JPH09227587A

JPH09227587A - Antibacterial substance BE-45722

Info

Publication number: JPH09227587A
Application number: JP6367196A
Authority: JP
Inventors: Koichiro Torigoe; 浩一郎鳥越; Shigeru Nakajima; 中島　　茂; Hajime Suzuki; 肇鈴木; Masao Nagashima; 正生長嶋; Katsuhisa Ojiri; 勝久小尻; Hiroyuki Suda; 寛之須田
Original assignee: Banyu Phamaceutical Co Ltd
Current assignee: MSD KK
Priority date: 1996-02-26
Filing date: 1996-02-26
Publication date: 1997-09-02

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain a new substance also effective for multiple medicine- resistant methicillin-resistant Staphylococcus aureu(MRSA) and useful as an antibacterial agent, etc., by culturing a microorganism belonging to the genus Actinomadura and having an ability to produce the antibacterial substance BE-45722. SOLUTION: A new antibacterial substance BE-45722 (salt) of the formula [R is 2-pyrrolyl group (one to three hydrogen atoms bound to the carbon atoms of the 2-pyrrolyl group may be substituted by one to three chlorine atoms, and the hydrogen atom bound to the nitrogen atom may also be substituted by a methyl group)]. The antibacterial substance is useful as an antibacterial agent having an excellent antlbacterial action against multiple medicine-resistant methicillin-resistant Staphylococcus aureus(MRSA). The new antibacterial substance is obtained by culturing a microorganism [e.g. Actinomadura SP-A 45722 (FERM-15194)] belonging to the genus Actinomadura and having an ability to produce the compound of the formula or its variant in a culture medium.

Description

Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は医薬の分野で有用で
あり、より具体的には微生物の増殖を阻害し、抗菌作用
を発揮する新規化合物群、その製造法及びその用途並び
に該化合物を産生する微生物に関するものである。TECHNICAL FIELD The present invention is useful in the field of medicine, and more specifically, a novel compound group that inhibits the growth of microorganisms and exerts an antibacterial action, a method for producing the same and uses thereof and a production of the compound. It relates to microorganisms that do.

【０００２】[0002]

【従来の技術】黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏ
ｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ）は化膿性疾患の起炎菌として
知られているが、とくに重症患者をかかえる大病院では
メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉ
ｎｒｅｓｉｓｔａｎｔＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕ
ｓａｕｒｅｕｓ：以下ＭＲＳＡと略す）等の多剤耐
性菌の院内感染が多く、臨床上深刻な問題となっている
［小栗ら、臨床と微生物、１５卷、７〜１５頁（１９８
８年）参照］。このような状況下、ＭＲＳＡに対して有
効な薬剤の開発が求められている。2. Description of the Related Art Staphylococcus aureus
ccus aureus) is known to be the causative agent of suppurative disease, but methicillin-resistant Staphylococcus aureus (Methicilli) is used especially in large hospitals for severely ill patients.
nresistant Staphylococcu
S. aureus (hereinafter abbreviated as MRSA) and many other multi-drug-resistant bacteria are hospital-acquired, which has become a serious clinical problem [Oguri et al.
8 years)]. Under such circumstances, development of a drug effective against MRSA is required.

【０００３】[0003]

【発明が解決しようとする課題】本発明が解決しようと
する課題は、既存の抗菌剤が十分効果を発揮できない多
剤耐性のＭＲＳＡに対しても、優れた抗菌活性を有する
新規化合物を提供することである。The problem to be solved by the present invention is to provide a novel compound having excellent antibacterial activity against multidrug-resistant MRSA for which existing antibacterial agents cannot sufficiently exert their effects. That is.

【０００４】[0004]

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題を解決すべく、抗菌活性を有する物質について微生物
二次代謝産物を広くスクリーニングした結果、下記一般
式［１］で表される化合物が優れた抗菌作用を示すこと
を見いだして本発明を完成した。The present inventors extensively screened secondary metabolites of microorganisms for a substance having antibacterial activity in order to solve the above-mentioned problems, and as a result, are represented by the following general formula [1]. The present invention has been completed by finding that the compound exhibits an excellent antibacterial action.

【０００５】即ち、本発明は新規な一般式That is, the present invention provides a new general formula

【０００６】[0006]

【化２】［式中，Ｒは２−ピロリル基（但し、この２−ピロリル
基の炭素原子に結合する１〜３個の水素原子はクロル原
子によって置換されていてもよく、また窒素原子に結合
する水素原子はメチル基によって置換されていてもよ
い）を示す］で表される抗菌性物質ＢＥ−４５７２２
類、又はその薬学的に許容しうる塩、その製法及び用
途、並びに抗菌性物質ＢＥ−４５７２２類を産生する能
力を有する属に属する微生物に関するものである。以
下、式［Ｉ］で表されるＢＥ−４５７２２類と称される
化合物のうちＲが３，５−ジクロロ−２−ピロリル基で
ある化合物をＢＥ−４５７２２Ａ、３，４，５−トリク
ロロ−２−ピロリル基である化合物をＢＥ−４５７２２
Ｂ、Ｎ−メチル−３，４，５−トリクロロ−２−ピロリ
ル基である化合物をＢＥ−４５７２２Ｃ、Ｎ−メチル−
３，５−ジクロロ−２−ピロリル基である化合物をＢＥ
−４５７２２Ｄと称する。以下にＮＭＲ測定における略
号の意味を示す。ｓ：シングレットｄ：ダブレットｔ：トリプレットｑ：カルテットｍ：マルチプレットｂｒ：ブロードＪ：カップリング定数Ｈｚ：ヘルツＢＥ−４５７２２Ａの物理化学的性状性状；わずかに灰色がかった白色粉体又は固体分子式；Ｃ₄₅Ｈ₅₆Ｏ₁₀Ｎ₂Ｃｌ₂ 質量分析；［ＨＲＦＡＢ−ＭＳ］（Ｃ₄₅Ｈ₅₆Ｏ₁₀Ｎ₂Ｃ
ｌ₂＋Ｈ）⁺として理論値８５５．３３９０実測値８５５．３４４２紫外部吸収スペクトル λ ｍａｘ；（ＭｅＯＨ，ｎ
ｍ）２０３，２６８，（酸性ＭｅＯＨ，ｎｍ）２０
４，２６８，（塩基性ＭｅＯＨ，ｎｍ）２３８，２８
５赤外部吸収スペクトル； ν ｍａｘ（ＫＢｒ，ｃｍ
^-1）２９６０，２８８１，１７７０，１７６
１，１７４９，１７３４，１７１６，１７０
５，１６９９，１６８４，１６５３，１６４
７，１６３５，１６２８，１６２４，１６１
６，１５５８，１５４１，１５２２，１４５
６，１４１７，１０９７，１０７２，１０４
１，１０２６．¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ₃ＯＤ、５００ＭＨｚ）
δ ｐｐｍ：０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），
０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．０３
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２３（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，ｓ），１．３８
（１Ｈ，ｍ），１．５２〜１．６６（４Ｈ，ｍ），１．
７０〜１．９４（５Ｈ，ｍ），１．７８（３Ｈ，ｓ），
２．０１（２Ｈ，ｍ），２．１６（１Ｈ，ｂｒｔ，
Ｊ＝１０．５Ｈｚ），２．２７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝
１．８，４．９，１２．５Ｈｚ），２．３６（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝５．１，１２．１Ｈｚ），２．３９（１Ｈ，
ｍ），２．４５〜２．５３（２Ｈ，ｍ），２．６６〜
２．７７（２Ｈ，ｍ），２．８６（１Ｈ，ｍ），３．
３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，１０．５Ｈｚ），３．
４５（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝６．４，９．８Ｈｚ），３．５
６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），３．７２（１Ｈ，ｄ
ｔ，Ｊ＝４．９，９．８Ｈｚ），４．５４（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１．８，９．８Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，
ｓ），５．１８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．３，１５．０Ｈ
ｚ），５．４２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．１，９．８，
１５．０Ｈｚ），５．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈ
ｚ），５．６９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，５．５，
１０．１Ｈｚ），６．１１（１Ｈ，ｓ），７．０５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）¹³ Ｃ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ₃ＯＤ、１２５ＭＨｚ）
δ ｐｐｍ：１２．２（ｑ），１３．２（ｑ），１
３．５（ｑ），１８．８（ｑ），１９．１（ｑ），
２３．９（ｔ），２４．１（ｔ），２６．８
（ｑ），２７．３（ｔ），３１．１（ｔ），３
３．２（ｔ），３５．４（ｄ），３７．１（ｄ），
３８．０（ｔ），３９．７（ｄ），４１．２
（ｔ），４１．６（ｄ），４３．８（ｓ），４
４．１（ｄ），４５．７（ｔ），５６．１（ｓ），
５９．８（ｄ），７０．４（ｄ），７２．４
（ｄ），８７．０（ｓ），８７．４（ｄ），１０
２．９（ｄ），１０４．４（ｓ），１０９．３
（ｄ），１１４．５（ｓ），１１９．７（ｓ），
１２２．６（ｓ），１２５．６（ｄ），１２６．６
（ｄ），１２９．２（ｄ），１３２．４（ｄ），
１３２．５（ｄ），１３２．９（ｓ），１４０．３
（ｓ），１４３．７（ｄ），１６１．７（ｓ），１
６８．８（ｓ），１７０．４（ｓ），２００．４
（ｓ），２０６．１（ｓ）溶解性；メタノール、ジメチルスルホキシド等の有機溶
媒に溶け易く、水に溶けにくい。酸性、中性、塩基性物質の区別；両性物質Ｒｆ値；０．４４［メルク社製キーゼルゲル６０Ｆ₂₅₄
使用、展開溶媒：クロロホルム／メタノール（２０：
１）］呈色反応；硫酸反応陽性、リンモリブデン酸反応
陽性ＢＥ−４５７２２Ｂの物理化学的性状性状；わずかに灰色がかった白色粉体又は固体分子式；Ｃ₄₅Ｈ₅₅Ｏ₁₀Ｎ₂Ｃｌ₃ 質量分析；［ＨＲＦＡＢ−ＭＳ］（Ｃ₄₅Ｈ₅₅Ｏ₁₀Ｎ₂
Ｃｌ₃）⁺として理論値８８８．２９２２実測値８８８．２９０５紫外部吸収スペクトル λ ｍａｘ；（ＭｅＯＨ，ｎ
ｍ）２０４，２７０，（酸性ＭｅＯＨ，ｎｍ）２０
６，２７０，（塩基性ＭｅＯＨ，ｎｍ）２４０，２８６赤外部吸収スペクトル； ν ｍａｘ（ＫＢｒ，ｃ
ｍ^-1）２９６２，２８８１，１７４９，１７３
４，１７１６，１７０５，１６９７，１６８４，
１６７０，１６５２，１６４７，１６３５，
１６２７，１６２４，１６１６，１５５８，１５
４１，１５３３，１５２２，１５０８，１４５
７，１０８６，１０６９¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ₃ＯＤ、５００ＭＨｚ）
δ ｐｐｍ：０．９１（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），
１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２２（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，ｓ），
１，３６（１Ｈ，ｍ），１．５２〜１．６６（４Ｈ，
ｍ），１．６７〜１．９２（５Ｈ，ｍ），１．７８（３
Ｈ，ｓ），１．９９（２Ｈ，ｍ），２．１５（１Ｈ，ｂ
ｒｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），２．２６（１Ｈ，ｄｄ
ｄ，Ｊ＝１．４，５．２，１０．８Ｈｚ），２．３２〜
２．４２（２Ｈ，ｍ），２．４２〜２．５３（２Ｈ，
ｍ），２．６４〜２．７７（２Ｈ，ｍ），２．８９
（１Ｈ，ｍ），３．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１
０．７Ｈｚ），３．４６（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝６．１，
９．８Ｈｚ），３．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．８Ｈ
ｚ），３．７３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．２，９．８，
９．８Ｈｚ），４．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，
９．５Ｈｚ），４．９９（１Ｈ，ｓ），５．２１（１
Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．６，１４．８Ｈｚ），５．４２（１
Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．１，９．４，１４．８Ｈｚ），
５．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），５．７０
（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．１，５．５，１０．１Ｈ
ｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）¹³ Ｃ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ₃ＯＤ、１２５ＭＨｚ）
δ ｐｐｍ：１２．３（ｑ），１３．３（ｑ），１
３．５（ｑ），１８．８（ｑ），１９．１（ｑ），
２４．０（ｔ），２４．１（ｔ），２６．８
（ｑ），２７．４（ｔ），３１．０（ｔ），３
３．２（ｔ），３５．５（ｄ），３７．２（ｄ），
３８．０（ｔ），３９．８（ｄ），４１．１
（ｔ），４１．８（ｄ），４３．９（ｓ），４
４．１（ｄ），４５．６（ｔ），５６．０（ｓ），
５９．９（ｄ），７０．２（ｄ），７２．３
（ｄ），８６．９（ｓ），８７．４（ｄ），１０
２．９（ｄ），１０４．１（ｓ），１１０．３
（ｓ），１１２．８（ｓ），１１７．１（ｓ），
１２２．０（ｓ），１２５．４（ｄ），１２６．８
（ｄ），１２９．１（ｄ），１３２．６（ｄ），
１３２．６（ｄ），１３２．８（ｓ），１４０．２
（ｓ），１４４．１（ｄ），１６１．０（ｓ），１
６９．８（ｓ），１７０．５（ｓ），２００．５
（ｓ），２０５．５（ｓ）溶解性；クロロホルム、メタノール、ジメチルスルホキ
シド等の有機溶媒に溶け易く、水に溶けにくい。酸性、中性、塩基性物質の区別；両性物質Ｒｆ値；０．３６［メルク社製キーゼルゲル６０Ｆ₂₅₄
使用、展開溶媒：クロロホルム／メタノール（２０：
１）］呈色反応；硫酸反応陽性、リンモリブデン酸反応
陽性ＢＥ−４５７２２Ｃの物理化学的性状性状；わずかに灰色がかった白色粉体又は固体分子式；Ｃ₄₆Ｈ₅₇Ｏ₁₀Ｎ₂Ｃｌ₃ 質量分析；［ＨＲＦＡＢ−ＭＳ］（Ｃ₄₆Ｈ₅₇Ｏ₁₀Ｎ₂
Ｃｌ₃）⁺として理論値９０２．３０７９実測値９０２．３１４２紫外部吸収スペクトル λ ｍａｘ；（ＭｅＯＨ，ｎ
ｍ）２０３，２７０，（酸性ＭｅＯＨ，ｎｍ）２０
６，２６７，（塩基性ＭｅＯＨ，ｎｍ）２４０，２７４赤外部吸収スペクトル； ν ｍａｘ（ＫＢｒ，ｃ
ｍ^-1 ）２９６０，２９３３，２８７９，１７
６１，１７４９，１７３３，１７１６，１６９
７，１６８４，１６３５，１５４１，１４５
６，１３４６，１１６９，１０６８，１０２６，
９７０¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ₃ＯＤ、４００ＭＨｚ）
δ ｐｐｍ：０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），
０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．０３
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２８（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，ｓ），１．３８
（１Ｈ，ｍ），１．５３〜１．６５（４Ｈ，ｍ），１．
７８（３Ｈ，ｓ），１．７０〜１．９３（５Ｈ，ｍ），
２．００（２Ｈ，ｍ），２．１６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝
１．５，１０．８Ｈｚ），２．２７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ
＝１．５，４．９．１０．７Ｈｚ），２．３５（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝４．９，１１．７Ｈｚ），２．３９（１Ｈ，
ｍ），２．４４〜２．５２（２Ｈ，ｍ），２．６７〜
２．７７（２Ｈ，ｍ），２．８７（１Ｈ，ｍ），３．
３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１０．８Ｈｚ），３．
４３（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝６．４，９．８Ｈｚ），３．５
９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），３．７０（１Ｈ，ｄ
ｄｄ，Ｊ＝４．９，９．８，１１．２Ｈｚ），３．７
４（３Ｈ，ｓ），４．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，
９．８Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，ｓ），５．１８（１
Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．３，１５．１Ｈｚ），５．４２（１
Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．９，９．３，１５．１Ｈｚ），
５．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），５．７０
（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，５．４，１０．３Ｈ
ｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）¹³ Ｃ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ₃ＯＤ、１００ＭＨ
ｚ）δ ｐｐｍ：１２．２（ｑ），１３．２（ｑ），
１３．５（ｑ），１８．８（ｑ），１９．１
（ｑ），２３．９（ｔ），２４．１（ｔ），２
６．９（ｑ），２７．３（ｔ），３１．０（ｔ），
３３．２（ｔ），３４．２（ｑ），３５．４
（ｄ），３７．２（ｄ），３８．０（ｔ），３
９．７（ｄ），４１．３（ｔ），４１．７（ｄ），
４３．８（ｓ），４４．０（ｄ），４５．７
（ｔ），５６．０（ｓ），５９．９（ｄ），７
０．０（ｄ），７２．１（ｄ），８６．９（ｓ），
８７．４（ｄ），１０２．９（ｄ），１０４．１
（ｓ），１０９．３（ｓ），１１２．３（ｓ），
１１９．３（ｓ），１２５．０（ｓ），１２５．５
（ｄ），１２６．７（ｄ），１２９．２（ｄ），
１３２．５（ｄ），１３２．６（ｄ），１３２．９
（ｓ），１４０．２（ｓ），１４３．８（ｄ），１
６１．９（ｓ），１６９．３（ｓ），１７０．５
（ｓ），２００．４（ｓ），２０５．７（ｓ）溶解性；クロロホルム、メタノール、ジメチルスルホキ
シド等の有機溶媒に溶け易く、水に溶けにくい。酸性、中性、塩基性物質の区別；酸性物質Ｒｆ値；０．５４［メルク社製キーゼルゲル６０Ｆ₂₅₄
使用、展開溶媒：クロロホルム／メタノール（２０：
１）］呈色反応；硫酸反応陽性、リンモリブデン酸反応
陽性ＢＥ−４５７２２Ｄの物理化学的性状性状；わずかに灰色がかった白色粉体又は固体分子式；Ｃ₄₆Ｈ₅₈Ｏ₁₀Ｎ₂Ｃｌ₂ 質量分析；［ＨＲＦＡＢ−ＭＳ］（Ｃ₄₆Ｈ₅₈Ｏ₁₀Ｎ₂Ｃ
ｌ₂）⁺として理論値８６８．３４６９実測値８６８．３４３１紫外部吸収スペクトル λ ｍａｘ；（ＭｅＯＨ，ｎ
ｍ）２０６，２４５，２６９，（酸性ＭｅＯＨ，ｎ
ｍ）２０７，２６７，（塩基性ＭｅＯＨ，ｎｍ）２４
１，２７１赤外部吸収スペクトル； ν ｍａｘ（ＫＢｒ，ｃｍ
^-1）２９６０，２９３１，２８９７，２８８
３，１７６３，１７４５，１７０５，１７０
１，１６３７，１５３５，１５０８，１４５
８，１１６９，１１３０，１０９３，１０７
０，１０４７，１０２６，６１１¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ₃ＯＤ、４００ＭＨｚ）
δ ｐｐｍ：０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．０
３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２８（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，ｓ），１．３
９（１Ｈ，ｍ），１．５２〜１．６５（４Ｈ，ｍ），
１．７８（３Ｈ，ｓ），１．７０〜１．９５（５Ｈ，
ｍ），２．０１（２Ｈ，ｍ），２．１６（１Ｈ，ｂｒ
ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），２．２７（１Ｈ，ｄｄ
ｄ，Ｊ＝１．５，４．９，１２．２Ｈｚ），２．３６
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，１１．７Ｈｚ），２．４０
（１Ｈ，ｍ），２．４５〜２．５３（２Ｈ，ｍ），２．
６７〜２．７４（２Ｈ，ｍ），２．８６（１Ｈ，
ｍ），３．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１０．７Ｈ
ｚ），３．４３（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝６．４，９．８Ｈ
ｚ），３．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），３．７
０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．９，９．８，１１．２Ｈ
ｚ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．５２（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１．５，９．３Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，
ｓ），５．１８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．３，１５．１Ｈ
ｚ），５．４２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．４，９．８，
１５．１Ｈｚ），５．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈ
ｚ），５．７１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，４．
９，１０．３Ｈｚ），６．１３（１Ｈ，ｓ），７．０６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）¹³ Ｃ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ₃ＯＤ、１００ＭＨ
ｚ）δ ｐｐｍ：１２．２（ｑ），１３．２（ｑ），
１３．５（ｑ），１８．９（ｑ），１９．１
（ｑ），２３．９（ｔ），２４．１（ｔ），２
６．９（ｑ），２７．３（ｔ），３１．０（ｔ），
３３．２（ｔ），３３．５（ｑ），３５．４
（ｄ），３７．１（ｄ），３８．０（ｔ），３
９．７（ｄ），４１．３（ｔ），４１．６（ｄ），
４３．８（ｓ），４４．１（ｄ），４５．８
（ｔ），５６．１（ｓ），５９．８（ｄ），７
０．１（ｄ），７２．２（ｄ），８７．０（ｓ），
８７．４（ｄ），１０２．９（ｄ），１０４．４
（ｓ），１０８．１（ｄ），１１４．１（ｓ），
１２２．０（ｓ），１２５．２（ｓ），１２５．６
（ｄ），１２６．６（ｄ），１２９．２（ｄ），
１３２．４（ｄ），１３２．４（ｄ），１３２．９
（ｓ），１４０．３（ｓ），１４３．６（ｄ），１
６２．６（ｓ），１６８．８（ｓ），１７０．４
（ｓ），２００．４（ｓ），２０６．１（ｓ）溶解性；クロロホルム、メタノール、ジメチルスルホキ
シド等の有機溶媒に溶け易く、水に溶けにくい。酸性、中性、塩基性物質の区別；酸性物質Ｒｆ値；０．５２［メルク社製キーゼルゲル６０Ｆ₂₅₄
使用、展開溶媒：クロロホルム／メタノール（２０：
１）］呈色反応；硫酸反応陽性、リンモリブデン酸反応
陽性ＢＥ−４５７２２類の抗菌活性抗菌性物質ＢＥ−４５７２２類の抗菌活性を各種の病原
性微生物に対して測定し、その最少発育阻止濃度を求め
た。抗菌性物質ＢＥ−４５７２２類についての結果を第
１表に示す。Embedded image[In the formula, R is a 2-pyrrolyl group
1 to 3 hydrogen atoms bonded to the carbon atom of the group are chlorine atoms.
Optionally substituted by a child and also attached to a nitrogen atom
Hydrogen atom may be replaced by a methyl group
The antibacterial substance BE-45722
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a process for producing the same, and use thereof
And the ability to produce antibacterial substances BE-45722
It relates to microorganisms belonging to the genus having power. Less than
Hereinafter referred to as BE-45722s represented by the formula [I].
Of the compounds, R is a 3,5-dichloro-2-pyrrolyl group
A compound was used as BE-45722A, 3,4,5-tric
A compound which is a loro-2-pyrrolyl group is referred to as BE-45722.
B, N-methyl-3,4,5-trichloro-2-pyrroli
The compound which is a group is BE-45722C, N-methyl-
The compound which is a 3,5-dichloro-2-pyrrolyl group is BE
-45722D. Below is an abbreviation for NMR measurement
Indicates the meaning of the issue. s: singlet d: doublet t: triplet q: quartet m: multiplet br: broad J: coupling constant Hz: hertzPhysicochemical properties of BE-45722A Properties: Slightly grayish white powder or solid Molecular formula: C₄₅H₅₆O_TenN_TwoCl_Two Mass spectrometry; [HRFAB-MS] (C₄₅H₅₆O_TenN_TwoC
l_Two+ H)⁺Theoretical value 855.3390 Measured value 855.3442 Ultraviolet absorption spectrum λ max; (MeOH, n
m) 203, 268, (acidic MeOH, nm) 20
4,268, (basic MeOH, nm) 238, 28
5 Red external absorption spectrum; ν max (KBr, cm
^-1) 2960, 2881, 1770, 176
1, 1749, 1734, 1716, 170
5, 1699, 1684, 1653, 164
7, 1635, 1628, 1624, 161
6, 1558, 1541, 1522, 145
6, 1417, 1097, 1072, 104
1, 1026.¹ H-NMR spectrum (CD_Three(OD, 500MHz)
δ ppm: 0.90 (3H, t, J = 7.3Hz),
0.91 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.03
(3H, d, J = 7.0 Hz), 1.23 (3H, d,
J = 6.4 Hz), 1.30 (3H, s), 1.38
(1H, m), 1.52 to 1.66 (4H, m), 1.
70 to 1.94 (5H, m), 1.78 (3H, s),
2.01 (2H, m), 2.16 (1H, br t,
J = 10.5 Hz), 2.27 (1H, ddd, J =
1.8, 4.9, 12.5 Hz), 2.36 (1H, d
d, J = 5.1, 12.1 Hz), 2.39 (1H,
m), 2.45 to 2.53 (2H, m), 2.66 to
2.77 (2H, m), 2.86 (1H, m), 3.
38 (1H, dd, J = 5.2, 10.5 Hz), 3.
45 (1H, dq, J = 6.4, 9.8Hz), 3.5
6 (1H, t, J = 9.8Hz), 3.72 (1H, d
t, J = 4.9, 9.8 Hz), 4.54 (1H, d
d, J = 1.8, 9.8 Hz), 4.98 (1H,
s), 5.18 (1H, dt, J = 7.3, 15.0H)
z), 5.42 (1H, ddd, J = 5.1, 9.8,
15.0Hz), 5.66 (1H, d, J = 10.1H
z), 5.69 (1H, ddd, J = 2.0, 5.5,
10.1 Hz), 6.11 (1H, s), 7.05 (1
H, d, J = 1.8Hz)¹³ C-NMR spectrum (CD_ThreeOD, 125MHz)
δ ppm: 12.2 (q), 13.2 (q), 1
3.5 (q), 18.8 (q), 19.1 (q),
23.9 (t), 24.1 (t), 26.8
(Q), 27.3 (t), 31.1 (t), 3
3.2 (t), 35.4 (d), 37.1 (d),
38.0 (t), 39.7 (d), 41.2
(T), 41.6 (d), 43.8 (s), 4
4.1 (d), 45.7 (t), 56.1 (s),
59.8 (d), 70.4 (d), 72.4
(D), 87.0 (s), 87.4 (d), 10
2.9 (d), 104.4 (s), 109.3
(D), 114.5 (s), 119.7 (s),
122.6 (s), 125.6 (d), 126.6
(D), 129.2 (d), 132.4 (d),
132.5 (d), 132.9 (s), 140.3
(S), 143.7 (d), 161.7 (s), 1
68.8 (s), 170.4 (s), 200.4
(S), 206.1 (s) Solubility; organic solvent such as methanol and dimethyl sulfoxide
It is easy to dissolve in the medium and difficult to dissolve in water. Distinction between acidic, neutral and basic substances; amphoteric substance Rf value; 0.44 [Merck Kieselgel 60F₂₅₄
Used / developing solvent: chloroform / methanol (20:
1)] Color reaction; sulfuric acid reaction positive, phosphomolybdic acid reaction
PositivePhysicochemical properties of BE-45722B Properties: Slightly grayish white powder or solid Molecular formula: C₄₅H₅₅O_TenN_TwoCl_Three Mass spectrometry; [HR FAB-MS] (C₄₅H₅₅O_TenN_Two
Cl_Three)⁺As a theoretical value 888.2922 actual value 888.2905 ultraviolet absorption spectrum λ max; (MeOH, n
m) 204, 270, (acidic MeOH, nm) 20
6,270, (basic MeOH, nm) 240,286 Red external absorption spectrum; ν max (KBr, c
m^-1) 2962, 2881, 1749, 173
4, 1716, 1705, 1697, 1684,
1670, 1652, 1647, 1635,
1627, 1624, 1616, 1558, 15
41, 1533, 1522, 1508, 145
7, 1086, 1069¹ H-NMR spectrum (CD_Three(OD, 500MHz)
δ ppm: 0.91 (6H, t, J = 7.5Hz),
1.02 (3H, d, J = 7.0Hz), 1.22 (3
H, d, J = 6.1 Hz), 1.30 (3H, s),
1,36 (1H, m), 1.52 to 1.66 (4H,
m), 1.67 to 1.92 (5H, m), 1.78 (3
H, s), 1.99 (2H, m), 2.15 (1H, b
r t, J = 10.7 Hz), 2.26 (1H, dd
d, J = 1.4, 5.2, 10.8 Hz), 2.32 ~
2.42 (2H, m), 2.42 to 2.53 (2H,
m), 2.64 to 2.77 (2H, m), 2.89
(1H, m), 3.37 (1H, dd, J = 5.1, 1
0.7 Hz), 3.46 (1H, dq, J = 6.1,
9.8Hz), 3.59 (1H, t, J = 9.8H)
z), 3.73 (1H, ddd, J = 5.2, 9.8,
9.8 Hz), 4.52 (1H, dd, J = 1.4,
9.5 Hz), 4.99 (1 H, s), 5.21 (1
H, dt, J = 7.6, 14.8 Hz), 5.42 (1
H, ddd, J = 5.1, 9.4, 14.8 Hz),
5.64 (1H, d, J = 10.1 Hz), 5.70
(1H, ddd, J = 2.1, 5.5, 10.1H
z), 7.04 (1H, d, J = 1.5Hz)¹³ C-NMR spectrum (CD_ThreeOD, 125MHz)
δ ppm: 12.3 (q), 13.3 (q), 1
3.5 (q), 18.8 (q), 19.1 (q),
24.0 (t), 24.1 (t), 26.8
(Q), 27.4 (t), 31.0 (t), 3
3.2 (t), 35.5 (d), 37.2 (d),
38.0 (t), 39.8 (d), 41.1
(T), 41.8 (d), 43.9 (s), 4
4.1 (d), 45.6 (t), 56.0 (s),
59.9 (d), 70.2 (d), 72.3
(D), 86.9 (s), 87.4 (d), 10
2.9 (d), 104.1 (s), 110.3
(S), 112.8 (s), 117.1 (s),
122.0 (s), 125.4 (d), 126.8
(D), 129.1 (d), 132.6 (d),
132.6 (d), 132.8 (s), 140.2
(S), 144.1 (d), 161.0 (s), 1
69.8 (s), 170.5 (s), 200.5
(S), 205.5 (s) Solubility; chloroform, methanol, dimethyl sulfoxide
It is easily soluble in organic solvents such as sides and hardly soluble in water. Distinction between acidic, neutral and basic substances; amphoteric substance Rf value; 0.36 [Merck Kieselgel 60F₂₅₄
Used / developing solvent: chloroform / methanol (20:
1)] Color reaction; sulfuric acid reaction positive, phosphomolybdic acid reaction
PositivePhysicochemical properties of BE-45722C Properties: Slightly grayish white powder or solid Molecular formula: C₄₆H₅₇O_TenN_TwoCl_Three Mass spectrometry; [HR FAB-MS] (C₄₆H₅₇O_TenN_Two
Cl_Three)⁺As theoretical value 902.3079 measured value 902.3142 ultraviolet absorption spectrum λ max; (MeOH, n
m) 203, 270, (acidic MeOH, nm) 20
6,267, (basic MeOH, nm) 240,274 red external absorption spectrum; ν max (KBr, c
m^-1 ) 2960, 2933, 2879, 17
61, 1749, 1733, 1716, 169
7, 1684, 1635, 1541, 145
6, 1346, 1169, 1068, 1026,
970¹ H-NMR spectrum (CD_Three(OD, 400MHz)
δ ppm: 0.90 (3H, t, J = 7.3Hz),
0.91 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.03
(3H, d, J = 7.3 Hz), 1.28 (3H, d,
J = 6.4 Hz), 1.30 (3H, s), 1.38
(1H, m), 1.53 to 1.65 (4H, m), 1.
78 (3H, s), 1.70 to 1.93 (5H, m),
2.00 (2H, m), 2.16 (1H, dt, J =
1.5, 10.8Hz), 2.27 (1H, ddd, J
= 1.5, 4.9.10.7 Hz), 2.35 (1H,
dd, J = 4.9, 11.7 Hz), 2.39 (1H,
m), 2.44 to 2.52 (2H, m), 2.67 to
2.77 (2H, m), 2.87 (1H, m), 3.
38 (1H, dd, J = 4.9, 10.8 Hz), 3.
43 (1H, dq, J = 6.4, 9.8Hz), 3.5
9 (1H, t, J = 9.8Hz), 3.70 (1H, d
dd, J = 4.9, 9.8, 11.2 Hz), 3.7
4 (3H, s), 4.51 (1H, dd, J = 1.5,
9.8 Hz), 4.98 (1 H, s), 5.18 (1
H, dt, J = 7.3, 15.1 Hz), 5.42 (1
H, ddd, J = 4.9, 9.3, 15.1 Hz),
5.65 (1H, d, J = 10.3 Hz), 5.70
(1H, ddd, J = 1.5, 5.4, 10.3H
z), 7.05 (1H, d, J = 1.5Hz)¹³ C-NMR spectrum (CD_ThreeOD, 100MH
z) δ ppm: 12.2 (q), 13.2 (q),
13.5 (q), 18.8 (q), 19.1
(Q), 23.9 (t), 24.1 (t), 2
6.9 (q), 27.3 (t), 31.0 (t),
33.2 (t), 34.2 (q), 35.4
(D), 37.2 (d), 38.0 (t), 3
9.7 (d), 41.3 (t), 41.7 (d),
43.8 (s), 44.0 (d), 45.7
(T), 56.0 (s), 59.9 (d), 7
0.0 (d), 72.1 (d), 86.9 (s),
87.4 (d), 102.9 (d), 104.1
(S), 109.3 (s), 112.3 (s),
119.3 (s), 125.0 (s), 125.5
(D), 126.7 (d), 129.2 (d),
132.5 (d), 132.6 (d), 132.9
(S), 140.2 (s), 143.8 (d), 1
61.9 (s), 169.3 (s), 170.5
(S), 200.4 (s), 205.7 (s) Solubility; chloroform, methanol, dimethyl sulfoxide
It is easily soluble in organic solvents such as sides and hardly soluble in water. Distinction between acidic, neutral and basic substances; Rf value of acidic substances; 0.54 [Merck Kieselgel 60F₂₅₄
Used / developing solvent: chloroform / methanol (20:
1)] Color reaction; sulfuric acid reaction positive, phosphomolybdic acid reaction
PositivePhysicochemical properties of BE-45722D Properties: Slightly grayish white powder or solid Molecular formula: C₄₆H₅₈O_TenN_TwoCl_Two Mass spectrometry; [HRFAB-MS] (C₄₆H₅₈O_TenN_TwoC
l_Two)⁺Theoretical value 868.3469 Measured value 868.3431 Ultraviolet absorption spectrum λ max; (MeOH, n
m) 206, 245, 269, (acidic MeOH, n
m) 207, 267, (basic MeOH, nm) 24
1,271 red external absorption spectrum; ν max (KBr, cm
^-1) 2960, 2931, 2897, 288
3, 1763, 1745, 1705, 170
1, 1637, 1535, 1508, 145
8, 1169, 1130, 1093, 107
0, 1047, 1026, 611¹ H-NMR spectrum (CD_Three(OD, 400MHz)
δ ppm: 0.90 (3H, t, J = 7.3H
z), 0.92 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.0
3 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.28 (3H,
d, J = 6.4 Hz), 1.30 (3H, s), 1.3
9 (1H, m), 1.52 to 1.65 (4H, m),
1.78 (3H, s), 1.70 to 1.95 (5H,
m), 2.01 (2H, m), 2.16 (1H, br
t, J = 10.7 Hz), 2.27 (1H, dd
d, J = 1.5, 4.9, 12.2 Hz), 2.36
(1H, dd, J = 5.4, 11.7 Hz), 2.40
(1H, m), 2.45 to 2.53 (2H, m), 2.
67 to 2.74 (2H, m), 2.86 (1H,
m), 3.38 (1H, dd, J = 4.9, 10.7H)
z), 3.43 (1H, dq, J = 6.4, 9.8H
z), 3.60 (1H, t, J = 9.8Hz), 3.7.
0 (1H, ddd, J = 4.9, 9.8, 11.2H
z), 3.71 (3H, s), 4.52 (1H, d
d, J = 1.5, 9.3 Hz), 4.98 (1H,
s), 5.18 (1H, dt, J = 7.3, 15.1H)
z), 5.42 (1H, ddd, J = 5.4, 9.8,
15.1Hz), 5.66 (1H, d, J = 10.3H)
z), 5.71 (1H, ddd, J = 1.5, 4.
9, 10.3Hz), 6.13 (1H, s), 7.06
(1H, d, J = 1.5Hz)¹³ C-NMR spectrum (CD_ThreeOD, 100MH
z) δ ppm: 12.2 (q), 13.2 (q),
13.5 (q), 18.9 (q), 19.1
(Q), 23.9 (t), 24.1 (t), 2
6.9 (q), 27.3 (t), 31.0 (t),
33.2 (t), 33.5 (q), 35.4
(D), 37.1 (d), 38.0 (t), 3
9.7 (d), 41.3 (t), 41.6 (d),
43.8 (s), 44.1 (d), 45.8
(T), 56.1 (s), 59.8 (d), 7
0.1 (d), 72.2 (d), 87.0 (s),
87.4 (d), 102.9 (d), 104.4
(S), 108.1 (d), 114.1 (s),
122.0 (s), 125.2 (s), 125.6
(D), 126.6 (d), 129.2 (d),
132.4 (d), 132.4 (d), 132.9
(S), 140.3 (s), 143.6 (d), 1
62.6 (s), 168.8 (s), 170.4
(S), 200.4 (s), 206.1 (s) Solubility: chloroform, methanol, dimethyl sulfoxide
It is easily soluble in organic solvents such as sides and hardly soluble in water. Distinction between acidic, neutral and basic substances; Rf value of acidic substance; 0.52 [Kieselgel 60F manufactured by Merck & Co., Inc.₂₅₄
Used / developing solvent: chloroform / methanol (20:
1)] Color reaction; sulfuric acid reaction positive, phosphomolybdic acid reaction
Positive antibacterial activity of BE-45722 Antibacterial activity of antibacterial substance BE-45722
For the microbes and determine the minimum inhibitory concentration
Was. The results for the antibacterial substance BE-45722
The results are shown in Table 1.

【０００７】[0007]

【表１】次いで、ＢＥ−４５７２２類の製造法について説明す
る。[Table 1] Next, a method for producing BE-45722s will be described.

【０００８】本発明の抗菌性物質ＢＥ−４５７２２類の
製造に使用する微生物又はその変異株は、抗菌性物質Ｂ
Ｅ−４５７２２類を生産するものならばいずれでも良い
が、例えば以下の菌学的性状を有する微生物が挙げられ
る。１．形態よく伸長し分岐する基生菌糸と気菌糸を形成し輪生岐及
び菌糸の分断は認められない。気菌糸上に形成される胞
子の連鎖は比較的短く（約１０個）曲がっているか巻い
ており、胞子の大きさは１．３〜１．０×０．９〜０．
６μｍ位である。胞子の形は卵型であり、その表面は疣
状である。疑似胞子のう、胞子のう、鞭毛胞子及び菌核
等の特殊な器官は観察されない。２．各種寒天平板培地における培養性状（２８゜Ｃ、１
４日間培養）The microorganism or its mutant strain used for the production of the antibacterial substance BE-45722 of the present invention is the antibacterial substance B.
Any one can be used as long as it produces E-45722, but examples thereof include microorganisms having the following mycological properties. 1. Morphology It forms aerial mycelia and basal hyphae that are well-expanded and branched, and no division of the hyphae and hyphae is observed. The spore chains formed on the aerial mycelium are relatively short (about 10), curved or wound, and the size of the spores is 1.3 to 1.0 x 0.9 to 0.
It is about 6 μm. The spores are oval in shape and the surface is wart-like. Special organs such as pseudosporum, sporangium, flagella spores and sclerotium are not observed. 2. Culture properties on various agar plates (28 ° C, 1
4 days culture)

【０００９】[0009]

【表２】３．生理的性質（１）生育温度範囲：イースト・麦芽寒天培地において２２〜４３℃において良好に生育する。（２）ゼラチンの液化：陽性（３）脱脂粉乳の凝固：陽性（４）脱脂粉乳のペプトン化：陽性（５）メラニン様色素の生成：陰性（６）加水分解スターチ： − エスクリン： − （７）分解アデニン： − チロシン： − カゼイン：＋尿素： − ヒポキサンチン：＋キサンチン：＋（８）有機酸塩の利用クエン酸塩：＋酒石酸塩： − 琥珀酸塩： − 安息香酸塩： − 粘液酸塩： − （９）耐性リゾチーム（０．０１％）：生育せずＮａＣｌ３％：生育するＮａＣｌ４％：生育せず（１０）５０℃、８時間における生存能：生存（１１）酸の産生能アドニトール： − Ｌ−アラビノース： − セロビオース：＋エリスリトール： − グルコース：＋グリセロール： − イノシトール： − ラクトース： − マンニトール： − マンノース： − メレジトース： − メリビオース： − メチル−α−グルコシド： − ラフィノース： − Ｌーラムノース：＋ソルビトール： − トレハロース：＋Ｄ−キシロース： − （１２）炭素源の利用能Ｄ−グルコース：＋ラフィノース： − Ｄ−キシロース： − Ｄ−マンニトール： ± Ｌ−アラビノース： − イノシトール： − Ｌ−ラムノース：＋サリシン： − Ｄ−フルクトース： ± シュクロース： − Ｄ−ガラクトース： − ４．菌体成分細胞壁からはｍｅｓｏ−ジアミノピメリン酸及びガラク
トースが検出されたが、グリシン及びアラビノースは認
められず、細胞壁タイプはＩＩＩ型であることが示
唆された。全菌体主要糖成分はマジュロース及びガラク
トースが検出されたが、アラビノース及びキシロースは
認められず糖パターンはＢ型であった。また、ミコール
酸は検出されず、主要メナキノンはＭＫ−９（Ｈ６）で
あった。リン脂質は、ホスファチジルコリン、ホスファ
チジルグリセロール、ホスファチジルエタノールアミン
及び未知のグルコサミン含有リン脂質は検出されず、ホ
スファチジルイノシトールマンノシド及びホスファチジ
ルイノシトールが認められリン脂質タイプはＰＩ型であ
った。[Table 2] 3. Physiological properties (1) Growth temperature range: Grow well in yeast / malt agar medium at 22 to 43 ° C. (2) Liquefaction of gelatin: positive (3) Coagulation of skim milk powder: positive (4) Peptonization of skim milk powder: positive (5) Formation of melanin-like pigment: negative (6) Hydrolysis starch: -esculin :-( 7) ) Decomposition adenine: -Tyrosine: -Casein: + Urea: -Hypoxanthin: + Xanthine: + (8) Utilization of organic acid salt Citrate: + Tartrate: -Succinate: -Benzoate: -Mucic acid Salt :-( 9) Resistant lysozyme (0.01%): Not growing NaCl 3%: Growing NaCl 4%: Not growing (10) Viability at 8 hours at 50 ° C: Survival (11) Production of acid Functions Adonitol: -L-arabinose: -Cellobiose: + Erythritol: -Glucose: + Glycerol: -Inositol: -Lactose: -Mannitol:- Mannose: -Melezitose: -Melibiose: -Methyl-α-glucoside: -Raffinose: -L-Rhamnose: + Sorbitol: -Trehalose: + D-xylose :-( 12) Availability of carbon source D-Glucose: + Raffinose:- D-xylose: -D-mannitol: ± L-arabinose: -inositol: -L-rhamnose: + salicin: -D-fructose: ± sucrose: -D-galactose: -4. Bacterial cell components Although meso-diaminopimelic acid and galactose were detected from the cell wall, glycine and arabinose were not detected, suggesting that the cell wall type is type III. Although majurose and galactose were detected as the major sugar components of all the cells, arabinose and xylose were not detected and the sugar pattern was B type. Further, mycolic acid was not detected, and the major menaquinone was MK-9 (H6). Regarding phospholipids, phosphatidylcholine, phosphatidylglycerol, phosphatidylethanolamine and unknown glucosamine-containing phospholipids were not detected, phosphatidylinositol mannoside and phosphatidylinositol were found, and the phospholipid type was PI type.

【００１０】以上の菌学的諸性質よりＡ４５７２２株
は放線菌アクチノマジュラ属に属する。したがってＡ
４５７２２株をアクチノマジュラエスピーＡ４５７
２２（Ａｃｔｉｎｏｍａｄｕｒａｓｐ．Ａ４５７２
２）と称することとした。本菌株は工業技術院生命工
学工業技術研究所に受託番号ＦＥＲＭＰー１５１９
４として寄託されている。From the above-mentioned mycological characteristics, the strain A 45722 belongs to the genus Actinomajura of actinomycete. Therefore A
45722 stocks Actino majura SP A457
22 (Actinomadura sp. A4572
2). This strain was accepted by the Institute of Biotechnology, Institute of Industrial Science, Contract No. FERM P-1519
Deposited as 4.

【００１１】本発明で使用する抗菌性物質ＢＥ−４５７
２２類を生産する微生物の変異株は、例えばＸ線若しく
は紫外線などの照射処理、例えばナイトロジェンマスタ
ード、アザセリン、亜硝酸、２−アミノプリン若しくは
Ｎ−メチル−Ｎ’−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジン
（ＮＴＧ）等の変異誘起剤による処理、ファージ接触、
形質、転換形質導入又は接合などの通常用いられる菌種
変換処理方法によりＢＥ−４５７２２生産菌を変異させ
た微生物である。本発明のＢＥ−４５７２２類を製造す
るにあたり、ＢＥ−４５７２２類の生産菌株を栄養源含
有培地に接種して好気的に発育させることにより、ＢＥ
−４５７２２類を含む培養物が得られる。The antibacterial substance BE-457 used in the present invention
The mutant strain of the microorganism producing 22 is, for example, irradiation treatment with X-rays or ultraviolet rays, for example, nitrogen mustard, azaserine, nitrous acid, 2-aminopurine or N-methyl-N′-nitro-N-nitrosoguanidine.
Treatment with a mutagen such as (NTG), phage contact,
It is a microorganism obtained by mutating a BE-45722-producing bacterium by a commonly used bacterial species conversion treatment method such as transformation, transduction or conjugation. In producing the BE-45722s of the present invention, BE-45722-producing strains are inoculated into a nutrient-containing medium to aerobically grow to obtain BE.
A culture containing -45722s is obtained.

【００１２】栄養源としては、放線菌の栄養源として公
知のものが使用できる。例えば、炭素源としては、市販
されているブドウ糖、麦芽糖、デンプン、庶糖、糖密又
はデキストリンなどが単独又は混合物として用いること
ができる。As the nutrient source, those known as the nutrient source for actinomycetes can be used. For example, as the carbon source, commercially available glucose, maltose, starch, saccharose, sugar concentrate or dextrin, etc. can be used alone or as a mixture.

【００１３】窒素源としては、市販されている大豆粉、
コーンステイープリカー、肉エキス、酵母エキス、乾燥
酵母、綿実粉、ペプトン、小麦胚芽、魚粉、ミートミー
ル、脱脂米ヌカ、脱脂肉骨粉、無機アンモニウム塩又は
硝酸ナトリウムなどが単独又は混合物として用いること
ができる。As the nitrogen source, commercially available soybean flour,
Use of corn stay liquor, meat extract, yeast extract, dry yeast, cottonseed flour, peptone, wheat germ, fish meal, meat meal, defatted rice bran, defatted meat-and-bone meal, inorganic ammonium salts or sodium nitrate alone or as a mixture. You can

【００１４】無機塩としては、市販されている炭酸カル
シウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸マグネシ
ウム、臭化ナトリウム、ホウ酸ナトリウム又は各種リン
酸塩などを使用することができる。As the inorganic salt, commercially available calcium carbonate, sodium chloride, potassium chloride, magnesium sulfate, sodium bromide, sodium borate or various phosphates can be used.

【００１５】その他必要に応じて、鉄、マンガン又は亜
鉛、コバルト、モリブデン酸などの重金属塩を微量添加
することもできる。また、発泡の激しい場合には消泡剤
として、例えば大豆油又は亜麻仁油などの植物油、オク
タデカノールなどの高級アルコール類、各種シリコン化
合物などを適宜添加してもよい。これらのもの以外で
も、該生産菌が利用し、ＢＥ−４５７２２類の生産に役
立つもの例えば３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホ
ン酸又はホウ酸ナトリウムなど、いずれも使用すること
ができる。In addition, if necessary, a trace amount of iron, manganese or a heavy metal salt of zinc, cobalt, molybdic acid or the like can be added. In the case of severe foaming, for example, vegetable oils such as soybean oil or linseed oil, higher alcohols such as octadecanol, various silicon compounds, and the like may be appropriately added as antifoaming agents. In addition to these, any of those used by the producing bacterium and useful for the production of BE-45722s such as 3- (N-morpholino) propanesulfonic acid or sodium borate can be used.

【００１６】培養方法としては、一般の微生物代謝産物
の生産方法と同様に行なえばよく、固体培養でも液体培
養でもよい。液体培養の場合は、静置培養、攪拌培養、
振とう培養又は通気培養などのいずれを実施してもよい
が、特に振盪培養又は深部通気攪拌培養が望ましい。培
養温度は２２〜４３℃が適当であるが、好ましくは２５
〜３０℃である。好ましい培地のｐＨは４〜８の範囲
で、培養時間は４８時間〜３６０時間、好ましくは９６
時間〜２４０時間である。培養物から目的とするＢＥ−
４５７２２類を採取するには、微生物の生産する代謝物
から採取するのに通常使用される分離手段が適宜利用さ
れる。ＢＥ−４５７２２類は培養濾液中及び菌体中に存
在するので、培養濾液または菌体より通常の分離手段、
例えば溶媒抽出法、イオン交換樹脂法又は吸着もしくは
分配クロマトグラフィー法及びゲル濾過法などを単独又
は組み合わせて行なうことにより精製できる。また、高
速液体クロマトグラフィーや薄層クロマトグラフィー等
も抽出精製に適宜利用可能である。好ましい分離精製の
例として次の方法が挙げられる。まず培養液を濾過し、
菌体を得る。得られた菌体をメタノールまたはアセトン
などの有機溶媒を用いて抽出する。得られた粗抽出物に
ついて、水ー酢酸エチル分配を行ない、酢酸エチルを留
去後得られる抽出物についてセファデックスＬＨ−２
０カラムによるゲル濾過（メタノールで溶出）を行な
う。ＢＥ−４５７２２類を含むフラクションを減圧下で
濃縮し、残留物を更に逆相カラムを用いた高速液体クロ
マトグラフィーによって精製することにより、ＢＥ−４
５７２２類を白色粉体として得ることができる。本発明
化合物を抗菌剤として使用する際に、本化合物の薬学的
に許容しうる塩としても使用される。薬学的に許容しう
る塩の典型例としては例えば苛性ソーダ、苛性カリ等の
無機塩基との塩を挙げることができる。The culture method may be the same as the method for producing a general microbial metabolite, and may be solid culture or liquid culture. In the case of liquid culture, static culture, stirring culture,
Either shaking culture or aeration culture may be performed, but shaking culture or deep aeration stirring culture is particularly desirable. The culture temperature is appropriately 22 to 43 ° C., but preferably 25
-30 ° C. The pH of the preferred medium is in the range of 4 to 8, and the culture time is 48 hours to 360 hours, preferably 96 hours.
Hours to 240 hours. The desired BE-
In order to collect 45722s, a separation means usually used for collecting from metabolites produced by microorganisms is appropriately used. BE-45722 is present in the culture filtrate and in the bacterial cells, so that it can be separated from the culture filtrate or the bacterial cells by a conventional separation means,
For example, it can be purified by a solvent extraction method, an ion exchange resin method, an adsorption or partition chromatography method, a gel filtration method, etc., alone or in combination. Further, high performance liquid chromatography, thin layer chromatography and the like can be appropriately used for extraction and purification. Preferred examples of separation and purification include the following methods. First, the culture solution is filtered,
Obtain bacterial cells. The obtained bacterial cells are extracted with an organic solvent such as methanol or acetone. The crude extract thus obtained was partitioned between water and ethyl acetate, and the extract obtained after distilling off ethyl acetate was used as Sephadex LH-2.
Gel filtration through 0 column (eluted with methanol). The fraction containing BE-45722s was concentrated under reduced pressure, and the residue was further purified by high performance liquid chromatography using a reverse phase column to give BE-4.
5722 type can be obtained as a white powder. When the compound of the present invention is used as an antibacterial agent, it is also used as a pharmaceutically acceptable salt of the compound. Typical examples of pharmaceutically acceptable salts include salts with inorganic bases such as caustic soda and caustic potash.

【００１７】本発明の化合物ＢＥ−４５７２２類は病原
性微生物の増殖を阻害し、抗菌効果を発揮するが、本発
明化合物を抗菌剤として使用する際の投与形態としては
各種の形態を選択でき、例えば錠剤、カプセル剤、散
剤、顆粒剤もしくは液剤などの経口剤、又は例えば溶液
もしくは懸濁液などの殺菌した液状の非経口剤が挙げら
れる。The compounds BE-45722 of the present invention inhibit the growth of pathogenic microorganisms and exert an antibacterial effect, but various forms can be selected as the administration form when the compound of the present invention is used as an antibacterial agent, Examples include oral preparations such as tablets, capsules, powders, granules or solutions, or sterile liquid parenteral preparations such as solutions or suspensions.

【００１８】固体の製剤は、そのまま錠剤、カプセル
剤、顆粒剤又は粉末の形態として製造することもできる
が、適当な添加物を使用して製造することもできる。そ
のような添加物としては、そのような添加物としては乳
糖もしくはブドウ糖などの糖類、例えばトウモロコシ、
小麦もしくは米などのデンプン類、例えばステアリン酸
などの脂肪酸、例えばメタケイ酸アルミン酸マグネシウ
ムもしくは無水リン酸カルシウムなどの無機塩、例えば
ポリビニルピロリドンもしくはポリアルキレングリコー
ルなどの合成高分子、例えばステアリン酸カルシウムも
しくはステアリン酸マグネシウムなどの脂肪酸塩、例え
ばステアリルアルコールもしくはベンジルアルコールな
どのアルコール類、例えばメチルセルルース、カルボキ
シメチルセルロース、エチルセルロースもしくはヒドロ
キシプロピルメチルセルロースなどの合成セルロース誘
導体、その他、水、ゼラチン、タルク、植物油、アラビ
アゴムなど通常用いられる添加物が挙げられる。これら
の錠剤、カプセル剤、顆粒剤及び粉末などの固形製剤は
一般的には０．１〜１００重量％、好ましくは５〜１０
０重量％の有効成分を含む。The solid preparation can be produced as it is in the form of tablets, capsules, granules or powders, or can be produced using appropriate additives. Such additives include sugars such as lactose or glucose, such as corn, as such additives.
Starches such as wheat or rice, fatty acids such as stearic acid, inorganic salts such as magnesium aluminometasilicate or anhydrous calcium phosphate, synthetic polymers such as polyvinylpyrrolidone or polyalkylene glycols such as calcium stearate or magnesium stearate Fatty acid salts of, for example, alcohols such as stearyl alcohol or benzyl alcohol, for example, synthetic cellulose derivatives such as methylcellulose, carboxymethylcellulose, ethylcellulose or hydroxypropylmethylcellulose, and others, water, gelatin, talc, vegetable oil, gum arabic, etc. An additive is mentioned. Solid preparations such as tablets, capsules, granules and powders are generally 0.1 to 100% by weight, preferably 5 to 10% by weight.
Contains 0% by weight of active ingredient.

【００１９】液状製剤は、水、アルコール類又は例えば
大豆油、ピーナッツ油もしくはゴマ油などの植物由来の
油など液状製剤において通常用いられる適当な添加剤を
使用し、懸濁液、シロップ剤もしくは注射剤などの形態
として製造される。特に、非経口的に筋肉内注射、静脈
注射又は皮下注射で投与する場合の適当な溶剤として
は、例えば注射用蒸留水、塩酸リドカイン水溶液（筋肉
注射用）、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、エタノール、
静脈内注射用液体（例えばクエン酸及びクエン酸ナトリ
ウムなどの水溶液）もしくは電解質溶液（点滴静注及び
静脈内注射用）など、又はこれらの混合溶液が挙げられ
る。これらの注射剤はあらかじめ溶解したもののほか、
粉末のままあるいは適当な添加剤を加えたものを用時溶
解する形態もとり得る。これらの注射液は通常、０．１
〜１０重量％、好ましくは１〜５重量％の有効成分を含
む。又、経口投与の懸濁剤又はシロップ剤などの液剤
は、０．５〜１０重量％の有効成分を含む。本発明の化
合物の実際に好ましい投与量は、使用される化合物の種
類、配合された組成物の種類、適用頻度及び患者の病状
によって変化することに注意すべきである。例えば、１
日あたりの成人の投与量は、経口投与の場合、１０〜５
００ｍｇであり、非経口投与、好ましくは静脈注射の場
合、１日あたり、１０〜１００ｍｇである。なお、投与
回数は投与方法及び症状によって異なるが、１回ないし
５回である。The liquid preparation uses suspensions, syrups or injections, which are prepared by using appropriate additives usually used in liquid preparations such as water, alcohols or plant-derived oils such as soybean oil, peanut oil or sesame oil. It is manufactured as a form such as. In particular, when administered parenterally by intramuscular injection, intravenous injection or subcutaneous injection, suitable solvents include, for example, distilled water for injection, lidocaine hydrochloride aqueous solution (for intramuscular injection), physiological saline, glucose aqueous solution, ethanol,
Examples include liquids for intravenous injection (for example, an aqueous solution of citric acid and sodium citrate) or electrolyte solutions (for intravenous drip and intravenous injection), or a mixed solution thereof. In addition to these pre-dissolved injections,
It may be in the form of a powder or a powder to which an appropriate additive is added and dissolved at the time of use. These injections are usually 0.1
-10% by weight, preferably 1-5% by weight of active ingredient. Liquid preparations such as suspensions or syrups for oral administration contain 0.5 to 10% by weight of the active ingredient. It should be noted that the actual preferred dosage of the compounds of the present invention will vary depending on the type of compound used, the type of composition formulated, the frequency of application and the medical condition of the patient. For example, 1
The daily adult dose is 10 to 5 in the case of oral administration.
00 mg, preferably 10 to 100 mg per day for parenteral administration, preferably for intravenous injection. The number of administrations varies depending on the administration method and symptoms, but is 1 to 5 times.

【００２０】以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説
明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものでは
ない。The present invention will be specifically described below with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.

【００２１】[0021]

BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION

【００２２】[0022]

【Example】

実施例１斜面軟寒天培地に接種した放線菌Ａ４５７２２株をグル
コース１．０％、ＭＳ３６００２．０％、イースト
エキス０．３％、ポリペプトン０．５％、小麦胚芽
０．６％、Ｓ３ミート０．２％、炭酸カルシウム
０．１％、フミン酸０．０３％からなる培地（ｐＨ
７．０）１１０ｍｌ含む５００ｍｌ容の三角フラスコ１
本に接種し、２８℃で９６時間、回転振盪機（毎分１８
０回転）上で培養した。この培養液を１．５ｍｌずつ上
記の培地を１１０ｍｌ含む５００ｍｌ容の三角フラスコ
５０本に接種し２８℃で９６時間、回転振盪機（毎分１
８０回転）上で培養した。このようにして得られた培養
液（５Ｌ）から濾過により菌体を分離し、この菌体にメ
タノール３Ｌを加え、３０分攪拌後濾過した。残渣に更
に３Ｌのメタノールを加え攪拌後、濾過した。この濾液
を減圧下２５０ｍｌまで濃縮した後、酢酸エチル２５０
ｍｌを加え液ー液分配を行なった。酢酸エチル層を更に
２５０ｍｌの水で洗浄した。得られた酢酸エチル画分を
減圧化に濃縮し、残渣を１００ｍｌのメタノールに溶解
し、１００ｍｌのｎ−ヘキサンで２回洗浄した。このメ
タノール画分を減圧化に濃縮し、粗抽出物を得た。この
粗抽出物のうち培養液３Ｌ相当を取り、セファデックス
ＬＨ−２０カラム（ファルマシア社、Φ２．８ｃｍｘ
４４ｃｍ）にかけメタノールで展開した。次に、ＢＥ
−４５７２２類を含む画分を集め、減圧下に濃縮して得
られたものをトヨパールＨＷ４０カラム（ｓｕｐｅｒ
ｆｉｎｅ、東ソー、Φ２．０ｃｍｘ２５ｃｍ）に
供し、毎分０．５ｍｌのメタノールで展開した。ここで
得られたＢＥ−４５７２２類を含む画分をＯＤＳカラム
（資生堂Ｃａｐｃｅｌｌｐａｋ^TM Ｃ１８， Φ２０ｍ
ｍｘ２５０ｍｍ）で精製した。移動相としては
０．５％酢酸：アセトニトリル（１５：８５）を用い、
毎分５ｍｌで送液して分取高速液体クロマトグラフィー
を行なった結果、ＢＥ−４５７２２Ａを９４．５ｍｇ、
ＢＥ−４５７２２Ｂを１６．３ｍｇ、ＢＥ−４５７２２
Ｃを１４．０ｍｇをそれぞれ得た。実施例２斜面軟寒天培地に接種した放線菌Ａ４５７２２株を実施
例１に記した培地１１０ｍｌ含む５００ｍｌ容の三角フ
ラスコ４本に接種し、２８℃で９６時間、回転振盪機
（毎分１８０回転）上で培養した。この培養液を１．５
ｍｌずつ上記の培地を１１０ｍｌ含む５００ｍｌ容の三
角フラスコ２０５本に接種し２８℃で１４４時間、回転
振盪機（毎分１８０回転）上で培養した。このようにし
て得られた培養液（約２０Ｌ）から濾過により菌体を分
離し、この菌体にメタノール８Ｌを加え、４℃で１０時
間放置した後、１時間攪拌後濾過した。残渣に更に８Ｌ
のメタノールを加え１時間攪拌後、濾過した。この濾液
を減圧下０．８Ｌまで濃縮した後、酢酸エチル０．８Ｌ
で２回抽出した。得られた酢酸エチル画分を減圧化に濃
縮後、残渣を１０ｍｌの酢酸エチルに溶解し、１ｍｌず
つを１０回に分けてＯＤＳカラム（資生堂Ｃａｐｃｅｌ
ｌｐａｋ^TM Ｃ１８， Φ２０ｍｍｘ２５０ｍ
ｍ）を用いて精製した。移動相は０．５％酢酸：アセト
ニトリル（１５：８５）を用い、毎分５ｍｌで送液して
分取高速液体クロマトグラフィーを行なった。その結
果、ＢＥ−４５７２２Ａを３０５．７ｍｇ、ＢＥ−４５
７２２Ｃを４１０．７ｍｇ、ＢＥ−４５７２２Ｄを６８
０．０ｍｇをそれぞれ得た。Example 1 Glucose 1.0%, MS3600 2.0%, yeast extract 0.3%, polypeptone 0.5%, wheat germ 0.6%, S3 meat 0 with Actinomyces A45722 strain inoculated on slant soft agar medium. .2%, calcium carbonate
Medium consisting of 0.1% and humic acid 0.03% (pH
7.0) Erlenmeyer flask 1 of 500 ml containing 110 ml
Inoculate the book and spin shaker at 28 ° C for 96 hours (18 min / min)
(0 rotation). 50 ml of a 500 ml Erlenmeyer flask containing 110 ml of the above medium was inoculated with 1.5 ml of this culture solution, and the mixture was shaken at 28 ° C. for 96 hours on a rotary shaker (1 minute / minute).
(80 rotations). The cells were separated from the thus obtained culture solution (5 L) by filtration, 3 L of methanol was added to the cells, and the mixture was stirred for 30 minutes and then filtered. 3 L of methanol was added to the residue, and the mixture was stirred and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to 250 ml and then ethyl acetate 250
ml was added and liquid-liquid partition was performed. The ethyl acetate layer was washed with another 250 ml of water. The obtained ethyl acetate fraction was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in 100 ml of methanol, and washed twice with 100 ml of n-hexane. This methanol fraction was concentrated under reduced pressure to obtain a crude extract. From this crude extract, 3 L of the culture solution was taken, and a Sephadex LH-20 column (Pharmacia, Φ2.8 cm x) was used.
44 cm) and developed with methanol. Next, BE
-The fractions containing 45722s were collected and concentrated under reduced pressure, and the obtained product was collected by Toyopearl HW40 column (super).
fine, Tosoh, Φ2.0 cm x 25 cm) and developed with 0.5 ml of methanol per minute. The fraction containing the BE-45722 thus obtained was subjected to an ODS column (Shiseido Capcellpak ^™ C18, Φ20 m).
mx 250 mm). As the mobile phase, 0.5% acetic acid: acetonitrile (15:85) was used,
As a result of preparative high performance liquid chromatography performed by feeding at 5 ml per minute, 94.5 mg of BE-45722A,
BE-45722B 16.3 mg, BE-45722
C was obtained in an amount of 14.0 mg. Example 2 Actinomycetes A45722 strain inoculated on a slant soft agar medium was inoculated into four 500 ml Erlenmeyer flasks containing 110 ml of the medium described in Example 1, and a rotary shaker (180 revolutions per minute) at 28 ° C. for 96 hours. Cultured above. 1.5 times this culture
Each 500 ml of the Erlenmeyer flask of 500 ml containing 110 ml of the above medium was inoculated and cultured at 28 ° C. for 144 hours on a rotary shaker (180 rpm). The cells were separated from the thus obtained culture solution (about 20 L) by filtration, 8 L of methanol was added to the cells, the mixture was allowed to stand at 4 ° C. for 10 hours, stirred for 1 hour and then filtered. 8L for the residue
Of methanol was added and the mixture was stirred for 1 hour and then filtered. After concentrating this filtrate under reduced pressure to 0.8 L, ethyl acetate 0.8 L
And extracted twice. The obtained ethyl acetate fraction was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in 10 ml of ethyl acetate, and 1 ml each was divided into 10 times to obtain an ODS column (Shiseido Capcel
lpak ^™ C18, Φ20mm x 250m
m) was used for purification. 0.5% acetic acid: acetonitrile (15:85) was used as a mobile phase, and 5 ml / min was supplied to perform preparative high performance liquid chromatography. As a result, BE-45722A was 305.7 mg and BE-45.
722C 410.7mg, BE-45722D 68
0.0 mg each was obtained.

【００２３】以下に本発明の化合物の製剤例を示すが、
本発明の化合物の製剤は本製剤例に限定されるものでは
ない。製剤例１本物質（ＢＥ−４５７２２類）１０（部）重質酸化マグネシウム１５乳糖７５を均一に混合して、３５０μｍ以下の粉末状又は細粒状
の散剤とする。この散剤をカプセル容器に入れカプセル
剤とした。製剤例２本物質（ＢＥ−４５７２２類）４５（部）澱粉１５乳糖１６結晶性セルロース２１ポリビニルアルコール３蒸留水３０を均一に混合した後、破砕造粒して乾燥し、次いで篩別
して直径１４１０〜１７７μｍの大きさの顆粒剤とし
た。製剤例３製剤例２と同様の方法で顆粒剤を作製した後、この顆粒
剤９６部に対してステアリン酸カルシウム３部を加えて
圧縮成形し直径１０ｍｍの錠剤を作製した。製剤例４製剤例２の方法で得られた顆粒剤９０部に対して結晶性
セルロース１０部及びステアリン酸カルシウム３部を加
えて圧縮成形し、直径８ｍｍの錠剤とした後、これにシ
ロップゼラチン、沈降性炭酸カルシウム混合懸濁液を加
えて糖衣錠を作製した。製剤例５本物質（ＢＥ−４５７２２類）０．６（部）非イオン系界面活性剤２．４生理的食塩水９７を加温混合してからアンプルに入れ、滅菌を行なって注
射剤を作製した。Formulation examples of the compound of the present invention are shown below.
The preparation of the compound of the present invention is not limited to this preparation example. Formulation Example 1 This substance (BE-45722s) 10 (parts) Heavy magnesium oxide 15 Lactose 75 is uniformly mixed to obtain a powdery or fine-granular powder of 350 μm or less. This powder was placed in a capsule container to obtain a capsule. Formulation Example 2 This substance (BE-45722) 45 (parts) Starch 15 Lactose 16 Crystalline cellulose 21 Polyvinyl alcohol 3 Distilled water 30 are uniformly mixed, then crushed and granulated and dried, and then sieved to a diameter of 1410-10. A granule having a size of 177 μm was prepared. Formulation Example 3 After a granule was prepared in the same manner as in Formulation Example 2, 3 parts of calcium stearate was added to 96 parts of the granule, followed by compression molding to prepare a tablet having a diameter of 10 mm. Formulation Example 4 To 90 parts of the granules obtained by the method of Formulation Example 2, 10 parts of crystalline cellulose and 3 parts of calcium stearate were added and compression-molded to obtain a tablet having a diameter of 8 mm. Sugar-coated tablets were prepared by adding a mixed calcium carbonate suspension. Formulation Example 5 This substance (BE-45722s) 0.6 (part) Nonionic surfactant 2.4 Physiological saline 97 After heating and mixing, put in ampoule and sterilize to prepare injection. did.

【００２４】[0024]

【発明の効果】本発明に記載するＢＥ−４５７２２類
は、ＭＲＳＡを含む各種の病原性微生物に対して顕著な
抗菌活性を示し、これらの病原性微生物を起炎菌とする
疾病に対して抗菌剤として有用である。INDUSTRIAL APPLICABILITY The BE-45722s described in the present invention exhibit remarkable antibacterial activity against various pathogenic microorganisms including MRSA, and are antibacterial against diseases caused by these pathogenic microorganisms. It is useful as an agent.

【００２５】[0025]

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所 //(Ｃ１２Ｐ 17/18 Ｃ１２Ｒ 1:03） (72)発明者長嶋正生茨城県つくば市大久保３番地萬有製薬株式会社つくば研究所内 (72)発明者小尻勝久茨城県つくば市大久保３番地萬有製薬株式会社つくば研究所内 (72)発明者須田寛之茨城県つくば市大久保３番地萬有製薬株式会社つくば研究所内─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. ⁶ Identification code Internal reference number FI Technical display location // (C12P 17/18 C12R 1:03) (72) Inventor Masao Nagashima Okubo, Tsukuba, Ibaraki No. 3 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. in the Tsukuba Research Institute (72) Inventor Katsuhisa Kojiri No. 3 Okubo, Tsukuba-shi, Ibaraki Prefecture No. 3 In the Tsukuba Research Institute in Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. (72) Hiroyuki Suda No. 3 Okubo, Tsukuba-shi, Ibaraki Man Affiliated pharmaceutical company Tsukuba Research Institute

Claims

[Claims]

1. A compound of the general formula [In the formula, R represents a 2-pyrrolyl group (provided that 1 to 3 hydrogen atoms bonded to the carbon atom of the 2-pyrrolyl group may be substituted by a chloro atom, and a hydrogen atom bonded to a nitrogen atom may be substituted. Represents optionally substituted with a methyl group)] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

2. R is 3,5-dichloro-2-pyrrolyl group, 3,4,5-trichloro-2-pyrrolyl group, N-methyl-3,4,5-trichloro-2-pyrrolyl group or N
The compound according to claim 1, which is a -methyl-3,5-dichloro-2-pyrrolyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

3. Actinomadu
a microorganism belonging to the genus ra) and capable of producing the compound of the general formula [1] according to claim 1 or a mutant strain thereof is cultured, and the compound represented by the general formula [1] is collected. A method for producing the compound represented by the general formula [1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

4. The microorganism is Actinomajura sp.
A45722 (Actinomadura sp. A)
45722) or a mutant strain thereof.

5. An antibacterial agent comprising a compound represented by the general formula [1] according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.

6. An actinomajura (Actinom) capable of producing a compound of the general formula [1] according to claim 1.
adura) microorganisms belonging to the genus or mutants thereof.

7. The microorganism is Actinomajura sp.
A45722 (Actinomadura sp. A)
45722), The microorganism or mutant strain thereof according to claim 6.