JPH09221423A - 薬物依存形成抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 モルヒネの如き各種の依存性薬物の薬物連投
により引き起こされる薬物依存形成を抑制又は軽減でき
る新規な医薬を提供する。 【解決手段】 本発明では、ホスホジエステラーゼに対
する酵素阻害活性を有する化合物を有効成分とすること
を特徴とする薬物依存形成抑制剤が提供される。本発明
の抑制剤は、薬物依存形成を示す現象のうち、退薬症状
の発現を抑制するのに特に有効である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規な薬物依存形
成抑制剤に関し、特に薬物依存形成を抑制するために用
いられて且つホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)の酵素作用
を阻害する活性を有する化合物を有効成分として含む薬
物依存形成抑制剤に関する。

【０００２】特に、本発明の薬物依存形成抑制剤は、麻
薬性薬物、例えばモルヒネの連続投与、すなわち連投に
より誘導された薬物依存形成を示す退薬症状（withdraw
alsyndrome；離脱症状とも言う）の発現を抑制又は軽減
するのに有用である。ここで、退薬症状の発現とは、薬
物依存形成の一つに分類される身体依存の形成として、
薬物の連続投与後に断薬又は減量を行うことにより、身
体内の薬物濃度がある程度より以下に薬物が消退してい
く過程で明らかな身体的症状を伴った病的状態が出現す
ることを指す。

【０００３】

【従来の技術】連続投与により薬物依存形成を誘導でき
る薬物の代表例としては、モルヒネが知られる。モルヒ
ネは麻薬性鎮痛薬として古来より医療上有用な薬剤であ
り、局所的に痛覚求心路を選択的に遮断して強い鎮痛作
用を現わすとともに、大脳皮質に作用して疼痛感受野の
閾値を上昇させる。また、大脳辺縁系に作用し、情動反
応に影響を与える。鎮痛薬としてモルヒネは現在でもこ
れに代わる薬剤がなく、ほとんどすべての疼痛に著効を
示す。特に、術後疼痛、末期癌の疼痛、心筋梗塞的疼痛
に用いられ、また急性肺水腫や急性左室不全に伴う呼吸
困難に用いると劇的にその症状は改善される。

【０００４】しかしながら、モルヒネを連続投与する
と、薬物依存形成の現象が生じ、それ故に、法規上で
「麻薬」として取り扱われている。薬物依存には、強化
効果を伴う精神依存と、退薬時の病的な身体症状が出現
する身体依存と、耐性の発現との三つの面があるが、モ
ルヒネは前記の三つの面で依存を引き起こすことが知ら
れている(「Science」 242巻，715〜723頁(1988)のKoob
とBloomの論文参照)。

【０００５】一般的に、モルヒネによる身体依存の形成
時には、モルヒネ投与を中止した後に約８〜20時間で退
薬症状が出現する。退薬症状としては、発汗、流涙、鼻
漏、血圧上昇、頻脈などの交感神経系の過興奮の状態
と、嘔吐、下痢、腹痛などの副交感神経系の過興奮の状
態とが出現する。また不安感、焦燥感、不眠などの精神
症状の発現も認められる。この場合、退薬症状の程度は
投与した薬量に比例すると言われる。また、モルヒネ依
存者は上述した退薬症状による苦痛と恐怖から、モルヒ
ネを入手するために反社会的行動をとることが少なくな
く、犯罪などを起こして、社会問題となることが多い。
他方、耐性とは、連続投与により薬剤の効果が減弱する
ことをさし、モルヒネにおいては鎮痛効果の減弱も疼痛
の治療を要する臨床上の問題とされている。

【０００６】上述のように、モルヒネは臨床上有用な薬
剤であるが、モルヒネによる薬物依存性形成の発現の問
題は未だ解決されていない。

【０００７】また、前記のモルヒネの他に、薬物依存形
成を誘導できる薬物としては、バルビツール系麻酔薬、
ＬＳＤ−25（催幻覚薬）、コカイン、大麻、アンフェタ
ミン類、カンナビンス類、ベンゾジアゼピン系化合物
（鎮静薬、催眠薬、抗不安薬）が知られる。

【０００８】なお、覚醒剤およびヘロイン(heroin)によ
る薬物依存の患者の治療法として、ドーパミン系神経路
の神経伝達阻害剤として作用すると考えられるα−メチ
ル−ｐ−チロシンおよびフザリン酸(5-butylpicolinic
acid)を投与すると、薬物に対する患者の摂取渇望を緩
和できると報告されている(「向精神薬ハンドブック」改
訂第２版、112頁、南江堂1989年発行」)。しかし、薬物
依存形成を直接に抑制又は軽減できる作用を有すると報
告された化合物は未だない。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、モル
ヒネの如き各種の依存性薬物の薬物連投により引き起こ
される薬物依存形成を抑制又は軽減できる新規な医薬を
提供することにある。

【００１０】他方、モルヒネの鎮痛作用と連続投与によ
る薬物依存形成の現象とは、ヒトの場合と同様、マウス
のような実験動物でも認められ、その機序などについて
長年研究が行われてきている。それら研究によると、モ
ルヒネは脳内のオピオイド受容体に作用し、アデニール
シクラーゼ活性に影響を与え、モルヒネの単回投与で
は、脳内の細胞内のｃＡＭＰ（環状アデノシン−３′，
５′−一リン酸）量を減少させ、また退薬症候の発現時
には、ｃＡＭＰの量を増加させると言われている(「Pro
c. Nat. Acad. Sci. USA」72巻、３号、3092−3096頁(1
975)のSharmaらの論文「Dual regulation of adenylate
cyclase accounts for narcotic dependence and tole
rance」参照）が、そのｃＡＭＰ量の変動の機序は、未
だ不明な部分が多い。

【００１１】モルヒネにより薬物依存形成を起こした動
物にＰＤＥ非選択的阻害剤であるテオフィリン(Theofyl
line)又はｃＡＭＰを投与すると、モルヒネに対する耐性
及びモルヒネによる薬物依存形成を増強することから、
耐性及び依存形成にｃＡＭＰの関与の可能性が報告され
ている(「Life Sciences」16巻、1895−1900頁(1975)の
Ｈｏらの論文「Effect of cyclic nucleotides and pho
sphodiesterase inhibition on morphine tolerance an
d physical dependence」参照)。一方、モルヒネにより
薬物依存形成を起こした動物に対してアデノシン拮抗作
用を有するＰＤＥ阻害剤であるメチルキサンチン誘導体
を投与すると、退薬症状が増強されることから、モルヒ
ネの退薬症状の発現に内因性のアデノシンの関与の可能
性も示唆されている(「Clin. Exp. Pharmacol. Physio
l. Suppl.」18巻、55頁(1991))。

【００１２】一般的に、脳内細胞中のｃＡＭＰレベルを
調整する機構には、その主な作用因子にｃＡＭＰの合成
酵素であるアデニールシクラーゼと、ｃＡＭＰなどの環
状ヌクレオタイドを分解する酵素であるＰＤＥとがあ
る。ＰＤＥには、それの酵素活性制御因子や基質特異性
から、少なくとも五つのサブタイプ(Ｉ、II、III、IV、
Ｖ)のＰＤＥがあることが知られている。ＰＤＥ Ｉ、Ｐ
ＤＥ II、ＰＤＥ IIIはｃＡＭＰとｃＧＭＰ(環状グアノ
シン−３′，５′−一リン酸)をほぼ同程度に(非選択的
に)加水分解するが、ＰＤＥ IVはｃＡＭＰに対する阻害
活性の選択性が高く、ＰＤＥ ＶはｃＧＭＰに選択性が
高いことが知られている。

【００１３】また、ロリプラム（Rolipram：（±）−４
−〔３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェ
ニル〕−２−ピロリジノン）は、ＰＤＥの酵素活性を阻
害する化合物、すなわちＰＤＥ阻害剤の一つであり、特
にＰＤＥ IVに対する酵素阻害活性の選択性が高く、脳
血管障害による痴呆の治療薬として有効であることが知
られている(米国特許第5,059,612号、欧州特許出願公開
第 0 432 856号及び日本特開平３−181418号明細書参
照)。

【００１４】本発明の別の目的は、薬物の連続投与によ
り誘導される薬物依存形成、特に身体依存形成を起し得
る各種の薬物による薬物依存形成を抑制又は軽減するの
に有用であり且つＰＤＥに対する酵素阻害活性を有する
化合物を有効成分として含有する新規な薬物依存形成の
抑制剤又は軽減剤を提供するにある。

【００１５】

【課題を解決するための手段】今回、本発明者らは、モ
ルヒネの連投による薬物依存形成時に脳内ｃＡＭＰ量の
変動が前記のとおり起きていたことに注目し、またｃＡ
ＭＰを分解するＰＤＥに対する阻害剤であるロリプラム
の酵素阻害作用とロリプラムの脳内移行性とに注目し
て、モルヒネの連続投与時にロリプラムを並行的に投
与、併用すると、モルヒネによる薬物依存形成、特に退
薬症状の発現に表わされる身体依存形成を抑制又は軽減
できると期待した。この期待の下に、モルヒネを連続投
与されるマウスに対して、モルヒネと並行的にロリプラ
ムを連続投与する動物実験を重ね、またモルヒネの連続
投与により誘導された退薬症状の発現と、モルヒネと並
行的に投与されたロリプラムが退薬症状発現に対して示
す抑制作用との関連性を調べる研究を重ねた。その結
果、ロリプラムの並行的投与は、モルヒネによるマウス
の身体依存形成を抑制できること及びモルヒネに対する
耐性（鎮痛効果の減弱）の発現を抑制又は遅延できるこ
とを知見した。

【００１６】更に別の一連の動物実験からみて、ロリプ
ラムと同様に、ＰＤＥに対して酵素阻害活性を有して且
つ脳内移行性を有する化合物は、各種の依存性薬物と並
行的に投与する場合に、依存性薬物の連続投与で起され
る薬物依存形成を一般に抑制又は軽減できると予測し得
た。

【００１７】従って、本発明の要旨とするところは、Ｐ
ＤＥに対する酵素阻害活性を有する化合物を有効成分と
することを特徴とする薬物依存形成抑制剤が提供され
る。

【００１８】本発明の抑制剤において用いる有効成分は
ＰＤＥ IVに対する特異的な酵素阻害活性を有する化合
物であることが好ましい。本発明で有効成分として用い
る化合物は血液−脳関門を通過できる脳内移行性を有す
ることを必要とする。

【００１９】本発明の抑制剤は、薬物依存形成を示す現
象のうち、退薬症状の発現を抑制するのに特に有用であ
る。本発明で有効成分として用いられる化合物は(±)−
４−〔３−(シクロペンチルオキシ)−４−メトキシフェ
ニル〕−２−ピロリジノン、即ち一般名ロリプラムとし
て知られる化合物、あるいは４−〔３−シクロプロピル
メトキシ)−４−メトキシフェニル〕−２−ピロリジノ
ンであるのが好ましいが、ロリプラムを含めて次の一般
式（Ｉ）： （式中、Ｒ¹ は炭素数１〜４の低級アルキル基であり、
Ｒ² はシクロペンチル基又はシクロプロピルメチル基で
ある）で示される４−〔３−(シクロペンチルオキシ又
はシクロプロピルメトキシ)−４−低級アルコキシフェ
ニル〕−２−ピロリジノンであることができる。

【００２０】また、本発明で有効成分として用いうるＰ
ＤＥ阻害活性の化合物は、プロペントフィリン〔Propen
tofylline；メルク・インデックス11版のコード番号782
3，化学物質名は３，７−ジヒドロ−３−メチル−１−
(５−オキソヘキシル)−７−プロピル−１Ｈ−プリン−
２，６−ジオン〕、デンブフィリン〔Denbufylline；化
学物質名は７−(２−オキソプロピル)−１，３−ジ-ｎ-
ブチルキサンチン〕、Ｒｏ 20−1724〔Journal of Medi
cinal Chmeistry，34巻１号，291−298頁(1991年)参
照〕、ビンポセチン(Vinpocetine；メルク・インデック
ス11版のコード番号9894，化学物質名はエバーナメニン
−14−カルボン酸エチルエステル)、及びＩＢＭＸ(化学
物質名は３−イソブチル−１−メチルキサンチン)であ
ることができる。

【００２１】上記の有効成分化合物を含む本発明の薬物
依存形成抑制剤は、医薬で常用される固体又は液体状の
担体を有効成分と混和して含有した医薬組成物として種
々の剤型で製剤できる。また、モルヒネ又はその他の依
存性薬物との合剤の形で製剤化できる。

【００２２】本発明の薬物依存形成抑制剤の成人への投
与量は、経口投与の場合に１日当りに有効成分化合物に
換算して0.001〜1000mgの範囲である。

【００２３】本発明の抑制剤で用いるＰＤＥ阻害活性を
有する有効成分化合物を、医薬組成物として製剤化する
には、製剤の技術分野における通常の方法により行われ
る。経口投与の場合の剤形は特に限定されるものではな
いが、例えば錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等とする
ことができる。即ち、有効成分に賦形剤、更に必要に応
じて、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤などを加えた
後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセ
ル剤等に製剤することができる。また、本発明の抑制剤
は非経口的投与の場合、有効成分化合物をとかした溶液
又は分散した懸濁液の形の注射剤として投与できる。

【００２４】前記の固体又は液体状の担体として製薬学
的に許容されるものが選ばれ、その種類は投与経路や投
与方法によって決まる。例えば、液状担体として水、ア
ルコールもしくは大豆油、ミネラル油、ゴマ油などの動
植物油、または合成油などが用いられる。固体担体とし
てはマルトース、シュークロースなどの糖類、リジンな
どのアミノ酸類、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
などのセルロース誘導体、シクロデキストリンなどの多
糖類、ステアリン酸マグネシウムなどの有機酸塩類など
が使用される。注射剤として製剤化する場合には、液状
担体は一般に生理食塩水、各種緩衝液、グルコース、イ
ノシトール、マンニトールなどの糖類溶液、エチレング
リコール、ポリエチレングリコールなどのグリコール類
であることができる。また、イノシトール、マンニトー
ル、グルコース、マンノース、マルトース、シュークロ
ースなどの糖類、フェニルアラニンなどのアミノ酸類な
どの賦形剤と共に凍結乾燥製剤として製剤化して、それ
を投与時に注射用の適当な溶剤、例えば滅菌水、生理食
塩水、ブドウ糖液、電解質溶液、アミノ酸などの静脈投
与用液体に溶解又は懸濁して使用できる。その有効成分
化合物の溶解を助けるために、可溶化剤として適当な表
面活性剤を添加できる。

【００２５】本発明の抑制剤の製剤化された医薬組成物
中における有効成分の含量は製剤型により種々異なる
が、通常は、0.001〜95重量％、好ましくは0.01〜90重
量％である。例えば注射液の場合には、通常、0.01〜５
重量％の含量で有効成分化合物を含むようにすることが
よい。経口投与の場合には、前記固体担体もしくは液状
担体と共に錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、ドライシ
ロップ剤、液剤、シロップ剤などの形態で用いられる。
カプセル、錠剤、顆粒、粉剤の場合、一般に、有効成分
化合物の含量は0.01〜95重量％、好ましくは0.02〜90重
量％であり、残部は担体である。

【００２６】さらに、本発明で用いる有効成分の投与量
は、一般的には、患者の年令、体重、症状、治療目的など
により決定される。しかし、その最適な投与量は動物試
験の結果などの種々の状況を勘案して総投与量が一定量
を越えない範囲で、連続的又は間欠的に投与できる。一
定条件下における投与の適量と投与回数は、専門医の決
定によって定められる。

【００２７】なお、本発明において好ましく使用できる
有効成分化合物はロリプラムであり、ロリプラムはｃＡ
ＭＰに特異的なＰＤＥに対する選択的阻害剤であり、動
物実験でラット脳内のｃＡＭＰ濃度を上昇させることが
知られている〔「Journal of Medicinal Chemistry」34
巻１号，291〜293頁(1991年)参照〕。

【００２８】次に、ラットにおけるロリプラムの急性毒
性を試験した場合のLD₅₀値を示す。投与経路 ＬＤ₅₀値 腹腔内 約 500mg／kg 経 口 約1200mg／kg これから明らかなように、ロリプラムは毒性がきわめて
小さい化合物である。

【００２９】

【発明の実施の形態】次に、本発明の薬物依存形成抑制
剤の効果を試験例について説明する。試験例１ 本例は、文献「J. Pharmacol. Exp. Ther.」72巻 74−
79頁(1941年発行)に示されるD'Amour, FEらの方法に準
じて、マウスに皮下投与されたモルヒネの鎮痛効果を加
熱振尾反射試験法(heat tail-flick reflection metho
d)により測定された疼痛反応潜時（秒)〔振尾反応の遅
延長さ秒；(Tail-flick latency,秒)として表わされ
る〕で評価し、また疼痛反応潜時（秒）の測定により、
モルヒネの連投中と連投後に起るモルヒネの鎮痛効果の
減弱、すなわち耐性の発現を評価し、且つこれと比較し
ながら、ロリプラムの並列的な腹腔内投与を伴うモルヒ
ネの連投中と連投後に起るモルヒネの鎮痛効果の減弱を
評価する試験を示す。

【００３０】本試験では、先づ、生理食塩水10ml当りに
塩酸モルヒネ10mgを溶かしたモルヒネ溶液を調製した。
さらに２％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含む生
理食塩水に種々の濃度でロリプラムを溶かした数種のロ
リプラム溶液を調製した。また、ブランク試験用の注射
液として、生理食塩水よりなる第１のブランク試料と、２
％ＤＭＳＯを含む生理食塩水よりなる第２のブランク試
料を用意した。

【００３１】ｄｄＹ系雄性マウスの第１群（一群６匹）
に、マウスの体重10ｇあたりに上記の第１のブランク試
料（生理食塩水）の 0.1mlを１日２回（午前と午後）、
５日間連続して皮下注射で投与し、また第２のブランク
試料（２％ＤＭＳＯ含有生理食塩水）を、第１のブラン
ク試料の投与量と同じ容量で、第１のブランク試料の投
与30分前ごとに腹腔内に投与した（無処理対照群）。

【００３２】同じｄｄＹ系雄性マウスの第２群（一群10
匹）にマウスの体重10ｇあたり上記のモルヒネ溶液の
0.1mlを、１回、10mg／kgのモルヒネ投与量で１日２回
（午前と午後）、５日間連続して皮下注射で投与し、ま
た第２のブランク試料（２％ＤＭＳＯ含有生理食塩水）
を、モルヒネ溶液の投与量と同じ容量で、モルヒネ投与
の30分前ごとに腹腔内に投与した（10mg／kgモルヒネ単
独投与群）。

【００３３】同種のマウスの第３群（１群10匹）に、上
記のモルヒネ溶液を、１回、10mg／kgのモルヒネ投与量
で１日２回、５日間連続して皮下注射で投与し、またそ
のモルヒネ投与の度ごとにモルヒネ投与30分前に上記の
ロリプラム溶液を１回、0.01mg／kgのロリプラム投与量
で腹腔内投与した（10mg／kgモルヒネ＋0.01mg／kgロリ
プラム併用投与群）。

【００３４】同種のマウスの第４群（１群10匹）に上記
のモルヒネ溶液を１回、10mg／kgのモルヒネ投与量で１
日２回、５日間連続して皮下注射で投与し、またそのモ
ルヒネ投与の度ごとにモルヒネ投与30分前に上記のロリ
プラム溶液を１回、0.03mg／kgのロリプラム投与量で腹
腔内投与した（10mg／kgモルヒネ＋0.03mg／kgロリプラ
ム併用投与群）。

【００３５】同種のマウスの第５群（１群10匹）に上記
と同様にモルヒネ溶液を１回、10mg／kgのモルヒネ投与
量で１日２回、５日間連続して皮下注射し、またそのモ
ルヒネの投与の度ごとにモルヒネ投与30分前に上記のロ
リプラム溶液を１回、 0.1mg／kgのロリプラム投与量で
腹腔内投与した(10mg／kgモルヒネ＋ 0.1mg／kgロリプ
ラム併用投与群)。以下同様にして、同種のマウスの第
６群（１群10匹）に10mg／kgのモルヒネ投与量及び 0.3
mg／kgのロリプラム投与量でモルヒネとロリプラムを併
用投与した(10mg／kgモルヒネ＋ 0.3mg／kgロリプラム
併用投与群)。また同種のマウスの第７群（１群10匹）
に10mg／kgのモルヒネ投与量及び１mg／kgのロリプラム
投与量でモルヒネとロリプラムを併用投与した（10mg／
kgモルヒネ＋１mg／kgロリプラム併用投与群)。

【００３６】なお、上記で腹腔内投与されたロリプラム
溶液は、マウスの体重10ｇあたりにロリプラム溶液 0.1
mlを注射することにより前記した所定のロリプラム投与
量を与えるように調整されたロリプラム濃度を有したも
のである。上記のモルヒネ投与前の試験０日目と、投与
開始後の試験１日目、３日目および５日目の午前中（11
時00分）に行われたモルヒネ投与から60分後に、各群の
マウスを加熱振尾反射試験法にかけて、疼痛反応潜時
（秒）を測定し、そして各測定時での平均値±標準誤差
（ＳＥＭ）を算定した。

【００３７】モルヒネを投与されたマウスで耐性形成に
よりモルヒネの鎮痛効果が減弱された場合には、試験１
日目のモルヒネ単独投与群のマウスの示す疼痛反応潜時
(秒)に比べて有意に短い疼痛反応潜時（秒）を示すのが
通例である。得られた試験結果を次の表１に要約して示
す。

【００３８】

【表１】 表１の結果から明らかなように、試験０日目の疼痛反応
潜時(秒)は、モルヒネ投与がないので当然に鎮痛効果が
なく、2.9〜3.2秒台であるが、これに比べて、試験１日
目には、モルヒネ投与を受けた各試験マウス群の疼痛反
応潜時(秒)はモルヒネの鎮痛効果の発揮により有意に延
長されているのが認められる。モルヒネ投与による疼痛
反応潜時の延長作用（モルヒネの鎮痛作用）に対して、
１mg／kgロリプラムの併用投与群（第７群）では、試験
３日目のみにロリプラムによる鎮痛増強効果があると認
められたが、その他の測定日では、モルヒネによる疼痛
反応潜時の延長作用に対してロリプラムはほとんど影響
しない。また、ロリプラムのその他の併用用量では、モ
ルヒネ単独投与群（第２群）と比べて変化が認められな
い。従って、ロリプラムの併用はモルヒネの鎮痛作用を
著るしく増強または減弱させないと認められる。

【００３９】他方、モルヒネ単独投与群では、試験１日
目に比べると試験５日目の疼痛反応潜時の長さは著るし
く短かくなり、モルヒネによる鎮痛効果が連投により減
弱した、すなわち耐性が発現したことが認められる。こ
れに対して、モルヒネ＋１mg／kgロリプラム併用投与の
各試験群では、試験１日目に比べての試験５日目の疼痛
反応潜時の長さの差は、モルヒネ単独投与群の場合に見
られた差よりも有意に小さい。従って、１mg/kgのロリプ
ラム併用投与は、モルヒネ連投による鎮痛効果の減弱、
すなわち耐性の発現を遅延又は抑制できる効果を有する
と認められる。

【００４０】試験例２ 本例は、文献「Neuropharmacology」33巻,189−192頁(1
994年発行)に示されるMajeed, NHらの方法及び文献「Sc
ience」251巻,85−87頁(1991年発行)に示されるTruill
o, KAらの方法に準じて、モルヒネの連投時で誘導され
た退薬症状の発現を評価する試験を示すものである。モ
ルヒネに対する完全競合型の拮抗剤として知られるナロ
キソンは、慢性モルヒネ中毒者に与えると直ちに禁断症
状を誘発する薬剤である(「最新薬理学」106−107頁、
藤野澄子ら編、講談社サイエンティフィク、1988年発
行)。先づ、生理食塩水10mlあたりにナロキサン５mgを
溶かしたナロキサン溶液を用意した。試験例１で供試さ
れた各試験群のマウスに、試験６日目にモルヒネを再投
与してから120分後の時点で、前記のナロキサン溶液を
５mg／kgのナロキサン投与量で腹腔内投与した。ナロキ
サン溶液の投与液量が、マウス体重10ｇあたり 0.1mlに
なるように溶液中のナロキサン濃度を調整した。

【００４１】ナロキサンの投与後15分間にわたり、マウ
スのモルヒネ退薬症状の指標となる行動として、マウス
の跳躍行動(jumping)、立ち上り行動(rearing)及び前肢
振戦(forepaw tremor)の回数の変化を観察して記録し
た。得られた試験結果を次の表２に要約して示す。

【００４２】

【表２】 表２の結果から明らかなように、10mg／kgモルヒネ単独
投与群に比べて、10mg／kgのモルヒネと0.01mg／kg〜１
mg／kgのロリプラムとを併用投与された試験群では、マ
ウスの跳躍、立ち上り及び前肢振戦の各行動の回数が有
意に小さいから、モルヒネの連投と並行的に行うロリプ
ラムの併用投与は、モルヒネの連投後に起る退薬症状の
発現頻度を明らかに抑制することが認められた。

【００４３】以上の試験例１及び２でのマウスを用いた
実験結果から、ロリプラムはモルヒネと並行的に投与す
ることにより、モルヒネの鎮痛作用を減弱することな
く、モルヒネ連投時に起こる退薬症状の発現を抑制する
ことが明らかとなった。それ故、ロリプラムはモルヒネ連
投による薬物依存形成を抑制できる作用を有することが
確認された。

【００４４】

【発明の効果】本発明で有効成分として用いられるＰＤ
Ｅ阻害活性の化合物は、依存性薬物の連投時に起こる薬
物依存形成を抑制する、例えばモルヒネと併用利用する
ことによりモルヒネ連投時に起こる身体依存形成と耐性
の発現を抑制するために有効である。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ホスホジエステラーゼに対する酵素阻害
   活性を有する化合物を有効成分とすることを特徴とする
   薬物依存形成抑制剤。
2. 【請求項２】 ホスホジエステラーゼIVに対する特異的
   な酵素阻害活性を有する化合物が有効成分である請求項
   １に記載の抑制剤。
3. 【請求項３】 薬物依存形成を示す退薬症状の発現を抑
   制する請求項１に記載の抑制剤。
4. 【請求項４】 ホスホジエステラーゼに対する酵素阻害
   活性を有する４−〔３−（シクロペンチルオキシ）−４
   −低級アルコキシフェニル〕−２−ピロリジノンが有効
   成分である請求項１に記載の抑制剤。
5. 【請求項５】 ４−〔３−（シクロペンチルオキシ）−
   ４−メトキシフェニル〕−２−ピロリジノン、すなわち
   ロリプラムが有効成分である請求項１に記載の抑制剤。
6. 【請求項６】 ロリプラムが有効成分であり、麻薬性鎮
   痛剤の連続投与により誘導された薬物依存形成を示す退
   薬症状の発現を抑制する請求項１に記載の抑制剤。
7. 【請求項７】 ロリプラムが有効成分であり、モルヒネ
   の連続投与により誘導された薬物依存形成を示す退薬症
   状の発現及び耐性の発現を抑制する請求項１に記載の抑
   制剤。