JPH09221427A - 痔疾患用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】長期間服用しても安全性が高く、細胞保護作用
（抗菌作用、メイラード反応阻害、抗潰瘍、創傷治癒効
果）を有する痔疾患治療剤を提供する。 【構成】塩基性多糖類としての分子量20.000〜50.000脱
アセチル化度90％以上の低分子キトサンを比較的低濃度
状態で使用する事を特徴とした痔疾患用薬剤である。低
分子キトサンの薬理活性部分を分子量特定する手法によ
り、強力な被覆細胞保護、創傷治癒作用を見い出したも
のであり、低濃度で使用する事による投与量の削減効
果、痔疾患潰瘍部分の修復効果、抗炎症効果、疾患部位
の雑菌繁殖抑制効果を有する薬剤である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は分子量20.000〜50.0
00脱アセチル化90％以上の低分子キトサンを有効成分と
する痔疾患用剤に係る。

【０００２】

【従来技術】キトサンは塩基性多糖体として抗菌、抗カ
ビ作用は古くから知られており、最近では骨芽細胞の活
性作用（特開昭63-156726)、癌移転抑制作用（特開昭63
-246332)、金属錯塩・キトサン有機酸塩持続性消臭剤
（特開平１-308565)、肝疾患用剤（特開平１-294627)の
報告がある。

【０００３】また、炎症性皮膚疾患のアトピー性皮膚
炎、接触性皮膚炎、紅皮症を伴う乾鮮、慢性湿疹等の治
療に高濃度（２〜８重量％）投与方法が有効である事は
知られている（特開平２-289521 ）。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題乃び発明の目的】近年我
が国では食文化の多様化から、痔疾患、体質異常を伴う
表皮の変化、着色、毛髪の変化、体臭（脇・足・口・体
液等の雑菌の異常繁殖による体臭異常）、原因不明の風
邪、アレルギー疾患、局所潰瘍疾患等が増えている。

【０００５】痔疾患は直腸から肛門、その周辺に生ずる
病変であり、内・外痔核、痔瘻、肛囲炎、裂肛等、炎
症、潰瘍を伴った疾患である。痔疾患の場合、一般的に
は坐薬、軟膏形態の局所麻酔剤、消炎剤、抗生剤、抗ア
レルギー剤、副腎皮質ホルモン等が使用されているが、
副腎皮質ホルモン等にあっては抗炎症作用は強力ではあ
るが、肉芽増殖を抑制し、創傷治癒を遅延させる作用が
報告されている。このため抗菌、抗炎症、創傷治癒効果
が高く、長期間にわたり使用しても安全性が高い薬剤の
出現が望まれていた。

【０００６】

【課題を解決し、目的を達成する手段】本発明者は、近
親者及び自らも痔疾患、花粉症・アトピー症を経験して
おり、上記目的を達成するために、副作用が殆どないキ
トサンを実際長期間にわたり使用した所、極めて有効で
ある事を発見した。このためこの品質（分子量等）と使
用濃度について研究した結果、分子量20.000〜50.000脱
アセチル化度90％低分子キトサンを１％以下の低濃度で
使用する事により、充分効果が得られる事を発見した。
また、これらの効果が強力な細胞保護作用（抗菌、メー
ラード反応阻害、抗潰瘍、創傷治癒促進）にある点を見
いだし本発明を完成するに至った。

【０００７】（使用方法）本発明製剤は分子量20.000〜
50.000脱アセチル化度90％以上の低分子キトサンを有効
成分とする被覆細胞保護効果を有する痔疾患治療剤であ
り、製剤中の添加濃度はキトサンを１％以下の低濃度で
使用するものである。

【０００８】成人使用量は、軟膏等の外用剤、坐剤とし
て患部表面積１cm² あたり 100〜200mg 程度（表皮濃度
１〜３％）が１日数回適用される。

【０００９】本発明材料に添加される作用活性化安定化
担体としては、乳糖、ショ糖、デキストリン等の糖類
が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースやアルブミン等が使用される。ま
た、溶解性、安定性を高めるために無機酸塩、有機酸
塩、脂肪酸塩として例えば塩酸、硫酸、クエン酸、アミ
ノ酸、アスコルビン酸、リノレイン酸、ＥＰＡ酸、ＤＨ
Ａ等の塩が利用可能であり、さらに雑菌の繁殖抑制効果
をさらに高める目的で酸性抗菌性物質との塩（主に併
用）の利用も可能である。

【００１０】

【発明の実施の形態】次に製造例、薬効薬理試験例に関
連して本発明を更に詳細に説明する。 参考製造例（キトサンの精製） カニ、エビ等の甲殻を希塩酸並びにアルカリ溶液で処理
し、炭酸カルシウム、除蛋白操作によりキチンを製造し
た。得たるキチンを40〜45％水酸化ナトリウム溶液中で
80〜120 ゜Ｃで５時間加熱し、キチンのＮー脱アセチル
化を行いキトサンを得る。得たるキトサン分子は脱アセ
チル化の過程で反応条件により、低分子から高分子のも
のを粘度により大まかに選別する方法で調製する事がで
きる。

【００１１】なお、本発明実施例では市販の低分子キト
サン製剤(0.5％溶液の粘度：5.2cp,分子量：20,000〜5
0,000脱アセチル化度：90.2％) ［君津化学工業株式会
社製造］を使用した。

【００１２】製剤例１（経口製剤〜配合錠剤） 脱アセチル化度90％以上低分子キトサン１００ 塩酸テトラサイクリン １０ ステアリン酸マグネシウム １．８ ヒドロキシプロピルセルロース ２．５乳 糖 適 量 全 量 ３００．０mg 錠剤 （成人 １回 ３錠 １日 ３回 服用処方製剤）

【００１３】製剤例２（経口製剤〜単一散剤） 脱アセチル化度90％以上低分子キトサン １０００mg （成人 500〜2,000mg を１日量とする）

【００１４】製剤例３（外用剤〜軟膏剤） 以下処方で外用剤を調製した。 処 方 脱アセチル化度90％以上低分子キトサン１００mg クエン酸 １００mg 白色ワセリン ８０ｇ 流動パラフィン １０ｇ

【００１５】製剤例４（坐剤） 以下処方で坐剤を調製した。 処 方 脱アセチル化度90％以上低分子キトサン １mg クエン酸 １mg ミノサイクリン １０mg カカオ脂 ５００mg 以上を１回分量の坐剤とした。

【００１６】Ｂ）薬効薬理試験（抗潰瘍、損傷抑制効
果） 薬効薬理試験 １）エタノール胃粘膜障害に対する効果 実験方法 体重約200gのＳ．Ｄ系雄性ラットを実験前24時間絶食
し、低分子キトサン(0.5％溶液の粘度：5.2cp,分子量：
20,000〜50,000．脱アセチル化度：90.2％)［君津化学
工業株式会社］、高分子キトサン(0.5％溶液の粘度：31
5cp,分子量：500,000 〜1,000,000 ．脱アセチル化度：
82.0％) ［君津化学工業株式会社］およびキチン（粘
度：40メッシュパス）［君津化学工業株式会社］をそれ
ぞれ１％アラビアゴムに懸濁しラットに経口投与した。
その２時間後に無水エタノールを１ml/100g 体重の容量
で経口投与し、１時間後にエーテル麻酔下において胃を
摘出した。胃を大湾に沿って切開し、胃内容物を洗浄後
ミクロメーター付き実体顕微鏡での観察下に腺胃部に発
生した損傷の長さ (mm) と幅 (mm) を測定し、その積を
損傷面積とした。そして、一匹あたりの損傷面積の総和
を損傷指数とした。

【００１７】結果 低分子キトサン、高分子キトサンおよびキチン：低分子
キトサン、高分子キトサンおよびキチンの粘膜防御作用
を明らかにするため、壊死性物質として無水エタノール
を使用した。低分子キトサンは 250、500 および 1,000
mg/kg の経口投与により、無水エタノールによる胃粘膜
損傷を対照と比較して、それぞれ87％、95％および99％
抑制した（図１）。一方、高分子キトサンは 250及び50
0mg/kgの経口投与により、それぞれ64％および83％、ま
たキチンは同じく250 および500mg/kgの経口投与で、そ
れぞれ51％および70％胃粘膜損傷を抑制した（図１）。

【００１８】２）酢酸胃潰瘍の治癒効果 実験方法 体重約230gのＳ．Ｄ．系雄性ラットを使用し、飼料摂取
時間を潰瘍惹起の３日前から実験期間を通して毎日午前
9:00〜10:00 および午後5:00〜6:00 の２時間に制限し
た。酢酸胃潰瘍をTakagiらの方法に従って、20％酢酸溶
液を0.05ml胃体部と幽門部との境界壁に漿膜側から注入
することにより惹起させた。

【００１９】低分子キトサン、高分子キトサンおよびキ
チンを酢酸注入の翌日から毎日、午前8:00と午後5:00分
に２回、14日目まで経口投与し、15日目に治癒効果をIt
o らの方法に従い、組織学的計測法により評価した。す
なわち、15日目にラットをエーテル麻酔下に胃を摘出
し、10％中性ホルマリン緩衝液で組織を固定し、上述の
ように実体顕微鏡下に潰瘍指数を測定した。さらに組織
学的計測法により、潰瘍部欠損面積、潰瘍底露出減少指
数および粘膜再生指数を求め潰瘍治癒の程度を評価し
た。

【００２０】結 果 低分子キトサン、高分子キトサンおよびキチン：低分子
キトサンは 100,200および400 mg/kg の用量で毎日、２
回の経口投与により、潰瘍指数をそれぞれ21％、49％お
よび60％（図２）、潰瘍部欠損面積をそれぞれ36％、46
％および69％減少させた（図３）。また、低分子キトサ
ンは100,200 および 400mg/kg× 2／日の投与により潰
瘍底露出減少指数を27％、52％および68％（図４）、粘
膜再生指数をそれぞれ19％、42％および91％増加させた
（図５）。しかし、100mg/kg× 2／日の用量では潰瘍指
数および粘膜再生指数に対して有意な作用を示さなかっ
た。

【００２１】一方、高分子キトサンは400mg/kgの毎日２
回の経口投与により、潰瘍指数および潰瘍部欠損面積を
それぞれ23％および34％減少させた。また、キチンも40
0mg/kg× 2／日の経口投与により、潰瘍部欠損面積を38
％減少させ、粘膜再生指数を47％増加させた（図３およ
び図５）。しかし、高分子キトサンの潰瘍底露出減少指
数と粘膜再生指数に対する作用およびキチンの潰瘍指数
および潰瘍底露出減少指数に対する作用は対照との間に
有意差はみられなかった。

【００２２】使用試験 再発性胃潰瘍経験（H.pylori潰瘍）のあるボランテア、
再発性胃炎経験のあるボランテア、痔疾患ボランテア各
１名に協力をあおぎ、H.pylori潰瘍経験ボランテアに対
しては製剤例１のキトサン組成剤を、痔疾患ボランテア
には製剤例３、４の軟膏、坐薬を適時使用してもらい、
使用感をアンケート調査した。

【００２３】結果は以下に示すように全員が良好な旨回
答し、悪化例はなかった。 回答結果 再発性胃潰瘍経験（H.pylori潰瘍）のあるボランテア 潰瘍再発、胃炎等の発生もなく異常はないと回答 効果が期待できる旨の回答 痔疾患ボランテア 効果が期待できる旨の回答

【００２４】考 察 以上の薬理試験及び使用経験から塩基性多糖体の低分子
キトサンは強力な細胞保護作用、特に強力な胃粘膜保護
作用と潰瘍治癒促進作用を有することが判明した。キト
サンは上述のようにカニ殻等のキチン（アセチルグルコ
サミンが5000以上結合した天然の高分子化合物）に40〜
45％NaOHを加え、80〜120 ゜Ｃで処理することによりキ
チンのアミノ基に結合したアセチル基がはずれた塩基性
多糖体である。キトサンにはすでに血圧低下作用、血中
コレステロール低下作用、免疫賦活作用、抗菌作用など
が報告され、機能性食品等として発売されている。キト
サンの抗菌作用、血圧低下作用および脱コレステロール
作用にはアミノ基が関係しており、一般的には分子量 5
00,000〜1,000,000 の高分子キトサンが使用されてい
る。

【００２５】今回、脱アセチル化度90.2％で分子量20,0
00〜50,000の低分子キトサンの胃粘膜保護および胃潰瘍
治癒効果を脱アセチル化度82.0％で、分子量 500,000〜
1,000,000 の高分子キトサンおよびキチンの効果と比較
検討した。その結果、無水エタノールに対するラットの
粘膜保護作用は低分子キトサンが最も強く、次いで高分
子キトサン、キチンの順であった。対照ラットでは無水
エタノールの胃内投与により、胃体部に強い線状の出血
性びらんを生じたが、特に低分子キトサンを500mg/kg以
上投与したラットではほとんど完全に出血性びらんが抑
制された。

【００２６】今回さらに低分子キトサン（100-400mg/kg
×2/日）のラット酢酸胃潰瘍の治癒作用を組織学的計測
法により、より詳細に検討した。その結果、潰瘍指数
（潰瘍の大きさ）、潰瘍部欠損面積（潰瘍の深さ）を用
量依存的に減少させ、潰瘍底露出減少指数や粘膜再生指
数を用量依存的に増加させ、著しい胃潰瘍治癒作用を示
した。しかし高分子キトサンおよびキチン（400mg/kg×
2/日）の治癒効果は低分子キトサンに比べてはるかに弱
かった。キトサン、キチンの抗潰瘍作用機序に関しては
今後の研究を待たねばならないが、キトサンはアミノ基
を有しているため、キトサンの胃粘膜保護作用は少なく
とも一部分、胃内で酸に溶解したキトサンが粘膜に親和
性を持ち、粘膜表面を被覆保護する局所作用に起因して
いるように思われる。

【００２７】しかし、高分子キトサンおよびキチンと比
較して、低分子キトサンの著しい胃潰瘍治癒促進作用は
主として本化合物の吸収作用が示唆される。キチンやキ
トサンの消化吸収についてはまだ報告がなく、明らかに
されていないが、腸内細菌の産生するキチナーゼやキト
サナーゼという酵素により、低分子化され吸収されると
考えられている。それ故、低分子キトサンは高分子キト
サンやキチンに比較して酵素的消化を受けやすく、吸収
率が高いと考えられる。

【００２８】H.pyloriの除菌により難治性潰瘍が治癒
し、潰瘍の再発をかなり低下させることは可能である
が、本菌を完全に除菌する方法はまだ確立されていな
い。プロトンポンプ阻害剤や抗生剤はin vitroではかな
り強力な抗菌作用を示すがin vivo での効果はかなり弱
い。これは本菌の生息部位が、粘液下層であり、その部
位への薬剤の移行が悪いことが考えられる。キトサンの
H.pyloriに対する効果はまだ明らかではないが、本発明
者の親近者が服用した経験によれば優れた抗潰瘍効果が
あり、H.pyloriに対する効果が期待される。

【００２９】さらに、慢性潰瘍の活動期や難治性潰瘍で
は潰瘍辺縁粘膜での過酸化脂質量が増加していることか
ら、キトサンに抗酸化作用を有する物質、たとえばクエ
ルセチン、グルタチオン、タンニン類（カテキン）、フ
ェルラ酸や、テトラサイクリン、ミノサイクリン、ドキ
シサイクリンを併用することは抗潰瘍作用やH.pylori除
菌作用の相乗効果が期待される。

【発明の効果】分子量20.000〜50.000脱アセチル化90％
以上のキトサンを有効成分とし数％以下の低濃度で使用
する事により、表皮の増殖、治癒促進作用、止血作用、
殺菌作用が期待される。長期間にわたり使用しても安全
性が高く抗潰瘍効果が強い事から痔疾疾患治療剤として
有効である。

【図面の簡単な説明】

【図１】エタノール胃粘膜障害に対する低分子キトサ
ン、高分子キトサン、キチンの効果を示す。

【図２】酢酸胃潰瘍治癒（潰瘍指数）に対する低分子キ
トサン、高分子キトサン、キチンの効果を示す。

【図３】酢酸胃潰瘍治癒（潰瘍部欠損面積）に対する低
分子キトサン、高分子キトサン、キチンの効果を示す。

【図４】酢酸胃潰瘍治癒（潰瘍底露出減少指数）に対す
る低分子キトサン、高分子キトサン、キチンの効果を示
す。

【図５】酢酸胃潰瘍治癒（粘膜再生指数）に対する低分
子キトサン、高分子キトサン、キチンの効果を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/73 ＡＥＤ Ａ６１Ｋ 31/73 ＡＥＤ Ｃ０８Ｂ 37/08 Ｃ０８Ｂ 37/08 Ｚ

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】分子量20.000〜50.000脱アセチル化度90％
   以上のキトサンを有効成分とする痔疾患用剤
2. 【請求項２】分子量20.000〜50.000脱アセチル化度90％
   以上の低分子キトサンを低濃度で、使用する事を特徴と
   した請求項１記載の痔疾患用剤