JPH09235231A - 悪性腫瘍転移抑制剤 - Google Patents
悪性腫瘍転移抑制剤Info
- Publication number
- JPH09235231A JPH09235231A JP35786296A JP35786296A JPH09235231A JP H09235231 A JPH09235231 A JP H09235231A JP 35786296 A JP35786296 A JP 35786296A JP 35786296 A JP35786296 A JP 35786296A JP H09235231 A JPH09235231 A JP H09235231A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- malignant tumor
- tumor metastasis
- hydroxy
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 有効性の高い悪性腫瘍転移抑制剤を開発
すること。 【解決手段】 一般式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ｒ1 は−Ｏ−Ｒ2 、−Ｓ−Ｒ2 、−ＣＨ2 −Ｒ
2 または−ＣＨ＝Ｒ2 （ここでＲ2 は１以上の水酸基で
置換されていてもよい炭素数１から１０の鎖状炭化水素
基を示す）を示し、Ｒ3 は水素原子または水酸基を示
す〕で表される化合物を含有する薬剤は、特に強い副作
用もなく、悪性腫瘍転移抑制剤として有用である。
すること。 【解決手段】 一般式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ｒ1 は−Ｏ−Ｒ2 、−Ｓ−Ｒ2 、−ＣＨ2 −Ｒ
2 または−ＣＨ＝Ｒ2 （ここでＲ2 は１以上の水酸基で
置換されていてもよい炭素数１から１０の鎖状炭化水素
基を示す）を示し、Ｒ3 は水素原子または水酸基を示
す〕で表される化合物を含有する薬剤は、特に強い副作
用もなく、悪性腫瘍転移抑制剤として有用である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、悪性腫瘍転移抑制
剤に関する。さらに詳しくは活性型ビタミンＤまたはそ
の誘導体を有効成分として含有する悪性腫瘍転移抑制剤
に関する。
剤に関する。さらに詳しくは活性型ビタミンＤまたはそ
の誘導体を有効成分として含有する悪性腫瘍転移抑制剤
に関する。
【０００２】
【従来の技術】悪性腫瘍は早期診断と治療法の進歩によ
りその治癒率が高まりつつあるが、転移が起こると現在
の治療法では対処できないことが多く、悪性腫瘍転移の
克服は医療における重要な課題の１つとなっている。現
在、腫瘍摘出に伴う転移抑制には化学療法剤が用いられ
ているが、満足する結果は得られていないため、有効性
の高い悪性腫瘍転移抑制剤の開発が望まれている。
りその治癒率が高まりつつあるが、転移が起こると現在
の治療法では対処できないことが多く、悪性腫瘍転移の
克服は医療における重要な課題の１つとなっている。現
在、腫瘍摘出に伴う転移抑制には化学療法剤が用いられ
ているが、満足する結果は得られていないため、有効性
の高い悪性腫瘍転移抑制剤の開発が望まれている。
【０００３】また、悪性腫瘍の最も頻度の高い転移部位
の１つとして骨組織があげられ、剖検された全癌例中の
約３０％に骨転移を生じているという報告もある。悪性
腫瘍のうちでも特に、肺癌、乳癌、前立腺癌などの癌は
骨転移を起こしやすいことが知られている。
の１つとして骨組織があげられ、剖検された全癌例中の
約３０％に骨転移を生じているという報告もある。悪性
腫瘍のうちでも特に、肺癌、乳癌、前立腺癌などの癌は
骨転移を起こしやすいことが知られている。
【０００４】ビタミンＤ類は、カルシウム代謝調節作
用、腫瘍細胞などの増殖抑制作用や分化誘導作用、免疫
調節作用など多岐にわたって生理活性を示すことが知ら
れている。さらに、本発明の悪性腫瘍転移抑制剤として
特に好ましい化合物である、２２位に酸素原子を有する
ビタミンＤ誘導体は通常この種のビタミンＤ化合物が有
する、高カルシウム血症を引き起こすといった副作用が
極めて弱いことが知られており、乾癬や二次性副甲状腺
機能亢進症などに有効であることなどが報告されている
（たとえば、特開昭６３−１８３５３４号公報、特公平
６−８６３８２号公報など）。さらに抗腫瘍効果を有す
ることも知られているが悪性腫瘍の転移抑制作用を有す
るという報告はまだない。
用、腫瘍細胞などの増殖抑制作用や分化誘導作用、免疫
調節作用など多岐にわたって生理活性を示すことが知ら
れている。さらに、本発明の悪性腫瘍転移抑制剤として
特に好ましい化合物である、２２位に酸素原子を有する
ビタミンＤ誘導体は通常この種のビタミンＤ化合物が有
する、高カルシウム血症を引き起こすといった副作用が
極めて弱いことが知られており、乾癬や二次性副甲状腺
機能亢進症などに有効であることなどが報告されている
（たとえば、特開昭６３−１８３５３４号公報、特公平
６−８６３８２号公報など）。さらに抗腫瘍効果を有す
ることも知られているが悪性腫瘍の転移抑制作用を有す
るという報告はまだない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、悪性腫瘍転
移抑制剤、特に悪性腫瘍の骨転移を抑制する薬剤を提供
することを目的とする。
移抑制剤、特に悪性腫瘍の骨転移を抑制する薬剤を提供
することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者は悪性腫瘍転移
抑制剤について鋭意研究を重ねた結果、下記一般式
（Ｉ）
抑制剤について鋭意研究を重ねた結果、下記一般式
（Ｉ）
【化５】 〔式中、Ｒ1 は−Ｏ−Ｒ2 、−Ｓ−Ｒ2 、−ＣＨ2 −Ｒ
2 または−ＣＨ＝Ｒ2 （ここでＲ2 は１以上の水酸基で
置換されていてもよい炭素数１から１０の鎖状炭化水素
基を示す）を示し、Ｒ3 は水素原子または水酸基を示
す〕で表されるビタミンＤ誘導体が悪性腫瘍転移抑制
剤、特に悪性腫瘍の骨転移抑制剤として有効であること
を見いだし本発明を完成した。
2 または−ＣＨ＝Ｒ2 （ここでＲ2 は１以上の水酸基で
置換されていてもよい炭素数１から１０の鎖状炭化水素
基を示す）を示し、Ｒ3 は水素原子または水酸基を示
す〕で表されるビタミンＤ誘導体が悪性腫瘍転移抑制
剤、特に悪性腫瘍の骨転移抑制剤として有効であること
を見いだし本発明を完成した。
【０００７】
【発明の実施の形態】すなわち本発明は一般式（Ｉ）
【化６】 〔式中、Ｒ1 は−Ｏ−Ｒ2 、−Ｓ−Ｒ2 、−ＣＨ2 −Ｒ
2 または−ＣＨ＝Ｒ2 （ここでＲ2 は１以上の水酸基で
置換されていてもよい炭素数１から１０の鎖状炭化水素
基を示す）を示し、Ｒ3 は水素原子または水酸基を示
す〕で表される化合物を有効成分として含有する悪性腫
瘍転移抑制剤に関する。
2 または−ＣＨ＝Ｒ2 （ここでＲ2 は１以上の水酸基で
置換されていてもよい炭素数１から１０の鎖状炭化水素
基を示す）を示し、Ｒ3 は水素原子または水酸基を示
す〕で表される化合物を有効成分として含有する悪性腫
瘍転移抑制剤に関する。
【０００８】一般式（Ｉ）で表される化合物の好ましい
例としては、たとえば、一般式（II）
例としては、たとえば、一般式（II）
【化７】 〔式中、Ｒ4 は−Ｏ−Ｒ2 または−ＣＨ2 −Ｒ2 （ここ
でＲ2 は前記と同じ意味を有する）を示す〕で表される
化合物があげられ、さらに好ましい化合物としては、一
般式（III)
でＲ2 は前記と同じ意味を有する）を示す〕で表される
化合物があげられ、さらに好ましい化合物としては、一
般式（III)
【化８】 （式中、Ｒ2 は前記と同じ意味を有する）で表される化
合物があげられる。Ｒ2が１以上の水酸基で置換されて
いる炭素数１から１０のアルキル基であることがさらに
より好ましい。本発明の悪性腫瘍転移抑制剤として最も
好ましい化合物として、式（IV）
合物があげられる。Ｒ2が１以上の水酸基で置換されて
いる炭素数１から１０のアルキル基であることがさらに
より好ましい。本発明の悪性腫瘍転移抑制剤として最も
好ましい化合物として、式（IV）
【化９】 で表される化合物があげられる。
【０００９】また、一般式（Ｉ）で表される化合物のう
ち、好ましい化合物の具体的な例としては、上記式（I
V）で表される化合物の他に、式（Ｖ）
ち、好ましい化合物の具体的な例としては、上記式（I
V）で表される化合物の他に、式（Ｖ）
【化１０】 で表される化合物（１α（ＯＨ）ビタミンＤ3 ）、式
（VI）
（VI）
【化１１】 で表される化合物（１α，２５（ＯＨ）2 ビタミンＤ
3 ）、式（VII)
3 ）、式（VII)
【化１２】 で表される化合物（１α，２４Ｒ（ＯＨ）2 ビタミンＤ
3 ）、式（VIII）
3 ）、式（VIII）
【化１３】 で表される化合物（ＥＢ１０８９）、式（IX）
【化１４】 で表される化合物（ＫＨ１０６０）などがあげられる。
【００１０】また、さらに式（Ｘ）
【化１５】 で表される化合物（ＭＣ９０３）も好ましい例の１つと
してあげることができる。
してあげることができる。
【００１１】本発明のビタミンＤ誘導体は公知化合物で
あり、たとえば、特公平３−７４６５６号公報、国際公
開ＷＯ９４／１４７６６号公報、国際公開ＷＯ９５／２
７６９７号公報、特表平４−５０６９６５号公報、特表
平４−５０３６６９号公報などに記載されている。
あり、たとえば、特公平３−７４６５６号公報、国際公
開ＷＯ９４／１４７６６号公報、国際公開ＷＯ９５／２
７６９７号公報、特表平４−５０６９６５号公報、特表
平４−５０３６６９号公報などに記載されている。
【００１２】本発明において、水酸基で置換されていて
もよい炭素数１から１０の鎖状炭化水素基における鎖状
炭化水素基とは、直鎖でも分岐鎖状でもよく、また、１
つまたは複数の二重結合、三重結合などの不飽和結合を
含んでいてもよい。不飽和結合としては二重結合が好ま
しい。炭素数１から１０の鎖状炭化水素基上には不飽和
結合の数を含まないか、または１つの二重結合を含む基
が好ましい。
もよい炭素数１から１０の鎖状炭化水素基における鎖状
炭化水素基とは、直鎖でも分岐鎖状でもよく、また、１
つまたは複数の二重結合、三重結合などの不飽和結合を
含んでいてもよい。不飽和結合としては二重結合が好ま
しい。炭素数１から１０の鎖状炭化水素基上には不飽和
結合の数を含まないか、または１つの二重結合を含む基
が好ましい。
【００１３】水酸基で置換されていてもよい炭素数１か
ら１０の鎖状炭化水素基の、鎖状炭化水素基部分のう
ち、不飽和結合を含まないものの例としては、たとえば
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル
基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−
ブチル基のほか、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル
基、オクチル基、ノニル基、デカニル基などが挙げられ
る。好ましくは、３−メチルブチル基、３−エチルペン
チル基、４−メチルペンチル基、３−（ｎ−プロピル）
ヘキシル基、４−エチルヘキシル基、５−メチルヘキシ
ル基、６−メチルヘプチル基、５−エチルヘプチル基、
４−（ｎ−プロピル）ヘプチル基などがあげられさらに
好ましくは、３−メチルブチル基、３−エチルペンチル
基、４−メチルペンチル基、４−エチルヘキシル基など
があげられる。最も好ましいものとして３−メチルブチ
ル基があげられる。
ら１０の鎖状炭化水素基の、鎖状炭化水素基部分のう
ち、不飽和結合を含まないものの例としては、たとえば
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル
基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−
ブチル基のほか、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル
基、オクチル基、ノニル基、デカニル基などが挙げられ
る。好ましくは、３−メチルブチル基、３−エチルペン
チル基、４−メチルペンチル基、３−（ｎ−プロピル）
ヘキシル基、４−エチルヘキシル基、５−メチルヘキシ
ル基、６−メチルヘプチル基、５−エチルヘプチル基、
４−（ｎ−プロピル）ヘプチル基などがあげられさらに
好ましくは、３−メチルブチル基、３−エチルペンチル
基、４−メチルペンチル基、４−エチルヘキシル基など
があげられる。最も好ましいものとして３−メチルブチ
ル基があげられる。
【００１４】また、鎖状炭化水素基は水酸基で置換され
ていてもいなくてもよく、水酸基で置換されている場合
における水酸基の数の例としては、たとえば１，２，
３，などがあげられ、好ましくは１または２であり、さ
らに好ましくは１である。
ていてもいなくてもよく、水酸基で置換されている場合
における水酸基の数の例としては、たとえば１，２，
３，などがあげられ、好ましくは１または２であり、さ
らに好ましくは１である。
【００１５】１以上の水酸基で置換されている炭素数１
から１０のアルキル基の例としては、３−ヒドロキシ−
３−メチルブチル基、２−ヒドロキシ−３−メチルブチ
ル基、４−ヒドロキシ−３−メチルブチル基、２，３−
ジヒドロキシ−３−メチルブチル基、２，４−ジヒドロ
キシ−３−メチルブチル基、３，４−ジヒドロキシ−３
−メチルブチル基、３−ヒドロキシ−３−エチルペンチ
ル基、２−ヒドロキシ−３−エチルペンチル基、４−ヒ
ドロキシ−３−エチルペンチル基、２，３−ジヒドロキ
シ−３−エチルペンチル基、２，４−ジヒドロキシ−３
−エチルペンチル基、３，４−ジヒドロキシ−３−エチ
ルペンチル基、４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル
基、３−ヒドロキシ−４−メチルペンチル基、５−ヒド
ロキシ−４−メチルペンチル基、３，４−ジヒドロキシ
−４−メチルペンチル基、３，５−ジヒドロキシ−４−
メチルペンチル基、４，５−ジヒドロキシ−４−メチル
ペンチル基、３−ヒドロキシ−３−（ｎ−プロピル）ヘ
キシル基、４−ヒドロキシ−３−（ｎ−プロピル）ヘキ
シル基、２−ヒドロキシ−３−（ｎ−プロピル）ヘキシ
ル基、２，３−ジヒドロキシ−３−（ｎ−プロピル）ヘ
キシル基、３，４−ジヒドロキシ−３−（ｎ−プロピ
ル）ヘキシル基、２，４−ジヒドロキシ−３−（ｎ−プ
ロピル）ヘキシル基、３−ヒドロキシ−４−エチルヘキ
シル基、４−ヒドロキシ−４−エチルヘキシル基、５−
ヒドロキシ−４−エチルヘキシル基、３，４−ジヒドロ
キシ−４−エチルヘキシル基、３，５−ジヒドロキシ−
４−エチルヘキシル基、４，５−ジヒドロキシ−４−エ
チルヘキシル基、４−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル
基、５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル基、６−ヒド
ロキシ−５−メチルヘキシル基、４，５−ジヒドロキシ
−５−メチルヘキシル基、４，６−ジヒドロキシ−５−
メチルヘキシル基、５，６−ジヒドロキシ−５−メチル
ヘキシル基、５−ヒドロキシ−６−メチルヘプチル基、
６−ヒドロキシ−６−メチルヘプチル基、７−ヒドロキ
シ−６−メチルヘプチル基、５，６−ジヒドロキシ−６
−メチルヘプチル基、５，７−ジヒドロキシ−６−メチ
ルヘプチル基、６，７−ジヒドロキシ−６−メチルヘプ
チル基、４−ヒドロキシ−５−エチルヘプチル基、５−
ヒドロキシ−５−エチルヘプチル基、６−ヒドロキシ−
５−エチルヘプチル基、４，５−ジヒドロキシ−５−エ
チルヘプチル基、４，６−ジヒドロキシ−５−エチルヘ
プチル基、５，６−ジヒドロキシ−５−エチルヘプチル
基、３−ヒドロキシ−４−（ｎ−プロピル）ヘプチル
基、４−ヒドロキシ−４−（ｎ−プロピル）ヘプチル
基、５−ヒドロキシ−４−（ｎ−プロピル）ヘプチル
基、３，４−ジヒドロキシ−４−（ｎ−プロピル）ヘプ
チル基、３，５−ジヒドロキシ−４−（ｎ−プロピル）
ヘプチル基、４，５−ジヒドロキシ−４−（ｎ−プロピ
ル）ヘプチル基などがあげられ、好ましくは３−ヒドロ
キシ−３−メチルブチル基、２−ヒドロキシ−３−メチ
ルブチル基、２，３−ジヒドロキシ−３−メチルブチル
基、３，４−ジヒドロキシ−３−メチルブチル基、３−
ヒドロキシ−３−エチルペンチル基、２，３−ジヒドロ
キシ−３−エチルペンチル基、３，４−ジヒドロキシ−
３−エチルペンチル基、４−ヒドロキシ−４−メチルペ
ンチル基、３，４−ジヒドロキシ−４−メチルペンチル
基、４，５−ジヒドロキシ−４−メチルペンチル基、４
−ヒドロキシ−４−エチルヘキシル基などがあげられ、
さらに好ましくは、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル
基、３−ヒドロキシ−３−エチルペンチル基、４−ヒド
ロキシ−４−メチルペンチル基などがあげられる。最も
好ましいものとしては３−ヒドロキシ−３−メチルブチ
ル基があげられる。
から１０のアルキル基の例としては、３−ヒドロキシ−
３−メチルブチル基、２−ヒドロキシ−３−メチルブチ
ル基、４−ヒドロキシ−３−メチルブチル基、２，３−
ジヒドロキシ−３−メチルブチル基、２，４−ジヒドロ
キシ−３−メチルブチル基、３，４−ジヒドロキシ−３
−メチルブチル基、３−ヒドロキシ−３−エチルペンチ
ル基、２−ヒドロキシ−３−エチルペンチル基、４−ヒ
ドロキシ−３−エチルペンチル基、２，３−ジヒドロキ
シ−３−エチルペンチル基、２，４−ジヒドロキシ−３
−エチルペンチル基、３，４−ジヒドロキシ−３−エチ
ルペンチル基、４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル
基、３−ヒドロキシ−４−メチルペンチル基、５−ヒド
ロキシ−４−メチルペンチル基、３，４−ジヒドロキシ
−４−メチルペンチル基、３，５−ジヒドロキシ−４−
メチルペンチル基、４，５−ジヒドロキシ−４−メチル
ペンチル基、３−ヒドロキシ−３−（ｎ−プロピル）ヘ
キシル基、４−ヒドロキシ−３−（ｎ−プロピル）ヘキ
シル基、２−ヒドロキシ−３−（ｎ−プロピル）ヘキシ
ル基、２，３−ジヒドロキシ−３−（ｎ−プロピル）ヘ
キシル基、３，４−ジヒドロキシ−３−（ｎ−プロピ
ル）ヘキシル基、２，４−ジヒドロキシ−３−（ｎ−プ
ロピル）ヘキシル基、３−ヒドロキシ−４−エチルヘキ
シル基、４−ヒドロキシ−４−エチルヘキシル基、５−
ヒドロキシ−４−エチルヘキシル基、３，４−ジヒドロ
キシ−４−エチルヘキシル基、３，５−ジヒドロキシ−
４−エチルヘキシル基、４，５−ジヒドロキシ−４−エ
チルヘキシル基、４−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル
基、５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル基、６−ヒド
ロキシ−５−メチルヘキシル基、４，５−ジヒドロキシ
−５−メチルヘキシル基、４，６−ジヒドロキシ−５−
メチルヘキシル基、５，６−ジヒドロキシ−５−メチル
ヘキシル基、５−ヒドロキシ−６−メチルヘプチル基、
６−ヒドロキシ−６−メチルヘプチル基、７−ヒドロキ
シ−６−メチルヘプチル基、５，６−ジヒドロキシ−６
−メチルヘプチル基、５，７−ジヒドロキシ−６−メチ
ルヘプチル基、６，７−ジヒドロキシ−６−メチルヘプ
チル基、４−ヒドロキシ−５−エチルヘプチル基、５−
ヒドロキシ−５−エチルヘプチル基、６−ヒドロキシ−
５−エチルヘプチル基、４，５−ジヒドロキシ−５−エ
チルヘプチル基、４，６−ジヒドロキシ−５−エチルヘ
プチル基、５，６−ジヒドロキシ−５−エチルヘプチル
基、３−ヒドロキシ−４−（ｎ−プロピル）ヘプチル
基、４−ヒドロキシ−４−（ｎ−プロピル）ヘプチル
基、５−ヒドロキシ−４−（ｎ−プロピル）ヘプチル
基、３，４−ジヒドロキシ−４−（ｎ−プロピル）ヘプ
チル基、３，５−ジヒドロキシ−４−（ｎ−プロピル）
ヘプチル基、４，５−ジヒドロキシ−４−（ｎ−プロピ
ル）ヘプチル基などがあげられ、好ましくは３−ヒドロ
キシ−３−メチルブチル基、２−ヒドロキシ−３−メチ
ルブチル基、２，３−ジヒドロキシ−３−メチルブチル
基、３，４−ジヒドロキシ−３−メチルブチル基、３−
ヒドロキシ−３−エチルペンチル基、２，３−ジヒドロ
キシ−３−エチルペンチル基、３，４−ジヒドロキシ−
３−エチルペンチル基、４−ヒドロキシ−４−メチルペ
ンチル基、３，４−ジヒドロキシ−４−メチルペンチル
基、４，５−ジヒドロキシ−４−メチルペンチル基、４
−ヒドロキシ−４−エチルヘキシル基などがあげられ、
さらに好ましくは、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル
基、３−ヒドロキシ−３−エチルペンチル基、４−ヒド
ロキシ−４−メチルペンチル基などがあげられる。最も
好ましいものとしては３−ヒドロキシ−３−メチルブチ
ル基があげられる。
【００１６】また、鎖状炭化水素基のうち不飽和結合を
含むものの例としては、上記飽和炭化水素基の１つまた
は複数の、好ましくは１つの結合が、不飽和結合、好ま
しくは二重結合となっているものがあげられる。不飽和
結合を含む鎖状炭化水素基の特に好ましい例としては、
＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ2 ＣＨ3 ）2 があげら
れ、水酸基で置換されているものとしては、＝ＣＨ−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ2ＣＨ3)2 ＯＨがあげられる。ま
た、一般式（Ｉ）において、Ｒ3 は水酸基であることが
より好ましい。
含むものの例としては、上記飽和炭化水素基の１つまた
は複数の、好ましくは１つの結合が、不飽和結合、好ま
しくは二重結合となっているものがあげられる。不飽和
結合を含む鎖状炭化水素基の特に好ましい例としては、
＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ2 ＣＨ3 ）2 があげら
れ、水酸基で置換されているものとしては、＝ＣＨ−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ2ＣＨ3)2 ＯＨがあげられる。ま
た、一般式（Ｉ）において、Ｒ3 は水酸基であることが
より好ましい。
【００１７】本発明の悪性腫瘍転移抑制剤は、活性化合
物である一般式（Ｉ）で表される化合物に加えて、当該
活性化合物の製剤化を容易にする賦形剤および補助剤を
含む製剤学的に許容できる担体を含んでもよい。
物である一般式（Ｉ）で表される化合物に加えて、当該
活性化合物の製剤化を容易にする賦形剤および補助剤を
含む製剤学的に許容できる担体を含んでもよい。
【００１８】賦形剤の種類は特に制限されないが、たと
えば、乳糖、ショ糖、マンニトールおよびソルビトール
のような糖類、セルロース類、および／またはリン酸カ
ルシウムのような充填剤が使用できる。
えば、乳糖、ショ糖、マンニトールおよびソルビトール
のような糖類、セルロース類、および／またはリン酸カ
ルシウムのような充填剤が使用できる。
【００１９】補助剤は必要に応じて添加すればよく、た
とえば、結合剤、流動調節剤、滑沢剤、安定化剤などが
あげられる。
とえば、結合剤、流動調節剤、滑沢剤、安定化剤などが
あげられる。
【００２０】本発明の剤形としてはビタミンＤ類の通常
の製剤方法により製造される経口剤の他に、非経口剤と
しては、例えば水系の溶剤を主成分とした注射剤などの
液剤、点鼻剤などの非侵襲的製剤、クリーム剤、軟膏剤
等の外用剤も可能であるが経口剤および注射剤が好まし
い。
の製剤方法により製造される経口剤の他に、非経口剤と
しては、例えば水系の溶剤を主成分とした注射剤などの
液剤、点鼻剤などの非侵襲的製剤、クリーム剤、軟膏剤
等の外用剤も可能であるが経口剤および注射剤が好まし
い。
【００２１】本発明の悪性腫瘍転移抑制剤は、癌の診断
時にすでに転移がある場合にはそれ以上の転移を阻止す
るために、また、転移していない早期癌の場合であって
も予防的に投与することができる。さらに、外科手術や
放射線治療後の転移の予防や、微小転移の抑制のために
投与することもできる。なお、本発明において対象とな
る悪性腫瘍の種類は特に制限はないが、本発明の悪性腫
瘍転移抑制剤は、特に肺癌、乳癌、前立腺癌の転移、特
に骨転移に有効である。
時にすでに転移がある場合にはそれ以上の転移を阻止す
るために、また、転移していない早期癌の場合であって
も予防的に投与することができる。さらに、外科手術や
放射線治療後の転移の予防や、微小転移の抑制のために
投与することもできる。なお、本発明において対象とな
る悪性腫瘍の種類は特に制限はないが、本発明の悪性腫
瘍転移抑制剤は、特に肺癌、乳癌、前立腺癌の転移、特
に骨転移に有効である。
【００２２】本発明の薬剤の投与方法としては、経口剤
あるいは注射剤を全身投与することが好ましいが、場合
によって外用剤などによる局所投与も可能である。
あるいは注射剤を全身投与することが好ましいが、場合
によって外用剤などによる局所投与も可能である。
【００２３】本発明のビタミンＤ誘導体の投与量は、年
齢、性別、症状等によりことなるが、通常１人１日あた
り、０．０１から１０００μｇであり、０．１から１０
０μｇが好ましく、特に１から２０μｇが好ましい。投
与回数は特に制限されず、たとえば上記の投与量を１日
に１回から３回程度にわけて投与すればよい。
齢、性別、症状等によりことなるが、通常１人１日あた
り、０．０１から１０００μｇであり、０．１から１０
０μｇが好ましく、特に１から２０μｇが好ましい。投
与回数は特に制限されず、たとえば上記の投与量を１日
に１回から３回程度にわけて投与すればよい。
【００２４】
【実施例】以下に実施例により本発明をさらに詳細に説
明する。本実施例では、本発明の薬剤として、式（IV）
明する。本実施例では、本発明の薬剤として、式（IV）
【化１６】 で表される２２−オキサ−１α，２５−ジヒドロキシビ
タミンＤ3 （ＯＣＴ）を有効成分として用いた。
タミンＤ3 （ＯＣＴ）を有効成分として用いた。
【００２５】実施例１ 骨転移モデルマウスによる実験 ヒト肺癌由来Ｈａｒａ細胞を用いて骨転移モデルを作製
し、骨転移に対するＯＣＴの予防効果を検討した。
し、骨転移に対するＯＣＴの予防効果を検討した。
【００２６】Ｈａｒａ細胞５ｘ１０5 個をヌードマウス
の心臓に移植してＣａの上昇もはっきりした軟Ｘ線上の
骨転移像も認められないものの、わずかに体重の減少が
始まる２０日目からＯＣＴのＨａｒａ細胞の骨転移予防
効果の検討を開始した。体重により群分けし、ｖｅｈｉ
ｃｌｅ（ｎ＝９）群およびＯＣＴ１μｇ／ｋｇ（ｎ＝
９）群を設定し同日から経口的に週４〜５回、６週間
（合計２９回）にわたり投与した。経時的に体重と血中
Ｃａを測定し、軟Ｘ線写真撮影を行った。
の心臓に移植してＣａの上昇もはっきりした軟Ｘ線上の
骨転移像も認められないものの、わずかに体重の減少が
始まる２０日目からＯＣＴのＨａｒａ細胞の骨転移予防
効果の検討を開始した。体重により群分けし、ｖｅｈｉ
ｃｌｅ（ｎ＝９）群およびＯＣＴ１μｇ／ｋｇ（ｎ＝
９）群を設定し同日から経口的に週４〜５回、６週間
（合計２９回）にわたり投与した。経時的に体重と血中
Ｃａを測定し、軟Ｘ線写真撮影を行った。
【００２７】図１は被験動物の血中Ｃａ濃度の経時変化
を示す。被験動物の血中Ｃａ濃度は、投与初日で、ｖｅ
ｈｉｃｌｅ群（ｎ＝９）では１．３４±０．０３ｍＭで
あったものが、１５回投与後の投与開始後２２日目には
１．４６±０．２５ｍＭとなり、２０回投与後の投与開
始後２９日目には１．６７±０．７ｍＭであった。これ
に対して、ＯＣＴ１μｇ／ｋｇ群（ｎ＝９）では、それ
ぞれ１．３２±０．０４、１．３７±０．０４および
１．３４±０．１６ｍＭであり、ＯＣＴによる血中Ｃａ
上昇抑制傾向が認められた。Ｈａｒａ細胞を移植してい
ないＡｇｅ−ｍａｔｃｈｅｄ正常マウス（図１における
ｎｏｒｍａｌ；ｎ＝４）の血中Ｃａ濃度はそれぞれ１．
３１±０．０１、１．３２±０．０５および１．２９±
０．０１ｍＭであった。
を示す。被験動物の血中Ｃａ濃度は、投与初日で、ｖｅ
ｈｉｃｌｅ群（ｎ＝９）では１．３４±０．０３ｍＭで
あったものが、１５回投与後の投与開始後２２日目には
１．４６±０．２５ｍＭとなり、２０回投与後の投与開
始後２９日目には１．６７±０．７ｍＭであった。これ
に対して、ＯＣＴ１μｇ／ｋｇ群（ｎ＝９）では、それ
ぞれ１．３２±０．０４、１．３７±０．０４および
１．３４±０．１６ｍＭであり、ＯＣＴによる血中Ｃａ
上昇抑制傾向が認められた。Ｈａｒａ細胞を移植してい
ないＡｇｅ−ｍａｔｃｈｅｄ正常マウス（図１における
ｎｏｒｍａｌ；ｎ＝４）の血中Ｃａ濃度はそれぞれ１．
３１±０．０１、１．３２±０．０５および１．２９±
０．０１ｍＭであった。
【００２８】図２は被験動物の体重変動を示す。被験動
物の体重変動は、投与初日で、ｖｅｈｉｃｌｅ群（ｎ＝
９）では２３．６０±１．０８ｇであったものが、１５
回投与後の投与開始後２２日目には２３．２０±１．１
０ｇとなり、２０回投与後の投与開始後２９日目には、
２１．７８±３．８７ｇであった。これに対して、ＯＣ
Ｔ１μｇ／ｋｇ群（ｎ＝９）では、それぞれ２３．６１
±１．５７、２４．５１±１．２７および２５．００±
１．２０ｇであり、２９日目でＯＣＴによる有意な体重
減少抑制が認められた（ｐ＜０．０５）。Ｈａｒａ細胞
を移植していないＡｇｅ−ｍａｔｃｈｅｄ正常マウス
（図２におけるｎｏｒｍａｌ；ｎ＝４）の血中Ｃａ濃度
はそれぞれ２５．１９±２．０８、２６．５３±１．６
０および２７．５０±１．６６ｇであった。
物の体重変動は、投与初日で、ｖｅｈｉｃｌｅ群（ｎ＝
９）では２３．６０±１．０８ｇであったものが、１５
回投与後の投与開始後２２日目には２３．２０±１．１
０ｇとなり、２０回投与後の投与開始後２９日目には、
２１．７８±３．８７ｇであった。これに対して、ＯＣ
Ｔ１μｇ／ｋｇ群（ｎ＝９）では、それぞれ２３．６１
±１．５７、２４．５１±１．２７および２５．００±
１．２０ｇであり、２９日目でＯＣＴによる有意な体重
減少抑制が認められた（ｐ＜０．０５）。Ｈａｒａ細胞
を移植していないＡｇｅ−ｍａｔｃｈｅｄ正常マウス
（図２におけるｎｏｒｍａｌ；ｎ＝４）の血中Ｃａ濃度
はそれぞれ２５．１９±２．０８、２６．５３±１．６
０および２７．５０±１．６６ｇであった。
【００２９】図３〜図１４は、被験動物であるＡｇｅ−
ｍａｔｃｈｅｄ正常マウス（ｎｏｒｍａｌ）、ｖｅｈｉ
ｃｌｅ投与マウスおよびＯＣＴ１μｇ／ｋｇ投与マウス
のそれぞれの群からの各１個体についての左下腿骨の軟
Ｘ線写真である。図３〜図５は、この順に各個体につい
ての投与初日の軟Ｘ線写真であり、図６〜図８は投与開
始１１日目の軟Ｘ線写真であり、図９〜図１１は投与開
始２２日目の軟Ｘ線写真であり、そして図１２〜図１４
は投与開始２９日目の軟Ｘ線写真である。従って、図
３、６、９および１２が正常マウスについての、図４、
７、１０および１３がｖｅｈｉｃｌｅ投与マウスについ
ての、そして図５、８、１１および１４がＯＣＴ投与マ
ウスについての同一個体の経時変化を示す軟Ｘ線写真の
組である。
ｍａｔｃｈｅｄ正常マウス（ｎｏｒｍａｌ）、ｖｅｈｉ
ｃｌｅ投与マウスおよびＯＣＴ１μｇ／ｋｇ投与マウス
のそれぞれの群からの各１個体についての左下腿骨の軟
Ｘ線写真である。図３〜図５は、この順に各個体につい
ての投与初日の軟Ｘ線写真であり、図６〜図８は投与開
始１１日目の軟Ｘ線写真であり、図９〜図１１は投与開
始２２日目の軟Ｘ線写真であり、そして図１２〜図１４
は投与開始２９日目の軟Ｘ線写真である。従って、図
３、６、９および１２が正常マウスについての、図４、
７、１０および１３がｖｅｈｉｃｌｅ投与マウスについ
ての、そして図５、８、１１および１４がＯＣＴ投与マ
ウスについての同一個体の経時変化を示す軟Ｘ線写真の
組である。
【００３０】これらの被験動物の軟Ｘ線写真からは、投
与初日ではいずれの個体にも転移像は認められなかっ
た。しかし、ｖｅｈｉｃｌｅ群では１例、図７、１０お
よび１３の左下腿骨に出現した陰影から明らかなよう
に、投与開始１１日目以降に明らかな骨転移が認めら
れ、投与開始後２９日目にはさらにもう１例に明らかな
骨転移が認められた。これらはいずれも投与開始後３２
日目までに死亡した。さらに投与終了までに２例、合計
４例に転移像が認められこれらは全て投与開始４２日目
までに死亡した。これに対して、ＯＣＴ１μｇ／ｋｇ群
では、投与期間にわたって骨転移像は認められず、死亡
例も観察されなかった。
与初日ではいずれの個体にも転移像は認められなかっ
た。しかし、ｖｅｈｉｃｌｅ群では１例、図７、１０お
よび１３の左下腿骨に出現した陰影から明らかなよう
に、投与開始１１日目以降に明らかな骨転移が認めら
れ、投与開始後２９日目にはさらにもう１例に明らかな
骨転移が認められた。これらはいずれも投与開始後３２
日目までに死亡した。さらに投与終了までに２例、合計
４例に転移像が認められこれらは全て投与開始４２日目
までに死亡した。これに対して、ＯＣＴ１μｇ／ｋｇ群
では、投与期間にわたって骨転移像は認められず、死亡
例も観察されなかった。
【００３１】
【発明の効果】本発明のビタミンＤ誘導体を含有する薬
剤は、特に強い副作用もなく、悪性腫瘍転移抑制剤とし
て有用である。
剤は、特に強い副作用もなく、悪性腫瘍転移抑制剤とし
て有用である。
【図１】骨転移モデルマウスの血中Ｃａ濃度を示す図で
ある。
ある。
【図２】骨転移モデルマウスの体重変動を示す図であ
る。
る。
【図３】本発明の悪性腫瘍転移抑制剤投与初日における
Ａｇｅ−ｍａｔｃｈｅｄ正常マウス（ｎｏｒｍａｌ）の
軟Ｘ線写真である。
Ａｇｅ−ｍａｔｃｈｅｄ正常マウス（ｎｏｒｍａｌ）の
軟Ｘ線写真である。
【図４】本発明の悪性腫瘍転移抑制剤投与初日における
ｖｅｈｉｃｌｅ投与マウスの軟Ｘ線写真である。
ｖｅｈｉｃｌｅ投与マウスの軟Ｘ線写真である。
【図５】本発明の悪性腫瘍転移抑制剤投与初日における
ＯＣＴ１μｇ／ｋｇ投与マウスの軟Ｘ線写真である。
ＯＣＴ１μｇ／ｋｇ投与マウスの軟Ｘ線写真である。
【図６】本発明の悪性腫瘍転移抑制剤投与１１日目にお
けるＡｇｅ−ｍａｔｃｈｅｄ正常マウス（ｎｏｒｍａ
ｌ）の軟Ｘ線写真である。
けるＡｇｅ−ｍａｔｃｈｅｄ正常マウス（ｎｏｒｍａ
ｌ）の軟Ｘ線写真である。
【図７】本発明の悪性腫瘍転移抑制剤投与１１日目にお
けるｖｅｈｉｃｌｅ投与マウスの軟Ｘ線写真である。
けるｖｅｈｉｃｌｅ投与マウスの軟Ｘ線写真である。
【図８】本発明の悪性腫瘍転移抑制剤投与１１日目にお
けるＯＣＴ１μｇ／ｋｇ投与マウスの軟Ｘ線写真であ
る。
けるＯＣＴ１μｇ／ｋｇ投与マウスの軟Ｘ線写真であ
る。
【図９】本発明の悪性腫瘍転移抑制剤投与２２日目にお
けるＡｇｅ−ｍａｔｃｈｅｄ正常マウス（ｎｏｒｍａ
ｌ）の軟Ｘ線写真である。
けるＡｇｅ−ｍａｔｃｈｅｄ正常マウス（ｎｏｒｍａ
ｌ）の軟Ｘ線写真である。
【図１０】本発明の悪性腫瘍転移抑制剤投与２２日目に
おけるｖｅｈｉｃｌｅ投与マウスの軟Ｘ線写真である。
おけるｖｅｈｉｃｌｅ投与マウスの軟Ｘ線写真である。
【図１１】本発明の悪性腫瘍転移抑制剤投与２２日目に
おけるＯＣＴ１μｇ／ｋｇ投与マウスの軟Ｘ線写真であ
る。
おけるＯＣＴ１μｇ／ｋｇ投与マウスの軟Ｘ線写真であ
る。
【図１２】本発明の悪性腫瘍転移抑制剤投与２９日目に
おけるＡｇｅ−ｍａｔｃｈｅｄ正常マウス（ｎｏｒｍａ
ｌ）の軟Ｘ線写真である。
おけるＡｇｅ−ｍａｔｃｈｅｄ正常マウス（ｎｏｒｍａ
ｌ）の軟Ｘ線写真である。
【図１３】本発明の悪性腫瘍転移抑制剤投与２９日目に
おけるｖｅｈｉｃｌｅ投与マウスの軟Ｘ線写真である。
おけるｖｅｈｉｃｌｅ投与マウスの軟Ｘ線写真である。
【図１４】本発明の悪性腫瘍転移抑制剤投与２９日目に
おけるＯＣＴ１μｇ／ｋｇ投与マウスの軟Ｘ線写真であ
る。
おけるＯＣＴ１μｇ／ｋｇ投与マウスの軟Ｘ線写真であ
る。
Claims (6)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ｒ1 は−Ｏ−Ｒ2 、−Ｓ−Ｒ2 、−ＣＨ2 −Ｒ
2 または−ＣＨ＝Ｒ2 （ここでＲ2 は１以上の水酸基で
置換されていてもよい炭素数１から１０の鎖状炭化水素
基を示す）を示し、Ｒ3 は水素原子または水酸基を示
す〕で表される化合物を有効成分として含有する悪性腫
瘍転移抑制剤。 - 【請求項２】 Ｒ3 が水酸基であることを特徴とする請
求項１記載の悪性腫瘍転移抑制剤。 - 【請求項３】 一般式（II） 【化２】 〔式中、Ｒ4 は−Ｏ−Ｒ2 または−ＣＨ2 −Ｒ2 （ここ
でＲ2 は請求項１で定義した通りである）を示す〕で表
される化合物を有効成分として含有することを特徴とす
る請求項２記載の悪性腫瘍転移抑制剤。 - 【請求項４】 一般式（III) 【化３】 （式中、Ｒ2 は請求項１で定義した通りである）で表さ
れる化合物を有効成分として含有することを特徴とする
請求項３記載の悪性腫瘍転移抑制剤。 - 【請求項５】 Ｒ2 が１以上の水酸基で置換されている
炭素数１から１０のアルキル基であることを特徴とする
請求項４記載の悪性腫瘍転移抑制剤。 - 【請求項６】 式（IV） 【化４】 で表される化合物を有効成分として含有することを特徴
とする請求項５記載の悪性腫瘍転移抑制剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP35786296A JPH09235231A (ja) | 1995-12-28 | 1996-12-27 | 悪性腫瘍転移抑制剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP35428895 | 1995-12-28 | ||
| JP7-354288 | 1995-12-28 | ||
| JP35786296A JPH09235231A (ja) | 1995-12-28 | 1996-12-27 | 悪性腫瘍転移抑制剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09235231A true JPH09235231A (ja) | 1997-09-09 |
Family
ID=26580020
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP35786296A Pending JPH09235231A (ja) | 1995-12-28 | 1996-12-27 | 悪性腫瘍転移抑制剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH09235231A (ja) |
-
1996
- 1996-12-27 JP JP35786296A patent/JPH09235231A/ja active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2021035955A (ja) | 多発性硬化症を処置するためのｓ１ｐ受容体モジュレーター | |
| DE69737066T2 (de) | Verwendung von aktivem Vitamin D analog zur Behandlung von Prostataerkrankungen | |
| JPS59205322A (ja) | 骨からのカルシウムの過剰減少に伴なう疾病の治療用薬剤 | |
| CA3037146A1 (en) | Method of reducing thyroid-associated side effects | |
| KR20010013651A (ko) | 간 종양 치료 방법 및 이러한 용도에 사용되는 약품 조성물 | |
| AU2013281217B2 (en) | Use of 2-methylene-19-nor-(20S)-1alpha,25-dihydroxyvitamin D3 to treat secondary hyperparathyroidism | |
| ES2236742T3 (es) | Uso de compuestos de la 19-nor-vitamina d para la prevencion de la. | |
| EP2128171A1 (en) | Agent for prevention or treatment of iron overload | |
| US6566351B1 (en) | Malignant tumor metastasis inhibitors | |
| JP3014241B2 (ja) | １α，２５−ジヒドロキシ−２２（Ｅ）−デヒドロ−ビタミンＤ３を含んでなる薬学的組成物 | |
| AU2004316404A1 (en) | Use of 2-methylene-19-nor-20(S)-1alpha,25-dihydroxyvitamin D3 for the prophylaxis of bone diseases | |
| JP4282234B2 (ja) | カルセミック活性を持つ１９−ノル−ビタミンｄ３化合物 | |
| US6869940B2 (en) | Malignant tumor metastasis inhibitors | |
| EP0385446A2 (en) | Osteogenesis promotion with use of vitamin D derivatives | |
| HK1005015B (en) | Osteogenesis promotion with use of vitamin d derivatives | |
| US9814736B2 (en) | Use of 2-methylene-19-nor-(20S)-1α,25-dihydroxyvitamin D3 and calcimimetics to treat secondary hyperparathyroidism | |
| EP0764443B1 (en) | Products for the treatment of cachexia associated with tumors | |
| JP3824679B2 (ja) | 腫瘍随伴症候群改善治療剤 | |
| JPH10505091A (ja) | 骨粗鬆症用のホスホネート及び副甲状腺ホルモン | |
| US20060234993A1 (en) | Use of androstane derivatives for enhancing physical performance | |
| JP3034897B2 (ja) | 副甲状腺機能亢進症治療剤 | |
| JP2001511818A (ja) | ９，１０−セココレスタ−５，７，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール、即ちアルファカルシドールの使用 | |
| JP2999539B2 (ja) | 白血球減少症の予防・治療剤 | |
| JP2002507221A (ja) | 低投与量１５−デスオキシスペルグアリン製剤 | |
| JPH08507073A (ja) | カルシウム代謝障害の治療のための２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘキサフルオロ−１アルファ，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロールの使用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Effective date: 20070208 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Effective date: 20070605 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 |