JPH09235227A

JPH09235227A - 心不全治療薬

Info

Publication number: JPH09235227A
Application number: JP8344717A
Authority: JP
Inventors: Keizo Tanigawa; 啓造谷川; Kazuhiko Ikuyori; 一彦生頼; Masayuki Sato; 雅之佐藤; Toru Yamashita; 徹山下
Original assignee: Nissan Chemical Corp
Current assignee: Nissan Chemical Corp
Priority date: 1995-12-25
Filing date: 1996-12-25
Publication date: 1997-09-09

Abstract

(57)【要約】（修正有）【課題】心不全治療薬の提供。【解決手段】下記式（Ｉ）〔式中、R¹及びR²は、それぞれ独立して水素原子、ニト
ロ基、C₁−６アルキルアミノ基など、R³及びR⁴は、それ
ぞれ独立してC_1-6アルキル基などを意味するか又はR³と
R⁴が一緒になってそれらが結合している炭素原子と共に
C₃ _-6シクロアルキル基を示し、R⁵は、水酸基などを意味
するか又はR⁶と一緒になって結合を示し、R⁶は、水素原
子を意味するか又はR⁵と一緒になって結合を示し、R⁷及
びR⁸は、それぞれ独立して水素原子若しくはC_1-6アルキ
ル基を示すか、R⁷とR⁸が一緒になってそれらが結合して
いる窒素原子と共にピロリジニルなどを示す。〕により
表されるベンゾピラン誘導体又はその薬学上許容し得る
塩を有効成分とする心不全治療薬。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、薬学上の活性を有
するベンゾピラン誘導体のヒトを含む哺乳動物に対する
心不全治療の用途に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】特開昭
５１−１４７７号公報（英国特許１４９５５２６号公
報、米国特許４０４８３１７号公報）、特開昭５６−５
７７８５号公報（欧州特許２８０６４号、米国特許４３
６３８１１号）、特開昭５６−５７７８６号公報（欧州
特許２８４４９号、米国特許４３６６１６３号）、ＷＯ
８５０１２９０号公報（欧州特許１５７８４３号公開公
報）には、ベンゾピラン誘導体が高血圧症の治療に用い
られることができる可能性を開示しているが、心不全病
態を治療しうる可能性については言及していない。心臓
の機能不全状態である心不全は、心臓収縮力の低下に基
づく疾患であり、その治療には、心筋収縮力を増加させ
る薬剤が臨床上使用されている。しかし、これらの薬剤
には心拍数増加作用に基づく心筋エネルギー過剰消費が
問題であるとされ、長期投与の際の生命予後改善効果に
課題があると言われている。したがって、心拍数を減少
させることにより心筋エネルギー消費の負担を軽減させ
る薬剤の開発が望まれている。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、ベンゾピ
ラン誘導体の中で、降圧作用が低く、心拍数を減少させ
る化合物を鋭意探索した結果、式（Ｉ）で表される化合
物に強い徐脈作用があり、心不全治療剤として有用であ
ることを見いだし本発明を完成した。

【０００４】本発明は、式（Ｉ）

【０００５】

【化２】

【０００６】〔式中、R¹及びR²は、それぞれ独立して水
素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ホルミル
基、アミノ基、C_1-6アルキルアミノ基、ジC_1-6アルキル
アミノ基、C_1-6アルキルカルボニルアミノ基、C_1-6アル
キルスルホニルアミノ基、アミノカルボニル基、C_1-6ア
ルキルアミノカルボニル基、ジC_1-6アルキルアミノカル
ボニル基、C_1-6アルキルカルボニル基又はC_1-6アルコキ
シカルボニル基を意味し、R³及びR⁴は、それぞれ独立し
て水素原子、C_1-6アルキル基若しくはフェニル基を意味
するか又はR³とR⁴が一緒になってC_3-6シクロアルキル基
を意味し、R⁵は、水酸基、C_1-6アルコキシ基若しくはC
_1-6アルキルカルボニルオキシ基を意味するか又はR⁶と
一緒になって結合を意味し、R⁶は、水素原子を意味する
か又はR⁵と一緒になって結合を意味し、R⁷及びR⁸は、そ
れぞれ独立して水素原子若しくはC_1-6アルキル基を意味
するか、R⁷とR⁸が一緒になってそれらが結合している窒
素原子と共にピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾ
リジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ペルヒドロアゼ
ピニル、１，３−オキサゾリジニル、モルホリニル、
１，３−ペルヒドロオキサアゼピニル、１，４−ペルヒ
ドロオキサアゼピニル、１，３−チアゾリジニル、１，
４−ペルヒドロチアゾリニル、１，３−ペルヒドロチア
ゾリジニル、１，４−ペルヒドロチアゾリジニル基を意
味するか、又はR⁷とR⁸が一緒になってそれらが結合して
いる窒素原子と共にR⁹により任意に置換されていてもよ
いピロール環（R⁹はR¹と同じ意味を表す。）を意味す
る。〕により表されるベンゾピラン誘導体又はその薬学
上許容し得る塩を有効成分とする心不全治療薬である。

【０００７】本発明に供される化合物は、強い心拍数減
少作用を有し、心機能の改善に有効であり、心不全治療
薬として用いることができる。

【０００８】次に、本発明に供される化合物（Ｉ）の各
置換基を更に具体的に説明する。なお、本明細書中
「n」はノルマルを「i」はイソを、「s」はセカンダリ
ーを、「t」はターシャリーを「c」はシクロを意味す
る。

【０００９】ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素
原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。好ましく
は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子が挙げられる。

【００１０】C_1-6アルキル基としては、メチル、エチ
ル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-
ブチル、t-ブチル、1-ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチ
ル、i-ペンチル、ネオペンチル、t-ペンチル、1-ヘキシ
ル、2-ヘキシル、3-ヘキシル、1-メチル-n-ペンチル、
1,1,2-トリメチル-n-プロピル、1,2,2-トリメチル-n-プ
ロピル及び3,3-ジメチル-n-ブチル等が挙げられる。好
ましくは、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル及
びn-ブチル等が挙げられる。

【００１１】C_1-6アルコキシ基としては、メトキシ、エ
トキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、i-
ブトキシ、s-ブトキシ、t-ブトキシ、1-ペンチルオキ
シ、2-ペンチルオキシ、3-ペンチルオキシ、i-ペンチル
オキシ、ネオペンチルオキシ、t-ペンチルオキシ、1-ヘ
キシルオキシ、2-ヘキシルオキシ、3-ヘキシルオキシ、
1-メチル-n-ペンチルオキシ、1,1,2-トリメチル-n-プロ
ポキシ、1,2,2-トリメチル-n-プロポキシ及び3,3-ジメ
チル-n-ブトキシ等が挙げられる。好ましくは、メトキ
シ、エトキシ、n-プロポキシ及びi-プロポキシが挙げら
れる。

【００１２】C_3-6シクロアルキル基としては、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキ
シル等が挙げられる。好ましくは、シクロプロピル、シ
クロブチル及びシクロヘキシルが挙げられる。

【００１３】C_1-6アルキルアミノ基としては、メチルア
ミノ、エチルアミノ、n-プロピルアミノ、i-プロピルア
ミノ、c-プロピルアミノ、n-ブチルアミノ、i-ブチルア
ミノ、s-ブチルアミノ、t-ブチルアミノ、c-ブチルアミ
ノ、1-ペンチルアミノ、2-ペンチルアミノ、3-ペンチル
アミノ、i-ペンチルアミノ、ネオペンチルアミノ、t-ペ
ンチルアミノ、c-ペンチルアミノ、1-ヘキシルアミノ、
2-ヘキシルアミノ、3-ヘキシルアミノ、c-ヘキシルアミ
ノ、1-メチル-n-ペンチルアミノ、1,1,2-トリメチル-n-
プロピルアミノ、1,2,2-トリメチル-n-プロピルアミノ
及び3,3-ジメチル-n-ブチルアミノ等が挙げられる。好
ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、n-プロピルア
ミノ、i-プロピルアミノ及びn-ブチルアミノが挙げられ
る。

【００１４】ジC_1-6アルキルアミノ基としては、ジメチ
ルアミノ、ジエチルアミノ、ジ-n-プロピルアミノ、ジ-
i-プロピルアミノ、ジ-c-プロピルアミノ、ジ-n-ブチル
アミノ、ジ-i-ブチルアミノ、ジ-s-ブチルアミノ、ジ-t
-ブチルアミノ、ジ-c-ブチルアミノ、ジ-1-ペンチルア
ミノ、ジ-2-ペンチルアミノ、ジ-3-ペンチルアミノ、ジ
-i-ペンチルアミノ、ジ-ネオペンチルアミノ、ジ-t-ペ
ンチルアミノ、ジ-c-ペンチルアミノ、ジ-1-ヘキシルア
ミノ、ジ-2-ヘキシルアミノ、ジ-3-ヘキシルアミノ、ジ
-c-ヘキシルアミノ、ジ-(1-メチル-n-ペンチル)アミ
ノ、ジ-(1,1,2-トリメチル-n-プロピル)アミノ、ジ-(1,
2,2-トリメチル-n-プロピル)アミノ、ジ-(3,3-ジメチル
-n-ブチル)アミノ、メチル(エチル)アミノ、メチル(n-
プロピル)アミノ、メチル(i-プロピル)アミノ、メチル
(c-プロピル)アミノ、メチル(n-ブチル)アミノ、メチル
(i-ブチル)アミノ、メチル(s-ブチル)アミノ、メチル(t
-ブチル)アミノ、メチル(c-ブチル)アミノ、エチル(n-
プロピル)アミノ、エチル(i-プロピル)アミノ、エチル
(c-プロピル)アミノ、エチル(n-ブチル)アミノ、エチル
(i-ブチル)アミノ、エチル(s-ブチル)アミノ、エチル(t
-ブチル)アミノ、エチル(c-ブチル)アミノ、n-プロピル
(i-プロピル)アミノ、n-プロピル(c-プロピル)アミノ、
n-プロピル(n-ブチル)アミノ、n-プロピル(i-ブチル)ア
ミノ、n-プロピル(s-ブチル)アミノ、n-プロピル(t-ブ
チル)アミノ、n-プロピル(c-ブチル)アミノ、i-プロピ
ル(c-プロピル)アミノ、i-プロピル(n-ブチル)アミノ、
i-プロピル(i-ブチル)アミノ、i-プロピル(s-ブチル)ア
ミノ、i-プロピル(t-ブチル)アミノ、i-プロピル(c-ブ
チル)アミノ、c-プロピル(n-ブチル)アミノ、c-プロピ
ル(i-ブチル)アミノ、c-プロピル(s-ブチル)アミノ、c-
プロピル(t-ブチル)アミノ、c-プロピル(c-ブチル)アミ
ノ、n-ブチル(i-ブチル)アミノ、n-ブチル(s-ブチル)ア
ミノ、n-ブチル(t-ブチル)アミノ、n-ブチル(c-ブチル)
アミノ、i-ブチル(s-ブチル)アミノ、i-ブチル(t-ブチ
ル)アミノ、i-ブチル(c-ブチル)アミノ、s-ブチル(t-ブ
チル)アミノ、s-ブチル(c-ブチル)アミノ、t-ブチル(c-
ブチル)アミノ等が挙げられる。好ましくは、ジメチル
アミノ、ジエチルアミノ、ジ-n-プロピルアミノ、ジ-i-
プロピルアミノ、ジ-n-ブチルアミノが挙げられる。

【００１５】C_1-6アルキルカルボニルアミノ基として
は、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミ
ノ、n-プロピルカルボニルアミノ、i-プロピルカルボニ
ルアミノ、n-ブチルカルボニルアミノ、i-ブチルカルボ
ニルアミノ、s-ブチルカルボニルアミノ、t-ブチルカル
ボニルアミノ、1-ペンチルカルボニルアミノ、2-ペンチ
ルカルボニルアミノ、3-ペンチルカルボニルアミノ、i-
ペンチルカルボニルアミノ、ネオペンチルカルボニルア
ミノ、t-ペンチルカルボニルアミノ、1-ヘキシルカルボ
ニルアミノ、2-ヘキシルカルボニルアミノ、3-ヘキシル
カルボニルアミノ等が挙げられる。好ましくは、メチル
カルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、n-プロピ
ルカルボニルアミノ、i-プロピルカルボニルアミノ、n-
ブチルカルボニルアミノが挙げられる。

【００１６】C_1-6アルキルスルホニルアミノ基として
は、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミ
ノ、n-プロピルスルホニルアミノ、i-プロピルスルホニ
ルアミノ、n-ブチルスルホニルアミノ、i-ブチルスルホ
ニルアミノ、s-ブチルスルホニルアミノ、t-ブチルスル
ホニルアミノ、1-ペンチルスルホニルアミノ、2-ペンチ
ルスルホニルアミノ、3-ペンチルスルホニルアミノ、i-
ペンチルスルホニルアミノ、ネオペンチルスルホニルア
ミノ、t-ペンチルスルホニルアミノ、1-ヘキシルスルホ
ニルアミノ、2-ヘキシルスルホニルアミノ、3-ヘキシル
スルホニルアミノ等が挙げられる。好ましくは、メチル
スルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、n-プロピ
ルスルホニルアミノ、i-プロピルスルホニルアミノ、n-
ブチルスルホニルアミノが挙げられる。

【００１７】C_1-6アルキルアミノカルボニル基として
は、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニ
ル、n-プロピルアミノカルボニル、i-プロピルアミノカ
ルボニル、n-ブチルアミノカルボニル、i-ブチルアミノ
カルボニル、s-ブチルアミノカルボニル、t-ブチルアミ
ノカルボニル、1-ペンチルアミノカルボニル、2-ペンチ
ルアミノカルボニル、3-ペンチルアミノカルボニル、i-
ペンチルアミノカルボニル、ネオペンチルアミノカルボ
ニル、t-ペンチルアミノカルボニル、1-ヘキシルアミノ
カルボニル、2-ヘキシルアミノカルボニル、3-ヘキシル
アミノカルボニル等が挙げられる。好ましくは、メチル
アミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、n-プロピ
ルアミノカルボニル、i-プロピルアミノカルボニル、n-
ブチルアミノカルボニルが挙げられる。

【００１８】ジC_1-6アルキルアミノカルボニル基として
は、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボ
ニル、ジ-n-プロピルアミノカルボニル、ジ-i-プロピル
アミノカルボニル、ジ-c-プロピルアミノカルボニル、
ジ-n-ブチルアミノカルボニル、ジ-i-ブチルアミノカル
ボニル、ジ-s-ブチルアミノカルボニル、ジ-t-ブチルア
ミノカルボニル、ジ-c-ブチルアミノカルボニル、ジ-1-
ペンチルアミノカルボニル、ジ-2-ペンチルアミノカル
ボニル、ジ-3-ペンチルアミノカルボニル、ジ-i-ペンチ
ルアミノカルボニル、ジ-ネオペンチルアミノカルボニ
ル、ジ-t-ペンチルアミノカルボニル、ジ-c-ペンチルア
ミノカルボニル、ジ-1-ヘキシルアミノカルボニル、ジ-
2-ヘキシルアミノカルボニル、ジ-3-ヘキシルアミノカ
ルボニル等が挙げられる。好ましくは、ジメチルアミノ
カルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジ-n-プロピ
ルアミノカルボニル、ジ-i-プロピルアミノカルボニ
ル、ジ-c-プロピルアミノカルボニル、ジ-n-ブチルアミ
ノカルボニルが挙げられる。

【００１９】C_1-6アルキルカルボニル基としては、メチ
ルカルボニル、エチルカルボニル、n-プロピルカルボニ
ル、i-プロピルカルボニル、n-ブチルカルボニル、i-ブ
チルカルボニル、s-ブチルカルボニル、t-ブチルカルボ
ニル、1-ペンチルカルボニル、2-ペンチルカルボニル、
3-ペンチルカルボニル、i-ペンチルカルボニル、ネオペ
ンチルカルボニル、t-ペンチルカルボニル、1-ヘキシル
カルボニル、2-ヘキシルカルボニル、3-ヘキシルカルボ
ニルが挙げられる。好ましくは、メチルカルボニル、エ
チルカルボニル、n-プロピルカルボニル、i-プロピルカ
ルボニル、n-ブチルカルボニルが挙げられる。

【００２０】C_1-6アルコキシカルボニル基としては、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポキシ
カルボニル、i-プロポキシカルボニル、n-ブトキシカル
ボニル、i-ブトキシカルボニル、s-ブトキシカルボニ
ル、t-ブトキシカルボニル、1-ペンチルオキシカルボニ
ル、2-ペンチルオキシカルボニル、3-ペンチルオキシカ
ルボニル、i-ペンチルオキシカルボニル、ネオペンチル
オキシカルボニル、t-ペンチルオキシカルボニル、1-ヘ
キシルオキシカルボニル、2-ヘキシルオキシカルボニ
ル、3-ヘキシルオキシカルボニル等が挙げられる。好ま
しくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-
プロポキシカルボニル、i-プロポキシカルボニル、n-ブ
トキシカルボニル、i-ブトキシカルボニル、s-ブトキシ
カルボニル、t-ブトキシカルボニルが挙げられる。

【００２１】本発明に用いられる好ましい化合物として
は、以下に挙げる化合物が挙げられる。

【００２２】（１）R¹及びR²が、それぞれ独立して水素
原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ホルミル
基、アミノ基、C_1-6アルキルアミノ基、ジC_1-6アルキル
アミノ基、C₁ _-6アルキルカルボニルアミノ基、アミノカ
ルボニル基、C_1-6アルキルアミノカルボニル基又はジC
_1-6アルキルアミノカルボニル基を意味し、R³及びR
⁴が、それぞれ独立してC_1-6アルキル基又はR³とR⁴が一
緒になってそれらが結合している炭素原子と共にC_3-6シ
クロアルキル基を意味し、R⁵が水酸基若しくはC_1-6アル
キルカルボニルオキシ基を意味するか又はR⁶と一緒にな
って結合を意味し、R⁶が、水素原子を意味するか又はR⁵
と一緒になって結合を意味し、R⁷及びR⁸が、それぞれ独
立して水素原子若しくはC_1-6アルキル基を意味するか、
R⁷とR⁸が一緒になってそれらが結合している窒素原子と
共にピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニ
ル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、１，３
−チアゾリジニル基を意味するか、又はR⁷とR⁸が一緒に
なってそれらが結合している窒素原子と共にR⁹により任
意に置換されていてもよいピロール環（R⁹はR¹と同じ意
味を表す。）を意味する式（Ｉ）で表されるベンゾピラ
ン誘導体又はその薬学上許容し得る塩。

【００２３】（２）R⁷及びR⁸が一緒になってそれらが結
合している窒素原子と共にピロリジニル、イミダゾリジ
ニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モ
ルホリニル基を意味するか、又はR⁷とR⁸が一緒になって
それらが結合している窒素原子と共にR⁹により任意に置
換されていてもよいピロール環（R⁹はR¹と同じ意味を表
す。）を意味する上記（１）記載の化合物。

【００２４】（３）R³及びR⁴が同一のC_1-6アルキル基で
ある上記（２）記載の化合物。

【００２５】（４）R²が水素原子、ハロゲン原子、シア
ノ基、アミノ基、C_1-6アルキルカルボニルアミノ基、ア
ミノカルボニル基、C_1-6アルキルアミノカルボニル基又
はジC_1-6アルキルアミノカルボニル基である上記（３）
記載の化合物。

【００２６】（５）R²が水素原子、ハロゲン原子、アミ
ノ基又はC_1-6アルキルカルボニルアミノ基である上記
（４）記載の化合物。

【００２７】（６）R¹が水素原子、ハロゲン原子、ニト
ロ基、シアノ基、ホルミル基、アミノ基、C_1-6アルキル
アミノ基、ジC_1-6アルキルアミノ基、C_1-6アルキルカル
ボニルアミノ基、アミノカルボニル基、C_1-6アルキルカ
ルボニルアミノ基又はジC_1-6アルキルアミノカルボニル
基である上記（５）記載の化合物。

【００２８】（７）R¹が水素原子、ニトロ基、シアノ
基、C_1-6アルキルカルボニルアミノ基、アミノカルボニ
ル基、C_1-6アルキルアミノカルボニル基又はジC_1-6アル
キルアミノカルボニル基である上記（６）記載の化合
物。

【００２９】（８）R²が水素原子である上記（７）記載
の化合物。

【００３０】（９）R¹が水素原子、R²がメチルカルボニ
ルアミノ基、R³及びR⁴がメチル基、R⁵が水酸基、R⁶が水
素原子であり、R⁷及びR⁸が一緒になってそれらが結合し
ている窒素原子と共にピロリジニル基である式（Ｉ）で
表されるベンゾピラン誘導体又はその薬学上許容し得る
塩。

【００３１】（１０）R¹がニトロ基、R²がメチルカルボ
ニルアミノ基、R³及びR⁴がメチル基、R⁵が水酸基、R⁶が
水素原子であり、R⁷及びR⁸が一緒になってそれらが結合
している窒素原子と共にピロリジニル基である式（Ｉ）
で表されるベンゾピラン誘導体又はその薬学上許容し得
る塩。

【００３２】（１１）R¹がニトロ基、R²がアミノ基、R³
及びR⁴がメチル基、R⁵が水酸基、R⁶が水素原子であり、
R⁷及びR⁸が一緒になってそれらが結合している窒素原子
と共にピロリジニル基である式（Ｉ）で表されるベンゾ
ピラン誘導体又はその薬学上許容し得る塩。

【００３３】（１２）R¹がニトロ基、R²が水素原子、R³
及びR⁴がメチル基、R⁵が水酸基、R⁶が水素原子であり、
R⁷及びR⁸が一緒になってそれらが結合している窒素原子
と共にピロリジニル基である式（Ｉ）で表されるベンゾ
ピラン誘導体又はその薬学上許容し得る塩。

【００３４】（１３）R¹がニトロ基、R²が水素原子、R³
及びR⁴がメチル基、R⁵が水酸基、R⁶が水素原子であり、
R⁷及びR⁸が一緒になってそれらが結合している窒素原子
と共にR⁹により任意に置換されていてもよいピロール環
（R⁹はR¹と同じ意味を表す。）を意味する式（Ｉ）で表
されるベンゾピラン誘導体又はその薬学上許容し得る
塩。

【００３５】以下に、本発明に用いることができる化合
物の具体例を示すが、本発明はこれらに制限されるもの
ではない。なお、Ｍｅはメチル基を、Ｅｔはエチル基
を、Ｐｒはプロピル基を、Ｂｕはブチル基を、Ａｃはア
セチル基（ＣＯＣＨ₃）を意味する。

【００３６】

【化３】

【００３７】

【化４】

【００３８】

【化５】

【００３９】

【化６】

【００４０】本発明に供される化合物は、ピラン環の３
位と４位に不斉炭素を有しており、該不斉炭素に基づく
光学活性体が存在するが、ラセミ体と同様に本発明の用
途に用いることができる。又、ピラン環の３位と４位の
相対配置はトランスである。又、塩の形成可能な化合物
であるときはその薬学上許容しうる塩も有効成分として
用いることができる。

【００４１】

【発明の実施の形態】

【００４２】次に本発明に供される化合物の製法を説明
する。

【００４３】一般式（Ｉ）により表される化合物のうち
R⁷及びR⁸がそれぞれ独立して水素原子若しくはC_1-6アル
キル基を意味するか又はR⁷とR⁸が一緒になってそれらが
結合している窒素原子と共にピロリジニル、イミダゾリ
ジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、
ペルヒドロアゼピニル、１，３−オキサゾリジニル、モ
ルホリニル、１，３−ペルヒドロオキサアゼピニル、
１，４−ペルヒドロオキサアゼピニル、１，３−チアゾ
リジニル、１，４−ペルヒドロチアゾリニル、１，３−
ペルヒドロチアゾリジニル、１，４−ペルヒドロチアゾ
リジニル基を意味する化合物（一般式（IV）により表さ
れる）は下記の反応式によって示されるように、一般式
（II）により表される化合物と一般式（III）によって
表される化合物を不活性溶媒中反応させると得られる。
なお式（IV）中、R⁵は水酸基であり、R⁶は水素原子であ
る。

【００４４】

【化７】

【００４５】一般式（II）によって表される化合物と一
般式（III）によって表される化合物の反応に用いる溶
媒としては下記のものが上げられる。ジメチルスルホキ
シドによって代表されるスルホキシド系溶媒、ジメチル
ホルムアミド又はジメチルアセトアミドによって代表さ
れるアミド系溶媒、エチルエーテル、ジメトキシエタン
又は、テトラヒドロフランによって代表されるエーテル
系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタ
ンによって代表されるハロゲン系溶媒、メタノール、エ
タノール、又はプロパノールによって代表されるアルコ
ール系溶媒が挙げられる。又、無溶媒の条件で反応を行
なうこともできる。好ましくはアルコール系溶媒が挙げ
られる。

【００４６】反応温度は通常−２０℃から用いられる反
応溶媒の還流温度までであり、好ましくは６０℃〜１０
０℃である。

【００４７】反応原料のモル比は、化合物（III）／化
合物（II）は０．５〜４．０の範囲であり、好ましくは
１．０〜２．０の範囲である。

【００４８】一般式（II）によって表される化合物は既
知の方法（例えばＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８３，２
６，１５８２やＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８４，２
７，１１２７）により得られる。

【００４９】一般式（Ｉ）により表される化合物のうち
R⁷とR⁸が一緒になって結合してそれらが結合している窒
素原子と共にピロール環を意味する化合物（一般式（V
I）により表される）は下記の反応式によって示される
ように、一般式（II）により表される化合物と一般式
（V）によって表される化合物を塩基の存在下、不活性
溶媒中反応させると得られる。なお式（VI）中、R⁵は水
酸基であり、R⁶は水素原子である。

【００５０】

【化８】

【００５１】一般式（II）によって表される化合物と一
般式（Ｖ）によって表される化合物の反応に用いる溶媒
としては下記のものが上げられる。ジメチルスルホキシ
ドによって代表されるスルホキシド系溶媒、ジメチルホ
ルムアミド又はジメチルアセトアミドによって代表され
るアミド系溶媒、エチルエーテル、ジメトキシエタン又
は、テトラヒドロフランによって代表されるエーテル系
溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン
によって代表されるハロゲン系溶媒、メタノール、エタ
ノール、又はプロパノールによって代表されるアルコー
ル系溶媒が挙げられる。又、無溶媒の条件で反応を行な
うこともできる。好ましくはスルホキシド系溶媒及びア
ミド系溶媒が挙げられる。

【００５２】塩基としては水素化ナトリウム、水素化カ
リウム及びカリウム−ｔ−ブトキシドが挙げられ、好ま
しくは水素化ナトリウムが挙げられる。

【００５３】反応温度は通常−２０℃から用いられる反
応溶媒の還流温度までであり、好ましくは０℃〜６０℃
である。

【００５４】反応原料のモル比は、塩基／化合物（Ｖ）
は０．５〜２．０の範囲であり、好ましくは１．０〜
１．５の範囲である。

【００５５】反応原料のモル比は、化合物（Ｖ）／化合
物（II）は０．５〜２．０の範囲であり、好ましくは
１．０〜２．０の範囲である。

【００５６】一般式（Ｉ）により表される化合物のう
ち、R⁷とR⁸が一緒になってそれらが結合している窒素原
子と共にピロール環を意味する化合物（一般式（VI）に
より表される）は、下記の反応式によって示されるよう
に、一般式（II）をアンモニアと処理することによって
容易に得られる一般式（VII）により表される化合物
（一般式（II）の化合物から一般式（VII）の化合物へ
の変換は既知であり、例えば特開昭５８−６７６８３号
公報、特開昭５８−１８８８８０号公報及び特開昭５８
−２０１７７６号公報に記載された方法に準じて達成で
きる。）と、一般式（VIII）により表される化合物を酸
触媒の存在下、不活性溶媒中反応させても得られる。な
お式（VI）中、R⁵は水酸基であり、R⁶は水素原子であ
る。

【００５７】

【化９】

【００５８】化合物（VII）と化合物（VIII）の反応に
用いる溶媒としては、下記のものが挙げられる。ジメチ
ルスルホキシドによって代表されるスルホキシド系溶
媒、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドに
よって代表されるアミド系溶媒、エチルエーテル、ジメ
トキシエタン又は、テトラヒドロフランによって代表さ
れるエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、
ジクロロエタンによって代表されるハロゲン系溶媒、
又、無溶媒の条件で反応を行なうこともできる。又、酸
触媒をそのまま溶媒として用いてもよい。

【００５９】反応温度は通常、氷冷下から用いられる反
応溶媒の還流温度までである。

【００６０】反応原料のモル比は、化合物（VIII）／化
合物（VII）は０．５〜４．０の範囲であり、好ましく
は１．０〜２．０の範囲である。

【００６１】用いる酸触媒としては、塩酸、硫酸、蟻
酸、酢酸及びプロピオン酸が挙げられる。

【００６２】一般式（VII）により表される化合物のう
ち光学活性体の合成は、ラセミ体を光学分割する方法
（特開平３−１４１２８６号公報、米国特許５０９７０
３７号公開公報、欧州特許４０９１６５号公開公報）を
利用することにより達成される。又、一般式（II）によ
り表される化合物の光学活性体の合成は、不斉合成によ
る方法（特開平５−３０１８７８号公報、欧州特許５３
５３７７号公開公報、米国特許５４２０３１４号公開公
報）を利用することにより達成される。

【００６３】前述したように、本発明者らは一般式
（Ｉ）で表わされる化合物には強い心拍数減少作用を有
していることを見い出した。心抑制作用がなく心拍数減
少作用を有し、この作用に基づく心筋酸素消費の減少が
心筋の運動負担を軽減し抗狭心症作用を示し、さらに有
効不応期の延長により抗不整脈作用をもつと考えられ
る。そのため、本発明に係る化合物は、心臓運動にかか
わる酸素消費あるいはエネルギー消費あるいは代謝を考
慮した上での心臓血管疾患の治療及び心拍数減少作用を
主に考えた治療にも有用であることが期待される。例え
ば、ヒトを含む哺乳動物の抗心不全剤として、あるいは
心不全を誘発する心臓血管疾患の治療剤、例えば虚血性
心疾患治療剤、抗体液貯留剤、肺高血圧症治療剤、弁膜
症治療剤、先天性心疾患治療剤、心筋疾患治療剤、肺水
腫治療剤、労作性狭心症治療剤、心筋梗塞治療剤、抗不
整脈剤、抗心房細動剤として有用である。

【００６４】本発明はこれらの治療に一般式（Ｉ）で表
わされる化合物の有効な量を含む医薬組成物を提供す
る。

【００６５】本発明に係る化合物の投与形態としては、
注射剤（皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内注射）、軟膏
剤、坐剤、エアゾール剤等による非経口投与又は錠剤、
カプセル剤、顆粒剤、丸剤、シロップ剤、液剤、乳剤、
懸濁液剤等による経口投与をあげることができる。

【００６６】本発明に係る化合物を含有する上記の薬学
的又は獣医学的組成物は、全組成物の重量に対して、本
発明に係る化合物を約0.01〜99.5％、好ましくは約0.1
〜30％を含有する。

【００６７】本発明に係る化合物に又は該化合物を含有
する組成物に加えて、他の薬学的に又は獣医学的に活性
な化合物を含ませることができる。また、これらの組成
物は本発明に係る化合物の複数を含ませることができ
る。

【００６８】本発明に供される化合物の臨床的投与量は
年令、体重、患者の感受性、症状の程度または投与方法
によっ増減してもよい。通常効果的な投与量は、成人一
日0.001ｍｇ／ｋｇ〜50ｍｇ／ｋｇ、好ましくは0.01ｍ
ｇ／ｋｇ〜20ｍｇ／ｋｇ程度である。しかし必要により
上記の範囲外の量を用いることもできる。

【００６９】本発明に供される化合物は製薬の慣用手段
によって投与用に製剤化される。即ち、経口投与用の錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤は賦形剤、例えば白糖、
乳糖、ブドウ糖、でんぷん、マンニット；結合剤、例え
ばヒドロキシプロピルセルロース、シロップ、アラビア
ゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガント、メチルセル
ロース、ポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えばでんぷ
ん、カルボキシメチルセルロース又はそのカルシウム
塩、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール；滑沢
剤、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム又はカル
シウム、シリカ；潤滑剤、例えばラウリル酸ナトリウ
ム、グリセロール等を使用して調製される。

【００７０】注射剤、液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤
及びエアゾール剤は、活性成分の溶剤、例えば水、エチ
ルアルコール、イソプロピルアルコール、プロピレング
リコール、1,3−ブチレングリコール、ポリエチレング
リコール；界面活性剤、例えばソルビタン脂肪酸エステ
ル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポ
リオキシエチレン脂肪酸エステル、水素添加ヒマシ油の
ポリオキシエチレンエーテル、レシチン；懸濁剤、例え
ばカルボキシメチルナトリウム塩、メチルセルロース等
のセルロース誘導体、トラガント、アラビアゴム等の天
然ゴム類；保存剤、例えばパラオキシ安息香酸のエステ
ル、塩化ベンザルコニウム、ソルビン酸塩等を使用して
調製される。

【００７１】経皮吸収型製剤である軟膏には、例えば白
色ワセリン、流動パラフィン、高級アルコール、マクロ
ゴール軟膏、親水軟膏、水性ゲル基剤等が用いられる。
坐剤は例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール、ラノ
リン、脂肪酸トリグリセライド、ココナット油、ポリソ
ルベート等を使用して調製される。

【００７２】

【実施例】以下、本発明を実施例にて詳述するが、本発
明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。

【００７３】合成例１

【００７４】

【化１０】

【００７５】光学活性３，４−エポキシ−３，４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン（１．０２６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、４−フェニルピ
リジン−Ｎ−オキシド（１７．１ｍｇ、０．１０ｍｍｏ
ｌ）、マンガン−サレン錯体（IX）（下式を参照）５
１．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ（この化合物は既知であ
り米国特許５４２０３１４に準じて合成できる。）を塩
化メチレン（７．５ｍｌ）に溶解し、０℃で次亜塩素酸
ナトリウム３．４ｍｌ（１．７７ｍｏｌ／ｌ）を１０分
間かけて滴下した。１時間後次亜塩素酸ナトリウム０．
６ｍｌを、２時間後に次亜塩素酸ナトリウム０．３ｍｌ
を加えた後、さらに０℃で１時間攪拌した。塩化メチレ
ン層を分液した後、水層はクロロホルムで２回抽出し
た。有機層を合わせ水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
した後、溶媒を留去して褐色油状物質を得た。この油状
物質をシリカゲルカラムカラムクロマトグラフィーに付
し（溶出溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝９：１（Ｖ／
Ｖ））表題化合物（１．０２６ｇ、９３％）を油状物質
として得た。

【００７６】¹H-NMR(CDCl₃) δ:1.27(s, 3H), 1.59(s,
3H), 3.48(d, J=4.5Hz, 1H), 3.89(d, J=4.5Hz, 1H),
7.32(d, J=8Hz, 1H), 7.48-7.81(m, 2H) 光学純度＞９９％〔カラム：キラルセルＯＪ（ダイセ
ル化学工業株式会社製）、移動相：ヘキサン／イソプロ
パノール＝４／１、検出波長：２５４ｎｍ、流速：０．
５ｍｌ／分、カラム温度：４０℃、保持時間：１７．０
分（光学異性体は３５．９分）〕

【００７７】

【化１１】

【００７８】合成例２

【００７９】

【化１２】

【００８０】３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６
−ニトロ−トランス−４−（１−ピロリジニル）−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−３−オール３，４−エポキシ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ル−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（７９０ｍ
ｇ、３．６ｍｍｏｌ）をエタノール（９ｍｌ）に溶解さ
せた後、ピロリジン（４５０μｌ、５．４ｍｍｏｌ）を
加え１時間加熱還流を行なった。室温まで冷却した後、
溶媒を留去し、褐色の油状物質を得た。この油状物質を
シリカゲルカラムカラムクロマトグラフィーに付し（溶
出溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝５：１（Ｖ／Ｖ））表
題化合物（６２４ｍｇ、５９％）を黄色結晶として得
た。

【００８１】¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.26 (s, 3H), 2.03
(s, 3H), 1.75-2.05(m, 4H), 2.71-3.19(m, 5H), 3.55
(d, J=10Hz, 1H), 3.99(d, J=10Hz, 1H), 6.75(d, J=9H
z, 1H),7.78-7.83(m, 2H) MS : 292(M⁺), 221(100%), 203(53%), 163(43%)

【００８２】合成例３

【００８３】

【化１３】

【００８４】６−アセチルアミノ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−トランス−４−（１−ピロリジニ
ル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール６−アセチルアミノ−３，４−エポキシ−３，４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（９
６０ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）
に溶解させた後、ピロリジン（４１０μｌ、４．９ｍｍ
ｏｌ）を加え１．５時間加熱還流を行なった。室温まで
冷却した後、溶媒を留去し、褐色の油状物質を得た。こ
の油状物質をシリカゲルカラムカラムクロマトグラフィ
ーに付し（溶出溶媒、メタノール：酢酸エチル＝２０：
１（Ｖ／Ｖ））表題化合物（１．２２９ｇ、９８％）を
黄色結晶として得た。

【００８５】¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.20(s, 3H), 1.48(s,
3H), 1.71-2.21(m, 4H), 2.11(s, 3H), 2.68-3.23(m, 5
H), 3.51(d, J=10Hz, 1H), 3.92(d, J=10Hz, 1H), 6.64
(d,J=9Hz, 1H), 6.84-7.09(m, 1H), 7.12-7.42(m, 1H),
7.51-7.67(m, 1H) MS : 304(M⁺), 232(100%), 173(45%)

【００８６】合成例４

【００８７】

【化１４】

【００８８】６−アセチルアミノ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−トランス−４−（１−ピロリジニ
ル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール７−アセチルアミノ−３，４−エポキシ−３，４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン（６０６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）をエタノール
（２３ｍｌ）に溶解させた後、ピロリジン（２７５μ
ｌ、３．３ｍｍｏｌ）を加え１時間加熱還流を行なっ
た。室温まで冷却した後、溶媒を留去し、褐色の油状物
質を得た。この油状物質をシリカゲルカラムカラムクロ
マトグラフィーに付し（溶出溶媒、ヘキサン：酢酸エチ
ル＝３：１（Ｖ／Ｖ））表題化合物（５８２ｍｇ、７６
％）を黄色結晶として得た。

【００８９】¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.25(s, 3H), 1.52(s,
3H), 1.70-2.12(m, 4H), 2.22(s, 3H), 2.83-3.16(m, 5
H), 3.50(d, J=10Hz, 1H), 3.93(d, J=10Hz, 1H), 8.10
(s,2H), 10.33-10.56(brs, 1H) MS : 350(M+1), 277(100%), 232(68%), 162(56%)

【００９０】合成例５

【００９１】

【化１５】

【００９２】６−アセチルアミノ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−７−ニトロ−トランス−４−（１−
ピロリジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール６−アセチルアミノ−３，４−エポキシ−３，４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン（１．１１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）をエタノール
（２０ｍｌ）に溶解させた後、ピロリジン（０．５７
ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を加え１時間加熱還流を行なっ
た。室温まで冷却した後、溶媒を留去し、褐色の油状物
質を得た。この油状物質をシリカゲルカラムカラムクロ
マトグラフィーに付し（溶出溶媒、ヘキサン：酢酸エチ
ル＝２：１（Ｖ／Ｖ））表題化合物（１９７ｍｇ、１４
％）を黄色結晶として得た。

【００９３】¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.22(s, 3H), 1.49(s,
3H), 1.75-2.08(m, 4H), 2.21(s, 3H), 2.62-3.29(m, 5
H), 3.50(d, J=10Hz, 1H), 3.95(d, J=10Hz, 1H), 7.47
(s,1H), 8.54(s, 1H), 9.62-10.02(brs, 1H) MS : 349(M⁺), 277(100%), 218(41%), 162(28%)

【００９４】合成例６

【００９５】

【化１６】

【００９６】６−アミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−７−ニトロ−トランス−４−（１−ピロリジ
ニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール６−アセチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−７−ニトロ−トランス−４−（１−ピロリジニ
ル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（２．５４
ｇ、７．３ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解
させた後、３５％塩酸（１．５０ｇ）、水（１．５ｇ）
を加え２時間加熱還流を行なった。室温まで冷却した
後、水を加え飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、
クロロホルムで４回抽出した。クロロホルム層を合わせ
硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムカラムクロマトグラフィーに
付し（溶出溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝１：２（Ｖ／
Ｖ））表題化合物（２．２２ｇ、９９％）を褐色結晶と
して得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 1.20(s, 3H), 1.46(s,3H), 1.65-2.
20(m, 4H), 2.71-3.26(m, 5H), 3.63(d, J=10Hz, 1H),
4.43(d, J=10Hz, 1H), 5.54-6.05(brs, 2H), 6.83(s, 1
H), 7.46(s, 1H)

【００９７】合成例７

【００９８】

【化１７】

【００９９】３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７
−ニトロ−トランス−４−（１−ピロリジニル）−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−３−オール３，４−エポキシ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ル−７−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（８１２ｍ
ｇ、３．７ｍｍｏｌ）をエタノール（８ｍｌ）に溶解さ
せた後、ピロリジン（６２０μｌ、７．４ｍｍｏｌ）を
加え１時間加熱還流を行なった。室温まで冷却した後、
溶媒を留去し、褐色の油状物質を得た。この油状物質を
シリカゲルカラムカラムクロマトグラフィーに付し（溶
出溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１（Ｖ／Ｖ））表
題化合物（８１６ｍｇ、７６％）をオレンジ色の油状物
質として得た。

【０１００】¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.24(s, 3H), 1.51(s,
3H), 1.68-2.09(m, 4H), 2.58-3.31(m, 5H), 3.61(d, J
=10Hz, 1H), 3.99(d, J=10Hz, 1H), 7.20-7.75(m, 3H) MS : 292(M+), 220(100%), 203(14%), 163(13%)

【０１０１】合成例８

【０１０２】

【化１８】

【０１０３】光学活性３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−７−ニトロ−トランス−４−（１−ピロリジニ
ル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール合成例１で得られた光学活性３，４−エポキシ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１
−ベンゾピラン（６６４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、をエ
タノール（６ｍｌ）に加え５０℃で加熱溶解させた後、
ピロリジン（５００μｌ、６．０ｍｍｏｌ）を加え１時
間加熱還流した。室温に戻した後、溶媒を留去し得られ
た油状残渣をシリカゲルカラムカラムクロマトグラフィ
ーに付し（溶出溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１
（Ｖ／Ｖ））表題化合物（７５７ｍｇ、８６％）をオレ
ンジ色の油状物質として得た。スペクトルデータは合成
例７と一致した。

【０１０４】合成例９

【０１０５】

【化１９】

【０１０６】３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７
−ニトロ−トランス−４−（１−ピロリル）−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−３−オール４−アミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７
−ニトロ−トランス−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オ
ール（３１１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を酢酸（６ｍｌ）
に溶解し、２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン
（０．１９ｍｌ、１．４４ｍｍｏｌ）を加え６０℃で
１．５時間攪拌した。室温に戻した後、飽和炭酸水素ナ
トリウムを加えクロロホルムで３回抽出し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を留去後得られた残渣をシリカゲ
ルカラムカラムクロマトグラフィーに付し（溶出溶媒、
ヘキサン：酢酸エチル＝３：１（Ｖ／Ｖ））表題化合物
（２９９ｍｇ、８０％）を黄色油状物質として得た。

【０１０７】¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.30(s, 3H), 1.53(s,
3H), 2.49-2.94(brs, 1H), 3.86(d, J=10Hz, 1H), 4.8
7(d, J=10Hz, 1H), 5.94-6.23(m, 2H), 6.39-6.84(m, 3
H),7.30-7.65(m, 2H) MS : 289(M+1), 288(M⁺), 217(22%), 180(38%), 68(35
%)

【０１０８】〔製剤例〕

【０１０９】製剤例１錠剤合成例化合物４１０ｇ乳糖２６０ｇ微結晶セルロース６００ｇコーンスターチ３５０ｇヒドロキシプロピルセルロース１００ｇＣＭＣ−Ｃａ１５０ｇステアリン酸マグネシウム３０ｇ全量１，５００ｇ上記成分を常法により混合したのち１錠中に１ｍｇの活
性成分を含有する糖衣錠１０，０００錠を製造する。

【０１１０】製剤例２カプセル剤合成例化合物４１０ｇ乳糖４４０ｇ微結晶セルロース１，０００ｇステアリン酸マグネシウム５０ｇ全量１，５００ｇ上記成分を常法により混合したのちゼラチンカプセルに
充填し、１カプセル中に１ｍｇの活性成分を含有するカ
プセル剤１０，０００カプセルを製造する。

【０１１１】製剤例３軟カプセル剤合成例化合物４１０ｇＰＥＧ４００４７９ｇ飽和脂肪酸トリグリセライド１，５００ｇハッカ油１ｇポリソルベート(Polysorbate)80 １０ｇ全量２，０００ｇ上記成分を混合したのち常法により３号軟ゼラチンカプ
セルに充填し、１カプセル中に１ｍｇの活性成分を含有
する軟カプセル剤１０，０００カプセルを製造する。

【０１１２】製剤例４軟膏合成例化合物４１．０ｇ流動パラフィン１０．０ｇセタノール２０．０ｇ白色ワセリン６８．４ｇエチルパラベン０．１ｇｌ−メントール０．５ｇ全量１００．０ｇ上記成分を常法により混合し、１％軟膏とする。

【０１１３】製剤例５坐剤合成例化合物４１ｇウィッテップゾールＨ１５^* ４７８ｇウィッテップゾールＷ３５^* ５２０ｇボリソルベート(Polysorbate)80 １ｇ全量１，０００ｇ「^* トリグリセライド系化合物の商標名ウィッテップゾール＝Ｗｉｔｅｐｓｏｌ」上記成分を常法により溶融混合し、坐剤コンテナーに注
ぎ冷却固化して１ｍｇの活性成分を含有する１ｇ坐剤
１，０００個を製造する。

【０１１４】製剤例６注射剤化合物４１ｍｇ注射用蒸留水５ｍＬ用時、溶解して用いる。

【０１１５】〔薬理試験例〕

【０１１６】心拍数に及ぼす効果試験方法ハートレー系雄性モルモットより心臓を摘出し、95%O₂/
5%CO₂ を通気したKrebs Henseleit液中において右心房
を分離した。標本は３１℃に維持した栄養液を満たした
オルガンバス中に１ｇの張力をかけて懸垂した。

【０１１７】栄養液を交換しながらの平衡化の後、標本
にイソプロテレノールを累積的に適用して最大反応を求
めた。薬物洗浄後、栄養液を交換しながら６０分間の平
衡化を行った後、各化合物を適用して作用を観察した。
結果は、各化合物１００μＭ及び３００μＭ適用時にお
ける作用を、あらかじめ得たイソプロテレノールの最大
反応を１００％として変化率％で表した。

【０１１８】結果本発明に係る化合物は、濃度依存的な心拍数減少作用を
示した。

【０１１９】

【表１】

【０１２０】

【発明の効果】本発明に供される化合物は、心筋収縮力
を増強し、心機能の改善に有用である。従って、本発明
は、有用な心不全治療剤を提供することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/445 Ａ６１Ｋ 31/445 31/495 31/495 31/535 31/535 31/55 31/55 // Ｃ０７Ｄ 311/68 Ｃ０７Ｄ 311/68 405/04 ２０７ 405/04 ２０７ 493/04 １０６ 493/04 １０６Ａ (72)発明者山下徹埼玉県南埼玉郡白岡町大字白岡1470 日産化学工業株式会社生物科学研究所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）【化１】〔式中、R¹及びR²は、それぞれ独立して水素原子、ハロ
ゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、アミノ
基、C_1-6アルキルアミノ基、ジC_1-6アルキルアミノ基、
C_1-6アルキルカルボニルアミノ基、C_1-6アルキルスルホ
ニルアミノ基、アミノカルボニル基、C_1-6アルキルアミ
ノカルボニル基、ジC_1-6アルキルアミノカルボニル基、
C_1-6アルキルカルボニル基又はC_1-6アルコキシカルボニ
ル基を意味し、 R³及びR⁴は、それぞれ独立して水素原子、C_1-6アルキル
基若しくはフェニル基を意味するか又はR³とR⁴が一緒に
なってそれらが結合している炭素原子と共にC₃ _-6シクロ
アルキル基を意味し、 R⁵は、水酸基、C_1-6アルコキシ基若しくはC_1-6アルキル
カルボニルオキシ基を意味するか又はR⁶と一緒になって
結合を意味し、 R⁶は、水素原子を意味するか又はR⁵と一緒になって結合
を意味し、 R⁷及びR⁸は、それぞれ独立して水素原子若しくはC_1-6ア
ルキル基を意味するか、R⁷とR⁸が一緒になってそれらが
結合している窒素原子と共にピロリジニル、イミダゾリ
ジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、
ペルヒドロアゼピニル、１，３−オキサゾリジニル、モ
ルホリニル、１，３−ペルヒドロオキサアゼピニル、
１，４−ペルヒドロオキサアゼピニル、１，３−チアゾ
リジニル、１，４−ペルヒドロチアゾリニル、１，３−
ペルヒドロチアゾリジニル、１，４−ペルヒドロチアゾ
リジニル基を意味するか、又はR⁷とR⁸が一緒になってそ
れらが結合している窒素原子と共にR⁹により任意に置換
されていてもよいピロール環（R⁹はR¹と同じ意味を表
す。）を意味する。〕により表されるベンゾピラン誘導
体又はその薬学上許容し得る塩を有効成分とする心不全
治療薬。
【請求項２】 R¹及びR²が、それぞれ独立して水素原
子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、
アミノ基、C_1-6アルキルアミノ基、ジC_1-6アルキルアミ
ノ基、C_1-6アルキルカルボニルアミノ基、アミノカルボ
ニル基、C_1-6アルキルアミノカルボニル基又はジC_1-6ア
ルキルアミノカルボニル基を意味し、 R³及びR⁴が、それぞれ独立してC_1-6アルキル基又はR³と
R⁴が一緒になってそれらが結合している炭素原子と共に
C_3-6シクロアルキル基を意味し、 R⁵が水酸基若しくはC_1-6アルキルカルボニルオキシ基を
意味するか又はR⁶と一緒になって結合を意味し、 R⁶が、水素原子を意味するか又はR⁵と一緒になって結合
を意味し、 R⁷及びR⁸が、それぞれ独立して水素原子若しくはC_1-6ア
ルキル基を意味するか、R⁷とR⁸が一緒になってそれらが
結合している窒素原子と共にピロリジニル、イミダゾリ
ジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、
モルホリニル、１，３−チアゾリジニル基を意味する
か、又はR⁷とR⁸が一緒になってそれらが結合している窒
素原子と共にR⁹により任意に置換されていてもよいピロ
ール環（R⁹はR¹と同じ意味を表す。）を意味する請求項
１記載の心不全治療薬。
【請求項３】 R⁷及びR⁸が一緒になってそれらが結合し
ている窒素原子と共にピロリジニル、イミダゾリジニ
ル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モル
ホリニル基を意味するか、又はR⁷とR⁸が一緒になってそ
れらが結合している窒素原子と共にR⁹により任意に置換
されていてもよいピロール環（R⁹はR¹と同じ意味を表
す。）を意味する請求項２記載の心不全治療薬。
【請求項４】 R³及びR⁴が同一のC_1-6アルキル基である
請求項３記載の心不全治療薬。
【請求項５】 R²が水素原子、ハロゲン原子、シアノ
基、アミノ基、C_1-6アルキルカルボニルアミノ基、アミ
ノカルボニル基、C_1-6アルキルアミノカルボニル基又は
ジC_1-6アルキルアミノカルボニル基である請求項４記載
の心不全治療薬。
【請求項６】 R²が水素原子、ハロゲン原子、アミノ基
又はC_1-6アルキルカルボニルアミノ基である請求項５記
載の心不全治療薬。
【請求項７】 R¹が水素原子、ハロゲン原子、ニトロ
基、シアノ基、ホルミル基、アミノ基、C_1-6アルキルア
ミノ基、ジC_1-6アルキルアミノ基、C_1-6アルキルカルボ
ニルアミノ基、アミノカルボニル基、C_1-6アルキルカル
ボニルアミノ基又はジC_1-6アルキルアミノカルボニル基
である請求項６記載の心不全治療薬。
【請求項８】 R¹が水素原子、ニトロ基、シアノ基、C
_1-6アルキルカルボニルアミノ基、アミノカルボニル
基、C_1-6アルキルアミノカルボニル基又はジC_1-6アルキ
ルアミノカルボニル基である請求項７記載の心不全治療
薬。
【請求項９】 R²が水素原子である請求項８記載の心不
全治療薬。
【請求項１０】 R¹が水素原子、R²がメチルカルボニル
アミノ基、R³及びR⁴がメチル基、R⁵が水酸基、R⁶が水素
原子であり、R⁷及びR⁸が一緒になってそれらが結合して
いる窒素原子と共にピロリジニル基である請求項１記載
の心不全治療薬。
【請求項１１】 R¹がニトロ基、R²がメチルカルボニル
アミノ基、R³及びR⁴がメチル基、R⁵が水酸基、R⁶が水素
原子であり、R⁷及びR⁸が一緒になってそれらが結合して
いる窒素原子と共にピロリジニル基である請求項１記載
の心不全治療薬。
【請求項１２】 R¹がニトロ基、R²がアミノ基、R³及び
R⁴がメチル基、R⁵が水酸基、R⁶が水素原子であり、R⁷及
びR⁸が一緒になってそれらが結合している窒素原子と共
にピロリジニル基である請求項１記載の心不全治療薬。
【請求項１３】 R¹がニトロ基、R²が水素原子、R³及び
R⁴がメチル基、R⁵が水酸基、R⁶が水素原子であり、R⁷及
びR⁸が一緒になってそれらが結合している窒素原子と共
にピロリジニル基である請求項１記載の心不全治療薬。
【請求項１４】 R¹がニトロ基、R²が水素原子、R³及び
R⁴がメチル基、R⁵が水酸基、R⁶が水素原子であり、R⁷及
びR⁸が一緒になってそれらが結合している窒素原子と共
にR⁹により任意に置換されていてもよいピロール環（R⁹
はR¹と同じ意味を表す。）を意味する請求項１記載の心
不全治療薬。