JPH09216820A

JPH09216820A - 皮膚外用剤

Info

Publication number: JPH09216820A
Application number: JP4813596A
Authority: JP
Inventors: Kenji Matsuda; 賢治松田; Hiroyuki Hayashi; 博幸林; Sonoko Miyamoto; 園子宮本; Masayuki Toda; 雅之戸田
Original assignee: Lion Corp
Current assignee: Lion Corp
Priority date: 1996-02-09
Filing date: 1996-02-09
Publication date: 1997-08-19

Abstract

(57)【要約】【解決手段】（Ａ）分子内に少なくとも一つ以上のカ
ルボキシル基を有する水不溶性酸性薬物、（Ｂ）ＨＬＢ
値が１４以上であるエーテル型非イオン界面活性剤、及
び（Ｃ）グリチルリチン酸の水溶性塩を含有し、そのｐ
Ｈが３〜６に調整されてなることを特徴とする上記
（Ａ）が可溶化された皮膚外用剤。【効果】本発明は、分子内に少なくとも一つ以上のカ
ルボシキル基を有する水不溶性酸性薬物に対し、可溶化
剤としてＨＬＢ値が１４以上であるエーテル型非イオン
界面活性剤及びグリチルリチン酸の水溶性塩を併用する
ことにより、非イオン界面活性剤の可溶化力が増強され
るため、可溶化剤が少量で、かつ薬物の有効性が損なわ
れることのないよう弱酸性化にて可溶化配合でき、しか
も、長期にわたって外観が透明である皮膚外用剤を提供
することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、水不溶性酸性薬物
を可溶化した皮膚外用剤に関し、更に詳しくは、水不溶
性酸性薬物がその効能を損われることなく可溶化配合さ
れるのみならず、長期にわたり濁りや沈殿が生じること
なく、その外観が透明である皮膚外用剤に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】近年の
食生活の欧米化、生活環境の変化、ストレスの増大及び
週末スポーツ人口の増加等の要因により、皮膚科疾患、
整形外科疾患が急増している。これらの疾患に対して
は、主に対処療法が施されており、皮膚科疾患に対して
は、痒みや発赤、肌の炎症等の改善に有効な薬物を、ま
た、整形外科疾患に対しては、筋肉の炎症や痛みの緩和
に有効な薬物を配合した製剤による治療がなされてい
る。

【０００３】これらの治療薬は、肌に直接塗布、或いは
塗擦して使用されるため、製剤のｐＨをできるだけ皮膚
表面に近い酸性度に調整することが望ましい。また、皮
膚科疾患、整形外科疾患は、共に抗炎症作用のある成分
を使用することが多く、これらの成分としては、弱酸性
下において有効性を示す成分、特に、分子内に少なくと
も一つ以上のカルボキシル基を有する酸性薬物が多用さ
れている。

【０００４】一方、これらの治療薬に配合される有効成
分の多くは、水に対する溶解性が著しく低いため、透明
な水溶液又はゲル剤等の水性製剤として用いる場合、こ
れらの薬物を可溶化することが不可欠である。従来の可
溶化技術としては、可溶化剤として非イオン界面活性剤
を用い、適宜アルカリ性物質又は低級アルコール等の溶
解助剤を添加する方法が一般的であった。しかしなが
ら、これらの技術では、低濃度の非イオン界面活性剤に
よる酸性薬物の可溶化は難しく、濁りや沈澱を生じるた
め、透明な水性製剤とすることが困難であった。また、
非イオン界面活性剤や低級アルコール等を高濃度にする
と皮膚刺激性を生じるため、安全性の面で問題となり、
更に、アルカリ性物質等の添加を施した場合には、製剤
のｐＨの上昇により、酸性薬物の経皮吸収性が損なわれ
ることが多かった。界面活性剤に代えて、植物由来のグ
リチルリチン酸塩等を用いる方法（特開昭５２−１５１
７３６号公報）等も提案されているが、これらの手段で
も、製剤のｐＨを中性〜アルカリ領域にする必要があっ
たため、酸性薬物の配合は困難であった。

【０００５】従って、本発明は、従来では多量に必要と
されていた界面活性剤、アルカル性物質、低級アルコー
ル等の溶解助剤の配合量を大幅に低減しても、水不溶性
酸性薬物をその経皮吸収性を損なうことのない弱酸性下
において安定に可溶化することができ、更に、経時的変
化においても濁りや沈澱を生じることなく、その外観の
透明性を維持することができる皮膚外用剤を提供するこ
とを目的とする。

【０００６】

【課題を解決するための手段及び発明の実施の形態】本
発明者らは、上記目的を達成し、分子内にカルボキシル
基を有する水不溶性酸性薬物を可溶化すべく、ポリオキ
シエチレンアルキルエーテル等の非イオン界面活性剤を
可溶化剤とした水不溶性薬物可溶化皮膚外用剤の安定化
について鋭意研究を重ねた結果、上記薬物に対して特定
のＨＬＢ値のエーテル型非イオン界面活性剤とグリチル
リチン酸の水溶性塩とを併用することにより、非イオン
界面活性剤の可溶化力が増強されて、可溶化剤及び溶解
助剤の必要量が少量となり、水不溶性酸性薬物を、その
経皮吸収性等の有効性が損なわれることのない弱酸性下
にて可溶化配合でき、しかも長期にわたって外観が透明
な皮膚外用剤が得られることを見い出し、本発明をなす
に至った。

【０００７】即ち、本発明は、（Ａ）分子内に少なくと
も一つ以上のカルボキシル基を有する水不溶性酸性薬
物、（Ｂ）ＨＬＢ値が１４以上であるエーテル型非イオ
ン界面活性剤、及び（Ｃ）グリチルリチン酸の水溶性塩
を含有し、そのｐＨが３〜６に調整されてなることを特
徴とする上記（Ａ）成分が可溶化された皮膚外用剤を提
供する。

【０００８】以下、本発明につき、更に詳細に説明す
る。本発明の皮膚外用剤は、上記（Ａ）、（Ｂ）及び
（Ｃ）成分を必須成分とするものであり、そのｐＨが３
〜６の弱酸性であって、上記（Ａ）成分が可溶化配合さ
れたものである。ここで、第一の必須成分である（Ａ）
成分は、分子内に少なくとも一つ以上のカルボキシル基
を有する水不溶性酸性薬物であり、このような薬物は、
通常、消炎鎮痛剤、抗炎症剤、角質溶解剤等の皮膚疾患
治療及び／又はケアに有効な成分とされている。具体的
には、例えばトルフェナム酸、メフェナム酸、フルフェ
ナム酸、サリチル酸、アスピリン、サザピリン、アルク
ロフェナク、スプロフェン、イブプロフェン、ナプロキ
セン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェンブ
フェン、グリチルレチン酸、インドメタシン、アセメタ
シン、メチアジン酸、プロチジン酸、スリンダク、プラ
ノプロフェン、フェンチアザク、ジフルニサル、チアプ
ロフェン酸、オキサプロジン等を挙げることができ、こ
れらの中でも特にサリチル酸、スプロフェン、イブプロ
フェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、グリチ
ルレチン酸、インドメタシンが好適に使用される。これ
らの薬物はその１種を単独で、又は２種以上を組み合わ
せて使用される。

【０００９】本発明の皮膚外用剤における上記（Ａ）成
分の配合量は、特に制限されるものでないが、通常製剤
中に０．０１〜１０％（重量％、以下同様）であり、よ
り好ましくは０．１〜５％である。配合量が０．０１％
未満ではその薬物の効能が十分発揮されない場合があ
り、１０％を超えると多量の可溶化剤を必要とする等の
不都合を生ずるばかりでなく、副作用が発現する可能性
が高くなるなど、その安全性の面で問題となる場合があ
る。

【００１０】本発明の皮膚外用剤の第二の必須成分であ
る（Ｂ）成分は、そのＨＬＢ値が１４以上であるエーテ
ル型非イオン界面活性剤であり、このような界面活性剤
として、例えばポリオキシエチレンアルキルエーテル
（商品名として、日光ケミカルズ株式会社製ニッコール
ＢＬ−２１、ＢＬ−２５、ＢＣ−１５ＴＸ、ＢＣ−２０
ＴＸ、ＢＣ−２３、ＢＣ−２５ＴＸ、ＢＣ−３０ＴＸ、
ＢＣ−４０ＴＸ、ＢＳ−２０、ＢＯ−１０ＴＸ、ＢＯ−
１５ＴＸ、ＢＯ−２０、ＢＯ−５０、ＢＢ−２０、ＢＢ
−３０）、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテ
ル（商品名として、日光ケミカルズ株式会社製ニッコー
ルＮＰ−７．５、ＮＰ−１０、ＮＰ−１５、ＮＰ−１８
ＴＸ、ＮＰ−２０、ＯＰ−１０、ＯＰ−３０）等を挙げ
ることができる。

【００１１】本発明の皮膚外用剤における上記（Ｂ）成
分の配合量は、特に制限されるものでないが、通常製剤
中に０．０５〜１０％、より好ましくは０．１〜５％で
ある。０．０５％未満では薬物の安定な可溶化が困難と
なる場合があり、一方、１０％を超えると製剤的に意味
がないばかりでなく、皮膚刺激性等の不都合を生じる場
合がある。なお、本発明の場合、エステル型非イオン界
面活性剤を配合すると、製剤中で（Ｃ）成分であるグリ
チルリチン酸の水溶性塩が酸性条件下でエステルの加水
分解加速因子として働き、経時的にエステルの加水分解
が進行することによって、製剤に濁りや沈澱を生ずる等
の経時変化が生じて、製剤の長期安定性が低下するため
に好ましくない。

【００１２】本発明の皮膚外用剤の第三の必須成分であ
る（Ｃ）成分は、グリチルリチン酸の水溶性塩であり、
このような塩として、例えばナトリウム塩、カリウム
塩、アンモニウム塩等を挙げることができる。このよう
なグリチルリチン酸の水溶性塩として、具体的には丸善
製薬株式会社製グリチルリチン酸三ナトリウム、グリチ
ルリチン酸二ナトリウム、グリチルリチン酸二カリウ
ム、グリチルリチン酸モノアンモニウム、グリチルリチ
ン酸二アンモニウム等を挙げることができる。

【００１３】本発明の皮膚外用剤における上記（Ｃ）成
分の配合量は、特に制限されるものでないが、通常製剤
中に０．０２〜２％であり、好ましくは０．１〜１％で
ある。配合量が０．０２％未満では、薬物の安定配合が
困難となりその効能が十分発揮されないばかりでなく、
可溶化剤である上記（Ｂ）成分を多量に必要とするなど
の不都合を生じる場合がある。また、配合量が２％を超
えると、製剤塗擦時に泡立つなど、皮膚外用剤としての
使用性を悪化させる場合がある。

【００１４】また、本発明の皮膚外用剤における上記
（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）成分の配合割合（重量）は、上
記（Ａ）成分に対して、（Ｂ）、（Ｃ）成分がそれぞ
れ、１〜５０倍、１〜３０倍、特に１〜２０倍、１〜１
０倍であることが好ましく、この場合、（Ｂ）成分／
（Ｃ）成分＝１／１〜１０／１、特に２／１〜３／１で
あることが好ましい。上記範囲以外では、本発明の効果
が充分に得られない場合がある。

【００１５】そして、本発明の皮膚外用剤は、そのｐＨ
が３〜６であることが必要であり、更に好ましくはｐＨ
３．５〜５．５である。製剤のｐＨが３未満になると薬
物の安定な可溶化が困難となり、更に製剤の外観安定性
も低下する。一方、製剤のｐＨが６を超えると、可溶化
した薬物の経皮吸収性が著しく低下し、充分な有効性が
得られない等の不都合を生じる。

【００１６】本発明の皮膚外用剤には、本発明の効果を
損なわない限り、上記必須成分の他に通常の皮膚外用剤
に用いられる水溶性成分、保存料、ｐＨ調整剤、増粘
剤、酸化防止剤等を必要に応じて適宜配合することがで
きる。水溶性成分としては、例えばグリセリン、プロピ
レングリコール、ソルビトール、ポリエチレングリコー
ル、１，３−ブチレングリコール、エタノール、イソプ
ロピルアルコール等を配合することができる。保存料と
しては、例えばパラベン類、安息香酸類、塩化ベンザル
コニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウ
ム、塩化アルキルトリメチルアンモニウム、塩酸アルキ
ルジアミノエチルグリシン、塩酸クロルヘキシジン、ク
ロロブタノール、臭化ドミフェン、フェノキシエタノー
ル等を配合することができる。ｐＨ調整剤としては、例
えばクエン酸、酒石酸、乳酸等の酸、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、トリエタノールアミン等のアルカ
リを配合することができる。増粘剤としては、例えばカ
ルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸ナト
リウム、カルボキシビニルポリマー、メチルセルロー
ス、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロース、ポリビニルアルコール等を配合することが
できる。酸化防止剤としては、例えばトコフェロール、
エリソルビン酸、没食子酸プロピル、ＢＨＴ、ＢＨＡ、
ＮＤＧＡ等を配合することができる。なお、これらの配
合量は適宜選定される。

【００１７】本発明の皮膚外用剤は、上記（Ａ）成分を
可溶化配合し得る限り、その剤形は任意であり、例えば
ゲル剤、ローション剤、貼付剤等が挙げられる。但し、
上記の剤形に限定されるものではない。

【００１８】なお、本発明の皮膚外用剤の使用量は、上
記水不溶性酸性薬物の種類、剤形、用法等により種々異
なるので特に制限されるものではないが、例えば上記
（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）成分を上記配合量、配合割合で
適宜配合した皮膚外用剤を、上記水不溶性酸性薬物配合
の各種皮膚外用剤の通常量・用法で適用することによ
り、各種水不溶性酸性薬物の経皮吸収性等の有効性を充
分に得ることができる。

【００１９】

【実施例】以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具
体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限される
ものではない。

【００２０】［実施例１、２及び比較例１〜５］表１に
示す処方により常法に従って実施例及び比較例の皮膚外
用組成物（皮膚外用剤）を調製し、下記実験方法に従っ
てサリチル酸の経皮吸収実験を行なった。また、上記皮
膚外用組成物を５０℃で３ヶ月保存した後、その外観安
定性を目視により観察した。これらの結果を表１に併記
する。なお、表中、「ニッコールＮＰ−１０」はポリオ
キシエチレン（１０）ノニルフェニルエーテル（ＨＬＢ
＝１６．５）、「ニッコールＢＣ−７」はポリオキシエ
チレン（７）セチルエーテル（ＨＬＢ＝１１．５）、
「ニッコールＭＹＳ−２５」はポリオキシエチレン（２
５）モノステアリン酸ポリエチレングリコール（ＨＬＢ
＝１５．０）であり、これらはいずれも日光ケミカルズ
株式会社製である。また、外観評価は、下記基準により
評価した。外観評価：○；５０℃、３ヶ月保存後、無色透明 ×；５０℃、３ヶ月保存後、白濁／沈澱

【００２１】実験方法体重１４０〜１６０ｇのＷｉｓｔａｒ系ラット（雄、５
週令）の背部を毛刈りし、屠殺後、背部皮膚を剥離摘出
し、拡散セル（垂直型）装置に取り付けた。続いて、皮
膚表面（ドナー側）に試料を０．５ｍｇ塗布し、レシー
バー側を生理食塩水で満たし３７℃恒温下で撹拌を継続
した。２４時間後、レシーバー側から溶液を分取し、液
体クロマトグラフィーにより溶液中のサリチル酸量を定
量した。

【００２２】

【表１】

【００２３】表１に示す結果によれば、水性製剤中に水
不溶性酸性薬物を配合する場合、特定のエーテル型非イ
オン界面活性剤とグリチルリチン酸の水溶性塩とを併用
することにより、非イオン界面活性剤の可溶化力が増強
され、少量の可溶化剤の使用で弱酸性下においても水不
溶性酸性薬物を安定に可溶化できることが認められた。
それに対し、特定のエーテル型非イオン界面活性剤とグ
リチルリチン酸の水溶性塩とを併用しなかったり（比較
例１、２）や、特定のエーテル型非イオン界面活性剤に
代えて、エステル型非イオン界面活性剤（比較例４）、
或いはＨＬＢ値１４未満のエーテル型非イオン界面活性
剤（比較例３）を使用すると、５０℃、３ヶ月の保存試
験の結果、濁りや沈澱を生ずることが認められた。更
に、水不溶性酸性薬物を可溶化して配合した水性製剤の
ｐＨが高い場合（比較例５）、薬物の経皮吸収性が著し
く低下したが、本発明の製剤は、薬物の経皮吸収性を損
なうことはほとんどないことが確認された。

【００２４】以下、更に実施例を示し、本発明をより具
体的に説明する。［実施例３］ゲル剤組成（ｇ／１００ｇ）サリチル酸０．５１０％塩化ベンザルコニウム液０．３グリチルリチン酸ジカリウム０．５ポリオキシエチレン（２１）ラウリルエーテル〔ニッコールＢＬ−２１（ＨＬＢ＝１９．０）〕０．６濃グリセリン１．０エタノール７．０メチルパラベン０．１プロピルパラベン０．０２カルボキシルビニルポリマー（カーボポール９４０）１．０水酸化ナトリウム適量精製水残量上記成分のうち、１０％塩化ベンザルコニウム液、グリ
チルリチン酸ジカリウム、ポリオキシエチレン（２１）
ラウリルエーテルを精製水に溶解した後、エタノール中
にサリチル酸、濃グリセリン、パラベン類を溶解したも
のを添加、混合し、水酸化ナトリウムで製剤のｐＨを
４．０に調整した。これにカルボキシビニルポリマーを
溶解し、実施例３の皮膚外用剤として透明ゲル剤を得
た。本製剤について、４０℃、１ヶ月の保存試験を行っ
た結果、その安定性に問題はないことが認められた。な
お、本製剤は、ニキビ治療薬として使用されるものであ
る。

【００２５】［実施例４］ローション剤組成（ｇ／１００ｇ）インドメタシン０．１ポリオキシエチレン（１０）ノニルフェニルエーテル〔ニッコールＮＰ−１０（ＨＬＢ＝１６．５）〕１．０グリチルリチン酸モノアンモニウム０．５エタノール９．０１０％塩化ベンザルコニウム液０．５ｌ−メントール０．１水酸化ナトリウム適量精製水残量上記成分のうち、ポリオキシエチレン（１０）ノニルフ
ェニルエーテル、グリチルリチン酸モノアンモニウム、
１０％塩化ベンザルコニウム液を精製水に溶解した後、
エタノール中にインドメタシン、ｌ−メントールを溶解
したものを混合、溶解し、水酸化ナトリウムで製剤のｐ
Ｈを５．０に調整し、実施例４の皮膚外用剤として透明
ローション剤を得た。本製剤について、４０℃、１ヶ月
の保存試験を行った結果、その安定性に問題はないこと
が認められた。なお、本製剤は外用消炎鎮痛剤として使
用されるものである。

【００２６】［実施例５］ローション剤組成（ｇ／１００ｇ）ケトプロフェン０．１ポリオキシエチレン（２０）オレイルエーテル〔ニッコールＢＯ−２０（ＨＬＢ＝１８．０）〕２．０グリチルリチン酸ジカリウム１．０イソプロピルアルコール９．０１，３−ブチレングリコール８．０ｌ−メントール０．１メチルパラベン０．２水酸化ナトリウム適量精製水残量上記成分のうち、ポリオキシエチレン（２０）オレイル
エーテル、グリチルリチン酸ジカリウムを精製水に溶解
した後、イソプロピルアルコール中にケトプロフェン、
１，３−ブチレングリコール、ｌ−メントール、メチル
パラベンを溶解したものを混合、溶解し、水酸化ナトリ
ウムで製剤のｐＨを５．０に調整し、実施例５の皮膚外
用剤として透明ローション剤を得た。本製剤について、
４０℃、１ヶ月の保存試験を行った結果、その安定性に
問題はないことが認められた。なお、本製剤は外用消炎
鎮痛剤として使用されるものである。

【００２７】［実施例６］ゲル剤組成（ｇ／１００ｇ）スプロフェン０．２ポリオキシエチレン（２０）オレイルエーテル〔ニッコールＢＯ−２０（ＨＬＢ＝１８．０）〕２．０グリチルリチン酸ジカリウム１．０エタノール９．０１，３−ブチレングリコール５．０濃グリセリン５．０メチルパラベン０．２カルボキシルビニルポリマー（カーボポール９４０）０．８トリエタノールアミン適量精製水残量上記成分のうち、ポリオキシエチレン（２０）オレイル
エーテル、グリチルリチン酸ジカリウムを精製水に溶解
した後、エタノール中にスプロフェン、１，３−ブチレ
ングリコール、濃グリセリン、メチルパラベンを溶解し
たものを混合、溶解し、トリエタノールアミンで製剤の
ｐＨを５．０に調整した。これにカルボキシルビニルポ
リマーを溶解し、実施例６の皮膚外用剤として透明ゲル
剤を得た。本製剤について、４０℃、１ヶ月の保存試験
を行った結果、その安定性に問題はないことが認められ
た。なお、本製剤は、湿疹薬として使用されるものであ
る。

【００２８】［実施例７］貼付剤組成（ｇ／１００ｇ）ケトプロフェン０．１ポリオキシエチレン（２０）オレイルエーテル〔ニッコールＢＯ−２０（ＨＬＢ＝１８．０）〕２．０グリチルリチン酸ジカリウム１．０エタノール５．０プロピレングリコール５．０濃グリセリン２０．０ポリアクリル酸ナトリウム１．５ポリアクリル酸５．０カルボキシメチルセルロースナトリウム５．０ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート０．２精製水残量上記成分のうち、ケトプロフェン、ポリオキシエチレン
（２０）オレイルエーテル、グリチルリチン酸ジカリウ
ム、エタノール及びプロピレングリコールを精製水に溶
解した後、残りの成分を溶解、練合し、ｐＨ４．５の貼
付剤膏体を得た。この膏体１００ｇをポリエステル不織
布１ｍ²に展延し、実施例７の皮膚外用剤として貼付剤
を得た。本製剤について、４０℃、１ヶ月の保存試験を
行った結果、その安定性に問題はないことが認められ
た。なお、本製剤は、消炎鎮痛パップ剤として使用され
るものである。

【００２９】

【発明の効果】本発明は、分子内に少なくとも一つ以上
のカルボシキル基を有する水不溶性酸性薬物に対し、可
溶化剤としてＨＬＢ値が１４以上であるエーテル型非イ
オン界面活性剤及びグリチルリチン酸の水溶性塩を併用
することにより、非イオン界面活性剤の可溶化力が増強
されるため、可溶化剤が少量で、かつ薬物の有効性が損
なわれることのないよう弱酸性化にて可溶化配合でき、
しかも、長期にわたって外観が透明である皮膚外用剤を
提供することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/60 ＡＡＧＡ６１Ｋ 31/60 ＡＡＧ (72)発明者戸田雅之東京都墨田区本所１丁目３番７号ライオン株式会社内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】（Ａ）分子内に少なくとも一つ以上のカ
ルボキシル基を有する水不溶性酸性薬物、（Ｂ）ＨＬＢ
値が１４以上であるエーテル型非イオン界面活性剤、及
び（Ｃ）グリチルリチン酸の水溶性塩を含有し、そのｐ
Ｈが３〜６に調整されてなることを特徴とする上記
（Ａ）成分が可溶化された皮膚外用剤。