JPH09216894A - エトポシド類の製造法 - Google Patents
エトポシド類の製造法Info
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- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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Abstract
(57)【要約】
【課題】有害なハロゲン系溶媒を使用せずかつ副作用を
抑え高収率でエトポシド類を得る。 【解決手段】保護基を付した４’−デメチル−４−エピ
ポドフィロトキシンとグルコース誘導体またはグルコサ
ミン誘導体を、有機溶媒及びエーテル類の存在下に、反
応させて式（３） 【化１】 （式中Ｒ1 、Ｒ2 およびＸ1 は前記と同一である）で示
される官能基の保護されたエトポシド類を得、必要に応
じて脱保護することを特徴とするエトポシド類の製造
法。
抑え高収率でエトポシド類を得る。 【解決手段】保護基を付した４’−デメチル−４−エピ
ポドフィロトキシンとグルコース誘導体またはグルコサ
ミン誘導体を、有機溶媒及びエーテル類の存在下に、反
応させて式（３） 【化１】 （式中Ｒ1 、Ｒ2 およびＸ1 は前記と同一である）で示
される官能基の保護されたエトポシド類を得、必要に応
じて脱保護することを特徴とするエトポシド類の製造
法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は（１）抗腫瘍剤とし
て広く使用されている４’−デメチル−４−エピポドフ
ィロトキシン−β−Ｄ−エチリデングルコシド（以下エ
トポシドと称す）および（２）その糖部分の水酸基をア
ミノ基に置き換えた水溶性誘導体（以下アミノエトポシ
ドと称す）及び（３）それらの化合物の官能基が保護さ
れているものの製造法に関する。
て広く使用されている４’−デメチル−４−エピポドフ
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トポシドと称す）および（２）その糖部分の水酸基をア
ミノ基に置き換えた水溶性誘導体（以下アミノエトポシ
ドと称す）及び（３）それらの化合物の官能基が保護さ
れているものの製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】後記式（１）で示される保護基を付した
４’−デメチル−４−エピポドフィロトキシンと後記式
（２）で示される保護基を付した糖を三ふっ化ほう素ジ
エチルエ−テル錯体等を触媒として反応させ、後記式
（３）の官能基の保護されたエトポシド類を得る方法に
おいて溶媒としてジクロロメタン、またはクロロホルム
等のハロゲン系溶媒が好適に使用されている（特開平２
−２９２２９５号、同２−２９５９９６号、特公昭６３
−２８４３８号等）。
４’−デメチル−４−エピポドフィロトキシンと後記式
（２）で示される保護基を付した糖を三ふっ化ほう素ジ
エチルエ−テル錯体等を触媒として反応させ、後記式
（３）の官能基の保護されたエトポシド類を得る方法に
おいて溶媒としてジクロロメタン、またはクロロホルム
等のハロゲン系溶媒が好適に使用されている（特開平２
−２９２２９５号、同２−２９５９９６号、特公昭６３
−２８４３８号等）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】近年、ハロゲン溶媒の
人に対する発癌性や環境への有害性から非ハロゲン系溶
媒への変換が望まれている。しかしながら本反応系で非
ハロゲン系溶媒を使用し、同様の条件で反応を行った場
合、目的とするβ−グルコシド体の他にα−グルコシド
体が多く副生してくることがわかった。α−グルコシド
体の生成は目的物の収量の低下のみならず品質の低下を
来すので極力その生成を抑える手段が望まれる。
人に対する発癌性や環境への有害性から非ハロゲン系溶
媒への変換が望まれている。しかしながら本反応系で非
ハロゲン系溶媒を使用し、同様の条件で反応を行った場
合、目的とするβ−グルコシド体の他にα−グルコシド
体が多く副生してくることがわかった。α−グルコシド
体の生成は目的物の収量の低下のみならず品質の低下を
来すので極力その生成を抑える手段が望まれる。
【０００４】
【発明が解決するための手段】本発明者らはα−グルコ
シド体の生成を抑制する方法を種々検討した結果、エー
テル類を反応系に共存させることによりα−グルコシド
体の生成を顕著に抑制することができることを見出し本
発明の完成にいたった。
シド体の生成を抑制する方法を種々検討した結果、エー
テル類を反応系に共存させることによりα−グルコシド
体の生成を顕著に抑制することができることを見出し本
発明の完成にいたった。
【０００５】即ち、本発明は次の（１）〜（１４）に関
する。 （１）式（１）
する。 （１）式（１）
【化５】 （式中Ｒ1 は水酸基の保護基を示す）で示される４’−
デメチル−４−エピポドフィロトキシンと式（２）
デメチル−４−エピポドフィロトキシンと式（２）
【０００６】
【化６】 （式中Ｒ2 は水酸基の保護基を示しＸ1 は保持基の付い
た水酸基またはアミノ基である）で示されるグルコース
誘導体またはグルコサミン誘導体を、有機溶媒及びエー
テル類の存在下に反応させて式（３）
た水酸基またはアミノ基である）で示されるグルコース
誘導体またはグルコサミン誘導体を、有機溶媒及びエー
テル類の存在下に反応させて式（３）
【０００７】
【化７】 （式中Ｒ1,Ｒ2 およびＸ1 は前記と同一である）で示さ
れる官能基の保護されたエトポシド類を得、必要に応じ
て脱保護することを特徴とするエトポシド類の製造法。
れる官能基の保護されたエトポシド類を得、必要に応じ
て脱保護することを特徴とするエトポシド類の製造法。
【０００８】（２）反応触媒として三ふっ化ほう素ジ低
級アルキルエーテル錯体又はトリ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキ
ルシリルトリフルオロメタンスルホネートを使用する
（１）記載の製造法。 （３）エーテル類が１−５個のエーテル基及び２−６個
の、炭素数１−６の鎖状もしくは環状炭化水素残基を含
むモノ又はポリエーテルである（１）記載の製造法。
級アルキルエーテル錯体又はトリ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキ
ルシリルトリフルオロメタンスルホネートを使用する
（１）記載の製造法。 （３）エーテル類が１−５個のエーテル基及び２−６個
の、炭素数１−６の鎖状もしくは環状炭化水素残基を含
むモノ又はポリエーテルである（１）記載の製造法。
【０００９】（４）モノ又はポリエーテルが下記式
（４）
（４）
【化８】 （式中ｎは０ないし４の整数であり、Ｒ3 、Ｒ5 はそれ
ぞれ独立に炭素数１−４のアルキル基、Ｒ4 は炭素数２
−４の直鎖又は分岐のアルキレン基を示す）で示される
エーテルである（３）記載の製造法。 （５）有機溶媒として非ハロゲン系溶媒を用いる（１）
記載の製造法 （６）非ハロゲン系有機溶媒としてアセトニトリル単独
もしくはアセトニトリルと芳香族系溶媒との混合溶媒を
用いる（１）に記載した製造法。 （７）有機溶媒としてアセトニトリル単独もしくはアセ
トニトリルおよびベンゼンもしくはトルエンもしくはキ
シレンとの混合溶媒を用いる（６）に記載した製造法。 （８）水酸基の保護基が低級アルキルカルボニル基又は
１ないし３個のハロゲン原子で置換された低級アルキル
カルボニル基である（１）記載の製造法。 （９）水酸基の保護基がアセチル基又は１ないし３個の
ハロゲン原子で置換されたアセチル基である（８）記載
の製造法。 （１０）Ｒ1 及びＲ2 における水酸基の保護基が１ない
し３個のハロゲン原子で置換されたアセチル基、Ｘ1 が
水酸基の場合１ないし３個のハロゲン原子で置換された
アセチル基で保護され、またアミノ基の場合ベンジルオ
キシカルボニル基で保護され、有機溶媒がアセトニトリ
ル単独もしくは芳香族系溶媒との混合溶媒、エーテル類
がエチレングリコールジメチルエーテルであり、反応触
媒として、三ふっ化ほう素ジエチルエーテルを使用する
（１）記載の製造法。 （１１）エーテル類が（ポリ）アルキレングリコールジ
アルキルエーテル類であり、その使用量が有機溶媒に対
して１〜５０％である（１０）記載の製造法。 （１２）ハロゲン化合物の含量が５０ｐｐｂ以下である
エトポシド。 （１３）４’−デメチル−４−エピポドフィロトキシン
の二量体を実質的に含まない（１２）記載のエトポシ
ド。 （１４）エトポシドのα−グルコシド体を実質的に含ま
ない（１２）記載のエトポシド。
ぞれ独立に炭素数１−４のアルキル基、Ｒ4 は炭素数２
−４の直鎖又は分岐のアルキレン基を示す）で示される
エーテルである（３）記載の製造法。 （５）有機溶媒として非ハロゲン系溶媒を用いる（１）
記載の製造法 （６）非ハロゲン系有機溶媒としてアセトニトリル単独
もしくはアセトニトリルと芳香族系溶媒との混合溶媒を
用いる（１）に記載した製造法。 （７）有機溶媒としてアセトニトリル単独もしくはアセ
トニトリルおよびベンゼンもしくはトルエンもしくはキ
シレンとの混合溶媒を用いる（６）に記載した製造法。 （８）水酸基の保護基が低級アルキルカルボニル基又は
１ないし３個のハロゲン原子で置換された低級アルキル
カルボニル基である（１）記載の製造法。 （９）水酸基の保護基がアセチル基又は１ないし３個の
ハロゲン原子で置換されたアセチル基である（８）記載
の製造法。 （１０）Ｒ1 及びＲ2 における水酸基の保護基が１ない
し３個のハロゲン原子で置換されたアセチル基、Ｘ1 が
水酸基の場合１ないし３個のハロゲン原子で置換された
アセチル基で保護され、またアミノ基の場合ベンジルオ
キシカルボニル基で保護され、有機溶媒がアセトニトリ
ル単独もしくは芳香族系溶媒との混合溶媒、エーテル類
がエチレングリコールジメチルエーテルであり、反応触
媒として、三ふっ化ほう素ジエチルエーテルを使用する
（１）記載の製造法。 （１１）エーテル類が（ポリ）アルキレングリコールジ
アルキルエーテル類であり、その使用量が有機溶媒に対
して１〜５０％である（１０）記載の製造法。 （１２）ハロゲン化合物の含量が５０ｐｐｂ以下である
エトポシド。 （１３）４’−デメチル−４−エピポドフィロトキシン
の二量体を実質的に含まない（１２）記載のエトポシ
ド。 （１４）エトポシドのα−グルコシド体を実質的に含ま
ない（１２）記載のエトポシド。
【００１０】
【００１１】式（１）の保護された４′−デメチル−４
−エピポドフィロトキシンの水酸基の保護基Ｒ1 として
は炭素数１ないし１０のアシル基が好ましく、例えば、
低級（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル基、低級（Ｃ１
〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル基あるいはベンゾイ
ル基又は１ないし３個のハロゲン原子で置換された低級
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル基、低級（Ｃ１〜Ｃ
６）アルキルオキシカルボニル基あるいはベンゾイル基
又はベンジルオキシカルボニル基等があげられる。グル
コース誘導体との反応においてはアセチル基またはモ
ノ、ジもしくはトリハロゲノアセチル基が好ましい。こ
こではハロゲンはふっ素、塩素または臭素等を示し、特
にモノクロロアセチル基またはジクロロアセチル基が好
ましい。またグルコサミン（アミノ糖）誘導体との反応
においてはベンジルオキシカルボニルが好適に用いられ
る。
−エピポドフィロトキシンの水酸基の保護基Ｒ1 として
は炭素数１ないし１０のアシル基が好ましく、例えば、
低級（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル基、低級（Ｃ１
〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル基あるいはベンゾイ
ル基又は１ないし３個のハロゲン原子で置換された低級
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル基、低級（Ｃ１〜Ｃ
６）アルキルオキシカルボニル基あるいはベンゾイル基
又はベンジルオキシカルボニル基等があげられる。グル
コース誘導体との反応においてはアセチル基またはモ
ノ、ジもしくはトリハロゲノアセチル基が好ましい。こ
こではハロゲンはふっ素、塩素または臭素等を示し、特
にモノクロロアセチル基またはジクロロアセチル基が好
ましい。またグルコサミン（アミノ糖）誘導体との反応
においてはベンジルオキシカルボニルが好適に用いられ
る。
【００１２】式（２）の保護された糖の水酸基の保護基
Ｒ2 はＲ1 であげた保護基がいずれも使用でき、例え
ば、低級（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル基あるいは
低級（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル基又は１
ないし３個のハロゲン原子で置換された低級（Ｃ１〜Ｃ
６）アルキルカルボニル基あるいは低級（Ｃ１〜Ｃ６）
アルキルオキシカルボニル基があげられる。ここでハロ
ゲンはふっ素、塩素または臭素等を示し、クロロ−アセ
チル基が好ましく、特にモノクロロアセチル基またはジ
クロロアセチル基が好ましい。また、Ｘ1 は保護基の付
いた水酸基またはアミノ基であり、水酸基の保護基とし
ては上記Ｒ2 と同じものが例えば挙げられる。またアミ
ノ基の保護基はアミノ基の保護に通常使用される保護基
がいずれも使用できるが、好ましくはベンジルオキシカ
ルボニルが用いられる。
Ｒ2 はＲ1 であげた保護基がいずれも使用でき、例え
ば、低級（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル基あるいは
低級（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル基又は１
ないし３個のハロゲン原子で置換された低級（Ｃ１〜Ｃ
６）アルキルカルボニル基あるいは低級（Ｃ１〜Ｃ６）
アルキルオキシカルボニル基があげられる。ここでハロ
ゲンはふっ素、塩素または臭素等を示し、クロロ−アセ
チル基が好ましく、特にモノクロロアセチル基またはジ
クロロアセチル基が好ましい。また、Ｘ1 は保護基の付
いた水酸基またはアミノ基であり、水酸基の保護基とし
ては上記Ｒ2 と同じものが例えば挙げられる。またアミ
ノ基の保護基はアミノ基の保護に通常使用される保護基
がいずれも使用できるが、好ましくはベンジルオキシカ
ルボニルが用いられる。
【００１３】反応溶媒は有機溶媒であればいずれも使用
できるが、非ハロゲン系溶媒のときに本発明の効果は大
きい。非ハロゲン系溶媒としては非ハロゲン化脂肪族極
性溶媒単独もしくは該脂肪族極性溶媒と非ハロゲン化芳
香族系溶媒との混合溶媒が好ましい。より好ましくはア
セトニトリル単独または上述の芳香族系溶媒との混合溶
媒が用いられる。芳香族系溶媒としては、反応に影響を
与えないものが好ましく、特にトルエンが好ましい。溶
媒の使用量は反応させるものによって異なるが、原料で
ある保護基を付した４′−デメチル−４−エピポドフィ
ロトキシンに対して１〜５０倍容量、特に２〜２０倍容
量が好ましい。
できるが、非ハロゲン系溶媒のときに本発明の効果は大
きい。非ハロゲン系溶媒としては非ハロゲン化脂肪族極
性溶媒単独もしくは該脂肪族極性溶媒と非ハロゲン化芳
香族系溶媒との混合溶媒が好ましい。より好ましくはア
セトニトリル単独または上述の芳香族系溶媒との混合溶
媒が用いられる。芳香族系溶媒としては、反応に影響を
与えないものが好ましく、特にトルエンが好ましい。溶
媒の使用量は反応させるものによって異なるが、原料で
ある保護基を付した４′−デメチル−４−エピポドフィ
ロトキシンに対して１〜５０倍容量、特に２〜２０倍容
量が好ましい。
【００１４】エーテル類は１−５個のエーテル基及び２
−６個の、炭素数１−６の鎖状もしくは環状炭化水素残
基を含むモノ／又はポリエーテルが例えばあげられ、好
ましくは式（４）で示されるエーテルである。
−６個の、炭素数１−６の鎖状もしくは環状炭化水素残
基を含むモノ／又はポリエーテルが例えばあげられ、好
ましくは式（４）で示されるエーテルである。
【００１５】エーテル類の両末端の炭素数１−６の鎖状
炭化水素残基としては、例えばメチル基、エチル基また
はプロピル基等の低級アルキル基が好ましい。エーテル
類の中間に存在する炭素数１−６鎖状炭化水素残基とし
ては、例えば分枝していてもよいＣ２〜Ｃ４のアルキレ
ンが好ましく、具体的には、メチレン基、エチレン基、
１−メチルエチレン基などがあげられる。環状炭化水素
残基としてはフェニル基、またはフェニレン基などがあ
げられる。
炭化水素残基としては、例えばメチル基、エチル基また
はプロピル基等の低級アルキル基が好ましい。エーテル
類の中間に存在する炭素数１−６鎖状炭化水素残基とし
ては、例えば分枝していてもよいＣ２〜Ｃ４のアルキレ
ンが好ましく、具体的には、メチレン基、エチレン基、
１−メチルエチレン基などがあげられる。環状炭化水素
残基としてはフェニル基、またはフェニレン基などがあ
げられる。
【００１６】式（４）で示されるエーテルとしては、例
えばエチレングリコール、プロピレングリコール、ジエ
チレングリコールおよびトリエチレングリコールのそれ
ぞれジメチルエーテル、ジエチルエーテルおよびジプロ
ピルエーテルであり、特にエチレングリコールジメチル
エーテル、エチレングリコールジエチルエーテルおよび
ジエチレングリコールジメチルエーテルが好ましい。更
に好ましくはエチレングリコールジメチルエーテルであ
る。これらの添加量は触媒の使用量および溶媒量によっ
て異なるが、溶媒に対して１〜５０％、好ましくは１０
〜３０％である。
えばエチレングリコール、プロピレングリコール、ジエ
チレングリコールおよびトリエチレングリコールのそれ
ぞれジメチルエーテル、ジエチルエーテルおよびジプロ
ピルエーテルであり、特にエチレングリコールジメチル
エーテル、エチレングリコールジエチルエーテルおよび
ジエチレングリコールジメチルエーテルが好ましい。更
に好ましくはエチレングリコールジメチルエーテルであ
る。これらの添加量は触媒の使用量および溶媒量によっ
て異なるが、溶媒に対して１〜５０％、好ましくは１０
〜３０％である。
【００１７】反応触媒としては脱水縮合触媒が使用さ
れ、例えば、三ふっ化ほう素ジエチルエーテル錯体等の
三ふっ化ほう素ジ低級アルキルエーテル錯体又はトリ
（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルシリルトリフルオロメタンスル
ホネートがあげられ、三ふっ化ほう素ジエチルエーテル
錯体が比較的安価で、使用し易いため好ましいものとし
て挙げられる。三ふっ化ほう素ジエチルエーテル錯体の
使用量は原料である式（１）で示される化合物に対して
１〜１５倍当量、特に１．５〜８倍当量が好ましい。
れ、例えば、三ふっ化ほう素ジエチルエーテル錯体等の
三ふっ化ほう素ジ低級アルキルエーテル錯体又はトリ
（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルシリルトリフルオロメタンスル
ホネートがあげられ、三ふっ化ほう素ジエチルエーテル
錯体が比較的安価で、使用し易いため好ましいものとし
て挙げられる。三ふっ化ほう素ジエチルエーテル錯体の
使用量は原料である式（１）で示される化合物に対して
１〜１５倍当量、特に１．５〜８倍当量が好ましい。
【００１８】また、式（１）および（２）で示される各
化合物の使用量は、通常式（１）で示される化合物に対
し、式（２）で示される化合物が１〜５当量、好ましく
は１．２〜３当量である。
化合物の使用量は、通常式（１）で示される化合物に対
し、式（２）で示される化合物が１〜５当量、好ましく
は１．２〜３当量である。
【００１９】この反応は一般的に１０℃以下の低温、好
ましくは０〜−３０℃、より好ましくは−５〜−２０℃
の冷却下で行われ、反応系は出来るだけ無水状態で行わ
れ、必要に応じてモレキュラーシーブ等の乾燥剤が用い
られる。上記反応で得られた式（３）化合物より保護基
を脱離する。保護基の脱離は、保護基の種類により、加
水分解、加アルコール分解等の加溶媒分解または接触還
元等の還元などの通常の方法によって行えばよい。例え
ばアセチル基またはハロゲノアセチル基の脱離はメタノ
ールまたはメタノールを含有する混合溶媒中で通常の脱
アシル化触媒である各種酢酸塩あるいはピリジン等塩基
性物質の存在下加熱することにより容易に進行する。ま
たベンジルオキシカルボニル基の脱離はパラジウムブラ
ックあるいはパラジウムカーボン等を触媒として接触還
元により脱離される。上記の方法によって得られた粗エ
トポシドは、メタノール等の低級アルコール類、アセト
ン等の低級ケトン類、酢酸エチル等の低級カルボン酸エ
ステル類、イソプロピルエーテル等のエーテル系溶媒、
ヘキサン等の炭化水素溶媒もしくはこれらの混合溶媒等
の非ハロゲン系溶媒で１〜２回再結晶又はこれらのアル
コールで１〜２回懸濁処理することによって、精製する
ことができる。本発明方法によれば精製されたエトポシ
ドにおけるハロゲン化合物の含量を、高感度クロマトグ
ラフィーによる分析で８０ｐｐｂ以下、より好ましくは
５０ｐｐｂ以下、更に好ましくは数ｐｐｂ〜３０ｐｐｂ
程度にできる。従来のハロゲン系溶媒を用いて合成され
たものはハロゲン化溶媒などのハロゲン化合物を百数拾
ｐｐｍ以上含むもので、本発明方法で得られたものはそ
れらとは明らかに差別化できるものである。尚、ここで
ハロゲン化合物の含量とは、ハロゲン化合物が２種以上
存在した場合にはそれらの合計として表したものであ
る。また、この精製されたエトポシドは原料４’−デメ
チル−４−エピポドフィロトキシンの二量体及びエトポ
シドのα−グルコシド体を実質的に含まないものであ
り、例えばそれらの含量は１％以下、好ましくは０．１
％以下である。本発明において式（１）で示される化合
物及び式（２）で示される化合物はどのようにして製造
されたものでも特に制限はないが、ハロゲン系溶媒を使
用せずに合成されたものを用いることが好ましい。
ましくは０〜−３０℃、より好ましくは−５〜−２０℃
の冷却下で行われ、反応系は出来るだけ無水状態で行わ
れ、必要に応じてモレキュラーシーブ等の乾燥剤が用い
られる。上記反応で得られた式（３）化合物より保護基
を脱離する。保護基の脱離は、保護基の種類により、加
水分解、加アルコール分解等の加溶媒分解または接触還
元等の還元などの通常の方法によって行えばよい。例え
ばアセチル基またはハロゲノアセチル基の脱離はメタノ
ールまたはメタノールを含有する混合溶媒中で通常の脱
アシル化触媒である各種酢酸塩あるいはピリジン等塩基
性物質の存在下加熱することにより容易に進行する。ま
たベンジルオキシカルボニル基の脱離はパラジウムブラ
ックあるいはパラジウムカーボン等を触媒として接触還
元により脱離される。上記の方法によって得られた粗エ
トポシドは、メタノール等の低級アルコール類、アセト
ン等の低級ケトン類、酢酸エチル等の低級カルボン酸エ
ステル類、イソプロピルエーテル等のエーテル系溶媒、
ヘキサン等の炭化水素溶媒もしくはこれらの混合溶媒等
の非ハロゲン系溶媒で１〜２回再結晶又はこれらのアル
コールで１〜２回懸濁処理することによって、精製する
ことができる。本発明方法によれば精製されたエトポシ
ドにおけるハロゲン化合物の含量を、高感度クロマトグ
ラフィーによる分析で８０ｐｐｂ以下、より好ましくは
５０ｐｐｂ以下、更に好ましくは数ｐｐｂ〜３０ｐｐｂ
程度にできる。従来のハロゲン系溶媒を用いて合成され
たものはハロゲン化溶媒などのハロゲン化合物を百数拾
ｐｐｍ以上含むもので、本発明方法で得られたものはそ
れらとは明らかに差別化できるものである。尚、ここで
ハロゲン化合物の含量とは、ハロゲン化合物が２種以上
存在した場合にはそれらの合計として表したものであ
る。また、この精製されたエトポシドは原料４’−デメ
チル−４−エピポドフィロトキシンの二量体及びエトポ
シドのα−グルコシド体を実質的に含まないものであ
り、例えばそれらの含量は１％以下、好ましくは０．１
％以下である。本発明において式（１）で示される化合
物及び式（２）で示される化合物はどのようにして製造
されたものでも特に制限はないが、ハロゲン系溶媒を使
用せずに合成されたものを用いることが好ましい。
【００２０】式（１）で表わされる化合物としては例え
ば下記のものがあげられる。 （１）４′−ジクロロアセチル４′−デメチル−エピポ
ドフィロトキシン（式（１）のＲ1 ＝−ＣＯＣＨＣ
Ｉ2 ） （２）４′−ジブロモアセチル−４′−デメチル−エピ
ポドフィロトキシン（式（１）のＲ1 ＝−ＣＯＣＨＢ
r2） （３）４′−β，β，β−トリクロロエトキシカルボニ
ル−４′−デメチル−エピポドフィロトキシン（式
（１）のＲ1 ＝−ＣＯＯＣＨ2 ＣＣｌ3 ） （４）４′−β，β，β−トリブロモエトキシカルボニ
ル−４′−デメチル−エピポドフィロトキシン（式
（１）のＲ1 ＝−ＣＯＯＣＨ2 ＣＢｒ3 ） （５）４′−クロロアセチル−４′−デメチル−エピポ
ドフィロトキシン（式（１）のＲ1 −ＣＯＣＨ2 Ｃｌ） （６）４′−ベンジルオキシカルボニル−４′−デメチ
ルエピポドフィロトキシン（式（１）のＲ1 ＝−ＣＯＯ
ＣＨ2 Ｃ6 Ｈ5 ）
ば下記のものがあげられる。 （１）４′−ジクロロアセチル４′−デメチル−エピポ
ドフィロトキシン（式（１）のＲ1 ＝−ＣＯＣＨＣ
Ｉ2 ） （２）４′−ジブロモアセチル−４′−デメチル−エピ
ポドフィロトキシン（式（１）のＲ1 ＝−ＣＯＣＨＢ
r2） （３）４′−β，β，β−トリクロロエトキシカルボニ
ル−４′−デメチル−エピポドフィロトキシン（式
（１）のＲ1 ＝−ＣＯＯＣＨ2 ＣＣｌ3 ） （４）４′−β，β，β−トリブロモエトキシカルボニ
ル−４′−デメチル−エピポドフィロトキシン（式
（１）のＲ1 ＝−ＣＯＯＣＨ2 ＣＢｒ3 ） （５）４′−クロロアセチル−４′−デメチル−エピポ
ドフィロトキシン（式（１）のＲ1 −ＣＯＣＨ2 Ｃｌ） （６）４′−ベンジルオキシカルボニル−４′−デメチ
ルエピポドフィロトキシン（式（１）のＲ1 ＝−ＣＯＯ
ＣＨ2 Ｃ6 Ｈ5 ）
【００２１】式（２）で表わされる化合物としては例え
ば下記のものがあげられる。 （１）４，６−Ｏ−エチリデン−２，３−ジ−Ｏ−ジク
ロロアセチル−β−Ｄ−グルコピラノース（式（２）の
Ｒ2 ＝−ＣＯＣＨＣｌ2 、Ｘ1 ＝−ＯＣＯＣＨＣｌ2 ） （２）４，６−Ｏ−エチリデン−２，３−ジ−Ｏ−ジブ
ロモアセチル−β−Ｄ−グルコピラノース（式（２）の
Ｒ2 ＝−ＣＯＣＨＢｒ2 、Ｘ1 ＝−ＯＣＯＣＨＢr2） （３）４，６−Ｏ−エチリデン−２，３−ジ−Ｏ−トリ
クロロアセチル−β−Ｄ−グルコピラノース（式（２）
のＲ2 ＝−ＣＯＣＣｌ3 、Ｘ1 ＝−ＯＣＯＣＣｌ3 ） （４）４，６−Ｏ−エチリデン−２，３−ジ−Ｏ−β，
β，β−トリクロロエトキシカルボニル−β−Ｄ−グル
コピラノース（式（２）のＲ2 ＝−ＣＯＯＣＨ2ＣＣｌ
3 、Ｘ1 ＝−ＯＣＯＯＣＨ2 ＣＣｌ3 ） （５）４，６−Ｏ−エチリデン−２−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−２−デオキシ−３−ジクロロアセチル
−β−Ｄ−グルコピラノース（式（２）のＲ2 ＝−ＣＯ
ＣＨＣｌ2 、Ｘ1 ＝−ＮＨＣＯＯＣＨ2 Ｃ6 Ｈs ）
ば下記のものがあげられる。 （１）４，６−Ｏ−エチリデン−２，３−ジ−Ｏ−ジク
ロロアセチル−β−Ｄ−グルコピラノース（式（２）の
Ｒ2 ＝−ＣＯＣＨＣｌ2 、Ｘ1 ＝−ＯＣＯＣＨＣｌ2 ） （２）４，６−Ｏ−エチリデン−２，３−ジ−Ｏ−ジブ
ロモアセチル−β−Ｄ−グルコピラノース（式（２）の
Ｒ2 ＝−ＣＯＣＨＢｒ2 、Ｘ1 ＝−ＯＣＯＣＨＢr2） （３）４，６−Ｏ−エチリデン−２，３−ジ−Ｏ−トリ
クロロアセチル−β−Ｄ−グルコピラノース（式（２）
のＲ2 ＝−ＣＯＣＣｌ3 、Ｘ1 ＝−ＯＣＯＣＣｌ3 ） （４）４，６−Ｏ−エチリデン−２，３−ジ−Ｏ−β，
β，β−トリクロロエトキシカルボニル−β−Ｄ−グル
コピラノース（式（２）のＲ2 ＝−ＣＯＯＣＨ2ＣＣｌ
3 、Ｘ1 ＝−ＯＣＯＯＣＨ2 ＣＣｌ3 ） （５）４，６−Ｏ−エチリデン−２−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−２−デオキシ−３−ジクロロアセチル
−β−Ｄ−グルコピラノース（式（２）のＲ2 ＝−ＣＯ
ＣＨＣｌ2 、Ｘ1 ＝−ＮＨＣＯＯＣＨ2 Ｃ6 Ｈs ）
【００２２】また両者の反応によって得られた式（３）
の官能基の保護されたエトポシド類としては、それぞれ
原料に対応した保護基を有するものが得られる。具体的
には例えば下記のものがあげられる。 （１）４′−ジクロロアセチル−４′−デメチル−エピ
ポドフィロトキシン−β−Ｄ−２，３−ジ−Ｏ−ジクロ
ロアセチル−４，６−Ｏ−エチリデングルコシド（式
（３）のＲ1 、Ｒ2 ＝−ＣＯＣＨＣｌ2 、Ｘ1 ＝−ＯＣ
ＯＣＨＣｌ2 ） （２）４′−ジブロモアセチル−４′−デメチル−エピ
ポドフィロトキシン−β−Ｄ−２，３−ジ−Ｏ−ジブロ
モアセチル−４，６−Ｏ−エチリデングルコシド（式
（３）のＲ1 、Ｒ2 ＝−ＣＯＣＨＢr2、Ｘ1 ＝−ＯＣＯ
ＣＨＢr2） （３）４′−ジクロロアセチル−４′−デメチル−エピ
ポドフィロトキシン−β−Ｄ−２，３−ジ−Ｏ−トリク
ロロアセチル−４，６−Ｏ−エチリデングルコシド（式
（３）のＲ1 ＝ＣＯＣＨＣｌ2 、Ｒ2 ＝−ＣＯＣＣ
ｌ3 、Ｘ1 ＝−ＯＣＯＣＣｌ3 ） （４）４′−クロロアセチル−４′−デメチル−エピポ
ドフィロトキシン−β−Ｄ−２，３−ジ−Ｏ−クロロア
セチル−４，６−Ｏ−エチリデングルコシド（式（３）
のＲ1 、Ｒ2 ＝−ＣＯＣＨ2 Ｃｌ、Ｘ1 ＝−ＯＣＯＣＨ
2 Ｃｌ） （５）４−Ｏ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−２−デオキシ−３−ジクロロアセチル−β−Ｄ−グル
コピラノシル）−４′−ベンジルオキシカルボニル−
４′−デメチル−エピポドフィロトキシン（式（３）の
Ｒ1 ＝ベンジルオキシカルボニル、Ｒ2 ＝−ＣＯＣＨＣ
ｌ2 、Ｘ1 ＝−ＮＨＣＯＯＣＨ2 Ｃ6 Ｈ5 ）
の官能基の保護されたエトポシド類としては、それぞれ
原料に対応した保護基を有するものが得られる。具体的
には例えば下記のものがあげられる。 （１）４′−ジクロロアセチル−４′−デメチル−エピ
ポドフィロトキシン−β−Ｄ−２，３−ジ−Ｏ−ジクロ
ロアセチル−４，６−Ｏ−エチリデングルコシド（式
（３）のＲ1 、Ｒ2 ＝−ＣＯＣＨＣｌ2 、Ｘ1 ＝−ＯＣ
ＯＣＨＣｌ2 ） （２）４′−ジブロモアセチル−４′−デメチル−エピ
ポドフィロトキシン−β−Ｄ−２，３−ジ−Ｏ−ジブロ
モアセチル−４，６−Ｏ−エチリデングルコシド（式
（３）のＲ1 、Ｒ2 ＝−ＣＯＣＨＢr2、Ｘ1 ＝−ＯＣＯ
ＣＨＢr2） （３）４′−ジクロロアセチル−４′−デメチル−エピ
ポドフィロトキシン−β−Ｄ−２，３−ジ−Ｏ−トリク
ロロアセチル−４，６−Ｏ−エチリデングルコシド（式
（３）のＲ1 ＝ＣＯＣＨＣｌ2 、Ｒ2 ＝−ＣＯＣＣ
ｌ3 、Ｘ1 ＝−ＯＣＯＣＣｌ3 ） （４）４′−クロロアセチル−４′−デメチル−エピポ
ドフィロトキシン−β−Ｄ−２，３−ジ−Ｏ−クロロア
セチル−４，６−Ｏ−エチリデングルコシド（式（３）
のＲ1 、Ｒ2 ＝−ＣＯＣＨ2 Ｃｌ、Ｘ1 ＝−ＯＣＯＣＨ
2 Ｃｌ） （５）４−Ｏ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−２−デオキシ−３−ジクロロアセチル−β−Ｄ−グル
コピラノシル）−４′−ベンジルオキシカルボニル−
４′−デメチル−エピポドフィロトキシン（式（３）の
Ｒ1 ＝ベンジルオキシカルボニル、Ｒ2 ＝−ＣＯＣＨＣ
ｌ2 、Ｘ1 ＝−ＮＨＣＯＯＣＨ2 Ｃ6 Ｈ5 ）
【００２３】
【実施例】次に本発明を実施例により更に具体的に説明
する。 実施例１ エトポシドの合成 式（２）の（１）の化合物（式（２）においてＲ2 ＝Ｃ
ＯＣＨＣ１2 、Ｘ1 ＝ＯＣＯＣＨＣ１2 ）１．６７ｇと
アセトニトリル０．５ｍｌおよびトルエン２．５ｍｌを
攪拌混合した。さらにエチレングリコールジメチルエー
テル０．５ｍｌを加え、混合液を−１０℃以下に冷却し
た。これに三ふっ化ほう素ジエチルエーテル錯体０．８
３ｇを加えた。次に式（１）の（１）の化合物（式
（１）においてＲ1 ＝ＣＯＣＨＣ１2 ）１．００ｇを加
え反応温度を−１０℃以下に保ちながら３時間反応を続
けた。ピリジン０．７ｇを加え反応を停止した。反応液
に酢酸エチル２０ｍｌおよび水２０ｍｌを加え攪拌した
後分液した。さらに水洗を２回繰り返し、式（３）の
（１）の化合物（式（３）においてＲ1 ＝Ｒ2 ＝ＣＯＣ
ＨＣ１2 Ｘ1 ＝ＯＣＯＣＨＣ１2 ）を含む有機層を得
た。有機層にメタノール３ｍｌおよび酢酸アンモニウム
１．５ｇを加え、４０℃で８時間攪拌し表記エトポシド
を含む反応液を得た。反応液を高速液体クロマトグラフ
ィーで分析した結果エトポシド１．１１ｇを含有してい
た。収率９６．９％ またα−グルコシド体はエトポシドに対して１．６５％
（面積比）であった。上記反応液を４０℃に加熱し水を
加え晶析させ、２５℃以下に冷却した。水で洗浄し、ろ
過し、粗エトポシドを得た。得られたエトポシドは純度
約９７．７％で、α−グルコシド体含量、前記２量体含
量はいずれも１％未満であった。またハロゲン化合物量
は８０ｐｐｂ以下であった。
する。 実施例１ エトポシドの合成 式（２）の（１）の化合物（式（２）においてＲ2 ＝Ｃ
ＯＣＨＣ１2 、Ｘ1 ＝ＯＣＯＣＨＣ１2 ）１．６７ｇと
アセトニトリル０．５ｍｌおよびトルエン２．５ｍｌを
攪拌混合した。さらにエチレングリコールジメチルエー
テル０．５ｍｌを加え、混合液を−１０℃以下に冷却し
た。これに三ふっ化ほう素ジエチルエーテル錯体０．８
３ｇを加えた。次に式（１）の（１）の化合物（式
（１）においてＲ1 ＝ＣＯＣＨＣ１2 ）１．００ｇを加
え反応温度を−１０℃以下に保ちながら３時間反応を続
けた。ピリジン０．７ｇを加え反応を停止した。反応液
に酢酸エチル２０ｍｌおよび水２０ｍｌを加え攪拌した
後分液した。さらに水洗を２回繰り返し、式（３）の
（１）の化合物（式（３）においてＲ1 ＝Ｒ2 ＝ＣＯＣ
ＨＣ１2 Ｘ1 ＝ＯＣＯＣＨＣ１2 ）を含む有機層を得
た。有機層にメタノール３ｍｌおよび酢酸アンモニウム
１．５ｇを加え、４０℃で８時間攪拌し表記エトポシド
を含む反応液を得た。反応液を高速液体クロマトグラフ
ィーで分析した結果エトポシド１．１１ｇを含有してい
た。収率９６．９％ またα−グルコシド体はエトポシドに対して１．６５％
（面積比）であった。上記反応液を４０℃に加熱し水を
加え晶析させ、２５℃以下に冷却した。水で洗浄し、ろ
過し、粗エトポシドを得た。得られたエトポシドは純度
約９７．７％で、α−グルコシド体含量、前記２量体含
量はいずれも１％未満であった。またハロゲン化合物量
は８０ｐｐｂ以下であった。
【００２４】比較例１ 実施例１においてエチレングリコールジメチルエーテル
を添加しないで、他は全く同様の操作を行ったところ反
応液にはエトポシド１．０４ｇを含有していた。収率９
０．５％ またα−グルコシド体はエトポシドに対して
６．６２％（面積比）であった。
を添加しないで、他は全く同様の操作を行ったところ反
応液にはエトポシド１．０４ｇを含有していた。収率９
０．５％ またα−グルコシド体はエトポシドに対して
６．６２％（面積比）であった。
【００２５】実施例２ アミノエトポシドの合成 式（１）の（６）の化合物（式（１）においてＲ1 ＝ベ
ンジルオキシカルボニル）５．００ｇおよび式（２）の
（５）の化合物（式（２）においてＲ2 ＝ＣＯＣＨＣ１
2 、Ｘ1 ＝ＮＨＣＯＯＣＨ2 Ｃ6 Ｈ5 ）５．６６ｇとア
セトニトリル８０ｍｌおよびエチレングリコールジメチ
ルエーテル２０ｍｌを攪拌混合した。混合液を−１０℃
以下に冷却した。これに三ふっ化ほう素ジエチルエーテ
ル錯体３．４０ｇを加えた。反応温度を−１０℃以下に
保ちながら１時間反応を続けた。ピリジン２．１９ｇを
加え反応を停止した。反応液に酢酸エチル１００ｍｌお
よび水１００ｍｌを加え攪拌した後、分液した。さらに
水洗を２回繰り返し、式（３）の（５）の化合物（式
（３）においてＲ2 ＝ＣＯＣＨＣ１2 、Ｒ1 ＝ベンジル
オキシカルボニル、Ｘ1 ＝ＮＨＣＯＯＣＨ2 Ｃ6 Ｈ5 ）
を含む有機層を得た。有機層にメタノール１５ｍｌ及び
酢酸アンモニウム４．０ｇを加え、４０℃で１．５時間
攪拌した。反応液を３回水洗し、有機層を濃縮した。蒸
発残渣をメタノール１５０ｍｌに溶解し、つぎにパラジ
ウムブラック１．１ｇを加え、オートクレーブ中、６０
℃で接触還元した。反応液をろ過し反応液を高速液体ク
ロマトグラフィーで分析した結果アミノエトポシド４．
２０ｇを含有していた。 収率７９．７％ またα−グルコシド体はアミノエトポシドに対して３．
６７％（面積比）であった。なお原料として使用する式
（２）の（５）の化合物は特開平−２９５９９６に開示
されている方法に準じて、２−Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−４，６−Ｏ−エチリデン−Ｄ−グルコサミン
に、ジクロロアセチルクロライドを反応させることによ
って得ることができる。
ンジルオキシカルボニル）５．００ｇおよび式（２）の
（５）の化合物（式（２）においてＲ2 ＝ＣＯＣＨＣ１
2 、Ｘ1 ＝ＮＨＣＯＯＣＨ2 Ｃ6 Ｈ5 ）５．６６ｇとア
セトニトリル８０ｍｌおよびエチレングリコールジメチ
ルエーテル２０ｍｌを攪拌混合した。混合液を−１０℃
以下に冷却した。これに三ふっ化ほう素ジエチルエーテ
ル錯体３．４０ｇを加えた。反応温度を−１０℃以下に
保ちながら１時間反応を続けた。ピリジン２．１９ｇを
加え反応を停止した。反応液に酢酸エチル１００ｍｌお
よび水１００ｍｌを加え攪拌した後、分液した。さらに
水洗を２回繰り返し、式（３）の（５）の化合物（式
（３）においてＲ2 ＝ＣＯＣＨＣ１2 、Ｒ1 ＝ベンジル
オキシカルボニル、Ｘ1 ＝ＮＨＣＯＯＣＨ2 Ｃ6 Ｈ5 ）
を含む有機層を得た。有機層にメタノール１５ｍｌ及び
酢酸アンモニウム４．０ｇを加え、４０℃で１．５時間
攪拌した。反応液を３回水洗し、有機層を濃縮した。蒸
発残渣をメタノール１５０ｍｌに溶解し、つぎにパラジ
ウムブラック１．１ｇを加え、オートクレーブ中、６０
℃で接触還元した。反応液をろ過し反応液を高速液体ク
ロマトグラフィーで分析した結果アミノエトポシド４．
２０ｇを含有していた。 収率７９．７％ またα−グルコシド体はアミノエトポシドに対して３．
６７％（面積比）であった。なお原料として使用する式
（２）の（５）の化合物は特開平−２９５９９６に開示
されている方法に準じて、２−Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−４，６−Ｏ−エチリデン−Ｄ−グルコサミン
に、ジクロロアセチルクロライドを反応させることによ
って得ることができる。
【００２６】比較例２ 実施例２においてエチレングリコールジメチルエーテル
を添加しないで、式（１）の（６）の化合物と式（２）
の（５）の化合物の反応時間が３０分の他は全く同様の
操作を行ったところ反応液はアミノエトポシド３．５９
ｇを含有していた。 収率７０．３％ またα−グルコシド体はアミノエトポシドに対して１
２．６６％（面積比）であった。
を添加しないで、式（１）の（６）の化合物と式（２）
の（５）の化合物の反応時間が３０分の他は全く同様の
操作を行ったところ反応液はアミノエトポシド３．５９
ｇを含有していた。 収率７０．３％ またα−グルコシド体はアミノエトポシドに対して１
２．６６％（面積比）であった。
【００２７】
【発明の効果】本発明によって、有害なハロゲン系溶媒
を使用せずかつ副生物を抑え高収率でエトポシド類を得
ることができる。
を使用せずかつ副生物を抑え高収率でエトポシド類を得
ることができる。
Claims (14)
- 【請求項１】式（１） 【化１】 （式中Ｒ1 は水酸基の保護基を示す）で示される保護基
を付した４’−デメチル−４−エピポドフィロトキシン
と式（２） 【化２】 （式中Ｒ2 は水酸基の保護基を示しＸ1 は保護基の付い
た水酸基またはアミノ基である）で示されるグルコ−ス
誘導体またはグルコサミン誘導体を、有機溶媒及びエ−
テル類の存在下に反応させて式（３） 【化３】 （式中Ｒ1 ，Ｒ2 およびＸ1 は前記と同一である）で示
される官能基の保護されたエトポシド類を得、必要に応
じて脱保護することを特徴とするエトポシド類の製造
法。 - 【請求項２】反応触媒として三ふっ化ほう素ジ低級アル
キルエーテル錯体又はトリ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルシリ
ルトリフルオロメタンスルホネートを使用する請求項１
記載の製造法。 - 【請求項３】エーテル類が、１−５個のエーテル基及び
２−６個の、炭素数１−６の鎖状もしくは環状炭化水素
残基を含むモノ又はポリエーテルである請求項１記載の
製造法。 - 【請求項４】モノ又はポリエーテルが下記式（４） 【化４】 （式中ｎは０ないし４の整数であり、Ｒ3 、Ｒ5 はそれ
ぞれ独立に炭素数１−４のアルキル基、Ｒ4 は炭素数２
−４の直鎖又は分岐のアルキレン基を示す）で示される
エーテルである請求項３記載の製造法。 - 【請求項５】有機溶媒として非ハロゲン系有機溶媒を用
いる請求項１記載の製造法。 - 【請求項６】非ハロゲン系有機溶媒としてアセトニトリ
ル単独もしくはアセトニトリルと芳香族系溶媒との混合
溶媒を用いる請求項５に記載の製造法。 - 【請求項７】非ハロゲン系有機溶媒としてアセトニトリ
ル単独もしくはアセトニトリルおよびベンゼンもしくは
トルエンもしくはキシレンとの混合溶媒を用いる請求項
６に記載の製造法。 - 【請求項８】水酸基の保護基が低級アルキルカルボニル
基あるいは低級アルキルオキシカルボニル基又は１ない
し３個のハロゲン原子で置換された低級アルキルカルボ
ニル基あるいは低級アルキルオキシカルボニル基である
請求項１記載の製造法。 - 【請求項９】水酸基の保護基がアセチル基又は１ないし
３個のハロゲン原子で置換されたアセチル基である請求
項８記載の製造法。 - 【請求項１０】Ｒ1 及びＲ2 における水酸基の保護基が
１ないし３個のハロゲン原子で置換されたアセチル基、
Ｘ1 が水酸基の場合１ないし３個のハロゲン原子で置換
されたアセチル基で保護され、またアミノ基の場合ベン
ジルオキシカルボニル基で保護され、有機溶媒がアセト
リトリル単独もしくは芳香族系溶媒との混合溶媒、エー
テル類がエチレングリコールジメチルエーテルであり、
反応触媒として、三ふっ化ほう素ジエチルエーテルを使
用する請求項１記載の製造法。 - 【請求項１１】エーテル類が（ポリ）アルキレングリコ
ールジアルキルエーテル類であり、その使用量が有機溶
媒に対して１〜５０％である請求項10記載の製造法。 - 【請求項１２】ハロゲン化合物の含量が５０ｐｐｂ以下
であるエトポシド。 - 【請求項１３】４’−デメチル−４−エピポドフィロト
キシンの二量体を実質的に含まない請求項１２記載のエ
トポシド。 - 【請求項１４】エトポシドのα−グルコシド体を実質的
に含まない請求項１２記載のエトポシド。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33629796A JP3904270B2 (ja) | 1995-12-08 | 1996-12-03 | エトポシド類の製造法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7-345114 | 1995-12-08 | ||
| JP34511495 | 1995-12-08 | ||
| JP33629796A JP3904270B2 (ja) | 1995-12-08 | 1996-12-03 | エトポシド類の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09216894A true JPH09216894A (ja) | 1997-08-19 |
| JP3904270B2 JP3904270B2 (ja) | 2007-04-11 |
Family
ID=26575424
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP33629796A Expired - Lifetime JP3904270B2 (ja) | 1995-12-08 | 1996-12-03 | エトポシド類の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3904270B2 (ja) |
-
1996
- 1996-12-03 JP JP33629796A patent/JP3904270B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3904270B2 (ja) | 2007-04-11 |
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