD₃OD)：δ 7.48(1H,d,J=14.0Hz), 7.02(1H,d,J
=4.0Hz), 6.88(1H,dd,J=4.0,14.0Hz), 3.81(3H,s)。

【００４８】参考例２ Ｎ−アリル−２−ブロモ−５−メトキシベンズアミド

【化４９】

【００４９】２−ブロモ−５−メトキシ安息香酸（5.0
ｇ、市販品）を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解し、塩化
チオニル（1.89ｍｌ）を滴下した。氷冷下で反応混合溶
液にジメチルホルムアミド（0.5ｍｌ）をゆっくり加
え、３０℃で1時間撹拌した。溶媒を留去し得られた残
留物にジメトキシエタン（２５ｍｌ）を加えた。別の反
応容器にアリルアミン（1.78ｍｌ）をジメトキシエタン
（５０ｍｌ）に溶解させ、上記のように調製したアリル
アミン溶液を氷冷下でゆっくり加えた。０℃で２時間撹
拌し、その後溶媒を留去した。残留物を酢酸エチル（８
０ｍｌ）に溶解し、１Ｎ−塩酸（５０ｍｌ）で２回、２
Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で１回、水
（５０ｍｌ）で１回、順次洗浄した。有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン
＝３：７）で精製し、下記の物性値を有する標題化合物
（4.7ｇ）を白色固体として、収率８１％で得た。

【００５０】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.2（酢酸エチル：ｎ−ヘキ
サン＝３：７）； ＭＳ(ＥＩ)：m/z 271(M⁺), 269(M⁺+2), 215, 213, 190,
187, 172, 170, 135； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 7.45(1H,d,J=9Hz), 7.10(1H,d,J=3H
z), 6.82(1H,dd,J=3,9Hz), 6.15(1H,brs), 6.05-5.85(1
H,m), 5.35(1H,dd,J=1,17Hz), 5.20(1H,dd,J=1,10Hz),
4.10(2H,m), 3.90(3H,s)。

【００５１】実施例１ ６−メトキシ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオ
ンの合成

【化５０】

【００５２】臭化第一銅（9.85ｇ，純度９５％）、２−
ブロモ−５−メトキシベンズアミド（１１０ｇ）および
シアン酸カリウム（5.29ｇ）のジメチルアセトアミド
（43.5ｍｌ）溶液を、アルゴン雰囲気下、１１０℃で２
８時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、氷冷下で１Ｎ
−塩酸（１５０ｍｌ）を加え、３０分間撹拌し、３０％
過酸化水素水（7.5ｍｌ）を加え、１５分間撹拌し、ろ
過を行なった。残留物に２Ｎ−塩酸（３０ｍｌ）を加
え、２０分間撹拌し、ろ過を行なった。残留物を水で洗
浄後、乾燥した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィ（クロロホルム：メタノール＝１７：３）で精製
し、下記の物性値を有する本発明化合物（5.85ｇ）を収
率７０％で得た。

【００５３】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.56（クロロホルム：メタ
ノール＝９：１）； ＮＭＲ(DMSO-d₆)：δ 11.24(1H,s), 11.00(1H,s), 7.36
-7.27(2H,m), 7.12(1H,d,J=9Hz), 3.80(3H,s)。

【００５４】実施例１（１）〜１（１４） 下記の表１に示す種々の条件で、２−ブロモ−５−メト
キシベンズアミドから６−メトキシ−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−キナゾリンジオンを得る実施例１（１）〜１（１
４）の反応を行なった。反応操作は実施例１と同様の方
法で行なった。

【００５５】

【表１】

【００５６】表１中、銅試薬(eq)は、出発原料である２
−ブロモ−５−メトキシベンズアミドに対する銅試薬の
当量を表わし、ＫＯＣＮ(eq)は、出発原料である２−ブ
ロモ−５−メトキシベンズアミドに対するシアン酸カリ
ウムの当量を表わし、添加剤(eq)は、出発原料である２
−ブロモ−５−メトキシベンズアミドに対する添加剤の
当量を表わし、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを表わ
し、ｄｉｇｌｙｍｅはダイグラムを表わし、ＤＭＡはジ
メチルアセトアミドを表わし、ＤＭＦはジメチルホルム
アミドを表わし、ＤＭＩはジメチルイミダゾリジノンを
表わし、ＨＰＬＣ ａｒｅａ％ ａｔ ２４０ｎｍは加熱
還流後の反応液の６−メトキシ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）
−キナゾリンジオンの高速液体クロマトグラフィ（ＨＰ
ＬＣ）エリア％値を表わす。ＨＰＬＣ分析は以下の条件
で行なった。 カラム：YMC-ODS-AM-302(4.6mmφX 150mm)； 溶出溶媒：２０ｍＭ ＮＨ₄Ｈ₂ＰＯ₄／ＣＨ₃ＣＮ＝８５
／１５； 流速：1.0ｍＬ／ｍｉｎ； 検出：２４０ｎｍ； 温度：２５℃。

【００５７】実施例１（１５） ６−メトキシ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオ
ンの別途合成 ２−ブロモ−５−メトキシベンズアミド（2.0ｇ）、臭
化第一銅（２５０ｍｇ，９５％）およびシアン酸カリウ
ム（1.06ｇ）の混合物にアルゴン雰囲気下、ピリジン
（8.7ｍｌ）を加え、１１０〜１２０℃で約５時間加熱
還流した。反応混合溶液を室温まで冷却後、氷冷下で水
（２０ｍｌ）と６Ｎ−塩酸（２０ｍｌ）を加え、２０分
間撹拌した。固体をろ取し、水（１０ｍｌ）で洗浄し
た。得られた固体に１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（２
５ｍｌ）を加えて５０℃で加熱溶解させた。不溶物をろ
去し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）で洗浄
した。ろ液に氷冷下で６Ｎ−塩酸（７ｍｌ）を加え、１
５分間撹拌した。反応液のｐＨが酸性であることを確認
後、生成した固体をろ取した。固体を水（５ｍｌ）で３
回洗浄後、終夜乾燥し、本発明化合物（1.48ｇ）を収率
88.7％で得た。

【００５８】実施例１（１６）〜１（１９） ６−メトキシ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオ
ンの別途合成 下記の表２に示す種々の条件で、２−ブロモ−５−メト
キシベンズアミドから６−メトキシ−（１Ｈ，３Ｈ）−
キナゾリン−２，４−ジオンを得る実施例１（１６）〜
１（１９）の反応を行なった。反応操作は下記に示す方
法で行なった。２−ブロモ−５−メトキシベンズアミド
（1.0ｇ）、臭化第一銅（１３１ｍｇ、純度９５％）お
よびシアン酸カリウム（５２９ｍｇ）の混合物にアルゴ
ン雰囲気下、ジオキサン（4.5ｍｌ）を加えた。反応混
合溶液に種々の添加剤を加え、１１０〜１２０℃で約５
時間加熱環流した。

【００５９】

【表２】 表２中、ＤＭＡＰは４−ジメチルアミノピリジンを表わ
し、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。

【００６０】実施例１（２０） ６−メトキシ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオ
ンの別途合成 ２−ブロモ−５−メトキシベンズアミド（5.0ｇ）、シ
アン酸カリウム（2.64ｇ）の混合物にアルゴン雰囲気
下、ピリジン（21.7ｍｌ）を加え、凍結脱気操作を３回
繰り返した。反応混合溶液に臭化第一銅（６６ｍｇ，純
度９５％）を加え、更に２回凍結脱気操作を行ない、１
１０〜１２０℃で約２０時間加熱環流した。加熱還流後
の反応液のＨＰＬＣ分析結果は80.7％（ＨＰＬＣ ａｒ
ｅａ％ ａｔ２４０ｎｍ（前記と同じ意味を表わ
す。））であった。

【００６１】実施例２ ５−メトキシ−２−アミノ安息香酸・エチルエステルの
合成

【化５１】

【００６２】２−ブロモ−５−メトキシ安息香酸・セシ
ウム塩（1.09ｇ）、シアン酸カリウム（0.73ｇ）と臭化
第一銅（1.3ｇ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液を１．
５時間撹拌した。反応液を減圧下ろ過し、ろ液を濃縮し
た。残留物に酢酸エチル（１０ｍｌ）を加えてろ過を行
ない、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝６：４）で精製
し、下記の物性値を有する本発明化合物（２８９ｍｇ）
を収率４９％で得た。

【００６３】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.75（酢酸エチル）； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 7.38(1H,d,J=3.0Hz), 6.95(1H,dd,J
=7.5,3.0Hz), 6.64(1H,d,J=7.5Hz), 4.34(2H,q,J=7.5H
z), 3.78(3H,s), 1.39(3H,t,J=7.5Hz)。

【００６４】実施例３ ３−アリル−６−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４
−ジオンの合成

【化５２】 参考例２で製造した化合物（1.5ｇ）、臭化第一銅（１
６８ｍｇ，純度９５％）およびシアン酸カリウム（６７
６ｍｇ）をピリジン（１０ｍｌ）に懸濁させ、２０時間
加熱還流した。室温まで冷却後、溶媒を留去し、残留物
に２Ｎ−塩酸（１５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２０ｍ
ｌ）で２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、濃縮した。残留物を混合溶媒（酢酸エチル：ｎ
−ヘキサン＝１：１、１０ｍｌ）で再結晶を行ない、下
記物性値を有する本発明化合物（５０２ｍｇ）を白色固
体として、収率３９％で得た。

【００６５】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35（酢酸エチル：ｎ−ヘ
キサン＝３：７）； ＭＳ(ＥＩ)：m/z 232(M⁺), 217, 176, 163, 149, 134,
120, 106； ＮＭＲ(DMSO-d₆):δ 11.35(1H,brs), 7.40-7.20(2H,m),
7.15(1H,d,J=8Hz), 6.00-5.80(1H,m), 5.20-5.00(2H,
m), 4.60-4.40(2H,m), 3.85(3H,s)。

【００６６】実施例４ ２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオンの合成

【化５３】

【００６７】２−ブロモ−ベンズアミド（1.0ｇ，市販
品）、臭化第一銅（１５１ｍｇ、純度９５％）およびシ
アン酸カリウム（６０８ｍｇ）をピリジン（５ｍｌ）に
懸濁させ、２．５時間加熱還流した。室温まで冷却後、
水（１０ｍｌ）および６Ｎ−塩酸（１２ｍｌ）を氷冷下
で加え、１０分間撹拌した。生成した固体をろ取し、水
（５ｍｌ）で洗浄した。得られた固体を２Ｎ−水酸化ナ
トリウム水溶液（２０ｍｌ）で加熱溶解した。不溶物を
熱時ろ過で除き、ろ液を０℃に冷却した。ろ液に６Ｎ−
塩酸（９ｍｌ）を加え、０℃で１０分間撹拌した。生成
した固体をろ取後、乾燥させることにより下記の物性値
を有する本発明化合物（５２０ｍｇ）を白色固体とし
て、収率６４％で得た。

【００６８】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.64（クロロホルム：メタ
ノール＝９：１）； ＭＳ(ＥＩ)：m/z 62(M⁺), 92； ＮＭＲ(DMSO-d₆)：δ 11.30(1H,brs), 11.15(1H,brs),
7.90(1Hd,J=8Hz), 7.65(1H,t,J=8Hz), 7.20(2H,m)。

【００６９】実施例５ １，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−
２−オンの合成

【化５４】

【００７０】２−ブロモベンジルアルコール（２．０
ｇ，市販品）、臭化第一銅（３２３ｍｇ，純度９５％）
およびシアン酸カリウム（１．３ｇ）をピリジン（１１
ｍｌ）に懸濁させ５時間加熱還流した。室温まで冷却
後、溶媒を留去し、残留物に６Ｎ−塩酸（１００ｍｌ）
と酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、抽出操作を行なっ
た。有機層を１Ｎ−塩酸（１００ｍｌ）で洗浄し、続い
て飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で洗浄
した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢
酸エチル：ｎ−ヘキサン＝３：７）で精製し、下記の物
性値を有する本発明化合物（１７０ｍｇ）を白色固体と
して、収率１１％で得た。

【００７１】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.2（酢酸エチル：ｎ−ヘキ
サン＝３：７）； ＭＳ(ＥＩ)：m/z 149(M⁺), 105, 78； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 8.90(1H,brs), 7.25(1H,m), 7.15-
7.00(2H,m), 6.90(1H,d,J=8Hz), 5.35(2H,s)。

【００７２】実施例６ ６−メトキシ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２，
４（１Ｈ）−ジオンの合成

【化５５】

【００７３】２−ブロモ−５−メトキシ安息香酸（1.15
5ｇ）、臭化第一銅（１５０ｍｇ、純度９５％）および
シアン酸カリウム（６１０ｍｇ）をピリジン（５ｍｌ）
に懸濁させ、２５分間加熱還流した。室温まで冷却後、
反応混合溶液を２Ｎ−塩酸（３０ｍｌ）および酢酸エチ
ル（３０ｍｌ）の混合溶液に投入し、有機層と水層を分
離した。水層を酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出した。有
機層を併せ、水（２０ｍｌ）および飽和食塩水（２０ｍ
ｌ）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、濃縮し、下記の物性値を有する本発明化合物
（８７３ｍｇ）を収率９１％で得た。

【００７４】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.65（酢酸エチル）； ＭＳ(ＥＩ)：m/z 193(M⁺), 149, 134, 121, 106； ＮＭＲ(CD₃OD)：δ 7.45(1H,d,J=3Hz), 7.40(1H,dd,J=
3,9Hz), 7.10(1H,d,J=9Hz), 3.85(3H,s)。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（II） 【化１】 ［式中、複数のＲ¹およびＲ²は、それぞれ独立して
   （a）水素原子、（b）Ｃ１〜４アルキル基、（c）Ｃ２
   〜６アルケニル基、（d）Ｃ１〜４アルコキシ基、（e）
   −（ＣＨ₂）_m−ＯＨ基、（f）−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ³Ｒ⁴
   基、（g）ＣＯＮＲ³Ｒ⁴基、（h）ＣＯＯＲ⁵基、または
   （i）ＮＯ₂基、（基中、Ｒ³およびＲ⁴は、それぞれ独立
   して水素原子、またはＣ１〜４アルキル基を表わし、Ｒ
   ⁵は水素原子、Ｃ１〜４アルキル基またはアルカリ金属
   を表わし、ｍは０または１を表わす。）を表わし、ｎは
   ４を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わす。］で示される
   フェニルハライド化合物と、一般式ＭＯＣＮ［式中、Ｍ
   はアルカリ金属を表わす。］で示される金属シアナート
   を銅塩の存在下、反応させることを特徴とする一般式
   （I） 【化２】 ［式中、 【化３】 は （i） 一般式（II）においてＲ²が下記（ii）〜(v）で
   示される基以外の基を表わすとき 【化４】 を表わし、 （ii） 一般式(II）においてＲ²が−ＣＯＮＨＲ³基を
   表わすとき 【化５】 を表わし、 （iii） 一般式（II）においてＲ²が−ＣＯＯＲ^5a基
   （基中、Ｒ^5aは水素原子またはアルカリ金属を表わ
   す。）を表わすとき 【化６】 を表わし、 （iv） 一般式（II）においてＲ²が−（ＣＨ₂）_m−Ｏ
   Ｈ基（基中、ｍは前記と同じ意味を表わす。）を表わす
   とき 【化７】 を表わし、 （v） 一般式（II）においてＲ²が−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ
   Ｒ³基（基中、全ての記号は前記と同じ意味を表わ
   す。）を表わすとき 【化８】 を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。］
   で示されるイソシアナート誘導体またはその関連化合物
   の製造方法。
2. 【請求項２】 請求項１に記載の一般式（II）におい
   て、Ｒ²が−ＣＯＮＨＲ³基を表わす一般式（IIb） 【化９】 （式中、すべての記号は請求項１記載と同じ意味を表わ
   す。）で示される化合物と一般式ＭＯＣＮ［式中、Ｍは
   請求項１記載と同じ意味を表わす。］で示される金属シ
   アナートを銅塩の存在下、反応させることを特徴とする
   一般式（Ib） 【化１０】 （式中、すべての記号は請求項１記載と同じ意味を表わ
   す。）で示されるキナゾリンジオン誘導体の製造方法。
3. 【請求項３】 請求項１に記載の一般式（II）におい
   て、Ｒ²が−ＣＯＯＲ^5a基（式中、すべての記号は請求
   項１記載と同じ意味を表わす。）を表わす一般式（II
   c） 【化１１】 （式中、すべての記号は請求項１記載と同じ意味を表わ
   す。）で示される化合物と一般式ＭＯＣＮ［式中、Ｍは
   請求項１記載と同じ意味を表わす。］で示される金属シ
   アナートを銅塩の存在下、反応させることを特徴とする
   一般式（Ic） 【化１２】 （式中、すべての記号は請求項１記載と同じ意味を表わ
   す。）で示されるキナゾリンジオン誘導体の製造方法。
4. 【請求項４】 請求項１に記載の一般式（II）におい
   て、Ｒ²が−（ＣＨ₂）_m−ＯＨ基（基中、ｍは請求項１
   記載と同じ意味を表わす。）を表わす一般式（IId） 【化１３】 （式中、すべての記号は請求項１記載と同じ意味を表わ
   す。）で示される化合物と一般式ＭＯＣＮ［式中、Ｍは
   請求項１記載と同じ意味を表わす。］で示される金属シ
   アナートを銅塩の存在下、反応させることを特徴とする
   一般式（Id） 【化１４】 （式中、すべての記号は請求項１記載と同じ意味を表わ
   す。）で示されるキナゾリンジオン誘導体の製造方法。
5. 【請求項５】 請求項１に記載の一般式（II）におい
   て、Ｒ²が−ＣＯＯＲ^5a基（基中、Ｒ^5aは請求項１記載
   と同じ意味を表わす。）を表わす一般式（IIc） 【化１５】 ［式中、すべての記号は請求項１の記載と同じ意味を表
   わす。］で示されるフェニルハライド化合物と、一般式
   ＭＯＣＮ［式中、Ｍは請求項１の記載と同じ意味を表わ
   す。］で示される金属シアナートと、一般式Ｒ⁶ＯＨ
   ［式中、Ｒ⁶はＣ１〜８アルキル基を表わす。］で示さ
   れるアルコールを銅塩の存在下、反応させることを特徴
   とする一般式（III） 【化１６】 ［式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。］で
   示されるアントラニル酸誘導体の製造方法。