JPH09241279A

JPH09241279A - Ｎ−リン糖置換アミノ酸エステル誘導体

Info

Publication number: JPH09241279A
Application number: JP7963096A
Authority: JP
Inventors: Koji Yamashita; 光司山下; Tatsuo Oshikawa; 達夫押川; Tsunekichi Suzuki; 恒吉鈴木; Yukihiro Kato; 行浩加藤; Kazumichi Suzuki; 一充鈴木
Original assignee: Nippon Soda Co Ltd
Current assignee: Nippon Soda Co Ltd
Priority date: 1996-03-07
Filing date: 1996-03-07
Publication date: 1997-09-16

Abstract

(57)【要約】【課題】アミノ酸のアミノ基にリン糖残基が置換したリ
ン糖誘導体及びその製造方法を提供する。【解決手段】式〔Ｉ〕で表されるリン糖が置換したアミ
ノ酸エステル誘導体。【化１】（式中、Ｒ¹は、水素原子、水酸基、Ｃ_1-4アルコキシ
ル基、置換基を有していても良いフェノキシル基、Ｃ
_1-4アルキル基又は置換基を有していても良いフェニル
基を表し、Ｒ²は水素原子またはＣ_1-4アルキル基を表
し、Ｒ³及びＲ⁴は、各々水素原子又は置換基を有して
いてもよいＣ_1-4アルキル基を表す。）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、アミノ基の窒素原
子にリン糖が置換したＮ−リン糖置換アミノ酸エステル
誘導体およびその製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】糖類には生理活性物質として知られてい
るものが多い。そして、その糖類の５員環を形成する一
つの酸素原子を、リン原子に置き換えたいわゆるリン糖
類は、その構造・性質が糖類と似て非なるものであっ
て、医薬あるいは農薬分野で興味深い生理活性を有する
ことが期待される。また、糖のアミノ酸誘導体には、Ｍ
ｉｈａｒａｍｙｃｉｎやＡｍｉｐｕｒｉｍｙｃｉｎ等の
農薬が知られている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、アミノ酸の
アミノ基にリン糖残基が置換したリン糖誘導体、および
その製造方法を提供することを目的とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意検討し
た結果、リン糖の５員環の２位に臭素などのハロゲン原
子、および３位に水酸基が置換したハロヒドリン類に、
塩基の存在下、アミノ酸エステル類を反応させることに
より、アミノ酸のアミノ基にリン糖残基が置換したリン
糖誘導体を得ることができることを見い出し、本発明を
完成した。本発明化合物は、医薬、農薬としてその有用
性が期待されるものである。以下、本発明を詳細に説明
する。

【０００５】本発明は、式〔Ｉ〕

【０００６】

【化５】

【０００７】（式中、Ｒ¹は、水素原子、水酸基、Ｃ
_1-4アルコキシル基、置換基を有していても良いフェノ
キシル基、Ｃ_1-4アルキル基または置換基を有していて
もよいフェニル基を表し、Ｒ²は水素原子またはＣ_1-4
アルキル基を表し、Ｒ³、Ｒ⁴は、それぞれ、水素原子
または置換基を有していてもよいＣ_1-4アルキル基を表
す。）で表されるＮ−リン糖置換アミノ酸エステル誘導
体、および、上記式〔ＩＩ〕

【０００８】

【化６】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｘは前記と同じ意味を表す。）

【０００９】で表されるハロヒドリン類に、塩基の存在
下に、式〔ＩＩＩ〕

【００１０】

【化７】

【００１１】（式中、Ｒ³およびＲ⁴は前記と同じ意味
を表す。）で表されるアミノ酸エステル類を反応させる
ことを特徴とする、式〔Ｉ〕

【００１２】

【化８】

【００１３】で表されるリン糖Ｎ−置換アミノ酸エステ
ル誘導体の製造方法である。式〔Ｉ〕において、リン原
子上の置換基Ｒ¹として、メトキシル、エトキシルなど
のＣ_1-4アルコキシル基、またはフェノキシル基（この
フェノキシル基のフェニル基は、任意の位置にフッ素、
塩素、臭素などのハロゲン原子、メチル等のアルキル
基、メトキシルなどのアルコキシル基、アセトキシル
基、ベンゾイル基等のアシル基、トリフルオロメチル基
等のハロアルキル基、メチルチオ、エチルチオ基などの
アルキルチオ基、メルカプト基、メチルスルホニル基等
のアルキルスルホニル基、アジド基、アミノ基、ニトロ
基などで置換されていてもよい）、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル基などのＣ_1-4アルキル基、フェ
ニル基（このフェニル基は、任意の位置にフッ素、塩
素、臭素などのハロゲン原子、メチル等のアルキル基、
メトキシルなどのアルコキシル基、アセトキシル基、ベ
ンゾイル基等のアシル基、トリフルオロメチル基等のハ
ロアルキル基、メチルチオ、エチルチオ基などのアルキ
ルチオ基、メルカプト基、メチルスルホニル基等のアル
キルスルホニル基、アジド基、アミノ基、ニトロ基など
で置換されていてもよい）や置換基を有していても良い
ベンジル基等のアラルキル基を挙げることができる。Ｒ
²は、水素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、ｔ−ブチル基などのＣ_1-4アルキル基を
表す。

【００１４】Ｒ³およびＲ⁴は、それぞれ独立して、水
素原子または置換基を有していてもよいＣ_1-4アルキル
基を表す。この場合において、置換基を有していてもよ
いＣ_1-4アルキル基の置換基としては、水酸基、アルコ
キシル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、
アミノ基、アミド基などを例示することができる。より
具体的な置換基を有していてもよいＣ_1-4アルキル基と
して、メチル、イソプロピル、イソブチル、カルボキシ
メチル、アミノカルボニルメチル、２−アミノカルボニ
ルエチル、４−アミノ−ｎ−ブチル、メルカプトメチ
ル、２−メルカプトエチル、ベンジル、ヒドロキシメチ
ル、１−ヒドロキシエチル、フェニル基等を挙げること
ができる。

【００１５】式〔ＩＩ〕で表されるハロヒドリンとして
は、クロルヒドリン、ブロモヒドリン等が例示される。
なお、本発明においては、ホスホラン環の１位のリン原
子、及び２位と３位の不斉炭素原子による光学異性体が
存在しうる。

【００１６】式〔ＩＩＩ〕に表されるアミノ酸エステル
誘導体としては、グリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−ロイシ
ン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−セリン、Ｌ−トレオニン、
Ｌ−システイン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−
アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒスチジン、
Ｌ−リジン、Ｌ−オルチニン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−フ
ェニルアラニン、Ｌ−チロシン、Ｌ−トリプトファンな
どのエステルを例示することが出来る。

【００１７】また、アミノ酸エステルのエステルとして
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどの直
鎖もしくは分枝のアルキルエステルや、ベンジル基など
のアラルキルエステル等を例示することができる。

【００１８】

【発明の実施の形態】本発明化合物は以下のようにして
製造することができる。

【００１９】

【化９】

【００２０】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、
前記と同じ意味を表す。）すなわち、一般式〔ＩＩ〕で表されるハロヒドリン類
と、一般式〔ＩＩＩ〕で表されるアミノ酸エステル類と
を、不活性溶媒中、塩基の存在下に反応させるものであ
る。

【００２１】反応は、通常、一般式〔ＩＩ〕で表される
ハロヒドリン類１．０モルに対し、一般式〔ＩＩＩ〕で
表されるアミノ酸エステル類１．０モル〜４．０モル等
量とを反応させる。

【００２２】反応に用いられる塩基としては、トリエチ
ルアミン、ジエチルイソプロピルアミンなどの３級アミ
ン、ピペリジンなどの２級アミン、ピリジンなどの芳香
族アミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水
酸化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ド、カリウム−ｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシ
ド、水素化ナトリウムなどの水素化物、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムなどの炭酸塩、炭酸水素ナトリウムな
どの炭酸水素塩等を例示することができる。使用される
塩基の量は、通常、一般式〔ＩＩ〕で表されるハロヒド
リン１．０モルに対し、２．０モル〜２０．０モルが好
ましい。

【００２３】また、反応に使用される溶媒としては、メ
タノール、エタノールなどのアルコール類、クロロホル
ムなどのハロアルカン類、テトラヒドロフラン等のエー
テル類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素、ア
セトンなどのケトン類、アセトニトリルなどのニトリル
類、ジメチルホルムアミド等のアミド類、ニトロメタン
等のニトロアルカン類、ジメチルスルホキシドのような
スルホキシド類等を例示することができる。反応は、通
常、２０℃から１５０℃の範囲で円滑に進行する。反応
終了後は、通常の後処理を行うことにより目的物を得る
ことができる。反応生成物の構造は、ＮＭＲ、ＩＲ、Ｍ
ＡＳＳスペクトル等により決定した。

【００２４】

【実施例】次に、実施例により本発明をさらに詳細に説
明する。（１）実施例１Ｎ−（１−エトキシ−３−ヒドロキシ−３−メチル−１
−オキソ−２−ホスホラニル）−Ｄ−フェニルグリシン
メチルエステルの合成

【００２５】

【化１０】

【００２６】２−ブロモ−１−エトキシ−３−ヒドロキ
シ−３−メチル−ホスホラン−１−オキシド１．２ｇ
（４．７ｍｍｏｌ）を乾燥メタノール１０ｍｌに溶解
し、トリエチルアミン１．４ｍｌ（９．４ｍｍｏｌ）と
Ｄ−フェニルグリシンメチルエステル塩酸塩１．０ｇ
（４．７ｍｍｏｌ）を加えて、４０℃まで加熱し、同温
度で２日間攪拌した。反終了後、溶媒を減圧留去して、
残渣にクロロホルム１０ｍｌを加えて、有機層を水洗し
たのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより精製することにより、目的とするＮ−（１−エ
トキシ−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−オキソ−２
−ホスホラニル）−Ｄ−フェニルグリシンメチルエステ
ル（トレオ：エリスロ＝１：１）１．１８ｇを得た。収
率７３．４％ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．５０（ＣＨＣｌ₃：ＣＨ₃ＯＨ＝
３０：１）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ ｐｐｍ）：１．１３
（２ｔ，３Ｈ）、１．９２（ｓ，３Ｈ）、１．７〜２．
８（ｍ，４Ｈ）、２．９３（２ｄ，１Ｈ）、３．６３
（２ｓ，３Ｈ）、３．９〜４．２（ｍ，２Ｈ）、４．４
〜４．７０（ｂｒ，２Ｈ）、５．６２（ｓ，１Ｈ）、
７．１〜７．３（ｍ，５Ｈ）ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ^-1）：３４５０、１７４０、１２
２０、１０４０、７８０

【００２７】（２）実施例２Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−オキソ−１−
フェニル−２−ホスホラニル）−グリシンベンジルエス
テルの合成

【００２８】

【化１１】

【００２９】２−ブロモ−３−ヒドロキシ−３−メチル
−ホスホラン−１−フェニル−１−オキシド１．０ｇ
（３．５ｍｍｏｌ）を乾燥メタノール１０ｍｌに溶解
し、トリエチルアミン１．４６ｍｌ（１０．５ｍｍｏ
ｌ）とグリシンベンジルエステルｐ−トルエンスルホン
酸塩２．４ｇ（７．０ｍｍｏｌ）を加えて、４０℃まで
加熱し、同温度で２日間攪拌した。反終了後、溶媒を減
圧留去して、残渣にクロロホルム１０ｍｌを加えて、有
機層を水洗した。水層をクロロホルムで再抽出し、有機
層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにより精製することにより、目的とするＮ−
（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニル−１−オ
キソ−２−ホスホラニル）−グリシンベンジルエステル
（エリスロ体）０．７７ｇを得た。収率５９．２％ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．５０（ＣＨＣｌ₃：ＣＨ₃ＯＨ＝
３０：１）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ ｐｐｍ）：１．９６
（ｓ，３Ｈ）、１．７−２．６（ｍ，４Ｈ）、２．５−
２．９（ｍ，１Ｈ）、３．４２（ｓ，２Ｈ）、３．６−
４．１（ｂｒ，１Ｈ）、４．６０（ｓ，１Ｈ）、５．１
０（ｓ，２Ｈ）、７．２１（ｓ，５Ｈ）、７．４−７．
６（ｍ，５Ｈ）ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ^-1）：３４００、１７４０、１４
４０、１１２０以上のようにして製造される本発明の化合物のいくつか
の例を表１にまとめて示す。

【００３０】

【表１０１】

【００３１】

【表１０２】

【００３２】

【表１０３】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者加藤行浩静岡県浜松市布橋１−17−40 (72)発明者鈴木一充静岡県浜松市布橋２−４−22

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式〔Ｉ〕【化１】（式中、Ｒ¹は、水素原子、水酸基、Ｃ_1-4アルコキシ
ル基、置換基を有していても良いフェノキシル基、Ｃ
_1-4アルキル基または置換基を有していても良いフェニ
ル基を表し、Ｒ²は水素原子またはＣ_1-4アルキル基を
表し、Ｒ³、Ｒ⁴は、それぞれ、水素原子または置換基
を有していてもよいＣ_1-4アルキル基を表す。）で表さ
れるリン糖が置換したアミノ酸エステル誘導体。
【請求項２】式〔ＩＩ〕【化２】（式中、Ｒ¹、Ｒ²は前記と同じ意味を表し、Ｘはハロ
ゲン原子を表す。）で表されるハロヒドリン誘導体に、
塩基の存在下、式〔ＩＩＩ〕【化３】（式中、Ｒ³およびＲ⁴は前記と同じ意味を表す。）で
表されるアミノ酸エステル類を反応させることを特徴と
する、式〔Ｉ〕【化４】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は前記と同じ意味
を表す。）で表されるリン糖が置換したアミノ酸エステ
ル誘導体の製造法。