JPH09208546A - 新規置換ベンジルアミンの付加塩及びその光学分割法 - Google Patents
新規置換ベンジルアミンの付加塩及びその光学分割法Info
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- JPH09208546A JPH09208546A JP7331457A JP33145795A JPH09208546A JP H09208546 A JPH09208546 A JP H09208546A JP 7331457 A JP7331457 A JP 7331457A JP 33145795 A JP33145795 A JP 33145795A JP H09208546 A JPH09208546 A JP H09208546A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/48—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C209/82—Purification; Separation; Stabilisation; Use of additives
- C07C209/86—Separation
- C07C209/88—Separation of optical isomers
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- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/10—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ラセミ体の置換ベンジルアミンから光学活
性体を製造する。 【解決手段】 ラセミ体の置換ベンジルアミンを光学
活性Ｎ−アシル−フェニルアラニンまたは−アスパラギ
ン酸もしくは−グルタミン酸と溶媒中で混合し、生成す
る２種のジアステレオマー塩相互間の溶解度差を利用し
て光学分割する。
性体を製造する。 【解決手段】 ラセミ体の置換ベンジルアミンを光学
活性Ｎ−アシル−フェニルアラニンまたは−アスパラギ
ン酸もしくは−グルタミン酸と溶媒中で混合し、生成す
る２種のジアステレオマー塩相互間の溶解度差を利用し
て光学分割する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】光学活性置換ベンジルアミン
類は、ラセミ体のカルボン酸から光学活性体を得る光学
分割剤として重要な物質である。中でも、フェニル基と
メチルまたはエチル基から成るα−アリールアルキルア
ミンは光学分割剤として多用されている。さらには、そ
のアリール基が種々の芳香族化合物から誘導される基で
ＳまたはＲ体のアミンは下記一般式（２）で表されるア
スパルチルジペプチド誘導体及びその塩（α−Ｌ−アス
パルチル−Ｄ−トレオニン（Ｓ）−α−エチルベンジル
アミド、α−Ｌ−アスパルチル−ＤＬ−フリルグリシン
（Ｓ）−α−エチルベンジルアミド、α−Ｌ−アスパル
チル−ＤＬ−フリルグリシン（Ｓ）−α−メトキシメチ
ルベンジルアミド、α−Ｌ−アスパルチル−α−アミノ
シクロペンタンカルボン酸（Ｓ）−α−エチルベンジル
アミド、α−Ｌ−アスパルチル−α−アミノシクロヘキ
サンカルボン酸（Ｓ）−α−エチルベンジルアミド、α
−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン（Ｒ）−α−メトキシ
メチルベンジルアミド、α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α
−アミノ酪酸（Ｒ）−α−メトキシメチルベンジルアミ
ド他：特願平７−４２８１８）及び下記一般式（３）で
表されるアスパルチルジペプチドアミド誘導体及びその
塩（α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α−アミノ酪酸（Ｓ）
−α−エチル−ｐ−ヒドロキシベンジルアミド、α−Ｌ
−アスパルチル−Ｄ−α−アミノ酪酸（Ｒ）−α−メト
キシメチル−ｐ−ヒドロキシベンジルアミド、α−Ｌ−
アスパルチル−Ｄ−バリン（Ｓ）−α−エチル−ｐ−ヒ
ドロキシベンジルアミド、α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−
バリン（Ｒ）−α−メトキシメチル−ｐ−ヒドロキシベ
ンジルアミド、α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン
（Ｓ）−α−エチル−ｐ−クロロベンジルアミド他：特
願平７−１４４８４４）等の強甘味物質の原料として重
要な物質である。
類は、ラセミ体のカルボン酸から光学活性体を得る光学
分割剤として重要な物質である。中でも、フェニル基と
メチルまたはエチル基から成るα−アリールアルキルア
ミンは光学分割剤として多用されている。さらには、そ
のアリール基が種々の芳香族化合物から誘導される基で
ＳまたはＲ体のアミンは下記一般式（２）で表されるア
スパルチルジペプチド誘導体及びその塩（α−Ｌ−アス
パルチル−Ｄ−トレオニン（Ｓ）−α−エチルベンジル
アミド、α−Ｌ−アスパルチル−ＤＬ−フリルグリシン
（Ｓ）−α−エチルベンジルアミド、α−Ｌ−アスパル
チル−ＤＬ−フリルグリシン（Ｓ）−α−メトキシメチ
ルベンジルアミド、α−Ｌ−アスパルチル−α−アミノ
シクロペンタンカルボン酸（Ｓ）−α−エチルベンジル
アミド、α−Ｌ−アスパルチル−α−アミノシクロヘキ
サンカルボン酸（Ｓ）−α−エチルベンジルアミド、α
−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン（Ｒ）−α−メトキシ
メチルベンジルアミド、α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α
−アミノ酪酸（Ｒ）−α−メトキシメチルベンジルアミ
ド他：特願平７−４２８１８）及び下記一般式（３）で
表されるアスパルチルジペプチドアミド誘導体及びその
塩（α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α−アミノ酪酸（Ｓ）
−α−エチル−ｐ−ヒドロキシベンジルアミド、α−Ｌ
−アスパルチル−Ｄ−α−アミノ酪酸（Ｒ）−α−メト
キシメチル−ｐ−ヒドロキシベンジルアミド、α−Ｌ−
アスパルチル−Ｄ−バリン（Ｓ）−α−エチル−ｐ−ヒ
ドロキシベンジルアミド、α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−
バリン（Ｒ）−α−メトキシメチル−ｐ−ヒドロキシベ
ンジルアミド、α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン
（Ｓ）−α−エチル−ｐ−クロロベンジルアミド他：特
願平７−１４４８４４）等の強甘味物質の原料として重
要な物質である。
【０００２】
【化２】 式中、Ｒ1は炭素数１〜６のアルキル基或いは炭素数２
〜７のアルコキシメチル基を、Ｒ2はフェニル基、ベン
ジル基、シクロヘキシル基、シクロヘキシルメチル基
を、＊位の炭素を含む構造は、Ｒ1がアルキル基の場合
（Ｓ）を、Ｒ1がアルコキシメチル基の場合は（Ｒ）を
表す。ＸはＲ1がアルキル基の場合、Ｄ−ノルロイシ
ン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−アロイソロ
イシン、Ｄ−トレオニン、Ｄ−Ｏ−メチルトレオニン、
Ｄ−アロトレオニン、Ｄ−Ｏ−メチルアロトレオニン、
Ｄ−或いはＤＬ−フリルグリシン等のＤ−α−アミノ酸
残基或いはＤＬ−α−アミノ酸残基、炭素数が３〜６の
環状或いは非環状α、α−ジアルキルアミノ酸残基を、
Ｒ1がアルコキシメチル基の場合は、Ｄ−アラニン、Ｄ
−αーアミノ酪酸、Ｄ−ノルバリン、Ｄ−バリン、Ｄ−
ノルロイシン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−
アロイソロイシン、Ｄ−ｔ−ロイシン、Ｄ−セリン、Ｄ
−Ｏ−メチルセリン、Ｄ−トレオニン、Ｄ−Ｏ−メチル
トレオニン、Ｄ−アロトレオニン、Ｄ−Ｏ−メチルアロ
トレオニン、Ｄ−フェニルグリシン、Ｄ−或いはＤＬ−
フリルグリシン等のＤ−α−アミノ酸残基或いはＤＬ−
α−アミノ酸残基、炭素数が３〜６の環状或いは非環状
α、α−ジアルキルアミノ酸残基を表す。Ｌ−Ａｓｐと
Ｘの結合はα結合であることを表す。
〜７のアルコキシメチル基を、Ｒ2はフェニル基、ベン
ジル基、シクロヘキシル基、シクロヘキシルメチル基
を、＊位の炭素を含む構造は、Ｒ1がアルキル基の場合
（Ｓ）を、Ｒ1がアルコキシメチル基の場合は（Ｒ）を
表す。ＸはＲ1がアルキル基の場合、Ｄ−ノルロイシ
ン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−アロイソロ
イシン、Ｄ−トレオニン、Ｄ−Ｏ−メチルトレオニン、
Ｄ−アロトレオニン、Ｄ−Ｏ−メチルアロトレオニン、
Ｄ−或いはＤＬ−フリルグリシン等のＤ−α−アミノ酸
残基或いはＤＬ−α−アミノ酸残基、炭素数が３〜６の
環状或いは非環状α、α−ジアルキルアミノ酸残基を、
Ｒ1がアルコキシメチル基の場合は、Ｄ−アラニン、Ｄ
−αーアミノ酪酸、Ｄ−ノルバリン、Ｄ−バリン、Ｄ−
ノルロイシン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−
アロイソロイシン、Ｄ−ｔ−ロイシン、Ｄ−セリン、Ｄ
−Ｏ−メチルセリン、Ｄ−トレオニン、Ｄ−Ｏ−メチル
トレオニン、Ｄ−アロトレオニン、Ｄ−Ｏ−メチルアロ
トレオニン、Ｄ−フェニルグリシン、Ｄ−或いはＤＬ−
フリルグリシン等のＤ−α−アミノ酸残基或いはＤＬ−
α−アミノ酸残基、炭素数が３〜６の環状或いは非環状
α、α−ジアルキルアミノ酸残基を表す。Ｌ−Ａｓｐと
Ｘの結合はα結合であることを表す。
【０００３】
【化３】 式中、Ｘは、Ｄ−アラニン、Ｄ−α−アミノ酪酸、Ｄ−
ノルバリン、Ｄ−バリン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−ロイ
シン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−アロイソロイシン、Ｄ−
ｔ−ロイシン、Ｄ−セリン、Ｄ−Ｏ−メチルセリン、Ｄ
−トレオニン、Ｄ−Ｏ−メチルトレオニン、Ｄ−アロト
レオニン、Ｄ−Ｏ−メチルアロトレオニン、Ｄ−フェニ
ルグリシン、Ｄ−或いはＤＬ−フリルグリシン等のＤ−
α−アミノ酸残基或いはＤＬ−α−アミノ酸残基、炭素
数が３〜６の環状或いは非環状α、α−ジアルキルアミ
ノ酸残基を表す。Ｒ１は炭素数１〜６のアルキル基或い
は炭素数２〜７のアルコキシメチル基を、Ｒ2は２、３
又は４位にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ基、炭素数
１〜６のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アセチル
基、アミノ基、アセチルアミノ基から選ばれる置換基を
有するフェニル基、或いは２、３又は４位にメチレンジ
オキシ基、トリメチレン基又はテトラメチレン基を有す
るフェニル基、或いは２、３又は４−ピリジル基、２又
は３−フリル基、或いは２又は３−チエニル基を、＊位
の炭素を含む構造は、Ｒ1がアルキル基の場合（Ｓ）又
は（ＲＳ）を、Ｒ1がアルコキシメチル基の場合は
（Ｒ）、（Ｓ）又は（ＲＳ）を表す。す。Ｌ−Ａｓｐと
Ｘの結合はα結合であることを表す。
ノルバリン、Ｄ−バリン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−ロイ
シン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−アロイソロイシン、Ｄ−
ｔ−ロイシン、Ｄ−セリン、Ｄ−Ｏ−メチルセリン、Ｄ
−トレオニン、Ｄ−Ｏ−メチルトレオニン、Ｄ−アロト
レオニン、Ｄ−Ｏ−メチルアロトレオニン、Ｄ−フェニ
ルグリシン、Ｄ−或いはＤＬ−フリルグリシン等のＤ−
α−アミノ酸残基或いはＤＬ−α−アミノ酸残基、炭素
数が３〜６の環状或いは非環状α、α−ジアルキルアミ
ノ酸残基を表す。Ｒ１は炭素数１〜６のアルキル基或い
は炭素数２〜７のアルコキシメチル基を、Ｒ2は２、３
又は４位にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ基、炭素数
１〜６のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アセチル
基、アミノ基、アセチルアミノ基から選ばれる置換基を
有するフェニル基、或いは２、３又は４位にメチレンジ
オキシ基、トリメチレン基又はテトラメチレン基を有す
るフェニル基、或いは２、３又は４−ピリジル基、２又
は３−フリル基、或いは２又は３−チエニル基を、＊位
の炭素を含む構造は、Ｒ1がアルキル基の場合（Ｓ）又
は（ＲＳ）を、Ｒ1がアルコキシメチル基の場合は
（Ｒ）、（Ｓ）又は（ＲＳ）を表す。す。Ｌ−Ａｓｐと
Ｘの結合はα結合であることを表す。
【０００４】
【従来の技術】光学活性置換ベンジルアミンをラセミ体
から光学分割して得る方法としては、各種光学活性カル
ボン酸との塩を形成させ、生成した２つのジアステレオ
マー塩の溶解度差を利用して分割する方法が一般的に用
いられる。例えば、光学活性酒石酸あるいはリンゴ酸を
用いる方法（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９４０，３３
６）、光学活性Ｎ−アセチル−３、５−ジブロモ−チロ
シンを用いる方法（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７
３，５７８２（１９５１））、光学活性２−ベンズアミ
ドシクロヘキサンカルボン酸を用いる方法（Ｂｕｌｌ．
Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，６１，１３９５（１９８
８））等が知られている。
から光学分割して得る方法としては、各種光学活性カル
ボン酸との塩を形成させ、生成した２つのジアステレオ
マー塩の溶解度差を利用して分割する方法が一般的に用
いられる。例えば、光学活性酒石酸あるいはリンゴ酸を
用いる方法（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９４０，３３
６）、光学活性Ｎ−アセチル−３、５−ジブロモ−チロ
シンを用いる方法（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７
３，５７８２（１９５１））、光学活性２−ベンズアミ
ドシクロヘキサンカルボン酸を用いる方法（Ｂｕｌｌ．
Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，６１，１３９５（１９８
８））等が知られている。
【０００５】しかしながら、酒石酸、リンゴ酸を用いる
方法では、光学精製能が低く、得られたジアステレオマ
ー塩を何度も再結晶させて精製しなければならないこと
が多い。また、酒石酸、リンゴ酸は比較的安価ではある
ものの、この分割操作から効率よく回収することは困難
であり、工業化させるに際しては問題点となる。また、
光学活性Ｎ−アセチル−３、５−ジブロモ−チロシン
は、この物質の製造が煩雑であるのみならず、光学精製
能はそれほど高くない。光学活性２−ベンズアミドシク
ロヘキサンカルボン酸を用いた場合は、１回の晶析で高
い光学純度のアミンが得られることが多いが、晶析収率
がそれほど高くない。またこの物質は比較的高価である
ことも欠点の１つである。これらの理由により、従来知
られていた分割剤は実験室的には優れたものであるもの
の、工業的には何がしかの問題点を有していた。
方法では、光学精製能が低く、得られたジアステレオマ
ー塩を何度も再結晶させて精製しなければならないこと
が多い。また、酒石酸、リンゴ酸は比較的安価ではある
ものの、この分割操作から効率よく回収することは困難
であり、工業化させるに際しては問題点となる。また、
光学活性Ｎ−アセチル−３、５−ジブロモ−チロシン
は、この物質の製造が煩雑であるのみならず、光学精製
能はそれほど高くない。光学活性２−ベンズアミドシク
ロヘキサンカルボン酸を用いた場合は、１回の晶析で高
い光学純度のアミンが得られることが多いが、晶析収率
がそれほど高くない。またこの物質は比較的高価である
ことも欠点の１つである。これらの理由により、従来知
られていた分割剤は実験室的には優れたものであるもの
の、工業的には何がしかの問題点を有していた。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】解決しようとする課題
は、ラセミ体の置換ベンジルアミンから光学分割により
光学活性置換ベンジルアミンを製造するにあたり、効率
的且つ安価な工業的製法を見出すことにある。
は、ラセミ体の置換ベンジルアミンから光学分割により
光学活性置換ベンジルアミンを製造するにあたり、効率
的且つ安価な工業的製法を見出すことにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】上記課題を解決するため
に鋭意検討した結果、驚くべきことに、ラセミ体の置換
ベンジルアミンと光学活性Ｎ−アシル−フェニルアラニ
ン（以下、フェニルアラニンをＰｈｅと略す）とを適当
な溶媒中で混合することで光学活性Ｎ−アシル−Ｐｈｅ
と光学活性置換ベンジルアミンとの塩が析出することを
見出した。また同様の光学分割効果が光学活性Ｎ−アシ
ル−アスパラギン酸（以下、アスパラギン酸をＡｓｐと
略す）及びＮ−アシル−グルタミン酸（以下、グルタミ
ン酸をＧｌｕと略す）にもあることがわかり本発明を完
成するに至った。
に鋭意検討した結果、驚くべきことに、ラセミ体の置換
ベンジルアミンと光学活性Ｎ−アシル−フェニルアラニ
ン（以下、フェニルアラニンをＰｈｅと略す）とを適当
な溶媒中で混合することで光学活性Ｎ−アシル−Ｐｈｅ
と光学活性置換ベンジルアミンとの塩が析出することを
見出した。また同様の光学分割効果が光学活性Ｎ−アシ
ル−アスパラギン酸（以下、アスパラギン酸をＡｓｐと
略す）及びＮ−アシル−グルタミン酸（以下、グルタミ
ン酸をＧｌｕと略す）にもあることがわかり本発明を完
成するに至った。
【０００８】即ち本発明の方法によればラセミ体の置換
ベンジルアミンと光学活性Ｎ−アシル−Ｐｈｅ（または
−Ａｓｐもしくは−Ｇｌｕ）とを適当な溶媒中で混合す
ると、Ｒ体のアミンと光学活性Ｎ−アシル−Ｐｈｅ
（または−Ａｓｐもしくは−Ｇｌｕ）との塩と、Ｓ体
のアミンと光学活性Ｎ−アシルーＰｈｅ（または−Ａｓ
ｐもしくは−Ｇｌｕ）との塩、すなわち２種のジアステ
レオマー塩が生成し、これらジアステレオマー塩の溶解
度差を利用して、より難溶性である方のジアステレオマ
ー塩を晶析分離、すなわち光学分割し、次いでこれをア
ルカリで処理するなどの方法で目的とする光学活性置換
ベンジルアミンを容易にかつ高純度で単離しうるので、
工業的にきわめて有利に光学活性置換ベンジルアミンの
製造を実施することが可能である。
ベンジルアミンと光学活性Ｎ−アシル−Ｐｈｅ（または
−Ａｓｐもしくは−Ｇｌｕ）とを適当な溶媒中で混合す
ると、Ｒ体のアミンと光学活性Ｎ−アシル−Ｐｈｅ
（または−Ａｓｐもしくは−Ｇｌｕ）との塩と、Ｓ体
のアミンと光学活性Ｎ−アシルーＰｈｅ（または−Ａｓ
ｐもしくは−Ｇｌｕ）との塩、すなわち２種のジアステ
レオマー塩が生成し、これらジアステレオマー塩の溶解
度差を利用して、より難溶性である方のジアステレオマ
ー塩を晶析分離、すなわち光学分割し、次いでこれをア
ルカリで処理するなどの方法で目的とする光学活性置換
ベンジルアミンを容易にかつ高純度で単離しうるので、
工業的にきわめて有利に光学活性置換ベンジルアミンの
製造を実施することが可能である。
【０００９】
【発明の実施の形態】本発明の光学活性Ｎ−アシル−Ｐ
ｈｅあるいは−Ａｓｐもしくは−Ｇｌｕのアシル基とし
ては、アセチル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベン
ゾイル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホ
ニル基（以下、それぞれＡｃ，Ｚ，Ｂｚ，Ｂｓ，Ｔｓと
略す）などが挙げられる。これらの物質を製造するに
は、対応する塩化物（例えば、ベンジルオキシカルボニ
ルクロリド、塩化ベンゾイルなど）と光学活性アミノ酸
とをＳｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ反応させること
等で、簡便に且つ高収率で得ることができる。
ｈｅあるいは−Ａｓｐもしくは−Ｇｌｕのアシル基とし
ては、アセチル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベン
ゾイル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホ
ニル基（以下、それぞれＡｃ，Ｚ，Ｂｚ，Ｂｓ，Ｔｓと
略す）などが挙げられる。これらの物質を製造するに
は、対応する塩化物（例えば、ベンジルオキシカルボニ
ルクロリド、塩化ベンゾイルなど）と光学活性アミノ酸
とをＳｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ反応させること
等で、簡便に且つ高収率で得ることができる。
【００１０】分割剤の原料となる光学活性Ｐｈｅ、Ａｓ
ｐ、Ｇｌｕ、はＤ体もＬ体も、いずれでも使用できる
が、目的とする光学異性体の置換ベンジルアミンによ
り、使い分ける必要がある。なかでもＬ体のＡｓｐ、Ｇ
ｌｕは、酵素法または発酵法により工業的に容易に且つ
安価に製造されている。
ｐ、Ｇｌｕ、はＤ体もＬ体も、いずれでも使用できる
が、目的とする光学異性体の置換ベンジルアミンによ
り、使い分ける必要がある。なかでもＬ体のＡｓｐ、Ｇ
ｌｕは、酵素法または発酵法により工業的に容易に且つ
安価に製造されている。
【００１１】光学活性Ｎ−アシル−アミノ酸と混合する
置換ベンジルアミンは、光学活性α−メトキシメチルベ
ンジルアミンまたは一般式（１）で示す、α−置換フェ
ニルアルキルアミンまたはα−置換フェニルアルコキシ
メチルアミンである。
置換ベンジルアミンは、光学活性α−メトキシメチルベ
ンジルアミンまたは一般式（１）で示す、α−置換フェ
ニルアルキルアミンまたはα−置換フェニルアルコキシ
メチルアミンである。
【００１２】
【化４】 式中、Ｒ1は ２、３または４位のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、
ヒドロキシ基、保護ヒドロキシ基、炭素数１〜６のアル
コキシ基、シアノ基、ニトロ基、アセチル基、アミノ
基、アセチルアミノ基から選ばれる置換基、Ｒ2及びＲ3
は水素または炭素数１〜６のアルキル基或いは炭素数２
〜７のアルコキシメチル基を （但しＲ2≠Ｒ3）、＊位
の炭素は不斉炭素であることを表す。
ヒドロキシ基、保護ヒドロキシ基、炭素数１〜６のアル
コキシ基、シアノ基、ニトロ基、アセチル基、アミノ
基、アセチルアミノ基から選ばれる置換基、Ｒ2及びＲ3
は水素または炭素数１〜６のアルキル基或いは炭素数２
〜７のアルコキシメチル基を （但しＲ2≠Ｒ3）、＊位
の炭素は不斉炭素であることを表す。
【００１３】置換ベンジルアミンの不斉炭素に結合する
基としては、アリール基にはフェニル、ｐ−ベンジルオ
キシフェニル、ｐ−クロロフェニルなど、また、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル
基、メトキシメチル、エトキシメチル基などが挙げられ
る。
基としては、アリール基にはフェニル、ｐ−ベンジルオ
キシフェニル、ｐ−クロロフェニルなど、また、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル
基、メトキシメチル、エトキシメチル基などが挙げられ
る。
【００１４】使用する溶媒としては、水または親水性有
機溶媒（例えば、メタノール、エタノールなどのアルコ
ール類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン
類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル
類、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホキシドなど）、またはこれらの
混合溶媒が好ましい。
機溶媒（例えば、メタノール、エタノールなどのアルコ
ール類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン
類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル
類、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホキシドなど）、またはこれらの
混合溶媒が好ましい。
【００１５】Ｎ−アシル−Ｐｈｅまたは−Ａｓｐもしく
は−Ｇｌｕと置換ベンジルアミンとを混合する際の温度
は溶媒の沸点以下であれば問題ないが通常、０〜１００
゜Ｃ、好ましくは、０〜８０゜Ｃの範囲である。また、
晶析の温度は高い収率を得るために、６０゜Ｃ以下にす
ることが望ましい。
は−Ｇｌｕと置換ベンジルアミンとを混合する際の温度
は溶媒の沸点以下であれば問題ないが通常、０〜１００
゜Ｃ、好ましくは、０〜８０゜Ｃの範囲である。また、
晶析の温度は高い収率を得るために、６０゜Ｃ以下にす
ることが望ましい。
【００１６】分割剤である光学活性Ｎ−アシル−Ｐｈｅ
または−Ａｓｐもしくは−Ｇｌｕの使用量はラセミ体の
置換ベンジルアミンに対して、０．２〜４倍モル、望ま
しくは０．３〜１．５倍モルあればよい。また場合によ
っては、目的とする光学異性体のアミンをＮ−アシル−
Ｐｈｅまたは−Ａｓｐもしくは−Ｇｌｕとの難溶性の塩
として析出させ、反対の光学異性体のアミンを溶解度の
極めて高い塩酸塩として母液側に除くことを狙い、ラセ
ミ体のアミンに対し、光学活性Ｎ−アシル−Ｐｈｅまた
は−Ａｓｐもしくは−Ｇｌｕのみならず塩酸などの酸を
も添加して晶析する方法も経済的である。また、分割さ
れるラセミ体の置換ベンジルアミンは必ずしもＲ体とＳ
体との等量混合物である必要はなく、いずれか一方の光
学異性体を等量以上に含む混合物も使用できる。
または−Ａｓｐもしくは−Ｇｌｕの使用量はラセミ体の
置換ベンジルアミンに対して、０．２〜４倍モル、望ま
しくは０．３〜１．５倍モルあればよい。また場合によ
っては、目的とする光学異性体のアミンをＮ−アシル−
Ｐｈｅまたは−Ａｓｐもしくは−Ｇｌｕとの難溶性の塩
として析出させ、反対の光学異性体のアミンを溶解度の
極めて高い塩酸塩として母液側に除くことを狙い、ラセ
ミ体のアミンに対し、光学活性Ｎ−アシル−Ｐｈｅまた
は−Ａｓｐもしくは−Ｇｌｕのみならず塩酸などの酸を
も添加して晶析する方法も経済的である。また、分割さ
れるラセミ体の置換ベンジルアミンは必ずしもＲ体とＳ
体との等量混合物である必要はなく、いずれか一方の光
学異性体を等量以上に含む混合物も使用できる。
【００１７】晶析により得られたジアステレオマー塩
は、必要に応じ、再結晶などの方法でさらに光学活性ア
ミンの光学純度を上げることも可能である。
は、必要に応じ、再結晶などの方法でさらに光学活性ア
ミンの光学純度を上げることも可能である。
【００１８】このようにして目的のジアステレオマー塩
を得た後、これを適当な方法で分解することによって、
光学活性アミンと分割剤を単離することができる。ジア
ステレオマー塩の分解方法は任意である。例えばジアス
テレオマー塩を入れた水性溶液をアルカリ性にし、光学
活性アミンを水と分層する適当な有機溶媒で抽出し、有
機溶媒を留去することで光学活性アミンを得ることがで
きる。また、アミンを抽出した後の水層を酸性にしてか
ら適当な有機溶媒で抽出した後、有機溶媒を留去するこ
とでＮ−アシル−アミノ酸を単離することができる。こ
のＮ−アシル−アミノ酸は分割剤としてリサイクル利用
可能である。
を得た後、これを適当な方法で分解することによって、
光学活性アミンと分割剤を単離することができる。ジア
ステレオマー塩の分解方法は任意である。例えばジアス
テレオマー塩を入れた水性溶液をアルカリ性にし、光学
活性アミンを水と分層する適当な有機溶媒で抽出し、有
機溶媒を留去することで光学活性アミンを得ることがで
きる。また、アミンを抽出した後の水層を酸性にしてか
ら適当な有機溶媒で抽出した後、有機溶媒を留去するこ
とでＮ−アシル−アミノ酸を単離することができる。こ
のＮ−アシル−アミノ酸は分割剤としてリサイクル利用
可能である。
【００１９】
【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳細に説
明する。尚、置換ベンジルアミンの光学純度は、光学活
性ＨＰＬＣカラム（クラウンパックＣＲ（＋））を用い
て分析した。
明する。尚、置換ベンジルアミンの光学純度は、光学活
性ＨＰＬＣカラム（クラウンパックＣＲ（＋））を用い
て分析した。
【００２０】（実施例１）（Ｒ）−α−メトキシメチル
ベンジルアミン ０．３８ｇ（２．５ｍｍｏｌ）、Ｚ−
Ｌ−Ａｓｐ ０．６７ｇ（２．５ｍｍｏｌ）を水３ｍｌ
に加え、６０゜Ｃに加熱し溶解した。この溶液を減圧下
に濃縮して得られるシロップに酢酸エチル５ｍｌを加え
て室温で１時間放置した。析出した結晶を吸引濾過分離
し、結晶を少量の酢酸エチルで洗浄した後、減圧乾燥し
た。結晶重量 ０．８４ｇ。ＨＰＬＣ分析の結果、本結
晶中にはＺ−Ｌ−Ａｓｐが５１６ｍｇ（１．９３ｍｍｏ
ｌ）、（Ｒ）−α−メトキシメチルベンジルアミンが３
２１ｍｇ（２．１２ｍｍｏｌ）含まれていた。
ベンジルアミン ０．３８ｇ（２．５ｍｍｏｌ）、Ｚ−
Ｌ−Ａｓｐ ０．６７ｇ（２．５ｍｍｏｌ）を水３ｍｌ
に加え、６０゜Ｃに加熱し溶解した。この溶液を減圧下
に濃縮して得られるシロップに酢酸エチル５ｍｌを加え
て室温で１時間放置した。析出した結晶を吸引濾過分離
し、結晶を少量の酢酸エチルで洗浄した後、減圧乾燥し
た。結晶重量 ０．８４ｇ。ＨＰＬＣ分析の結果、本結
晶中にはＺ−Ｌ−Ａｓｐが５１６ｍｇ（１．９３ｍｍｏ
ｌ）、（Ｒ）−α−メトキシメチルベンジルアミンが３
２１ｍｇ（２．１２ｍｍｏｌ）含まれていた。
【００２１】（実施例２）（Ｒ）−α−メトキシメチル
ベンジルアミン ０．３８ｇ（２．５ｍｍｏｌ）、Ｂｚ
−Ｌ−Ｇｌｕ ０．６３ｇ（２．５ｍｍｏｌ）を水３ｍ
ｌに加え、６０゜Ｃに加熱し溶解した。この溶液を減圧
下に濃縮して得られるシロップにイソプロピルアルコー
ル１０ｍｌを加えて減圧下に濃縮した。この操作により
析出した結晶に酢酸エチル１０ｍｌを加えて吸引濾過分
離し、結晶を少量の酢酸エチルで洗浄した後、減圧乾燥
した。結晶重量 ０．８６ｇ。ＨＰＬＣ分析の結果、本
結晶中にはＢｚ−Ｌ−Ｇｌｕが５１６ｍｇ（２．０５ｍ
ｍｏｌ）、（Ｒ）−α−メトキシメチルベンジルアミン
が３４４ｍｇ（２．２７ｍｍｏｌ）含まれていた。
ベンジルアミン ０．３８ｇ（２．５ｍｍｏｌ）、Ｂｚ
−Ｌ−Ｇｌｕ ０．６３ｇ（２．５ｍｍｏｌ）を水３ｍ
ｌに加え、６０゜Ｃに加熱し溶解した。この溶液を減圧
下に濃縮して得られるシロップにイソプロピルアルコー
ル１０ｍｌを加えて減圧下に濃縮した。この操作により
析出した結晶に酢酸エチル１０ｍｌを加えて吸引濾過分
離し、結晶を少量の酢酸エチルで洗浄した後、減圧乾燥
した。結晶重量 ０．８６ｇ。ＨＰＬＣ分析の結果、本
結晶中にはＢｚ−Ｌ−Ｇｌｕが５１６ｍｇ（２．０５ｍ
ｍｏｌ）、（Ｒ）−α−メトキシメチルベンジルアミン
が３４４ｍｇ（２．２７ｍｍｏｌ）含まれていた。
【００２２】（実施例３）（Ｒ）−α−メトキシメチル
ベンジルアミン ０．３８ｇ（２．５ｍｍｏｌ）、Ｔｓ
−Ｌ−Ｇｌｕ ０．７５ｇ（２．５ｍｍｏｌ）を水３ｍ
ｌに加え、６０゜Ｃに加熱し溶解した。この溶液を減圧
下に濃縮して得られるシロップにヘキサン３０ｍｌを加
えてスパチュラで擦り結晶化させた。減圧化に濃縮した
後、酢酸エチル１０ｍｌを加えて吸引濾過分離し、結晶
を少量の酢酸エチルで洗浄した後、減圧乾燥した。結晶
重量 ０．５８ｇ。ＨＰＬＣ分析の結果、本結晶中には
Ｔｓ−Ｌ−Ｇｌｕが３７５ｍｇ（１．２４ｍｍｏｌ）、
（Ｒ）−α−メトキシメチルベンジルアミンが２０７ｍ
ｇ（１．３７ｍｍｏｌ）含まれていた。
ベンジルアミン ０．３８ｇ（２．５ｍｍｏｌ）、Ｔｓ
−Ｌ−Ｇｌｕ ０．７５ｇ（２．５ｍｍｏｌ）を水３ｍ
ｌに加え、６０゜Ｃに加熱し溶解した。この溶液を減圧
下に濃縮して得られるシロップにヘキサン３０ｍｌを加
えてスパチュラで擦り結晶化させた。減圧化に濃縮した
後、酢酸エチル１０ｍｌを加えて吸引濾過分離し、結晶
を少量の酢酸エチルで洗浄した後、減圧乾燥した。結晶
重量 ０．５８ｇ。ＨＰＬＣ分析の結果、本結晶中には
Ｔｓ−Ｌ−Ｇｌｕが３７５ｍｇ（１．２４ｍｍｏｌ）、
（Ｒ）−α−メトキシメチルベンジルアミンが２０７ｍ
ｇ（１．３７ｍｍｏｌ）含まれていた。
【００２３】（実施例４）（Ｒ）−α−メトキシメチル
ベンジルアミン ０．３８ｇ（２．５ｍｍｏｌ）、Ｚ−
Ｌ−Ｇｌｕ ０．７０ｇ（２．５ｍｍｏｌ）を酢酸エチ
ル１０ｍｌに加え、５０゜Ｃに加熱し溶解した後、室温
で４時間放置した。析出した結晶を吸引濾過分離し、結
晶を少量の酢酸エチルで洗浄した後、減圧乾燥した。結
晶重量 ０．８６ｇ。ＨＰＬＣ分析の結果、本結晶中に
はＺ−Ｌ−Ｇｌｕが５３５ｍｇ（１．９０ｍｍｏｌ）、
（Ｒ）−α−メトキシメチルベンジルアミンが３２２ｍ
ｇ（２．１３ｍｍｏｌ）含まれていた。
ベンジルアミン ０．３８ｇ（２．５ｍｍｏｌ）、Ｚ−
Ｌ−Ｇｌｕ ０．７０ｇ（２．５ｍｍｏｌ）を酢酸エチ
ル１０ｍｌに加え、５０゜Ｃに加熱し溶解した後、室温
で４時間放置した。析出した結晶を吸引濾過分離し、結
晶を少量の酢酸エチルで洗浄した後、減圧乾燥した。結
晶重量 ０．８６ｇ。ＨＰＬＣ分析の結果、本結晶中に
はＺ−Ｌ−Ｇｌｕが５３５ｍｇ（１．９０ｍｍｏｌ）、
（Ｒ）−α−メトキシメチルベンジルアミンが３２２ｍ
ｇ（２．１３ｍｍｏｌ）含まれていた。
【００２４】（実施例５）（Ｒ）−α−メトキシメチル
ベンジルアミン ０．３８ｇ（２．５ｍｍｏｌ）、Ｂｓ
−Ｌ−Ｇｌｕ ０．７２ｇ（２．５ｍｍｏｌ）を水３ｍ
ｌに加え、６０゜Ｃに加熱し溶解した。この溶液を減圧
下に濃縮して得られるシロップにヘキサン３０ｍｌを加
え、氷冷しながらスパチュラで擦り結晶化させた。減圧
化に濃縮した後、酢酸エチル１０ｍｌを加えて吸引濾過
分離し、結晶を少量の酢酸エチルで洗浄した後、減圧乾
燥した。結晶重量 ０．９０ｇ。ＨＰＬＣ分析の結果、
本結晶中にはＢｓ−Ｌ−Ｇｌｕが５７８ｍｇ（２．０１
ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−α−メトキシメチルベンジルアミ
ンが３２５ｍｇ（２．１５ｍｍｏｌ）含まれていた。
ベンジルアミン ０．３８ｇ（２．５ｍｍｏｌ）、Ｂｓ
−Ｌ−Ｇｌｕ ０．７２ｇ（２．５ｍｍｏｌ）を水３ｍ
ｌに加え、６０゜Ｃに加熱し溶解した。この溶液を減圧
下に濃縮して得られるシロップにヘキサン３０ｍｌを加
え、氷冷しながらスパチュラで擦り結晶化させた。減圧
化に濃縮した後、酢酸エチル１０ｍｌを加えて吸引濾過
分離し、結晶を少量の酢酸エチルで洗浄した後、減圧乾
燥した。結晶重量 ０．９０ｇ。ＨＰＬＣ分析の結果、
本結晶中にはＢｓ−Ｌ−Ｇｌｕが５７８ｍｇ（２．０１
ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−α−メトキシメチルベンジルアミ
ンが３２５ｍｇ（２．１５ｍｍｏｌ）含まれていた。
【００２５】（実施例６）（Ｒ）−α−メトキシメチル
ベンジルアミン ０．３８ｇ（２．５ｍｍｏｌ）、Ａｃ
−Ｌ−Ｐｈｅ ０．５２ｇ（２．５ｍｍｏｌ）をメタノ
ール水（水１３ｍｌ＋メタノール７ｍｌ）に加え、６０
゜Ｃに加熱し溶解した。冷蔵庫内に一晩静置して析出し
た結晶を吸引濾過分離し、結晶を少量の冷水で洗浄した
後、減圧乾燥した。結晶重量 ０．７１ｇ。ＨＰＬＣ分
析の結果、本結晶中にはＡｃ−Ｌ−Ｐｈｅが３９４ｍｇ
（１．９０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−α−メトキシメチルベ
ンジルアミンが３１６ｍｇ（２．０９ｍｍｏｌ）含まれ
ていた。
ベンジルアミン ０．３８ｇ（２．５ｍｍｏｌ）、Ａｃ
−Ｌ−Ｐｈｅ ０．５２ｇ（２．５ｍｍｏｌ）をメタノ
ール水（水１３ｍｌ＋メタノール７ｍｌ）に加え、６０
゜Ｃに加熱し溶解した。冷蔵庫内に一晩静置して析出し
た結晶を吸引濾過分離し、結晶を少量の冷水で洗浄した
後、減圧乾燥した。結晶重量 ０．７１ｇ。ＨＰＬＣ分
析の結果、本結晶中にはＡｃ−Ｌ−Ｐｈｅが３９４ｍｇ
（１．９０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−α−メトキシメチルベ
ンジルアミンが３１６ｍｇ（２．０９ｍｍｏｌ）含まれ
ていた。
【００２６】（実施例７）（Ｒ）−α−メトキシメチル
−ｐ−ベンジルオキシベンジルアミン ０．２６ｇ
（１．０ｍｍｏｌ）、Ｚ−Ｌ−Ａｓｐ ０．２７ｇ
（１．０ｍｍｏｌ）をメタノール３ｍｌに加え、４０゜
Ｃに加熱して溶解した後、室温で３０分静置した。析出
した結晶を吸引濾過分離し、結晶を少量の冷メタノール
で洗浄した後、減圧乾燥した。結晶重量 ０．４５ｇ。
この結晶をメタノール３０ｍｌに溶解し、含水率５０％
の５％Ｐｄ−炭素０．１５ｇと酢酸０．１ｍｌを加え、
水素気流下に５０゜Ｃで４時間還元した。触媒を濾過に
より除き、濾液を減圧下に濃縮して得られる残渣をＨＰ
ＬＣ分析した結果、Ｌ−Ａｓｐが１０９ｍｇ（０．８２
ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−α−メトキシメチル−ｐ−ヒドロ
キシベンジルアミンが１５０ｍｇ（０．９０ｍｍｏｌ）
含まれていた。
−ｐ−ベンジルオキシベンジルアミン ０．２６ｇ
（１．０ｍｍｏｌ）、Ｚ−Ｌ−Ａｓｐ ０．２７ｇ
（１．０ｍｍｏｌ）をメタノール３ｍｌに加え、４０゜
Ｃに加熱して溶解した後、室温で３０分静置した。析出
した結晶を吸引濾過分離し、結晶を少量の冷メタノール
で洗浄した後、減圧乾燥した。結晶重量 ０．４５ｇ。
この結晶をメタノール３０ｍｌに溶解し、含水率５０％
の５％Ｐｄ−炭素０．１５ｇと酢酸０．１ｍｌを加え、
水素気流下に５０゜Ｃで４時間還元した。触媒を濾過に
より除き、濾液を減圧下に濃縮して得られる残渣をＨＰ
ＬＣ分析した結果、Ｌ−Ａｓｐが１０９ｍｇ（０．８２
ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−α−メトキシメチル−ｐ−ヒドロ
キシベンジルアミンが１５０ｍｇ（０．９０ｍｍｏｌ）
含まれていた。
【００２７】（実施例８）（ＲＳ）−α−メトキシメチ
ルベンジルアミン ０．７７ｇ（５．１ｍｍｏｌ）、Ｚ
−Ｌ−Ｇｌｕ ０．７０ｇ（２．５ｍｍｏｌ）を水４ｍ
ｌに加えた。この溶液に３Ｎ−ＨＣｌ ０．８３ｍｌ
（２．５ｍｍｏｌ）を添加した。５゜Ｃで一晩静置した
後、析出した結晶を吸引濾過分離した。湿結晶重量 ８
４６ｍｇ。ＨＰＬＣ分析の結果、本結晶中にはＺ−Ｌ−
Ｇｌｕが２８０ｍｇ（０．９９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−α
−メトキシメチルベンジルアミンが１３３ｍｇ（０．８
８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−α−メトキシメチルベンジルア
ミンが２５．２ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）含まれてい
た。Ｒ体収率 ３４．３％ 対 投入Ｒ体アミン、光学
純度６８．０％ｅｅ。
ルベンジルアミン ０．７７ｇ（５．１ｍｍｏｌ）、Ｚ
−Ｌ−Ｇｌｕ ０．７０ｇ（２．５ｍｍｏｌ）を水４ｍ
ｌに加えた。この溶液に３Ｎ−ＨＣｌ ０．８３ｍｌ
（２．５ｍｍｏｌ）を添加した。５゜Ｃで一晩静置した
後、析出した結晶を吸引濾過分離した。湿結晶重量 ８
４６ｍｇ。ＨＰＬＣ分析の結果、本結晶中にはＺ−Ｌ−
Ｇｌｕが２８０ｍｇ（０．９９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−α
−メトキシメチルベンジルアミンが１３３ｍｇ（０．８
８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−α−メトキシメチルベンジルア
ミンが２５．２ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）含まれてい
た。Ｒ体収率 ３４．３％ 対 投入Ｒ体アミン、光学
純度６８．０％ｅｅ。
【００２８】（実施例９）（ＲＳ）−α−メトキシメチ
ルベンジルアミン ０．７８ｇ（５．１ｍｍｏｌ）、Ｔ
ｓ−Ｌ−Ｇｌｕ ０．７５ｇ（２．５ｍｍｏｌ）を水４
ｍｌに加えた。この溶液に３Ｎ−ＨＣｌ ０．８３ｍｌ
（２．５ｍｍｏｌ）を添加した。５゜Ｃで一晩静置した
後、析出した結晶を吸引濾過分離した。湿結晶重量 ５
６３ｍｇ。ＨＰＬＣ分析の結果、本結晶中にはＴｓ−Ｌ
−Ｇｌｕが２３１ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−
α−メトキシメチルベンジルアミンが１７４ｍｇ（１．
１５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−α−メトキシメチルベンジル
アミンが２９．４ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）含まれてい
た。Ｒ体収率 ４４．７％ 対 投入Ｒ体アミン、光学
純度７１．１％ｅｅ。
ルベンジルアミン ０．７８ｇ（５．１ｍｍｏｌ）、Ｔ
ｓ−Ｌ−Ｇｌｕ ０．７５ｇ（２．５ｍｍｏｌ）を水４
ｍｌに加えた。この溶液に３Ｎ−ＨＣｌ ０．８３ｍｌ
（２．５ｍｍｏｌ）を添加した。５゜Ｃで一晩静置した
後、析出した結晶を吸引濾過分離した。湿結晶重量 ５
６３ｍｇ。ＨＰＬＣ分析の結果、本結晶中にはＴｓ−Ｌ
−Ｇｌｕが２３１ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−
α−メトキシメチルベンジルアミンが１７４ｍｇ（１．
１５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−α−メトキシメチルベンジル
アミンが２９．４ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）含まれてい
た。Ｒ体収率 ４４．７％ 対 投入Ｒ体アミン、光学
純度７１．１％ｅｅ。
【００２９】（実施例１０）（ＲＳ）−α−メトキシメ
チルベンジルアミン ０．７６ｇ（５．０ｍｍｏｌ）、
Ｂｚ−Ｌ−Ｇｌｕ ０．６３ｇ（２．５ｍｍｏｌ）を水
４ｍｌに加えた。この溶液に３Ｎ−ＨＣｌ ０．８３ｍ
ｌ（２．５ｍｍｏｌ）を添加した。５゜Ｃで一晩静置し
た後、析出した結晶を吸引濾過分離した。湿結晶重量
５８８ｍｇ。ＨＰＬＣ分析の結果、本結晶中にはＢｚ−
Ｌ−Ｇｌｕが３４７ｍｇ（１．３８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）
−α−メトキシメチルベンジルアミンが１９３ｍｇ
（１．２８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−α−メトキシメチルベ
ンジルアミンが２４．９ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）含ま
れていた。Ｒ体収率 ５１．８％ 対 投入Ｒ体アミ
ン、光学純度７７．２％ｅｅ。
チルベンジルアミン ０．７６ｇ（５．０ｍｍｏｌ）、
Ｂｚ−Ｌ−Ｇｌｕ ０．６３ｇ（２．５ｍｍｏｌ）を水
４ｍｌに加えた。この溶液に３Ｎ−ＨＣｌ ０．８３ｍ
ｌ（２．５ｍｍｏｌ）を添加した。５゜Ｃで一晩静置し
た後、析出した結晶を吸引濾過分離した。湿結晶重量
５８８ｍｇ。ＨＰＬＣ分析の結果、本結晶中にはＢｚ−
Ｌ−Ｇｌｕが３４７ｍｇ（１．３８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）
−α−メトキシメチルベンジルアミンが１９３ｍｇ
（１．２８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−α−メトキシメチルベ
ンジルアミンが２４．９ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）含ま
れていた。Ｒ体収率 ５１．８％ 対 投入Ｒ体アミ
ン、光学純度７７．２％ｅｅ。
【００３０】（実施例１１）（ＲＳ）−α−メトキシメ
チルベンジルアミン ０．７６ｇ（５．０ｍｍｏｌ）、
Ｂｓ−Ｌ−Ｇｌｕ ０．７２ｇ（２．５ｍｍｏｌ）を水
４ｍｌに加えた。この溶液に３Ｎ−ＨＣｌ ０．８３ｍ
ｌ（２．５ｍｍｏｌ）を添加した。５゜Ｃで一晩静置し
た後、析出した結晶を吸引濾過分離した。湿結晶重量
１８１ｍｇ。ＨＰＬＣ分析の結果、本結晶中にはＢｓ−
Ｌ−Ｇｌｕが１１０ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）
−α−メトキシメチルベンジルアミンが５２．８ｍｇ
（０．３５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−α−メトキシメチルベ
ンジルアミンが１２．６ｍｇ（０．０８３ｍｍｏｌ）含
まれていた。Ｒ体収率 １４．０％ 対 投入Ｒ体アミ
ン、光学純度６１．５％ｅｅ。
チルベンジルアミン ０．７６ｇ（５．０ｍｍｏｌ）、
Ｂｓ−Ｌ−Ｇｌｕ ０．７２ｇ（２．５ｍｍｏｌ）を水
４ｍｌに加えた。この溶液に３Ｎ−ＨＣｌ ０．８３ｍ
ｌ（２．５ｍｍｏｌ）を添加した。５゜Ｃで一晩静置し
た後、析出した結晶を吸引濾過分離した。湿結晶重量
１８１ｍｇ。ＨＰＬＣ分析の結果、本結晶中にはＢｓ−
Ｌ−Ｇｌｕが１１０ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）
−α−メトキシメチルベンジルアミンが５２．８ｍｇ
（０．３５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−α−メトキシメチルベ
ンジルアミンが１２．６ｍｇ（０．０８３ｍｍｏｌ）含
まれていた。Ｒ体収率 １４．０％ 対 投入Ｒ体アミ
ン、光学純度６１．５％ｅｅ。
【００３１】（実施例１２）（ＲＳ）−α−メトキシメ
チルベンジルアミン ０．７６ｇ（５．０ｍｍｏｌ）、
Ａｃ−Ｌ−Ｐｈｅ １．０４ｇ（５．０ｍｍｏｌ）をメ
タノール水（水２４ｍｌ＋メタノール１５ｍｌ）に加
え、６０゜Ｃに加熱し溶解した。５゜Ｃで一晩静置後、
析出した結晶を吸引濾過分離した。湿結晶重量 ０．４
５ｇ。ＨＰＬＣ分析の結果、本結晶中にはＡｃ−Ｌ−Ｐ
ｈｅが２３６ｍｇ（１．１４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−α−
メトキシメチルベンジルアミンが１９６ｍｇ（１．２９
ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−α−メトキシメチルベンジルアミ
ンが６．１ｍｇ（０．０４０ｍｍｏｌ）含まれていた。
Ｒ体収率 ５１．８％ 対 投入Ｒ体アミン、光学純度
９３．９％ｅｅ。
チルベンジルアミン ０．７６ｇ（５．０ｍｍｏｌ）、
Ａｃ−Ｌ−Ｐｈｅ １．０４ｇ（５．０ｍｍｏｌ）をメ
タノール水（水２４ｍｌ＋メタノール１５ｍｌ）に加
え、６０゜Ｃに加熱し溶解した。５゜Ｃで一晩静置後、
析出した結晶を吸引濾過分離した。湿結晶重量 ０．４
５ｇ。ＨＰＬＣ分析の結果、本結晶中にはＡｃ−Ｌ−Ｐ
ｈｅが２３６ｍｇ（１．１４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−α−
メトキシメチルベンジルアミンが１９６ｍｇ（１．２９
ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−α−メトキシメチルベンジルアミ
ンが６．１ｍｇ（０．０４０ｍｍｏｌ）含まれていた。
Ｒ体収率 ５１．８％ 対 投入Ｒ体アミン、光学純度
９３．９％ｅｅ。
【００３２】（実施例１３）（ＲＳ）−α−メトキシメ
チルベンジルアミン １．５１ｇ（１０ｍｍｏｌ）、Ｔ
ｓ−Ｌ−Ａｓｐ １．４４ｇ（５．０ｍｍｏｌ）を水８
ｍｌに加えた。この溶液に３Ｎ−ＨＣｌ １．６７ｍｌ
（５．０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した
後、析出した結晶を吸引濾過分離した。湿結晶重量
４．５０ｇ。ＨＰＬＣ分析の結果、本結晶中にはＴｓ−
Ｌ−Ａｓｐが１．３２ｇ（４．６０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）
−α−メトキシメチルベンジルアミンが６３３ｍｇ
（４．１９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−α−メトキシメチルベ
ンジルアミンが２６８ｍｇ（１．７７ｍｍｏｌ）含まれ
ていた。Ｓ体収率 ８３．７％ 対 投入Ｓ体アミン、
光学純度４０．５％ｅｅ。
チルベンジルアミン １．５１ｇ（１０ｍｍｏｌ）、Ｔ
ｓ−Ｌ−Ａｓｐ １．４４ｇ（５．０ｍｍｏｌ）を水８
ｍｌに加えた。この溶液に３Ｎ−ＨＣｌ １．６７ｍｌ
（５．０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した
後、析出した結晶を吸引濾過分離した。湿結晶重量
４．５０ｇ。ＨＰＬＣ分析の結果、本結晶中にはＴｓ−
Ｌ−Ａｓｐが１．３２ｇ（４．６０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）
−α−メトキシメチルベンジルアミンが６３３ｍｇ
（４．１９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−α−メトキシメチルベ
ンジルアミンが２６８ｍｇ（１．７７ｍｍｏｌ）含まれ
ていた。Ｓ体収率 ８３．７％ 対 投入Ｓ体アミン、
光学純度４０．５％ｅｅ。
【００３３】（実施例１４）（ＲＳ）−α−メトキシメ
チルベンジルアミン１５１．２ｇ（１．０ｍｏｌ）、Ｂ
ｚ−Ｌ−Ｇｌｕ １２５．６ｇ（Ｏ．５ｍｏｌ）を水７
００ｍｌに加え６０゜Ｃに加熱した。この溶液に３Ｎ−
ＨＣｌ １６７ｍｌ（０．５ｍｏｌ）を添加した。５゜
Ｃで一晩静置した後、析出した結晶を吸引濾過分離し
た。湿結晶重量１３８．３ｇ。ＨＰＬＣ分析の結果、本
結晶中にはＢｚ−Ｌ−Ｇｌｕが６７．８ｇ（０．２７ｍ
ｏｌ）、（Ｒ）−α−メトキシメチルベンジルアミンが
３８．２ｇ（０．２５ｍｏｌ）、（Ｓ）−αーメトキシ
メチルベンジルアミンが４．６ｇ（０．０３０ｍｏｌ）
含まれていた。Ｒ体アミン収率 ５０．５％ 対 投入
Ｒ体アミン、光学純度７８．３％ｅｅ。この湿結晶 １
００ｇを水３０００ｍｌに加え６０゜Ｃに加熱溶解し
た。微量の不溶物を濾過で除去した後、濾液を５゜Ｃで
一晩静置して再結晶させた。析出した結晶を吸引濾過分
離した。湿結晶重量 ６５．３ｇ。ＨＰＬＣ分析の結
果、本結晶中には、（Ｒ）−α−メトキシメチルベンジ
ルアミンが１８．９ｇ、（Ｓ）−α−メトキシメチルベ
ンジルアミンが０．６０ｇ含まれていた。Ｒ体アミンの
再結晶収率 ５０．１％、光学純度 ９３．８％ｅｅ。
この結晶６０ｇを水１５０ｍｌに分散させておき、２５
％ＮａＯＨを加えることで溶液のｐＨを１２にし、エー
テル ２００ｍｌで２回抽出した。エーテル層を集め、
飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。硫酸ナトリウムを濾過で除いた濾液から減圧下エー
テルを留去することで、油状の（Ｒ）−α−メトキシメ
チルベンジルアミン １６．８ｇを得た。原料（ＲＳ）
−アミン中のＲ体アミンからの収率は２２．２％。
チルベンジルアミン１５１．２ｇ（１．０ｍｏｌ）、Ｂ
ｚ−Ｌ−Ｇｌｕ １２５．６ｇ（Ｏ．５ｍｏｌ）を水７
００ｍｌに加え６０゜Ｃに加熱した。この溶液に３Ｎ−
ＨＣｌ １６７ｍｌ（０．５ｍｏｌ）を添加した。５゜
Ｃで一晩静置した後、析出した結晶を吸引濾過分離し
た。湿結晶重量１３８．３ｇ。ＨＰＬＣ分析の結果、本
結晶中にはＢｚ−Ｌ−Ｇｌｕが６７．８ｇ（０．２７ｍ
ｏｌ）、（Ｒ）−α−メトキシメチルベンジルアミンが
３８．２ｇ（０．２５ｍｏｌ）、（Ｓ）−αーメトキシ
メチルベンジルアミンが４．６ｇ（０．０３０ｍｏｌ）
含まれていた。Ｒ体アミン収率 ５０．５％ 対 投入
Ｒ体アミン、光学純度７８．３％ｅｅ。この湿結晶 １
００ｇを水３０００ｍｌに加え６０゜Ｃに加熱溶解し
た。微量の不溶物を濾過で除去した後、濾液を５゜Ｃで
一晩静置して再結晶させた。析出した結晶を吸引濾過分
離した。湿結晶重量 ６５．３ｇ。ＨＰＬＣ分析の結
果、本結晶中には、（Ｒ）−α−メトキシメチルベンジ
ルアミンが１８．９ｇ、（Ｓ）−α−メトキシメチルベ
ンジルアミンが０．６０ｇ含まれていた。Ｒ体アミンの
再結晶収率 ５０．１％、光学純度 ９３．８％ｅｅ。
この結晶６０ｇを水１５０ｍｌに分散させておき、２５
％ＮａＯＨを加えることで溶液のｐＨを１２にし、エー
テル ２００ｍｌで２回抽出した。エーテル層を集め、
飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。硫酸ナトリウムを濾過で除いた濾液から減圧下エー
テルを留去することで、油状の（Ｒ）−α−メトキシメ
チルベンジルアミン １６．８ｇを得た。原料（ＲＳ）
−アミン中のＲ体アミンからの収率は２２．２％。
【００３４】
【発明の効果】本発明の方法によれば、安価な物質を分
割剤として用い、簡便な操作でありながら高収率で置換
ベンジルアミンの光学分割を行うことが出来る。
割剤として用い、簡便な操作でありながら高収率で置換
ベンジルアミンの光学分割を行うことが出来る。
【手続補正書】
【提出日】平成８年８月１５日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００３】
【化３】 式中、Ｘは、Ｄ−アラニン、Ｄ−α−アミノ酪酸、Ｄ−
ノルバリン、Ｄ−バリン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−ロイ
シン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−アロイソロイシン、Ｄ−
ｔ−ロイシン、Ｄ−セリン、Ｄ−Ｏ−メチルセリン、Ｄ
−トレオニン、Ｄ−Ｏ−メチルトレオニン、Ｄ−アロト
レオニン、Ｄ−Ｏ−メチルアロトレオニン、Ｄ−フェニ
ルグリシン、Ｄ−或いはＤＬ−フリルグリシン等のＤ−
α−アミノ酸残基或いはＤＬ−α−アミノ酸残基、炭素
数が３〜６の環状或いは非環状α、α−ジアルキルアミ
ノ酸残基を表す。Ｒ1は炭素数１〜６のアルキル基或い
は炭素数２〜７のアルコキシメチル基を、Ｒ2は２、３
又は４位にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ基、炭素数
１〜６のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アセチル
基、アミノ基、アセチルアミノ基から選ばれる置換基を
有するフェニル基、或いは２、３又は３、４位にメチレ
ンジオキシ基、トリメチレン基又はテトラメチレン基を
有するフェニル基、或いは２、３又は４−ピリジル基、
２又は３−フリル基、或いは２又は３−チエニル基を、
＊位の炭素を含む構造は、Ｒ1がアルキル 基の場合
（Ｓ）又は（ＲＳ）を、Ｒ1がアルコキシメチル基の場
合は（Ｒ）、（ Ｓ）又は（ＲＳ）を表す。す。Ｌ−Ａ
ｓｐとＸの結合はα結合であることを表す。
ノルバリン、Ｄ−バリン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−ロイ
シン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−アロイソロイシン、Ｄ−
ｔ−ロイシン、Ｄ−セリン、Ｄ−Ｏ−メチルセリン、Ｄ
−トレオニン、Ｄ−Ｏ−メチルトレオニン、Ｄ−アロト
レオニン、Ｄ−Ｏ−メチルアロトレオニン、Ｄ−フェニ
ルグリシン、Ｄ−或いはＤＬ−フリルグリシン等のＤ−
α−アミノ酸残基或いはＤＬ−α−アミノ酸残基、炭素
数が３〜６の環状或いは非環状α、α−ジアルキルアミ
ノ酸残基を表す。Ｒ1は炭素数１〜６のアルキル基或い
は炭素数２〜７のアルコキシメチル基を、Ｒ2は２、３
又は４位にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ基、炭素数
１〜６のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アセチル
基、アミノ基、アセチルアミノ基から選ばれる置換基を
有するフェニル基、或いは２、３又は３、４位にメチレ
ンジオキシ基、トリメチレン基又はテトラメチレン基を
有するフェニル基、或いは２、３又は４−ピリジル基、
２又は３−フリル基、或いは２又は３−チエニル基を、
＊位の炭素を含む構造は、Ｒ1がアルキル 基の場合
（Ｓ）又は（ＲＳ）を、Ｒ1がアルコキシメチル基の場
合は（Ｒ）、（ Ｓ）又は（ＲＳ）を表す。す。Ｌ−Ａ
ｓｐとＸの結合はα結合であることを表す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 211/49 8828−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 211/49 213/10 7457−4Ｈ 213/10 217/48 7457−4Ｈ 217/48 217/64 7457−4Ｈ 217/64 225/16 7457−4Ｈ 225/16 225/28 7457−4Ｈ 225/28 233/43 9547−4Ｈ 233/43 233/82 9547−4Ｈ 233/82 255/58 9357−4Ｈ 255/58 271/22 9451−4Ｈ 271/22 311/19 7419−4Ｈ 311/19 // Ｃ０７Ｍ 7:00
Claims (6)
- 【請求項１】 光学活性α−メトキシメチルベンジルア
ミンまたは一般式（１）で示す、α−置換フェニルアル
キルアミンまたはα−置換フェニルアルコキシメチルア
ミンと、光学活性Ｎ−アシル−フェニルアラニン、−ア
スパラギン酸、または−グルタミン酸とから形成される
塩。 【化１】 （式において、Ｒ1は ２、３または４位のＦ、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、Ｉ、ヒドロキシ基、保護ヒドロキシ基、炭素数１〜
６のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アセチル基、
アミノ基、アセチルアミノ基から選ばれる置換基、Ｒ2
及びＲ3は水素または炭素数１〜６のアルキル基或いは
炭素数２〜７のアルコキシメチル基を（但しＲ2≠
Ｒ3）、＊位の炭素は不斉炭素であることを表す。） - 【請求項２】 光学活性Ｎ−アシル−フェニルアラニ
ン、−アスパラギン酸、または−グルタミン酸のアシル
基がアセチル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンゾ
イル基、ベンゼンスルホニル基、またはｐ−トルエンス
ルホニル基である請求項１の塩。 - 【請求項３】 （Ｒ）−α−メトキシメチルベンジルア
ミンとＮ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニンとから成る
請求項１の塩。 - 【請求項４】 （Ｒ）−α−メトキシメチル−ｐ−ベン
ジルオキシ−ベンジルアミンとＮ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−アスパラギン酸とから成る請求項１の塩。 - 【請求項５】 ラセミ体α−メトキシメチベンジルアミ
ン、α−置換フェニルアルキルアミン、またはα−置換
フェニルアルコキシメチルアミンと光学活性Ｎ−アシル
−フェニルアラニン、−アスパラギン酸、または−グル
タミン酸とを溶媒中で混合し、生成する２種のジアステ
レオマー塩相互間の溶解度差を利用して分別することを
特徴とするアミンの光学分割法。 - 【請求項６】 （ＲＳ）−α−メトキシメチルベンジル
アミンとＮ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニンとを溶媒
中で混合し、生成する２種のジアステレオマー塩相互間
の溶解度差を利用して分別し、（Ｒ）−α−メトキシメ
チルベンジルアミンを得ることを特徴とする光学分割
法。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7331457A JPH09208546A (ja) | 1995-11-29 | 1995-12-20 | 新規置換ベンジルアミンの付加塩及びその光学分割法 |
| US08/732,860 US5856579A (en) | 1995-11-29 | 1996-10-15 | Adduct salts of novel substituted benzylamines and a process for optically resolving them |
| EP96118405A EP0776883A1 (en) | 1995-11-29 | 1996-11-15 | Adduct salts of substituted benzylamine and a process for optically resolving them |
| CA002191685A CA2191685A1 (en) | 1995-11-29 | 1996-11-29 | Adduct salts of novel substituted benzylamine and a process for optically resolving them |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7-310368 | 1995-11-29 | ||
| JP31036895 | 1995-11-29 | ||
| JP7331457A JPH09208546A (ja) | 1995-11-29 | 1995-12-20 | 新規置換ベンジルアミンの付加塩及びその光学分割法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09208546A true JPH09208546A (ja) | 1997-08-12 |
Family
ID=26566288
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7331457A Pending JPH09208546A (ja) | 1995-11-29 | 1995-12-20 | 新規置換ベンジルアミンの付加塩及びその光学分割法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5856579A (ja) |
| EP (1) | EP0776883A1 (ja) |
| JP (1) | JPH09208546A (ja) |
| CA (1) | CA2191685A1 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006515844A (ja) * | 2002-11-18 | 2006-06-08 | セルジーン・コーポレーション | （−）−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドの使用方法およびそれを含む組成物 |
| JP2010529187A (ja) * | 2007-06-11 | 2010-08-26 | ハンミ ファーム． シーオー．， エルティーディー． | ベポタスチンの製造方法及びそれに用いられる中間体 |
| US8399655B2 (en) | 2005-03-07 | 2013-03-19 | Shire Canada Inc. | Process and methods for the preparation of optically active cis-2-hydroxymethyl-4-(cytosin-1′-yl)-1,3-oxathiolane or pharmaceutically acceptable salts thereof |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH10259194A (ja) * | 1997-03-18 | 1998-09-29 | Ajinomoto Co Inc | 新規ジペプチド誘導体及び甘味剤 |
| BR9811437A (pt) * | 1997-09-03 | 2000-08-22 | Merck & Co Inc | Processo para aumentar a pureza óptica do r-amino álcool |
| US6342636B1 (en) * | 1997-11-06 | 2002-01-29 | Yamakawa Chemical Industry Co., Ltd. | Process for preparing optically active amines and optically active carboxylic acids, and intermediates for preparation |
| CA2355266C (en) * | 1999-12-14 | 2009-11-10 | Showa Denko K.K. | Process for producing salt of cyanobenzylamines |
| FR2870537A1 (fr) * | 2004-05-19 | 2005-11-25 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese du (1s)-4,5-dimethoxy-1-(methyl aminomethyl-)-benzocyclobutane et de ses sels d'addition, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| FR2927900B1 (fr) * | 2008-02-27 | 2010-09-17 | Clariant Specialty Fine Chem | Procede de preparation d'alpha-aminoacetals optiquement actifs. |
| CN112457204B (zh) * | 2020-11-26 | 2022-09-06 | 诚达药业股份有限公司 | 一种s构型苯乙胺盐酸盐化合物的制备方法 |
| CN115184529B (zh) * | 2022-06-29 | 2023-05-02 | 河北广祥制药有限公司 | 一种n-甲基苄胺有关物质的检测方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3028430A (en) * | 1955-03-28 | 1962-04-03 | Parke Davis & Co | Process for the production of optically active isomers of amphetamine |
| JP3304419B2 (ja) * | 1992-09-30 | 2002-07-22 | 東レ株式会社 | 光学活性１−（４−ハロゲノフェニル）エチルアミンの製造法 |
| JPH083120A (ja) * | 1994-06-21 | 1996-01-09 | Ajinomoto Co Inc | アシル−アミノ酸とα−アリールアミンとの付加塩及びα−アリールアミンの光学分割法 |
-
1995
- 1995-12-20 JP JP7331457A patent/JPH09208546A/ja active Pending
-
1996
- 1996-10-15 US US08/732,860 patent/US5856579A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-15 EP EP96118405A patent/EP0776883A1/en not_active Withdrawn
- 1996-11-29 CA CA002191685A patent/CA2191685A1/en not_active Abandoned
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006515844A (ja) * | 2002-11-18 | 2006-06-08 | セルジーン・コーポレーション | （−）−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドの使用方法およびそれを含む組成物 |
| US8399655B2 (en) | 2005-03-07 | 2013-03-19 | Shire Canada Inc. | Process and methods for the preparation of optically active cis-2-hydroxymethyl-4-(cytosin-1′-yl)-1,3-oxathiolane or pharmaceutically acceptable salts thereof |
| JP2010529187A (ja) * | 2007-06-11 | 2010-08-26 | ハンミ ファーム． シーオー．， エルティーディー． | ベポタスチンの製造方法及びそれに用いられる中間体 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0776883A1 (en) | 1997-06-04 |
| CA2191685A1 (en) | 1997-05-30 |
| US5856579A (en) | 1999-01-05 |
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