JPH09249566A

JPH09249566A - ピペリジン化合物含有ケモカイン受容体拮抗剤

Info

Publication number: JPH09249566A
Application number: JP6303696A
Authority: JP
Inventors: Susumu Honda; 進本多; Hiroshi Nara; 奈良　　洋; Tomoyuki Fujisawa; 朋行藤澤
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1996-03-19
Filing date: 1996-03-19
Publication date: 1997-09-22

Abstract

(57)【要約】【課題】アレルギー性疾患、炎症性疾患などの治療・予
防に用いることのできるケモカイン受容体拮抗剤の提
供。【解決手段】置換していてもよいピペリジン化合物また
はその塩を含有してなるケモカイン受容体拮抗剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ピペリジン化合物
を含有してなるケモカイン受容体拮抗剤、および新規ピ
ペリジン化合物に関する。

【０００２】

【従来の技術】ケモカイン（chemokine, chemotactic c
ytokineの略）は白血球に対する遊走活性を有する一群
のタンパク質である（Critical Reviews in Immunolog
y, 12:17-46 (1992); Current Opinion in Immunology
6: 865-873 (1994)）。近年ケモカインが炎症の急性期
および慢性期においてその病態の発症、進展、および増
悪に関与していることが明らかにされつつある。ケモカ
インはいずれも４個のシステインをもち、１番目と２番
目のシステインの間に１個のアミノ酸が挿入されたCXC
ケモカインサブファミリー（αケモカインサブファミリ
ー）と１番目と２番目のシステインが隣接したＣＣケモ
カインサブファミリー（βケモカインサブファミリー）
に分かれる。ＣＣケモカインサブファミリーにはＲＡＮ
ＴＥＳ（regulated on activation, normal T expresse
d and secreted)、MIP-1α(macrophage inflammatory p
rotein 1α)、ＭＩＰ−１β、ＭＣＰ−１ (monocyte ch
emoattractant protein 1)、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、
Ｉ−309などがある。ＣＣケモカインは単球、リンパ
球、好酸球、好塩基球、肥満細胞に作用してこれらの細
胞を遊走させ、また脱顆粒や種々の炎症性メディエータ
ーの放出などの作用をもつ。ＣＣケモカインのうち、Ｍ
ＩＰ−１αおよびＲＡＮＴＥＳに高親和性のヒトＭＩＰ
−１α／ＲＡＮＴＥＳレセプター（ＣＣＣＫＲ−１と
略称されることもある）の構造は１９９３年に明らかに
なった（Cell 72: 415-425 (1993); Journalof Experim
ental Medicine, 177: 1421-1427(1993)）。その後ＭＩ
Ｐ−１α／ＲＡＮＴＥＳレセプター（ＣＣＣＫＲ−
１）はＭＣＰ−３に対するレセプターでもあることが報
告された（Journal of Biological Chemistry, 270: 16
491-16494(1995)）。慢性関節リウマチ患者滑膜組織で
ＲＡＮＴＥＳおよびＭＩＰ−１α／ＲＡＮＴＥＳレセプ
ターのｍＲＮＡの発現量が亢進していることが観察され
（Lancet, 343: 547-548(1994)）、また心臓移植後の心
血管の内膜肥厚部位でＲＡＮＴＥＳのｍＲＮＡの発現量
が亢進した（Circulation, 82: III-699 (1990)）の
で、該疾患にＲＡＮＴＥＳが関与することが示唆され
る。さらに、腎移植拒絶時に移植部位でＲＡＮＴＥＳ
ｍＲＮＡの発現およびＲＡＮＴＥＳタンパク量が増加し
た（Lancet, 343: 209-211 (1994)）ので、臓器移植拒
絶にRANTESが関与すると考えられる。また、リウマチ患
者滑液中にMIP-1αタンパクが増加することが報告され
（Journal of Clinical Investtion, 93: 921-928 (199
4)）、マウスコラーゲン関節炎実験において抗ＭＩＰ−
１α抗体の投与が、関節炎の発症を遅らせさらに症状を
寛和させた（J. Clin. Invest. 95: 2868-2876 (199
5)）。抗ＭＩＰ−１α抗体の投与はマウス実験的自己免
疫性脳脊髄炎（マウス実験的アレルギー性脳脊髄炎）に
も有効であった（Journal of Immunology, 155: 5003-5
010 (1995)）。したがって、ＭＩＰ−１αも慢性関節リ
ウマチの発症に関与し、また多発性硬化症にも関与する
と推察される。好酸球、好塩基球および肥満細胞は炎症
部位への集積、活性化によってアレルギー性疾患の発
症、進展、および増悪に関わる。ＲＡＮＴＥＳは好酸球
の遊走因子でもあり（J. Immunol. 176: 587 (1992);
J. Immunol. 176: 1489 (1992)）、ヒトにＲＡＮＴＥＳ
を皮内注射すると単核球と好酸球の浸潤がみられた（F
ASEB Journal, 9: A804 (1995)）。

【０００３】以上のことから、これらのＣＣケモカイン
の作用を阻害する拮抗剤は、慢性関節リウマチ、動脈硬
化、気管支喘息、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、腎
炎などの予防・治療につながると考えられる。しかしな
がら、現在、ＣＣケモカインの作用を阻害する拮抗剤の
報告はない。一方、式（Ｉ）で示されるピペリジン化合
物において、Ａｒがフェニルで、ＸがＣＯＯＣＨ₃また
はＣＯＮＨ₂で、ＹがＣＨ₃である化合物についての合成
例が示されている（Helvetica Chimica Acta, vol. 56,
1973, pp.374-389）。しかしながら、それら化合物の
薬理作用については記載されていない。また、式（Ｉ）
で示されるピペリジン化合物において、Ａｒがフェニル
で、ＸがＣＯＯＣ₂Ｈ₅で、Ｙが水素である化合物および
Ａｒがフェニルで、ＸがＮＨＣＯＣＨ₃で、Ｙが水素で
ある化合物についての合成例およびそれらの化合物が成
長ホルモン遊離促進作用を有していることが示されてい
る（ＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／１３０６９号公報）。
しかしながら、これらの化合物が、ＣＣケモカイン受容
体拮抗作用を示すことは全く示されていない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、ピペリジン
化合物を含有するＣＣケモカイン受容体拮抗剤、および
新規ピペリニン化合物を提供することを目的とする。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、ＭＩＰ−
１α、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−３などのケモカインによ
って惹起される疾患を阻害する薬剤を開発するために鋭
意研究しピペリジン化合物がＭＩＰ−１α／ＲＡＮＴＥ
Ｓ受容体拮抗作用を有するることを見出した。本発明者
らはこれらの知見に基づいてさらに研究した結果、本発
明を完成するに至った。

【０００６】すなわち、本発明は、（１）．１位が式−
(ＣＨ₂)ｍ−(Ｚ)ｐ（式中、Ｚは水素原子または置換さ
れていてもよい環状基を示し、ｍは１〜４の整数を示
し、ｐは１または２を示し、−(ＣＨ₂)ｍ−鎖は酸素原
子または酸素原子を介する基で置換されていてもよい）
で表わされる基または置換されていてもよいアミノ基で
置換されていてもよく、２〜６位のうち少なくとも一つ
が置換されているピペリジン化合物（I）又はその塩を
含有してなるケモカイン受容体拮抗剤。（２）．１位が
式−(ＣＨ₂)ｍ−(Ｚ)ｐ（式中、Ｚは水素原子または置
換されていてもよい環状基を示し、ｍは１〜４の整数を
示し、ｐは１または２を示し、−(ＣＨ₂)ｍ−鎖は酸素
原子または酸素原子を介する基で置換されていてもよ
い）で表わされる基または置換されていてもよいアミノ
基で置換されていてもよく、かつ、３位が置換されてい
るピペリジン化合物である上記１項記載の拮抗剤、
（３）．３位の置換基が式−(ＣＨ₂)ｎ−Ａｒ（式中、
Ａｒは置換されていてもよい環状基を、ｎは１〜６の整
数を示す）で表わされる基である上記２項記載の拮抗
剤、（４）．ピペリジン化合物が、式

【化４】（式中、Ａｒは置換されていてもよい環状基を、ｎは１
〜６の整数を、Ｘはエステル化もしくはアミド化されて
いてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいアミ
ノ基または酸素原子を介する基を、Ｙは水素、置換され
ていてもよいアミノ基または式−(ＣＨ₂)ｍ−(Ｚ)ｐ
（式中、Ｚは水素原子または置換されていてもよい環状
基を示し、ｍは１〜４の整数を示し、ｐは１または２を
示し、−(ＣＨ₂)ｍ−鎖は酸素原子または酸素原子を介
する基で置換されていてもよい）で表わされる基を示
す）で表わされる化合物（II）である上記１記載の拮抗
剤、（５）．Ａｒで表わされる置換されていてもよい環
状基基における環状基が芳香族同素環基または芳香族複
素環基である上記４項記載の拮抗剤、（６）．Ａｒで表
わされる置換されていてもよい環状基における置換基が
ハロゲン原子、炭素原子を介する基、酸素原子を介する
基または窒素原子を介する基である上記４項記載の拮抗
剤、（７）．Ａｒで表わされる置換されていてもよい環
状基における置換基がハロゲンである上記４項記載の拮
抗剤、（８）．Ｘで表わされる置換されていてもよいア
ミノ基における置換基がアルキル、アシル、アルコキシ
カルボニル、アラルキルまたはスルホニルである上記４
項記載の拮抗剤、（９）．Ｙで表わされる置換されてい
てもよいアミノ基における置換基がアルキル、アシル、
アラルキルまたはスルホニルである上記４項記載の拮抗
剤、（１０）．Ｚで表わされる置換基されていてもよい
環状基における環状基が同素環基である上記１，２また
は４項記載の拮抗剤、（１１）．同素環基がアリール基
である上記１０項記載の拮抗剤、（１２）．−(ＣＨ₂)
ｍ−鎖に置換していてもよい基がオキソ、ヒドロキシ、
アルコキシまたはアシルオキシである上記１，２または
４項記載の拮抗剤、（１３）．塩が４級アンモニウム塩
である上記１項記載の拮抗剤、（１４）．ケモカインが
ＣＣケモカインである上記１項記載の拮抗剤、（１
５）．ＣＣケモカインがＲＡＮＴＥＳである上記１４項
記載の拮抗剤、（１６）．ＣＣケモカインがＭＩＰ−１
αである上記１４項記載の拮抗剤、（１７）．ＣＣケモ
カインがＭＣＰ−３である上記１４項記載の拮抗剤、
（１８）．式

【化５】（式中、Ａｒは置換されていてもよい環状基を、ｎは１
〜６の整数を、Ｘはエステル化もしくはアミド化されて
いてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいアミ
ノ基またはアルコキシ基を、Ｚは置換されていてもよい
環状基を、ｍは１〜４の整数を、ｐは１または２をそれ
ぞれ示し、−(ＣＨ₂)ｍ−鎖は１個の酸素原子または酸
素原子を介する基で置換されていてもよい）で表わされ
る基を示す）で表される化合物（III）またはその塩、
（１９）．Ａｒで表わされる置換されていてもよい環状
基における環状基が同素環基または複素環基である上記
１８項記載の化合物、（２０）．Ａｒで表わされる置換
されていてもよい環状基における置換基がハロゲン原
子、炭素原子を介する基、酸素原子を介する基または窒
素原子を介する基である上記１８項記載の化合物、（２
１）．Ｘで表わされる置換されていてもよいアミノ基に
おける置換基がアルキル、アシル、アラルキルまたはス
ルホニルである上記１８項記載の化合物、（２２）．Ｚ
で表わされる置換されていてもよい環状基における環状
基が同素環基である上記１８項記載の化合物、（２
３）．Ｚで表わされる同素環基がアリール基である上記
１８項記載の化合物、（２４）．−(ＣＨ₂)ｍ−鎖に置
換していてもよい基が、オキソ、ヒドロキシ、アルコキ
シおよびアシルオキシから選ばれる基である上記１８項
記載の化合物、（２５）．塩が４級アンモニウム塩であ
る上記１８項記載の化合物、（２６）．４級アンモニウ
ム塩が６〜７環を形成する上記１８項記載の化合物、
（２７）．式

【化５】（式中、Ａｒは置換されていてもよい環状基を、ｎは１
〜６の整数を、Ｘはエステル化もしくはアミド化された
カルボキシル基、置換されていてもよいアミノ基または
アルコキシ基を示す）で表わされる化合物（IV）または
その塩と、式Ｌ−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｐ（式中、Ｚは
置換されていてもよい環状基を、ｍは１〜４の整数をそ
れぞれ示し、−(ＣＨ₂)ｍ−鎖は１個の酸素原子または
酸素原子を介する基で置換してもよく、Ｌは脱離基を示
す）で表わされる化合物とを反応させることを特徴とす
る上記１８項記載の化合物またはその塩の製造法、（２
８）．上記１８項記載の化合物を含有してなる医薬、
（２９）．ケモカイン受容体拮抗剤である上記２８項記
載の医薬、（３０），ケモカイン受容体拮抗剤が炎症性
疾患の治療・予防剤である上記１項記載の拮抗剤または
上記２９項記載の医薬、（３１）．ケモカイン受容体拮
抗剤がアレルギー性疾患の治療・予防剤である上記項１
記載の拮抗剤または上記２９項記載の医薬、（３２）ケ
モカイン受容体拮抗剤が動脈硬化症、気管支喘息、アト
ピー性皮膚炎、多発性硬化症または慢性関節リウマチの
治療・予防剤である上記１項記載の拮抗剤または上記２
９項記載の医薬である。

【０００７】

【発明の実施の態様】本発明におけるピペリジン化合物
の構造は、次式で表わされる。

【化７】本化合物における、−(ＣＨ₂)ｍ−鎖に置換していてよ
い基としては、酸素原子（例、オキソ、オキサイド）、
酸素原子を介する基（なかでも、ヒドロキシ、アルコキ
シ、アシルオキシが好ましい）が挙げられる。本化合物
における、ピペリジン化合物の２〜６位のうち少なくと
も一つに置換している基としては、エステル化もしくは
アミド化されていてもよいカルボキシル基、置換されて
いてもよいアミノ基、置換基を有していてもよい酸素原
子を介する基、式−（ＣＨ₂）ｍ−（Ｚ）ｐ（式中、Ｚ
は置換されていてもよい環状基を示し、ｍは１〜４の整
数を示し、ｐは１または２を示し、−(ＣＨ₂)ｍ−鎖は
置換基を有していてもよい）で表わされる基が挙げられ
る。本化合物における、ピペリジン化合物の３位に置換
されている基としては、エステル化もしくはアミド化さ
れていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよい
アミノ基、置換基を有していてもよい酸素原子を介する
基、式−（ＣＨ₂）ｍ−（Ｚ）ｐ（式中、Ｚは置換され
ていてもよい環状基を示し、ｍは１〜４の整数を示し、
ｐは１または２を示し、−（ＣＨ₂）ｍ−鎖は置換基を
有していてもよい）で表わされる基が挙げられる。本明
細書においては、式−（ＣＨ₂）ｍ−（Ｚ）ｐのｐが２
の場合は、−（ＣＨ₂）ｍ−鎖にＺが２個置換している
場合を示す。本化合物における、ｎとしては、１〜６の
整数を示すが、１〜３の整数が好ましい。本化合物にお
ける、置換されていてもよいアミノ基としては、式−Ｎ
Ｒ¹Ｒ²（式中、Ｒ¹は、水素原子、それぞれ置換されて
いてもよい炭化水素基、複素環基または硫黄を介する基
を、Ｒ²は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基
を示す。）で表わされる基が挙げられる。本化合物にお
ける、Ｘで表わされるエステル化されていてもよいカル
ボキシル基としては、式−ＣＯＯ−Ｒ³（式中、Ｒ³は水
素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示
す。）で表わされる基が挙げられる。Ｘで表わされるア
ミド化されていてもよいカルボキシル基としては、式−
ＣＯ−ＮＲ⁴Ｒ⁵（式中、Ｒ⁴は、水素原子、それぞれ置
換されていてもよい炭化水素基、複素環基、硫黄を介す
る基を示す。Ｒ⁵は水素原子または置換されていてもよ
い炭化水素基を示す。Ｒ⁴とＲ⁵とは、隣接する窒素原子
と共に５〜７員環状基（例、ピロリジニル、ピペリジニ
ル、アゼピニル）を形成してもよい。）で表わされる基
が挙げられる。本願化合物における塩としては、ピペリ
ジン環の窒素原子とともに形成する４級アンモニウム塩
でもよい。４級アンモニウム塩としては、４級アルキル
アンモニウム塩、４級アラルキルアンモニウム塩、４級
アルケニルアンモニウム塩などが挙げられる。また、ピ
ペリジン環の窒素原子をスピロ原子として環を形成して
もよい。環としては、５〜７員含窒素環状基が挙げら
れ、その例としては、１−ピロリジニル、１−ピペリジ
ニル、１−アゼピニルなどが挙げられる。この環にさら
にフェニルが置換していてもよい。

【０００８】本化合物において、炭素原子を介する基と
しては、例えば(1)置換されていてもよい脂肪族炭化水
素基、例えば、アルキル（例、メチル，エチル，プロピ
ル，イソプロピル，ブチル，t-ブチル，ペンチル，ヘキ
シル等のＣ_1-6アルキル）、シクロアルキル（例、シク
ロプロピル，シクロペンチル，シクロヘキシル等のＣ
_3-6シルロアルキル）、アルコキシアルキル（例、メト
キシメチル，エトキシメチル，エトキシブチル，プロポ
キシメチル，プロポキシヘキシル等のＣ_1-3アルコキシ
Ｃ_1-6アルキル）、ヒドロキシアルキル（例、ヒドロキ
シメチル，ヒドロキシエチル，ヒドロキシブチル，ヒド
ロキシプロピル等のヒドロキシＣ_1-6アルキル）、アル
ケニル（例、ビニル，ブタジエニル，ヘキサトリエニル
等のＣ_2-6アルケニル等）、(2)ホルミル、(3)カルボキ
シル、(4)アルコキシカルボニル（例、メトキシカルボ
ニル，エトキシカルボニル，t-ブトキシカルボニル等の
Ｃ_1-6アルコキシカルボニル）など〕、(5)シアノ、(6)
モノもしくはジアルキルで置換されていてもよいカルバ
モイル（例、メチルカルバモイル，エチルカルバモイ
ル，ヘキシルカルバモイル，ジメチルカルバモイル，メ
チルエチルカルバモイル等のモノ，ジＣ_1-6アルキルカ
ルバモイル）、(7)アミジノ、(8)置換されていてもよい
脂肪族芳香族基、例えば、アリール（例、フェニル，ナ
フチル，アントラセニル等のＣ_6-14アリール）などの芳
香族−脂肪族炭化水素基、例えば、アラルキル（例、ベ
ンジル，ベンツヒドリール，トリチル等のＣ_7-19アラル
キル）など、(9)置換されていてよい炭素原子に結合手
を有する複素環基、例えば、２−または３−チエニル，
２−または３−フリル，２−または３−ピロリル，２
−，３−または４−ピリジル，２−、４−または５−オ
キサゾリル，２−，４−または５−チアゾリル，３−，
４−または５−ピラゾリル，２−，４−または５−イミ
ダゾリル，３−，４−または５−イソオキサゾリル，３
−，４−または５−イソチアゾリル，３−または５−
(１,２,４−オキサジアゾリル)，１,３,４−オキサジア
ゾリル，３−または５−(１,２,４−チアジアゾリル)，
１,３,４−チアジアゾリル，４−または５−(１,２,３
−チアジアゾリル)，１,２,５−チアジアゾリル，１,
２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル，１Ｈ
−または２Ｈ−テトラゾリル等の炭素原子以外に酸素原
子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を１
ないし４個含む５員複素環基；Ｎ−オキシド−２−，３
−または４−ピリジル，２−，４−または５−ピリミジ
ニル，Ｎ−オキシド−２−，４−または５−ピリミジニ
ル，２−または３−チオモルホリニル，２−または３−
モルホリニル，オキソイミダジニル，ジオキソトリアジ
ニル，ピロリジニル，ピペリジニル，ピラニル，チオピ
ラニル，１,４−オキサジニル，１,４−チアジニル，
１,３−チアジニル，２−または３−ピペラジニル，ト
リアジニル，オキソトリアジニル，３−または４−ピリ
ダジニル，ピラジニル，Ｎ−オキシド−３−または４−
ピリダジニル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、
窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む
６員複素環基；ベンゾフリル，ベンゾチアゾリル，ベン
ゾオキサゾリル，テトラゾロ〔１,５−ｂ〕ピリダジニ
ル，トリアゾロ〔４,５−ｂ〕ピリダジニル，ベンゾイ
ミダゾリル，キノリル，イソキノリル，シンノリニル，
フタラジニル，キナゾリニル，キノキサリニル，インド
リジニル，インドリル，キノリジニル，１,８−ナフチ
リジニル，プリニル，プテリジニル，ジベンゾフラニ
ル，カルバゾリル，アクリジニル，フェナントリジニ
ル，クロマニル，ベンゾオキサジニル，フェナジニル，
フェノチアジニル，フェノキサジニル等の炭素原子以外
に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれるヘテロ
原子を１ないし４個含む２環性または３環性縮合複素環
基等が挙げられる。

【０００９】本化合物における、酸素原子を介する基と
しては、例えば−Ｏ−Ｒ⁶（式中、Ｒ⁶は水素原子、炭化
水素基、複素環基を示す。）で表わされる基が挙げられ
る。本化合物における、窒素原子を介する基としては、
例えば(1)アミノ、(2)式−ＮＲ⁷Ｒ⁸〔式中、Ｒ⁷は水
素，アルキル，アルコキシ，Ｃ_1-4アシル，シクロアル
キル，アリール，Ｃ_6-14アリール−カルボニル，複素環
基，−Ｓ(Ｏ)ｒ−（ｒは１〜２の整数を示す）を、Ｒ⁸
は水素，アルキルを示す〕で表される基、(3)置換され
ていてもよい窒素原子に結合手を有する複素環基（例、
１Ｈ−１−ピロリル，１−イミダゾリル，ピラゾリル，
インドリル，１Ｈ−１−インダゾリル，７−プリニル，
１−ピロリジニル，１−ピロリニル，１−イミダゾリジ
ニル，ピラゾリジニル，ピペラジニル，ピラゾリニル，
１−ピペリジニル，４−モルフォリニル，４−チオモル
フォリニル，キノリル，イソキノリル等）などが挙げら
れ、式 −ＮＲ⁷Ｒ⁸ で表わされる基は環状アミノ（例、
フタルイミド）を形成してもよい。上記アルキル，アル
コキシ，シクロアルキル，アリール，Ｃ_6-14アリールカ
ルボニルおよび複素環基は上記と同意義を有し、これら
はさらに置換されていてもよい。本化合物における、硫
黄原子を介する基としては、例えば−Ｓ(Ｏ)ｗ−Ｒ
⁹（式中、Ｒ⁹は水素原子、炭化水素基、複素環基を示
し、ｗは０〜２の整数を示す。）で表わされる基が挙げ
られる。

【００１０】本化合物において、炭化水素基としては、
たとえば、Ｃ_1-15アルキル基（例、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチ
ル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オク
チル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデ
シル、テトラデシル、ペンダデシルなど）、Ｃ_3-10シク
ロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シク
ロオクチルなど）、Ｃ_2-10アルケニル基（例、ビニル
基、アリル、２−メチルアリル、２−ブテニル、３−ブ
テニル、３−オクテニルなど）、Ｃ_2-10アルキニル基
（例、エチニル、プロパルギル、２−プロピニル、２-
ブチニル、３−ヘキシニルニルなど）、Ｃ_3-10シクロア
ルケニル基（例、シクロプロペニル、シクロペンテニ
ル、シクロヘキセニル）、Ｃ_6-14アリール基（例、フェ
ニル、ナフチルなど）、Ｃ_7-19アラルキル基（例、ベン
ジル、フェネチル、トリチル）などが挙げられる。これ
らの炭化水素基は、１〜６個、好ましくは１〜３個の置
換基を有していてもよく、その例としては、例えば、式
−Ｓ(Ｏ)ｔ−Ｒ¹⁰（式中、ｔは０〜２の整数を、Ｒ¹⁰は
アルキル又はアミノを示す。）で示される基又はニト
ロ、シアノを有していてもよい。）、複素環基〔例、窒
素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１ないし４
個のヘテロ原子を含有する５ないし９員の芳香族複素環
基（例、フリル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、イ
ミダゾリル、ピラゾリル、ピリジルなど）、窒素原子、
酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１ないし４個のヘテ
ロ原子を含有する５ないし９員の非芳香族複素環基
（例、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チ
エタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラ
ニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニ
ル、チオモルホリニル、ピペラジニルなど）。該複素環
基は、ハロゲン又は低級アルキルを置換基として有して
いてもよい。〕、カルバモイル基、Ｎ-モノ置換カルバ
モイル基（例えばメチルカルバモイル、エチルカルバモ
イル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイ
ルなどの炭素数１〜６個のアルキルカルバモイル基な
ど）、Ｎ,Ｎ-ジ置換カルバモイル基（例えばジメチルカ
ルバモイル、ジエチルカルバモイルなどの炭素数１〜６
個のアルキル基で置換されたＮ,Ｎ-ジ置換カルバモイル
基など）、スルファモイル基、Ｎ-モノ置換スルファモ
イル基（例えばメチルスルファモイル、エチルスルファ
モイル、プロピルスルファモイル基などの炭素数１〜６
個のアルキル基を有するＮ-アルキルスルファモイル基
など）、Ｎ,Ｎ-ジ置換スルファモイル基（例えばジメチ
ルスルファモイル、ジエチルスルファモイルなどの炭素
数１〜６個のアルキル基で置換されたＮ,Ｎ-ジ置換スル
ファモイル基など）、カルボキシル基、炭素数１〜３の
アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニルなど）、オキソ基、ヒドロキシル基、
置換基（例、炭素数２〜４のアルキル−カルボニル基、
炭素数１〜３のアルキル基、ハロゲン、炭素数１〜３の
アルキルチオ、炭素数１〜３のアルコキシ、水酸基な
ど）を有していてもよい炭素数１〜３のアルコキシ基
（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）、炭素数
２〜４のアルケニルオキシ基（例、ビニルオキシ、アリ
ルオキシなど）、シクロアルキルオキシ基（例えばシク
ロプロピルオキシ、シクロエチルオキシなどの炭素数３
〜７個のアラルキルオキシ基など）、アラルキルオキシ
基（例えばベンジルオキシなど炭素数７〜１３個のアラ
ルキルオキシ基など）、アリールオキシ基（例、フェニ
ルオキシ、ナフチルオキシなど）、メルカプト基、炭素
数１〜３のアルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチ
オ、プロピルチオなど）、アラルキルチオ基（例えばベ
ンジルチオなどの炭素数７〜１３個のアラルキルチオ基
など）、アリールチオ基（例えばフェニルチオ、ナフチ
ルチオなど）、炭素数１〜３のアルキルスルフィニル基
（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロ
ピルスルフィニルなど）、炭素数１〜３のアルキルスル
ホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、
プロピルスルホニルなど）、炭素数１〜３の低級アルキ
レンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキ
シ、プロピレンジオキシなど）、スルホ基、シアノ基、
アジド基、ニトロ基、ニトロソ基、ハロゲン（例、フッ
素、塩素、臭素、よう素）などが挙げられる。なお、炭
素原子がオキソ基で置換された場合は、−ＣＯ−で表わ
される基となる。

【００１１】本化合物において、置換されていてもよい
環状基における環状基としては、同素環基、複素環基が
挙げられる。本化合物において、同素環基としては、例
えばフェニル、ナフチルなどのＣ_6-14アリール基、例え
ばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロヘプチル等のＣ_3-7のシクロアル
カン、例えばシクロプロニル、シクロブテニル、シク
ロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル等
のＣ_3-7のシクロアルケニル等の縮合していてもよい３
ないし７員炭素環状基等が用いられる。本化合物におい
ては、同素環は置換基を有していてもよく、該置換基と
しては、例えばハロゲンで置換されていてもよいＣ_1-15
アルキル（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピ
ル，ブチル，イソブチル，ｓ−ブチル，ｔ−ブチル，ペ
ンチル，ヘキシル，ヘプチル，オクチル，ノニル，デシ
ル，ウンデシル，ドデシル，トリデシル，テトラデシ
ル，ペンタデシル等が挙げられ、このうちＣ_1-6アルキ
ルが好ましい。）、Ｃ_3-10シクロアルキル（例、シクロ
プロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキ
シル等）、Ｃ_2-10アルケニル（例、ビニル，アリル，２
−メチルアリル，２−ブテニル，３−ブテニル，３−オ
クテニル等）、Ｃ_2-10アルキニル（例、エチニル，２−
プロピニル，３−ヘキシニル等）、Ｃ_3-10シクロアルキ
ル（例、シクロプロペニル，シクロペンテニル，シクロ
ヘキセニル等）、Ｃ_6-14アリール（例、フェニル，ナフ
チル等）、Ｃ_7-19アラルキル（例、ベンジル，フェニル
エチル，トリチル等）、ニトロ、ヒドロキシル、メルカ
プト、オキソ、チオキソ、シアノ、カルバモイル、カル
ボキシル、Ｃ_1-5アルコキシ-カルボニル（例、メトキシ
カルボニル，エトキシカルボニル等）、スルホ、ハロゲ
ン（フッ素、塩素、臭素、よう素）、Ｃ_1-6アルコキシ
（例、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキ
シ，ブトキシ，イソブトキシ，ｓ−ブトキシ，ｔ−ブト
キシ等）、Ｃ_6-14アリールオキシ（例、フェノキシ
等）、Ｃ_1-6アシルオキシ（例、アセトキシ，プロピオ
ニルオキシ）、Ｃ_1-6アルキルチオ（例、メチルチオ，
エチルチオ，ｎ−プロピルチオ，イソプロピルチオ，ｎ
−ブチルチオ，ｔ−ブチルチオ等）、Ｃ_6-14アリールチ
オ（例、フェニルチオ等）、Ｃ_1-6アルキルスルフィニ
ル（例、メチルスルフィニル，エチルスルフィニル
等）、Ｃ_6-14アリールスルフィニル（例、フェニルスル
フィニル等）、Ｃ_1-6アルキルスルホニル（例、メチル
スルホニル，エチルスルホニル等）、Ｃ_6-14アリールス
ルホニル（例、フェニルスルホニル等）、アミノ、Ｃ
_1-6アシルアミノ（例、アセチルアミノ，プロピオニル
アミノ等）、モノ−またはジ−Ｃ_1-4アルキルアミノ
（例、メチルアミノ，エチルアミノ，ｎ−プロピルアミ
ノ，イソプロピルアミノ，ｎ−ブチルアミノ，ジメチル
アミノ，ジエチルアミノ等）、Ｃ_3-8シクロアルキルア
ミノ（例、シクロプロピルアミノ，シクロブチルアミ
ノ，シクロペンチルアミノ，シクロヘキシルアミノ
等）、Ｃ_6-14アリールアミノ（例、アニリノ等）、Ｃ
_1-6アルカノイル（例、ホルミル，アセチル，ヘキサノ
イル等）、Ｃ_1-6アルカノイルオキシ（例、アセチルオ
キシ，プロピオニルオキシ等）、Ｃ_6-14アリール-カル
ボニル（例、ベンゾイル等）、炭素原子以外に酸素、硫
黄、窒素等から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む
５ないし６員複素環基（例、２−または３−チエニル，
２−または３−フリル，３−，４−または５−ピラゾリ
ル，２−，４−または５−チアゾリル，３−，４−また
は５−イソチアゾリル，２−，４−または５−オキサゾ
リル，３−，４−または５−イソオキサゾリル，２−，
４−または５−イミダゾリル，１,２,３−または１,２,
４−トリアゾリル，１Ｈまたは２Ｈ−テトラゾリル，２
−、３−または４−ピリジル，２−，４−または５−ピ
リミジル，３−または４−ピリダニジル，キノリル，イ
ソキノリル，インドリル等）などが挙げられる。置換の
数は１ないし６、好ましくは１ないし３、さらにこのま
しくは１ないし２である。

【００１２】本化合物における、複素環基としては、例
えば環を構成する原子（環原子）として、酸素（Ｏ）、
硫黄（Ｓ）、及び窒素（Ｎ）から選ばれる１ないし４個
のヘテロ原子を有する５ないし１３員環の芳香族複素環
基、または飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基（脂
肪族複素環基）などが挙げられる。芳香族複素環基の
好適なものとして、例えばフリル、チエニル、ピロリ
ル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イ
ソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３-
オキサジアゾリル、１,２,４-オキサジアゾリル、１,
３,４-オキサジアゾリル、フラザニル、１,２,３-チア
ジアゾリル、１,２,４-チアジアゾリル、１,３,４-チア
ジアゾリル、１,２,３-トリアゾリル、１,２,４-トリア
ゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリ
ミジニル、ピラジニル、トリアジニルなどの芳香族単環
式複素環基；例えばベンゾフラニル、イソベンゾフラニ
ル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、インドリル、イソインドリ
ル、１Ｈ-インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ
オキサゾリル、１,２-ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾ
チアゾリル、１,２-ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ-ベン
ゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニ
ル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナ
フチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリ
ル、α-カルボリニル、β-カルボリニル、γ-カルボリ
ニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジ
ニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレ
ニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、イン
ドリジニル、ピロロ〔１,２-ｂ〕ピリダジニル、ピラゾ
ロ〔１,５-ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２-ａ〕ピリジ
ル、イミダゾ〔１,５-ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２-
ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１,２-ａ〕ピリミジニ
ル、１,２,４-トリアゾロ〔４,３-ａ〕ピリジル、１,
２,４-トリアゾロ〔４,３-ｂ〕ピリダジニルなどの芳香
族縮合複素環基などが挙げられる。非芳香族複素環基と
して好適には、例えばオキシラニル、アゼチジニル、オ
キセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロ
フリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニ
ル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルな
どが挙げられる。該複素環基としては、なかでも、フリ
ル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリ
ル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾフリル、インドリル
およびキノリルが好適である。

【００１３】上記炭素原子を介する基、酸素原子を介す
る基、窒素原子を介する基、硫黄原子を介する基および
複素環基は、適当な置換基を１個または２個以上、好ま
しくは１〜３個有していてもよく、該置換基としては、
例えば(1)Ｃ_1-6アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ペ
ンチル、ヘキシルなど。該アルキル基は、アルキル−カ
ルボニル、アルコキシ−カルボニルで置換されていても
よい。）、(2)置換されていてもよいＣ_2-6アルケニル基
（例、ビニル、アリル(allyl)、１−ブテニル、２−ブ
テニルなど。該アルケニル基は、１個または２個以上の
Ｃ_1-10アシルまたはＣ_1-6アルコキシ−カルボニルで置
換していてもよい。）、(3)Ｃ_2-6アルキニル基（例、エ
チニル、プロパルギル、２-ブチニル、５−ヘキシニル
など）、(4)Ｃ_3-7シクロアルキル基（例、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルな
ど）、(5)Ｃ_6-14アリール基（例、フェニル、ナフチル
など。該アリール基は、置換基として、１個または２個
以上の(i)ハロゲン，(ii)アルキル，(iii)アルコキシで
さらに置換されていてもよいアルコキシ，(iv)ニトロ，
(v)シアノ，(vi)式−Ｓ(Ｏ)ｎ−Ｒ⁶（式中、ｎは０〜２
の整数を、Ｒ⁶はアルキル基又はアミノを示す。）で示
される基，(vii)アミノ，(viii)アシル，(ix)カルバモ
イル，(x)カルボキシおよび(xi)ヒドロキシを有してい
てもよい。）、(6)複素環基［例、窒素原子、酸素原子
及び硫黄原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を
含有する５ないし９員の芳香族複素環基（例、フリル、
チエニル、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラ
ゾリル、ピリジルなど）、窒素原子、酸素原子及び硫黄
原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する
５ないし９員の非芳香族複素環基（例、オキシラニル、
アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニ
ル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジニル、
テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニ
ル、ピペラジニルなど）。該複素環基は、１個または２
個以上の(i)ハロゲン，(ii)アルキル，(iii)アミノ，(i
v)アシル，(v)カルバモイル，(vi)カルボキシ，(vii)ニ
トロ，(viii)ヒドロキシ，(ix)アルコキシおよび(x)式
−Ｓ(Ｏ)ｎ−Ｒ⁶（式中、ｎは０〜２の整数を、Ｒ⁶はア
ルキル基を示す。）で表される基を置換基として有して
いてもよい。〕、(7)Ｃ_7-13アラルキル基（例、ベンジ
ル、フェネチル、ベンツヒドリルなど。該アラルキル基
は、１個または２個以上のハロゲンを有していてもよ
い。）、(8)式−ＮＲ¹¹Ｒ¹²〔式中、Ｒ¹¹は(i)水素、(i
i)ヒドロキシで置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、
(iii)アシル（例、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、ホルミ
ル、アリールカルボニル。該アシルは１個または２個以
上のハロゲンまたはアルコキシで置換されていてもよ
い。）、(iv)置換されていてもよいアルコキシ、(v)ヒ
ドロキシで置換されていてもよいＣ_3-7シクロアルキ
ル、(vi)式−Ｓ(Ｏ)ｕ−Ｒ¹³（式中、ｕは０〜２の整数
を、Ｒ¹³はアルキル基を示す。）で表される基を示す。
Ｒ¹²は水素またはＣ_1-6アルキルを示す。〕で表される
基、(9)アミジノ基、(10)アシル基（例えば、ホルミ
ル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、オクタノイル
などのＣ_1-8アルカノイル基、例えばメトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブト
キシカルボニルなどのＣ_1-8アルコキシカルボニル基、
ベンゾイルなどのＣ_6-14アリール−カルボニル基、ベン
ジルカルボニルなどのＣ_8-11アラルキルカルボニル基、
ベンジルオキシカルボニルなどのＣ_7-13アラルキルオキ
シ−カルボニルなど。これらは置換されていてもよく、
置換基としては例えば、１〜３個のハロゲン、アルキル
チオ、アルコキシ、オキソ、ヒドロキシが挙げられ
る。）、(11)置換されていてもよいカルバモイル基
（例、カルバモイル、Ｎ-モノ置換カルバモイル基（例
えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロ
ピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイルなどのＮ
−（Ｃ_1-7アルキル）カルバモイル基など）、Ｎ,Ｎ-ジ
置換カルバモイル基（例えば、ジメチルカルバモイル、
ジエチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバ
モイル、Ｎ−プロピル−Ｎ−メチルカルバモイルなどの
Ｎ,Ｎ-ジ（Ｃ_1-6アルキル）カルバモイル基など）、(1
2)スルファモイル基、(13)Ｎ-モノ置換スルファモイル
基（例えば、メチルスルファモイル、エチルスルファモ
イル、プロピルスルファモイル基などのＮ-（Ｃ_1-6アル
キル）スルファモイル基など）、(14)Ｎ,Ｎ-ジ置換スル
ファモイル基（例えば、ジメチルスルファモイル、ジエ
チルスルファモイルなどのＮ,Ｎ-ジ（Ｃ_1-6アルキル）
スルファモイル基など）、(15)カルボキシル基、(16)Ｃ
_1-3アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルな
ど）、(17)ヒドロキシル基、(18)置換基を有していても
よいアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブ
トキシ、ｔ-ブトキシ、ペンチロキシ、ヘキシロキシな
ど。置換基としては、例えば、Ｃ_1-6アルカノイル（前
述と同様のものが挙げられる）、Ｃ_1-3アルキル基、ハ
ロゲン、Ｃ_1-3アルキルチオ、Ｃ_1-3アルコキシ、Ｃ_3-7
シクロアルキル（前述と同様のものが挙げられる）、オ
キソ、水酸基が挙げられる。）、(19)Ｃ_2-4アルケニル
オキシ基（例、ビニルオキシ、アリルオキシなど）、(2
0)Ｃ_3-7シクロアルキル−オキシ基（例えばシクロプロ
ピルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオ
キシなど）、(21)Ｃ_7-13アラルキル−オキシ基（例えば
ベンジルオキシ、ベンツヒドリルオキシなど）、(22)Ｃ
_6-14アリールオキシ基（例、フェニルオキシ、ナフチル
オキシなど）、(23)メルカプト基、(24)Ｃ_7-13アラルキ
ルチオ基（例えばベンジルチオ、ベンツヒドリルチオな
ど）、(25)Ｃ_6-14アリールチオ基（例えばフェニルチ
オ、ナフチルチオなど）、(26)式−Ｓ(Ｏ)ｖ−Ｒ¹⁴（式
中、ｖは０〜２の整数を、Ｒ¹⁴はアルキル基を示す。）
で表される基（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピル
チオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロ
ピルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニ
ル、プロピルスルホニルなど）、(27)Ｃ_1-3アルキレン
ジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、
プロピレンジオキシなど）、(28)スルホ基、(29)シアノ
基、(30)アジド基、(31)ニトロ基、(32)ニトロソ基、(3
3)ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）などが
挙げられる。なかでも、ハロゲン、アルキル、アルキル
チオ、アルコキシが好適である。

【００１４】上記において、ハロゲン原子としては、塩
素原子、フッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ
る。上記において、アルキル基としては、Ｃ_1-10のアル
キル基が挙げられ、その例としては、例えばメチル，エ
チル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソ
ブチル，sec-ブチル，ｔ-ブチル，ペンチル，ヘキシ
ル，ヘプチル，オクチル，ノニル，デシル等が挙げら
れ、なかでも炭素数１〜６のアルキル基が好ましい。上
記において、アシル基およびアシルオキシ基のアシルと
しては、Ｃ_1-8アルカノイル基（例、ホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、オクタノイルなど）、Ｃ
_1-8アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブト
キシカルボニルなど）、Ｃ_6-14アリール−カルボニル基
（例、ベンゾイルなど）、Ｃ_8-20アラルキルカルボニル
基（例、ベンジルカルボニルなど）、Ｃ_7-19アラルキル
オキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル、
フェネチルオキシカルボニル、ベンツヒドリルオキシカ
ルボニルなど）などが挙げられる。上記において、スル
ホニルとしては、式−ＳＯ₂−Ｒ¹⁵（式中、Ｒ¹⁵はＣ_1-6
アルキル基を示す。）で表される基が挙げられ、Ｃ_1-6
アルキルとしては、上記したものと同様のものが挙げら
れる。上記において、アルコキシ基としては、Ｃ_1-10ア
ルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキ
シ、ｔ-ブトキシ、ペンチロキシ、ヘキシロキシ、ヘプ
チルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオ
キシなど）が挙げられる。上記において、アリール基と
しては、Ｃ_6-14アリール基が好ましく、その例として
は、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリ
ル、アセナフチル、アントラセニルなどが挙げられる。
上記において、アラルキル基としては、Ｃ_7-19アラルキ
ル基が好ましく、その例としては、ベンジル、フェネチ
ル、ベンツヒドリル、トリチルなどが挙げられる。上記
において、Ａｒで表わされる置換されていてもよい環状
基における置換基としては、ハロゲンが好適である。本
化合物において、Ｘで表わされる置換されていてもよい
アミノ基における置換基としては、アルキル、アシル、
アラルキルまたはスルホニルが好ましい。本化合物にお
いて、Ｙで表わされる置換されていてもよいアミノ基に
おける置換基としては、アルキル、アシル、アラルキル
またはスルホニルが好ましい。本化合物において、Ｚで
表わされる置換基されていてもよい環状基における環状
基としては、同素環基該好ましい。本化合物において、
同素環基としては、アリール基が好ましい。本化合物に
おいて、ピペリジン環の窒素原子をスピロ原子として形
成する環としては、７員環が好ましい。

【００１５】本発明の拮抗剤において用いる化合物およ
び本発明の化合物の原料は、Helvetica Chimica Acta,
vol. 56, 1973, pp.374-389に記載の方法、ＰＣＴ国際
公開ＷＯ９５／１３０６９号公報に記載の方法、Jour
nal of Medicinal Chemistry, 1974, 17, pp.453-455
に記載の方法、次に示す方法またはそれらと類似の方法
を用いて製造することができる。たとえば、Journal of
Medicinal Chemistry, 1974, 17, pp.453-455 に記載
の方法で得られたピペリジン化合物を原料として、次に
示す種々の方法により、ピペリジン化合物の基を変換す
ることができる。１．アルキル化：ピペリジンの１位が遊離の窒素原子で
ある化合物の該１位の窒素原子にアルキル基を導入する
には、通常のアミノ基のアルキル化反応（例えば、オー
ガニックファンクショナルグループプレパレーションズ
(ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS) 第2版、ア
カデミックプレス社（ACADEMIC PRESS, INC.)記載の方
法）を用いることにより達成される。 (i)アルキル基に脱離基が付加した化合物を反応させる
ことにより行なう方法：脱離基Ｌとしては、ハロゲン原
子（好ましくはクロロ、ブロモ、ヨード）、メタンスル
ホニルオキシ基、p-トルエンスルホニルオキシ基、ベン
ゼンスルホニルオキシ基などが挙げられる。反応は不活
性溶媒中で、室温ないし１００℃（好ましくは室温ない
し５０℃）で０.５ないし１日撹拌することにより行わ
れる。通常は1ないし３当量の塩基を加えるが、必ずし
も必須ではない。不活性溶媒としてアルコール系溶媒、
エーテル系溶媒、ハロゲン系溶媒、芳香族系溶媒、アセ
トニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(DMF)、アセ
トン、メチルエチルケトン、ジメチルスルホキシド(DMS
O)などを単独あるいはそれらを混合して用いることがで
きる。中でもアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、
アセトン、エタノールなどが好ましい。該塩基として
は、1)強塩基例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類
金属の水素化物（例、水素化リチウム、水素化ナトリウ
ム、水素化カリウム、水素化カルシウムなど）、アルカ
リ金属またはアルカリ土類金属のアミド類（例、リチウ
ムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピル
アミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘ
キサメチルシラジド、ナトリウムヘキサメチルシラジ
ド、カリウムヘキサメチルシラジドなど）、アルカリ金
属またはアルカリ土類金属の低級アルコキシド（例、ナ
トリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム
ｔ−ブトキシドなど）など；2)無機塩基例えば、アルカ
リ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物（例、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化
バリウムなど）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属
の炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セ
シウムなど）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の
炭酸水素塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ムなど）など；3)有機塩基等例えば、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、ジメチルアミノピリジン、ＤＢＵ（１,８−ジアザ
ビシクロ〔５.４.０〕−７−ウンデセン）、ＤＢＮ
（１,５−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノン−５−エ
ン）などのアミン類あるいはピリジン、イミダゾール、
２,６−ルチジンなどの塩基性複素環化合物などが挙げ
られる。 (ii) アルキル基にカルボニル基が付加した化合物と、
還元的条件下で反応させることによりアルキル化を行う
方法：この方法は、いわゆる還元アルキル化反応であ
り、原料化合物を適当な溶媒（例、水，アルコール系，
エーテル系，ハロゲン系，アセトニトリル等）またはこ
れらの混合溶媒に溶解し、必要により、酢酸，トリフル
オロ酢酸等の酸性物質を添加し、アルキル基にカルボニ
ル基が付加した化合物（１〜５当量、好ましくは１〜
１.５当量）と、還元剤存在下反応させる。還元剤とし
ては、例えば水素化ホウ素ナトリウム，水素化ホウ素リ
チウム，シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどを、通常１
〜１０当量用い、より好ましくは１〜４当量であり、−
２０〜５０℃、好ましくは０℃〜室温で０.５〜２４時
間撹拌することにより行われる。

【００１６】２．ベンジルオキシカルボニル基の導入：
ピペリジンの１位が遊離の窒素である化合物の該１位の
窒素原子にベンジルオキシカルボニル基を導入する。こ
の方法は、原料化合物を適当な溶媒（例、水，アルコー
ル系，エーテル系，ハロゲン系，芳香族系，アセトニト
リル，ＤＭＦ，アセトン，酢酸エチル，メチルエチルケ
トン，ＤＭＳＯ等）またはこれらの混合溶媒に溶解し、
必要により、塩基性物質（例、トリエチルアミン，ジイ
ソプロピルエチルアミン，水酸化ナトリウム，炭酸ナト
リウム，炭酸水素ナトリウム，水酸化カリウム，炭酸カ
リウム，炭酸水素カリウム）を加え、カルボベンゾキシ
クロリドを通常１〜３当量反応させる。反応は、−１０
〜５０℃、好ましくは０℃〜室温で０.５〜３時間撹拌
することにより行われる。３．ベンジルオキシカルボニル基の脱離方法：ピペリジ
ンの１位にベンジルオキシカルボニル基が導入されてい
る化合物の該ベンジルオキシカルボニル基を脱離するに
は、（ｉ）還元反応または（ii）酸との反応を行う。（ｉ）還元反応は、原料化合物を適当な溶媒（例、水，
アルコール系，エーテル系，芳香族系，アセトニトリ
ル，ＤＭＦ，酢酸エチル）またはこれらの混合溶媒に溶
解し、必要により、酸（例、酢酸，ギ酸，メタンスルホ
ン酸，ｐ−トルエンスルホン酸，塩酸）を添加し、例え
ば白金，パラジウム−炭素，ラネーニッケルなどの適当
な触媒の存在下に行われる。反応は常圧または１５０kg
/cm²程度までの圧力下、−１０〜１００℃、好ましくは
０℃〜室温で１〜５０時間撹拌することにより行われ
る。（ii）酸との反応は、原料化合物を適当な溶媒（例、
水，アルコール系，酢酸，アセトニトリル，酢酸エチル
等）またはこれらの混合溶媒に溶解し、通常５〜５０％
（v/v）の酸性物質（塩酸，臭化水素，ヨウ化水素，フ
ッ化水素）と、−１０〜８０℃、好ましくは０℃〜室温
で０.５〜３時間撹拌することにより行われる。

【００１７】４．４級塩化：ピペリジンの１位を４級塩
化するには、原料化合物を適当な溶媒（例、ジメチルホ
ルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ア
セトニトリル等）に溶解し、必要により塩基性物質
（例、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、
炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素リチ
ウム等）を添加し、ハロゲン化誘導体、スルホニルオキ
シ誘導体等を約１〜２当量加え、０〜１５０℃、好まし
くは室温〜８０℃で１〜２５時間撹拌することにより、
行われる。スピロアンモニウム塩とするには、上記反応
においてジアルキルハロゲン化誘導体、ジアルキルスル
ホニルオキシ誘導体を用いて同様に反応することにより
行われる。５．−（ＣＨ₂）ｍ−鎖に置換しているオキソ基をヒド
ロキシル基に変換する方法：ケトン体から−ＣＨ(ＯＨ)
−であるアルコール体へ導くには、還元反応を行なう。
原料化合物を金属水素化物（例えば、水素化アルミニウ
ムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リ
チウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ジボラン、ジ
ブチルアルミニウムヒドリドなど）と不活性溶媒中で反
応させることにより容易に達成される。不活性溶媒とし
ては、エーテル系溶媒（例えば、エチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンなど）やアルコール系溶媒
（例えば、メタノール、エタノール、tert−ブタノール
など）、トルエン、ヘキサンなどが挙げられる。金属水
素化物は１ないし２０当量を用い、より好ましくは３な
いし１２当量であり、反応温度は−７０℃から１００℃
である。好ましい反応温度は用いる還元剤によつて異な
るが、金属水素化物の場合には−７０℃から３０℃が適
当である。反応時間は、０.５〜３時間である。６．−（ＣＨ₂）ｍ−鎖に置換しているオキソ基と同じ
炭素原子にフェニル基が置換している場合に、当該炭素
原子にさらにもう一つのフェニル基を導入する方法：原
料化合物に、フェニル−Ｍ（式中、Ｍはリチウム、ナト
リウム、ブロモマグネシウムなどいわゆるグリニアル反
応に使われる金属を示す。）で表わされる化合物を反応
させる。この反応はグリニアル反応であり、別途調製し
たいわゆるグリニアル試薬あるいはアルキルリチウムま
たはアルキルナトリウムを１ないし１０当量とエーテル
系溶媒中で室温ないし８０℃（好ましくは３０ないし６
０℃）で１ないし２４時間反応させる。反応は脱酸素・
無水条件下が好ましく、時には無水塩化セリウム（触媒
量ないし2当量、好ましくは1当量）を共存させることが
好ましい。７．−（ＣＨ₂）ｍ−鎖のヒドロキシル基のアセチル基
への変換：原料化合物を適当な溶媒（例、エーテル系、
ハロゲン系、芳香族系、アセトニトリル、ジメチルホル
ムアミド、アセトン、酢酸エチル、ピリジン）またはこ
れらの混合溶媒に溶解し、必要により塩基性物質（例、
ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンなど）を添
加し、通常１〜２０当量の無水酢酸をを加え、０〜１０
０℃、好ましくは室温〜７０℃で２〜２５時間撹拌する
ことにより行われる。アシル化反応は公知の方法[例え
ば、オーガニックファンクショナルグループプレパレー
ションズ(ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS)
第２版、アカデミックプレス社（ACADEMIC PRESS, IN
C.)記載の方法]に準じて行うことができる。例えばアシ
ル基に対応する有機酸の反応性誘導体｛例、酸無水物、
酸ハライド（例えば酸クロリド、酸ブロミド）、活性エ
ステルなどが挙げられ、中でも酸ハライドが好まし
い。｝を１ないし５当量、好ましくは１ないし３当量
と、不活性溶媒中で反応温度−２０℃から５０℃(好ま
しくは０℃ないし室温）、反応時間５分間から１００時
間で反応させることにより行う。不活性溶媒としてはエ
ーテル系溶媒、ハロゲン系溶媒、芳香族系溶媒、ピリジ
ン、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）、アセトン、メチルエチルケトン、ジメチル
スルホキシド（ＤＭＳＯ）、水などを単独あるいはそれ
らを混合して用いることができる。中でもアセトニトリ
ル、ジクロロメタン、クロロホルムなどが好ましい。ま
た１ないし１０当量、好ましくは１ないし３当量の塩基
を共存させることにより、反応がより円滑に進行する場
合もある。塩基としては、無機塩基、有機塩基ともに有
効である。無機塩基の例としては、アルカリ金属やアル
カリ土類金属の水酸化物、水素化物、炭酸塩、炭酸水素
塩、有機酸塩などが挙げられ、中でも炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭
酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムが好ましい。有機
塩基としてはトリエチルアミンなどの３級アミン類が好
ましい。

【００１８】８．エステル化されたカルボキシル基をカ
ルボキシル基に変換するには、原料化合物を適当な溶媒
（例、水、アルコール系、エーテル系、ハロゲン系、芳
香族系、アセトニトリル等）に溶解し、塩基性物質（水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）
を通常１〜５０当量加え、−１０〜１２０℃、好ましく
は室温〜５０℃で３〜２０時間撹拌することにより行わ
れる。９．カルボキシル基をエステル化する方法：原料化合物
を適当な溶媒（例、エーテル系，ハロゲン系，芳香族系
等）に溶解し、通常２０〜８０％（v/v）の塩化チオニ
ルまたは五塩化リン等のクロル化剤の存在下、０〜１０
０℃、好ましくは１０〜５０℃で１〜５時間撹拌するこ
とにより、得られる酸ハロゲン化物と、適当な溶媒
（例、エーテル系，ハロゲン系，芳香族系等）中で、１
当量〜８０％（v/v）の縮合しようとするアルコールと
必要により塩基性物質（例、トリエチルアミン，ジイソ
プロピルエチルアミン等）または酸性物質（例、塩化ア
ルミニウム，三フッ化ホウ素のエーテル複合体等）を添
加し、−１０〜１００℃、好ましくは０℃〜室温で１〜
５時間撹拌することにより行われる。１０．カルボキシル基をアミド化するには、上記９と同
様にして得た酸ハロゲン化物を適当な溶媒（例、水，エ
ーテル系，ハロゲン系，芳香族系等）またはこれら混合
溶媒に溶解し、必要により塩基性物質（例、トリエチル
アミン，ジイソプロピルエチルアミン等）を添加し、縮
合する１級または２級アミン類またはその塩を加え、−
１０〜５０℃、好ましくは０℃〜室温で１〜５時間撹拌
することにより行われる。

【００１９】１１．カルボキシル基をアミノ基に変換す
るには、Curtius転位を行う。この反応は、原料化合物
を適当な溶媒（例、芳香族系，アルコール系）に溶解
し、必要により塩基性物質（例、トリエチルアミン，ジ
イソプロピルエチルアミン等）を添加し、アジ化ジフェ
ニルホスホリルを通常１〜１.５当量加え、２０〜２０
０℃、好ましくは５０〜１１０℃で１〜５時間撹拌する
ことにより得られるイソシアナート体に、２０〜８０％
（v/v）の１Ｎ塩酸を加え、２０〜１５０℃、好ましく
は５０〜１５０℃で５〜１５時間撹拌することにより行
われる。また、１Ｎ塩酸のかわりにアルコールを用いる
と、対応するアルコキシカルボニル体が得られる。１２．１位の窒素にアミノ基を導入するには、原料化合
物を適当な溶媒（例、１〜５Ｎ塩酸）に溶解し、通常１
〜１.５当量の亜硝酸ナトリウムと５０〜１００℃、好
ましくは６０〜８０℃で１〜５時間反応させることで得
られるニトロソ体を、適当な溶媒（例、水，エーテル
系，アルコール系，芳香族系）中で、還元剤（亜鉛−酢
酸，水素化アルミニウムリチウム，ジブチルアルミニウ
ムヒドリド等）１〜１０当量を加え、−７０〜１００
℃、好ましくは−７０〜３０℃で０.５〜３時間撹拌す
ることにより行われる。１３．アミノ基を酸素原子を介する基に変換するには、
原料化合物を適当な溶媒（例、５〜５０％のＨＣｌ，Ｈ
Ｂｒ，Ｈ₂ＳＯ₄水溶液等）に溶解し、−２０〜２０℃、
好ましくは−１０〜１０℃で通常１〜２当量の亜硝酸ナ
トリウムを１〜２４時間反応させ、ジアゾニウム塩を発
生させた後、１当量〜５０％（v/v）のアルコールと０
〜１５０℃、好ましくは１０〜５０℃で１〜２０時間撹
拌することで対応するアルコキシ体が、またアルコール
を加えずに同処理を行うことでアルコール体が得られ
る。１４．上記式中、Ｘがアミノ基である場合に、これに置
換基を導入するには、上記１，２または７に示した方法
に準じて行なうことができる。

【００２０】本発明のピペリジン化合物（化合物
（I）、化合物（II）または化合物（III）。以下、同
様）の塩としては、それぞれ、例えば無機塩基との塩、
有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性
または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基
との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリ
ウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシ
ウム塩などのアルカリ土類金属塩；ならびにアルミニウ
ム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との
塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリ
エチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミ
ン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシ
クロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ′−ジベンジルエチレンジ
アミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な
例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リ
ン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例
としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマ
ール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コ
ハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられ
る。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば
アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げら
れ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばア
スパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
中でも薬学的に許容しうる塩が好ましく、その例として
は、化合物内に塩基性官能基を有する場合には塩酸塩、
硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩などの無機塩または、
酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、クエン酸
塩、酒石酸塩などが挙げられ、酸性官能基を有する場合
には例えばアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩
など）またはアルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグ
ネシウム塩など）の無機塩、アンモニウム塩などが挙げ
られる。

【００２１】本発明のピペリジン化合物、またはそれら
の塩は、公知の手段、例えば溶媒抽出、液性変換、転
溶、晶出、再結晶、クロマトグラフィーなどによって単
離精製することができる。また、本発明のピペリジン化
合物の原料化合物またはその塩は、前記と同様の公知の
手段などによって単離精製することができるが、単離す
ることなくそのまま反応混合物として次の工程の原料と
して供されてもよい。本発明のピペリジン化合物、また
はそれらの塩が、光学異性体、立体異性体、位置異性
体、回転異性体を含有する場合には、これらも本発明の
化合物として含有されるとともに、自体公知の合成手
法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることがで
きる。例えば、本発明の化合物に光学異性体が存在する
場合には、該化合物から分割された光学異性体も本発明
に包含される。光学異性体は自体公知の方法により製造
することができる。具体的には、光学活性な合成中間体
を用いる、または、最終物のラセミ体の混合物を常法に
従って光学分割することにより光学異性体を得る。光学
分割法としては、自体公知の方法、例えば分別再結晶
法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられ
る。

【００２２】１）分別再結晶法ラセミ体と光学活性な化合物とで塩を形成させ、これを
分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を
経てフリーの光学異性体を得る方法。２）キラルカラム法ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラ
ルカラム）にかけて分離する方法。例えば液体クロマト
グラフィの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ−ＯＶＭ（トーソー社
製）などのキラルカラムに光学異性体の混合物を添加
し、水、種々の緩衝液（例、リン酸緩衝液）、有機溶媒
（例、エタノール、メタノール、アセトニトリル）を単
独あるいは混合した溶液として展開させることにより、
光学異性体を分離する。また、例えばガスクロマトグラ
フィーの場合、CP−Chirasil−DeX CB（ジーエルサイ
エンス社製）などのキラルカラムを使用して分離する。３）ジアステレオマー法ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によって
ジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段
（例えば、分別再結晶、クロマトグラフィ法等）などを
経て単一物質とした後、加水分解反応などの化学的な処
理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学
異性体を得る方法。例えば、本発明の化合物が分子内に
水酸基または１,２級アミノ基を有する場合、該化合物
と光学活性な有機酸（例えば、ＭＰＴＡ〔α−メトキシ
−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、（−）
−メントキシ酢酸等）などとを縮合反応に付すことによ
り、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオ
マーが得られる。一方、本発明の化合物がカルボン酸基
を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコ
ール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミ
ド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。
分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩
基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学
異性体に変換される

【００２３】本発明のピペリジン化合物及びその薬学的
に許容される塩を含有してなる薬剤は優れたケモカイン
受容体拮抗作用を有することから、種々のウイルス性疾
患あるいは感染性疾患（例えば、急性ウイルス性脳炎、
急性バクテリア性髄膜炎、ヘリコバクター・ピロリ感染
症、肺炎、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、単純ヘルペス
ウイルス感染症、水痘−帯状疱疹ウイルス感染症、エイ
ズ感染症、インフルエンザ感染症、侵襲性ブドウ状球菌
感染症、結核など）、腫瘍（例えば、膀胱ガン、乳ガ
ン、子宮けいガン、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白
血病、大腸ガン、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、前立腺ガ
ン、肺ガン、胃ガン、ホジキン病など）、アレルギー性
疾患（例えば、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎な
ど）、炎症性疾患（例えば、動脈硬化症、心臓移植後に
発症する動脈硬化、（慢性）関節リュウマチ、腎炎な
ど)、糖尿病性疾患（例えば、糖尿病、糖尿病性腎症、
糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖
尿病性細小血管症など）、中枢性疾患（例えば、アルツ
ハイマー病、てんかん、発熱、疼痛、痴呆など）、高脂
血症、高コレステロール血症、透析による血小板減少
症、脊髄損傷、骨粗鬆症、潰瘍性大腸炎、消化性潰瘍、
敗血症（ショック）、肺・心臓における再潅流障害、不
安定狭心症、一過性脳虚血発作、心弁膜症、臓器移植後
拒絶反応、血管形成術後再狭搾、全身性エリテマトーデ
ス、多発性硬化症、腎不全、子宮内膜症、肺繊維症、成
人呼吸遍迫症候群などの予防・治療に有用であり、特に
アレルギー性疾患、炎症性疾患の予防・治療に有用であ
る。

【００２４】本発明のピペリジン化合物またはそれらの
塩は、毒性は低いので、そのままあるいは自体公知の方
法に従って、薬理学的に許容される担体を混合した医薬
組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠
を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、（ソフトカプセ
ルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤などとして、
経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）
に安全に、哺乳動（例えば、ヒト、サル、ウシ、ウマ、
イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなど）に投与する
ことができる。化合物（I）またはその塩の本発明製剤
中の含有量は、製剤全体の０.１〜１００重量％であ
る。該投与量は、投与対象、投与ルート、疾患などによ
っても異なるが、例えばウィルス性髄膜炎治療薬とし
て、成人（体重６０kgとして）に対し、経口剤として１
日あたり有効成分として約０.１〜５００mg、好ましく
は約１〜１００mg、さらに好ましくは約５〜１００mgで
あって、１日１回〜数回に分けて投与することができ
る。本発明製剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許
容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機
あるいは無機担体物質があげられ、例えば固形製剤にお
ける賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤におけ
る溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無
痛化剤などがあげられる。また、必要に応じて、防腐
剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤などの
添加物を用いることもできる。賦形剤としては、例えば
乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスタ
ーチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられ
る。滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ
などが挙げられる。

【００２５】結合剤としては、例えば結晶セルロース、
白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチ
ン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナ
トリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、例えばデ
ンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウ
ム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロ
キシプロピルセルロースなどが挙げられる。溶剤として
は、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコー
ル、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが挙げ
られる。溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリ
コール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安
息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コ
レステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウ
ム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。懸濁化剤と
しては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウ
リル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レ
シチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、
モノステアリン酸グリセリン、などの界面活性剤；例え
ばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロー
ス、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性
高分子などが挙げられる。等張化剤としては、例えばブ
ドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセ
リン、Ｄ−マンニトールなどが挙げられる。緩衝剤とし
ては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩な
どの緩衝液などが挙げられる。無痛化剤としては、例え
ばベンジルアルコールなどが挙げられる。防腐剤として
は、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタ
ノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、
デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。抗酸化剤
としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げ
られる。

【００２６】

【実施例】以下に参考例および実施例を挙げて本発明を
さらに詳しく説明するが、本発明はこれらよって何ら限
定されるものではない。本明細書で用いられる略号は当
該分野で慣用的に使用されるものであり、以下にその例
を示す。ＤＮＡ：デオキシリボ核酸ｃＤＮＡ：相補的デオキシリボ核酸ＲＮＡ：リボ核酸ｍＲＮＡ：メッセンジャーリボ核酸ＢＳＡ：ウシ血清アルブミンＣＨＯ：チャイニーズハムスター卵巣ＤＭＥＭ：ダルベッコ変法イーグル培地ＦＢＳ：ウシ胎児血清ＳＤＳ：ドデシル硫酸ナトリウムＰＢＳ：リン酸緩衝生理食塩水

【００２７】

【参考例１】ヒトＭＩＰ−１α／ＲＡＮＴＥＳレセプタ−発現ベクタ
ーの構築：ＰＣＲ（polymerase chain reaction）法に
よりhuman gland cDNA library （U-937 cells activat
ed by PMA, Clontech Laboratories Inc., Palo Alto,
CA,USA）からNeoteらの報告 (Cell 72: 415-425 (199
3))のＫｐｎＩ(392)〜ＨｉｎｃＩＩ(886)に相当する約
５００ｂｐのＤＮＡ断片を得た。これをプローブとして
ヒトＭＩＰ−１α／ＲＡＮＴＥＳレセプタ−ｃＤＮＡを
得て、λｇｔ１１のＥｃｏＲＩ部位にクローン化した。
翻訳領域の全塩基配列を決定しNeotoらの報告( Cell 7
2: 415-425 (1993)) と完全に一致していることを確認
した。なお、塩基配列の決定は全て蛍光 DNAシークエン
サー（Model 373A, Applied BiosystemsInc., Foster C
ity, CA, USA）により行った。クローン化されたヒトＭ
ＩＰ−１α／ＲＡＮＴＥＳレセプタ−ｃＤＮＡを、以下
のようにして動物細胞発現用ベクターであるｐＡＫＫＯ
−１１１ＨのＳａｌＩおよびＮｈｅＩ部位に導入し、プ
ラスミドｐＣＣＲを構築した。まず、上記のλｇｔ１１
をＥｃｏＲＩで処理することにより２つの断片を得た。
これらをｐＵＣ１９（宝酒造）のＥｃｏＲＩ部位に導入
し、プラスミドｐＣＲ１とプラスミドｐＣＲ２を得た。
次に、５’側と３’側の非翻訳領域に切断部位がある制
限酵素ＴｔｈＩＩＩＩとＢｓｔＸＩを用いてｐＣＲ１と
ｐＣＲ２の一方のＥｃｏＲＩ部位を削除した。非翻訳領
域のＥｃｏＲＩ部位を削除したこれら２つのプラスミド
をＳａｌＩ−ＥｃｏＲＩおよびＸｂａＩ−ＥｃｏＲＩで
消化することにより、２つのＤＮＡ断片を得た。これら
をｐＡＫＫＯ−１１１ＨのＳａｌＩとＮｈｅＩ部位に導
入してヒトＭＩＰ−１α／ＲＡＮＴＥＳレセプター発現
プラスミドｐＣＣＲを得た。

【００２８】

【参考例２】ヒトＭＩＰ−１α／ＲＡＮＴＥＳレセプター発現ＣＨＯ
細胞株の樹立:ヒトＭＩＰ−１α／ＲＡＮＴＥＳレセプ
ター発現プラスミドｐＣＣＲを、CellPhect transfecti
on kit（Pharmacia Biotech, Uppsala, Sweden）を用い
てリン酸カルシウム法により、以下のようにＣＨＯ（ｄ
ｈｆｒ−)細胞へ導入した。ＣＨＯ（ｄｈｆｒ−）細胞
を直径１０ｃｍのシャーレで核酸（+）の非選択培地
（ＭＥＭ−α with ＲＮＡ and ＤＮＡ (GIBCO BRL, Li
fe Technologies Inc., Grand Island, NY, USA)／１０
％透析FBS (ＧＩＢＣＯＢＲＬ)）にて２４時間培養し
た。このＣＨＯ（ｄｈｆｒ−）細胞にｐＣＣＲＤＮＡ
とリン酸カルシウムの共沈懸濁物と滴下し、６時間培養
した。非選択培地で２回洗浄し非選択培地を加えて２日
間さらに培養し、核酸（−）の選択培地で４倍に拡大し
て培養を継続した。３〜４日ごとに新しい選択培地と交
換しながら培養を続け、出現したコロニー（ｄｈｆｒ＋
形質転換した細胞）を得た。これらの細胞に対する¹²⁵
Ｉ−ＲＡＮＴＥＳ（Du Pont Company, Wilmington, DE,
USA）の結合量を調べ、結合量の大きいクローンを限界
希釈法により再クローン化し、ヒトＭＩＰ−１α／ＲＡ
ＮＴＥＳレセプターを高発現している細胞株ＣＨＯ（Ｃ
ＣＲ）を得た。

【００２９】

【参考例３】結合アッセイによるヒトＭＩＰ−１α／ＲＡＮＴＥＳレ
セプタ−発現の確認：９６ウェルマイクロプレート（Nu
nc, Roskilde, Denmark）に５ｘ１０⁴／１００μｌ／ｗ
ｅｌｌの参考例２で記述したＣＨＯ／ＣＣＲ細胞または
ベクタープラスミドｐＡＫＫＯ−１１１Ｈをトランスフ
ェクトしたＣＨＯ細胞（mock transfectants）をまき２
４時間培養した。培地を除き、ＤＭＥＭ／０.５％ＢＳ
Ａで希釈した５ｎＭの¹²⁵Ｉ−ＲＡＮＴＥＳあるいは¹²⁵
Ｉ−ＭＩＰ−１αを５０μｌ／ｗｅｌｌに加え、室温で
３０分間インキュベートした。その後２００μｌ／ｗｅ
ｌｌのＰＢＳで２回洗浄し、１００μｌ／ｗｅｌｌの
０.１ＮＮａＯＨ／１％ＳＤＳを加えて細胞に結合した
リガンドを溶出した。結合量の測定はγ−カウンター
（Cobra II, Packard Instrument Company, Meriden,
CT, USA ）で行った。その結果、ＣＨＯ（ＣＣＲ）細
胞に対して¹²⁵Ｉ−ＲＡＮＴＥＳおよび¹²⁵Ｉ−ＭＩＰ−
１αは結合よく結合した。これに対して、mock transfe
ctantsに対する結合量はいずれも低値であった。

【００３０】

【参考例４】種々のＣＣケモカインに対するヒトＭＩＰ−１α／ＲＡ
ＮＴＥＳレセプタ−発現ＣＨＯ細胞（ＣＨＯ（ＣＣＲ）
細胞）の遊走：９６ウェルマイクロケモタキシスチャン
バー（NeuroProbe, Inc., Cabin John, MD, USA）を用
いて参考例２で記述したＣＨＯ（ＣＣＲ）細胞の遊走ア
ッセイを行った。ポアサイズ５μｍのポリカーボネート
フレームフィルター（NeuroProbe）を、ＰＢＳで希釈し
た１０μｇ／ｍｌのウシフィブロネクチン溶液に室温で
１０分間浸漬したのち風乾することにより前処理を施し
た。下室にＤＭＥＭ／０.５％ＢＳＡに溶解した３７μ
ｌの種々の濃度のＣＣケモカイン（ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩ
Ｐ−１α、ＭＩＰ−１β、ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−３（い
ずれもＰｅｐｒｏＴｅｃｈ））を添加し、上室に１ｘ１
０⁶ cells/mlのＣＨＯ（ＣＣＲ）細胞を２００μｌ添加
して、３７℃で４時間インキュベートした。フィルター
下面に遊走したＣＨＯ（ＣＣＲ)細胞をDiff-Quick (国
際試薬，神戸)で固定染色し、プレートリーダー（Bio-R
ad Laboratories, Richmond, CA, USA）で５９５ｎｍの
吸光度を測定した。その結果、ＣＨＯ（ＣＣＲ）細胞は
ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１αおよびＭＣＰ−３に対して
濃度依存的に遊走することがわかった。しかしながら、
ＭＩＰ−１βやＭＣＰ−１に対しては遊走しなかった。

【００３１】

【参考例５】ＣＨＯ（ＣＣＲ）細胞による細胞内Ｃａ²⁺アッセイ：参
考例２のＣＨＯ（ＣＣＲ）細胞をmodified Gey's buffe
r(ＭＧＢ)(５ｍＭＫＣｌ, １４７ｍＭＮａＣｌ, ０.２
２ｍＭＫＨ₂ＰＯ₄, １.１ｍＭＮａ₂ＨＰＯ₄, ５.５ｍ
Ｍグルコース, ０.３ｍＭＭｇＳＯ₄, １ｍＭＭｇＣｌ
₂, １０ｍＭＨＥＰＥＳ, ｐＨ７.４)で２回洗浄したの
ち、５ｘ１０⁶／ｍｌになるようにＭＧＢに懸濁した。
蛍光指示薬であるfura−ＰＥ３／ＡＭ(Teflabs, Austi
n, TX, USA)を終濃度２μＭになるように添加して室温
で３０分間放置することにより細胞内に取り込ませた。
１ｍＭＣａＣｌ₂を含むＭＧＢで２回洗浄したのち、５
ｘ１０⁶／ｍｌになるように１ｍＭＣａＣｌ₂を含むＭ
ＧＢに懸濁した。細胞内Ｃａ²⁺濃度の測定はＦ−２００
０分光蛍光光度計（日立製作所、東京）で行った。ＣＨ
Ｏ（ＣＣＲ）細胞を１００ｎＭＲＡＮＴＥＳで刺激す
ることにより、細胞内Ｃａ²⁺濃度の一過性の上昇が観察
された。この上昇はmock transfectantsではみられなか
った。ＣＨＯ（ＣＣＲ）細胞は、ＲＡＮＴＥＳのみなら
ずＭＩＰ−１αにも応答して細胞内Ｃａ²⁺濃度が一過性
に上昇したが、ＭＩＰ−１βに対する応答性は低く、Ｍ
ＣＰ−１にはほとんど応答しなかった。

【００３２】

【実施例１】メチル１−ベンジル−３−（４−クロロベンジル）ピ
ペリジン−３−カルボキシレート塩酸塩の製造：

【化８】参考例６で得られたメチル３−（４−クロロベンジ
ル）ピペリジン−３−カルボキシレート塩酸塩５００
mg、臭化ベンジル２０５.０μl、トリエチルアミン５０
３.０μlおよびジクロロメタン５.０mlを０℃で混合
し、次いで室温で１時間攪拌する。反応液に飽和炭酸水
素ナトリウム水およびジクロロメタンを加え、飽和炭酸
水素ナトリウム水で洗浄する。ジクロロメタン層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮して得た粗精製
物に１Ｎ塩酸のジエチルエーテル溶液３５mlを加え直ち
に減圧下に濃縮し、残留物をｎ−ヘキサン−酢酸エチル
で処理し、題記化合物３２７.５mgを無職粉末として得
た。ＩＲ (KBr)：3414, 2956, 2724, 2366, 1734, 1638, 15
43 cm^-1。¹ ＨＮＭＲ (300 MHz, DMSO-d₆) δ： 9.58(bs,1H), 7.
77-7.00(m,9H), 4.50-4.40(m,1H), 4.17-4.11(m,1H),
3.60(s,3H), 3.31-2.75(m,6H), 2.11-1.18(m,4H)。ＭＳ m/z (FAB)：358.1 (MH⁺)。元素分析値：（Ｃ₂₁Ｈ₂₅ＮＯ₂Ｃｌ₂・０.１Ｃ₆Ｈ₁₄（ｎ
−Hexane）として）（％）理論値：Ｃ, 64.38; Ｈ，
6.60; Ｎ, 3.47 実測値：Ｃ, 64.31; Ｈ, 6.83; Ｎ, 3.46。

【００３３】

【実施例２】メチル３−（４−クロロベンジル）−１−（２−フェ
ニルエチル）ピペリジン−３−カルボキシレート塩酸
塩の製造：

【化９】実施例１と同様の方法により、参考例６で得られたメチ
ル３−（４−クロロベンジル）ピペリジン−３−カル
ボキシレート塩酸塩を原料化合物として用いて、標記
化合物を得た。ＩＲ (KBr)： 3420, 2954, 2696, 2364, 1736, 1686, 1
649, 1638, 1562 cm^-1。¹ＨＮＭＲ (300 MHz, DMSO-
d₆，フリー体) δ： 7.27-7.15(m,7H), 6.97(d,J=8.2H
z,2H), 3.52(s,3H), 2.95-2.87(m,2H), 2.72-2.65(m,3
H), 2.25-2.23(m,1H),2.12(d,J=10.9Hz,1H), 1.78-1.72
(m,1H), 1.56(m,2H), 1.35-1.24(m,1H)。ＭＳ m/z (FAB)：372.2 (MH⁺)。元素分析値：（Ｃ₂₂Ｈ₂₇ＮＯ₂Ｃｌ₂・０.２Ｈ₂Ｏとし
て）（％）理論値：Ｃ, 64.14; Ｈ，6.70; Ｎ, 3.39 実測値：Ｃ, 64.39; Ｈ, 6.83; Ｎ, 3.27。

【００３４】

【実施例３】メチル３−（４−クロロベンジル）−１−（３−フェ
ニルプロピル）ピペリジン−３−カルボキシレート塩
酸塩の製造：

【化１０】実施例１と同様の方法により、参考例６で得られたメチ
ル３−（４−クロロベンジル）ピペリジン−３−カル
ボキシレート塩酸塩を原料化合物として用いて、標記
化合物を得た。ＩＲ (KBr)： 3418, 3028, 2954, 2694, 2364, 1734, 1
649, 1560 cm^-1。¹ ＨＮＭＲ (300 MHz, CD₃OD) δ： 7.33-7.17(m,7H),
7.08(d,J=8.2Hz,2H), 3.70(s,3H), 3.68(bd,J=12.2Hz,1
H), 3.38(bd,J=11.4Hz,1H), 3.17-2.93(m,4H), 3.06(d,
J=13.6Hz,1H), 2.84(d,J=13.8Hz,1H), 2.70(t,J=7.5Hz,
2H), 2.33(m,1H),2.14-1.65(m,5H)。ＭＳ m/z (FAB)：386.1 (MH⁺)。元素分析値：（Ｃ₂₃Ｈ₂₉ＮＯ₂Ｃｌ₂・０.２５Ｈ₂Ｏとし
て）（％）理論値：Ｃ, 64.71; Ｈ，6.96; Ｎ, 3.28 実測値：Ｃ, 64.51; Ｈ, 7.15; Ｎ, 3.18。

【００３５】

【実施例４】メチル３−（４−クロロベンジル）−１−（３−オキ
ソ−３−フェニルプロピル）ピペリジン−３−カルボキ
シレートの製造：

【化１１】参考例６で得られたメチル３−（４−クロロベンジ
ル）ピペリジン−３−カルボキシレート塩酸塩１０
０.０mg、β−クロロプロピオフェノン５５.５mg、炭酸
カリウム６８.２mg、およびアセトニトリル１.０mlの混
合物を室温で３.５時間攪拌する。反応液を減圧下に濃
縮して得た残留物に、ジクロロメタンを加え、飽和炭酸
水素ナトリウム水で洗浄する。水層をジクロロメタンで
抽出し、先のジクロロメタン層とあわせ、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧下に濃縮して得た粗精製物を（１
２％酢酸エチルのｎ−ヘキサン溶液）を溶出液とするシ
リカゲルクロマトで精製し題記化合物１０１.９mgを無
色油状物として得た。ＩＲ (neat)： 3419, 2949, 2803, 1733, 1685 cm^-1。¹ ＨＮＭＲ (300 MHz, DMSO-d₆) δ： 7.94(d,J=7.2Hz,
2H), 7.62(t,J=7.3Hz,1H), 7.51(t,J=7.3Hz,2H), 7.25
(d,J=8.2Hz,2H), 6.99(d,J=8.2Hz,2H), 3.40(s,3H), 3.
14(m,2H), 3.10(m,2H), 2.86(d,J=12.9Hz,2H), 2.71-2.
64(m,2H), 2.66(d,J=13.1Hz,1H), 2.22(m,1H), 2.13(d,
J=10.9Hz,1H), 1.76-1.72(m,1H), 1.53(m,2H), 1.28(m,
1H)。ＭＳ m/z (FAB)：400.2 (MH⁺)。元素分析値：（Ｃ₂₃Ｈ₂₆ＮＯ₃Ｃｌ・０.５Ｈ₂Ｏとし
て）（％）理論値：Ｃ, 67.55; Ｈ，6.65; Ｎ, 3.42 実測値：Ｃ, 67.55; Ｈ, 6.59; Ｎ, 6.52。

【００３６】

【実施例５】メチル３−（４−クロロベンジル）−１−（２−オキ
ソ−２−フェニルエチル）ピペリジン−３−カルボキシ
レートの製造：

【化１２】実施例４と同様の方法により、参考例６で得られたメチ
ル３−（４−クロロベンジル）ピペリジン−３−カル
ボキシレート塩酸塩を原料化合物として用いて、標記
化合物を得た。ＩＲ (neat)：3390, 2949, 2802, 1733, 1683 cm^-1。¹ ＨＮＭＲ (300 MHz, DMSO-d₆) δ： 7.98(d,J=7.0Hz,
2H), 7.60(t,J=7.3Hz,1H), 7.49(t,J=7.5Hz,2H), 7.26
(d,J=8.3Hz,2H), 6.99(d,J=8.3Hz,2H), 3.70(m,2H), 3.
38(s,3H), 2.84(bd,J=13.1Hz,1H), 2.83(d,J=13.1Hz,1
H), 2.68(d,J=13.1Hz,1H), 2.60(m,1H), 2.25(m,2H),
1.79-1.75(m,1H), 1.53(m,2H), 1.32-1.24(m,1H)。ＭＳ m/z (FAB)：386.2 (MH⁺)。元素分析値：（Ｃ₂₂Ｈ₂₄ＮＯ₃Ｃｌ・０.５Ｈ₂Ｏとし
て）（％）理論値：Ｃ, 66.91; Ｈ，6.38; Ｎ, 3.54 実測値：Ｃ, 66.61; Ｈ, 6.19; Ｎ, 3.64。

【００３７】

【実施例６】メチル３−（４−クロロベンジル）−１−（４−オキ
ソ−４−フェニルブチル）ピペリジン−３−カルボキシ
レートの製造：

【化１３】実施例４と同様の方法により、参考例６で得られたメチ
ル３−（４−クロロベンジル）ピペリジン−３−カル
ボキシレート塩酸塩を原料化合物として用いて、標記
化合物を得た。ＩＲ (neat)： 3439, 2949, 2805, 1734, 1685 cm^-1。¹ ＨＮＭＲ (300 MHz, DMSO-d₆) δ： 7.94(d,J=7.5Hz,
2H), 7.60(t,J=7.2Hz,1H), 7.49(t,J=7.3Hz,3H), 7.26
(d,J=8.2Hz,2H), 7.01(d,J=8.0Hz,2H), 3.48(s,3H), 3.
06-2.92(m,5H), 2.85(d,J=13.1Hz,1H), 2.66(d,J=13.1H
z,1H), 2.36-2.23(m,2H), 2.10-2.00(m,2H), 1.83-1.73
(m,3H), 1.58-1.49(m,2H), 1.31-1.17(m,1H)。ＭＳ m/z (FAB)： 414.2 (MH⁺)。元素分析値：（Ｃ₂₄Ｈ₂₈ＮＯ₃Ｃｌ・０.２Ｈ₂Ｏとし
て）（％）理論値：Ｃ, 69.03; Ｈ, 6.85; Ｎ, 3.35 実測値：Ｃ, 69.02; Ｈ, 6.80; Ｎ, 3.23。

【００３８】

【実施例７】３−（４−クロロベンジル）−３−（メチルスルホニル
アミノ）−１−（４−オキソ−４−フェニルブチル）ピ
ペリジンの製造：

【化１４】実施例４と同様の方法により、参考例１２で得られた化
合物を原料化合物として用いて、標記化合物を得た。ｍｐ：１１１−１１２℃。ＩＲ (KBr)：3439, 3282, 2942, 2778, 1687 cm^-1。¹ ＨＮＭＲ (300 MHz, DMSO-d₆) δ： 7.95(d,J=7.3Hz,
2H), 7.61(t,J=7.1Hz,1H), 7.50(t,J=7.4Hz,2H), 7.28
(s,4H), 6.29(s,1H), 3.02(t,J=7.0Hz,2H), 2.99(s,3
H), 2.87(d,J=13.4Hz,1H), 2.70(bd,J=11.4Hz,1H), 2.3
6-2.29(m,2H), 2.18-2.14(m,2H), 1.85-1.37(m,6H)。ＭＳ m/z (FAB)： 499.3 (MH⁺)。元素分析値：（Ｃ₂₃Ｈ₂₉Ｎ₂Ｏ₃ＳＣｌとして）（％）理論値：Ｃ, 61.52; Ｈ, 6.51; Ｎ, 6.24 実測値：Ｃ, 61.70; Ｈ, 6.48; Ｎ, 6.23。

【００３９】

【実施例８】メチル３−（４−クロロベンジル）−１−（２,２−
ジフェニルエチル−２−ヒドロキシ）ピペリジン−３−
カルボキシレートの製造：

【化１５】実施例５で得られたメチル３−（４−クロロベンジ
ル）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）ピペリ
ジン−３−カルボキシレート５６８.１mgをテトラヒド
ロフラン５.０mlに溶解し、窒素雰囲気下０℃で２Ｍ臭
化フェニルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液０.
７４mlを加え同温で３０分、室温で１２時間、次いで浴
温５０℃で６時間攪拌する。放冷後、反応液に飽和塩化
アンモニウム水を加え振り混ぜた後、酢酸エチルを加
え、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水の順に洗浄
する。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧下に濃縮して得た粗精製物を（５％酢酸エチルのｎ−
ヘキサン溶液）を溶出液とするシリカゲルクロマトで精
製し題記化合物２７８.７mgを薄黄色粉末として得る。ｍｐ：１１３℃。ＩＲ (KBr)： 3412, 2947, 1716, 1596, 1491, 1448 cm
^-1。¹ ＨＮＭＲ (300 MHz, DMSO-d₆) δ： 7.48-7.41(m,4
H), 7.28-7.10(m,8H), 6.90(d,J=8.2Hz,2H), 5.09(s,1
H), 3.21(s,3H), 3.21(d,J=13.2Hz,1H), 3.09(d,J=13.2
Hz,1H), 2.94(d,J=11.2Hz,1H), 2.64(t,J=14.1Hz,2H),
2.30-2.12(m,3H), 1.82(m,1H), 1.40-1.10(m,3H)。ＭＳ m/z (FAB)： 464.2 (MH⁺)。元素分析値：（Ｃ₂₈Ｈ₃₀ＮＯ₃Ｃｌ・０.２Ｈ₂Ｏとし
て）（％）理論値：Ｃ, 71.92; Ｈ, 6.55; Ｎ, 2.99 実測値：Ｃ, 72.01; Ｈ, 6.50; Ｎ, 2.92。

【００４０】

【実施例９】メチル３−（４−クロロベンジル）−１−（３,３−
ジフェニルプロピル−３−ヒドロキシ）ピペリジン−３
−カルボキシレートの製造：

【化１６】実施例８と同様の方法により、実施例４で得られた化合
物を原料化合物として用いて、標記化合物を得た。ＩＲ (KBr)： 3429, 3217, 3058, 2949, 2821, 1732, 1
491 cm^-1。¹ ＨＮＭＲ (300 MHz, DMSO-d₆) δ： 7.46-7.42(m,4
H), 7.27-7.15(m,8H), 7.02(d,J=8.2Hz,2H), 6.39(bs,1
H), 3.60(s,3H), 2.86(d,J=12.9Hz,2H), 2.66(d,J=12.6
Hz,1H), 2.60(m,1H), 2.37-2.33(m,3H), 2.03(m,2H),
1.82-1.78(m,1H), 1.56(m,2H), 1.28(m,2H)。ＭＳ m/z (FAB)： 478.1（MH⁺)。

【００４１】

【実施例１０】メチル３−（４−クロロベンジル）−１−（４,４−
ジフェニルブチル−４−ヒドロキシ）ピペリジン−３−
カルボキシレートの製造：

【化１７】実施例８と同様の方法により、実施例６で得られた化合
物を原料化合物として用いて、標記化合物を得た。ＩＲ (KBr)： 3429, 2945, 2809, 1736, 1491 cm^-1。¹ ＨＮＭＲ (300 MHz, DMSO-d₆) δ： 7.44-7.41(m,4
H), 7.30-7.22(m,6H), 7.13(t,J=6.5Hz,2H), 7.02(d,J=
8.5Hz,2H), 5.59(s,1H), 3.52(s,3H), 2.86(d,J=12.9H
z,1H), 2.80(m,1H), 2.67(d,J=12.9Hz,1H), 2.36-2.21
(m,5H), 2.11(m,1H),1.78-1.74(m,1H), 1.51-1.25(m,6
H)。ＭＳ m/z (FAB)： 492.2 (MH⁺)。元素分析値：（Ｃ₃₀Ｈ₃₄ＮＯ₃Ｃｌとして）（％）理論値：Ｃ, 73.23; Ｈ, 6.96; Ｎ, 2.85 実測値：Ｃ, 72.93; Ｈ, 6.89; Ｎ, 2.70。

【００４２】

【実施例１１】３−（４−クロロベンジル）−１−（４,４−ジフェニ
ルブチル−４−ヒドロキシ）−３−（メチルスルホニル
アミノ）ピペリジンの製造：

【化１８】実施例８と同様の方法により、実施例７で得られた化合
物を原料化合物として用いて、標記化合物を得た。ＩＲ (KBr)： 3496, 3285, 3058, 2946, 1492, 1447 cm
^-1。¹ ＨＮＭＲ (300 MHz, DMSO-d₆) δ： 7.42(d,J=7.8Hz,
4H), 7.28(s,4H), 7.26-7.23(m,4H), 7.14(t,J=6.9Hz,2
H), 6.28(bs,1H), 5.47(bs,1H), 3.03(m,1H), 2.97(s,3
H), 2.86(d,J=13.6Hz,1H), 2.56(m,2H), 2.36-2.05(m,6
H), 1.66-1.37(m,6H)。ＭＳ m/z (FAB)： 527.1 (MH⁺)。元素分析値：（Ｃ₂₈Ｈ₃₅Ｎ₂Ｏ₃ＳＣｌとして）（％）理論値：Ｃ, 66.08; Ｈ, 6.69; Ｎ, 5.31 実測値：Ｃ, 66.19; Ｈ, 6.66; Ｎ, 5.31。

【００４３】

【実施例１２】メチル３−（４−クロロベンジル）−１−（３−ヒド
ロキシ−３−フェニルプロピル）ピペリジン−３−カル
ボキシレートの製造：

【化１９】実施例４で得られたメチル３−（４−クロロベンジ
ル）−１−（３−オキソ−３−フェニルプロピル)ピペ
リジン−３−カルボキシレート２００mgのテトラヒドロ
フラン-メタノール（１：１）２.０ml溶液に０℃で水素
化ほう素ナトリウム１８.９mgを加え同温で２時間攪拌
する。反応液を減圧下に濃縮して得た残留物に、酢酸エ
チルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水の
順に洗浄する。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧下に濃縮し、題記化合物２１６.２mgを薄黄
色油状物として得た。ＩＲ (neat)： 3275, 2949, 2816, 1736 cm^-1。¹ ＨＮＭＲ (300 MHz, DMSO-d₆) δ： 7.31-7.19(m,7
H), 7.03(d,J=8.5Hz,2H),5.15(bs,1H), 4.60(m,1H), 3.
57, 3.55(each s,3H), 2.95(m,1H), 2.87(d,J=13.2Hz,1
H), 2.69(d,J=13.2Hz,1H), 2.59(m,1H), 2.39-2.25(m,2
H), 2.03(m,2H), 1.84-1.65(m,3H), 1.55(m,2H), 1.27
(m,1H)。ＭＳ m/z (FAB)： 402.2 (MH⁺)。元素分析値：（Ｃ₂₄Ｈ₃₀ＮＯ₃Ｃｌ・０.１Ｈ₂Ｏとし
て）（％）理論値：Ｃ, 69.00; Ｈ, 7.28; Ｎ, 3.35 実測値：Ｃ, 68.73; Ｈ, 7.03; Ｎ, 3.50。

【００４４】

【実施例１３】メチル３−（４−クロロベンジル）−１−（４−ヒド
ロキシ−４−フェニルブチル）ピペリジン−３−カルボ
キシレート：

【化２０】実施例１２と同様の方法により、実施例６で得られた化
合物を原料化合物として用いて、標記化合物を得た。ＩＲ (neat)： 3381, 3028, 2948, 2859, 2807, 1736 c
m^-1。¹ ＨＮＭＲ (300 MHz, DMSO-d₆) δ： 7.30-7.16(m,7
H), 7.02(d,J=8.2Hz,2H),5.05(m,0.8H), 4.99(d,J=4.3H
z,0.2H), 4.50(m,0.8H), 3.51(s,3H), 3.38(q,J=6.0Hz,
0.2H), 2.87(bd,J=13.1Hz,2H), 2.67(d,J=13.1Hz,1H),
2.22(m,2H), 2.03-1.99(m,2H), 1.78-1.20(m,9H)。ＭＳ m/z (FAB)： 416.2 (MH⁺)。元素分析値：（Ｃ₂₄Ｈ₃₀ＮＯ₃Ｃｌ・０.１５Ｈ₂Ｏとし
て）（％）理論値：Ｃ, 68.85; Ｈ, 7.29; Ｎ, 3.34 実測値：Ｃ, 69.15; Ｈ, 7.32; Ｎ, 3.04。

【００４５】

【実施例１４】メチル１−（３−アセトキシ−３−フェニルプロピ
ル）−３−（４−クロロベンジル）ピペリジン−３−カ
ルボキシレートの製造：

【化２１】実施例１２で得られたメチル３−（４−クロロベンジ
ル）−１−（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）
ピペリジン−３−カルボキシレート１００mg、無水酢酸
４６.９μlおよびピリジン１.０mlの混合物を室温で１
２時間攪拌し、無水酢酸２３.０μlを反応液に加え、浴
温６０℃で８時間攪拌する。反応液を減圧下に濃縮して
得た残留物に、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水、飽和食塩水の順に洗浄する。酢酸エチル層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、題記化合
物９８.７mgを薄茶色油状物として得た。ＩＲ (neat)： 3448, 2950, 2807, 1741 cm^-1。¹ ＨＮＭＲ (300 MHz, DMSO-d₆) δ： 7.32-7.26(m,7
H), 7.02(d,J=8.4Hz,2H),5.75-5.66(m,1H), 3.57, 3.56
(each s,3H), 2.93(bd,J=10.9Hz,1H), 2.86(d,J=13.3H
z,1H), 2.67(d,J=13.4Hz,1H), 2.40(m,1H), 2.27-2.18
(m,2H), 2.03-1.80(m,8H), 1.53(m,2H), 1.24(m,1H)。ＭＳ m/z (FAB)： 444.2 (MH⁺)。元素分析値：（Ｃ₂₅Ｈ₃₀ＮＯ₄Ｃｌ・０.１Ｈ₂Ｏとし
て）（％）理論値：Ｃ, 67.36; Ｈ, 6.82; Ｎ，３．１４実測値：Ｃ，６７．１６；Ｈ, 6.78; Ｎ, 3.25。

【００４６】

【実施例１５】メチル１−（４−アセトキシ−４−フェニルブチル）
−３−（４−クロロベンジル）ピペリジン−３−カルボ
キシレート：

【化２２】実施例１４と同様の方法により、実施例１３で得られた
化合物を原料化合物として用いて、標記化合物を得た。ＩＲ (neat)： 3439, 3032, 2949, 2805, 1733 cm^-1。¹ ＨＮＭＲ (300 MHz, DMSO-d₆) δ： 7.34-7.27(m,7
H), 7.02(d,J=8.0Hz,2H),5.66(t,J=6.9Hz,1H), 3.50,
3.49(each s,3H), 2.87-2.83(m,2H), 2.67(d,J=13.1Hz,
1H), 2.43(m,2H), 2.23(m,2H), 2.03(s,3H), 2.00(m,1
H), 1.78(m,3H), 1.52-1.22(m,5H)。ＭＳ m/z (FAB)： 458.2 (MH⁺)。元素分析値：（Ｃ₂₆Ｈ₃₃ＮＯ₄Ｃｌとして）（％）理論値：Ｃ, 68.19; Ｈ, 7.04; Ｎ, 3.06 実測値：Ｃ, 68.07; Ｈ, 7.04; Ｎ, 3.08。

【００４７】

【実施例１６】メチル３−（４−クロロベンジル）−１−（２，２−
ジフェニルエチル−１−オキソ）ピペリジン−３−カル
ボキシレートの製造：

【化２３】参考例６で得られたメチル３−（４−クロロベンジ
ル）ピペリジン−３−カルボキシレート塩酸塩４００
mg、塩化ジフェニルアセチル（ジフェニル酢酸６７０m
g、塩化チオニル２.３mlおよびジクロロメタン３.０ml
の混合物を浴温７０℃で反応後、減圧下に濃縮して調
製)、トリエチルアミン２４２μlおよびジクロロメタン
４.０mlの混合物を室温で１時間攪拌する。ジクロロメ
タンを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水、１Ｎ塩酸、水
の順に洗浄し、ジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧下に濃縮して得た粗精製物を（１％酢酸
エチルのｎ−ヘキサン溶液、およびジクロロメタン)を
溶出液とするシリカゲルクロマトで精製し得た粗精製物
にジエチルエーテルを加え、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液で洗浄し、ジエチルエーテル層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧下に濃縮し得た精製物をジエチルエーテ
ル-ｎ−ヘキサンから結晶化し、題記化合物５１５.７mg
を無色粉末として得た。ｍｐ：１４９−１５０℃。ＩＲ (KBr)： 3570, 3028, 3006, 2952, 2364, 1715, 1
632, 1562 cm^-1。¹ ＨＮＭＲ (300 MHz, DMSO-d₆) δ： 7.39-6.94(m,14
H), 5.46(s,1H), 4.30-4.08(m,1H), 3.58, 3.51(each
s,3H), 3.21(m,2H), 2.83-2.56(m,3H), 2.10-1.25(m,4
H)。ＭＳ m/z (FAB)： 462.3 (MH⁺)。元素分析値：（Ｃ₂₈Ｈ₂₈ＮＯ₃Ｃｌとして）（％）理論値：Ｃ, 72.80; Ｈ, 6.11; Ｎ, 3.03 実測値：Ｃ, 72.53; Ｈ, 6.11; Ｎ, 2.88。

【００４８】

【実施例１７】よう化１−ベンジル−３−（４−クロロベンジル）−
３−メトキシカルボニル−１−メチルピペリジニウムの
製造：

【化２４】実施例１で得られたメチル１−ベンジル−３−（４−
クロロベンジル）ピペリジン−３−カルボキシレート
塩酸塩２００.０mgをジクロロメタンに溶解し、飽和炭
酸水素ナトリウム水で洗浄する。ジクロロメタン層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮して得た残留
物、よう化メチル５９９.０μl、炭酸カリウム６６.５m
gおよびアセトニトリル２.５mlの混合物を室温で12時間
攪拌する。沈殿物をセライトにて濾去し、濾液を減圧下
に濃縮して得た残留物をエタノールから結晶化し、題記
化合物１９３.４mgを無色粉末として得た。ｍｐ：１２８−１３１℃（分解）。ＩＲ (KBr)： 3442, 2952, 2364, 2719, 1626, 1491, 1
458 cm^-1。¹ ＨＮＭＲ (300 MHz, DMSO-d₆) δ： 7.62-7.54(m,5
H), 7.35(d,J=8.1Hz,2H),7.06(d,J=8.2Hz,2H), 4.72,
4.66(each d,J=12.6Hz,2H), 4.64-3.35(m,2H), 3.73,
3.68(each d,J=13.3Hz,2H), 3.63(s,3H), 2.90(d,J=13.
1Hz,1H), 2.76(d,J=13.1Hz,1H), 2.73(s,3H), 2.14(m,1
H), 1.85(m,2H), 1.59-1.48(m,1H)。ＭＳ m/z (FAB)： 372.1 (MH⁺)。元素分析値：（Ｃ₂₂Ｈ₂₇ＮＯ₂ＣｌＩとして）（％）理論値：Ｃ, 52,87; Ｈ, 5.44; Ｎ, 2.80 実測値：Ｃ, 52.67; Ｈ, 5.66; Ｎ, 2.71。

【００４９】

【実施例１８】臭化３'−（４−クロロベンジル）−３'−メトキシカ
ルボニル−１'−ピペリジン−２−スピロ−［２］ジベ
ンゾジヒドロアゼピニウムの製造：

【化２５】参考例６で得られたメチル３−（４−クロロベンジ
ル）ピペリジン−３−カルボキシレート塩酸塩４０
０.０mgをジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナト
リウム水で洗浄する。ジクロロメタン層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧下に濃縮して得た残留物に、２,
２'−ビス（ブロモメチル）−１,１'−ビフェニル４６
９mg、炭酸カリウム１９１.０mgおよびアセトニトリル
５.０mlを加え、この混合物を浴温７０℃で２０時間攪
拌する。沈殿物をセライトにて濾去し、濾液を減圧下に
濃縮して得た残留物にジクロロメタンを加え、再び生じ
た沈殿物をセライトにて濾去し、濾液を減圧下に濃縮し
て得た残留物をメタノール-ジエチルエーテルから結晶
化し、題記化合物６４２.８mgを無色粉末として得た。ｍｐ：２３７−２４０℃（分解）。ＩＲ (KBr)： 3398, 2978, 2362, 1727, 1487, 1450 cm
^-1。¹ ＨＮＭＲ (300 MHz, DMSO-d₆) δ： 7.77-7.54(m,8
H), 7.36(d,J=8.2Hz,2H),7.11(d,J=8.2Hz,2H), 4.42-3.
91(m,4H), 3.62(s,3H), 3.57-3.53(m,2H), 3.21(m,2H),
2.97(d,J=13.1Hz,1H), 2.84(d,J=13.1Hz,1H), 2.28(b
d,J=13.4Hz,1H), 2.14-2.02(m,2H), 1.72(m,1H)。ＭＳ m/z (FAB)： 446.0 (MH⁺)。元素分析値：（Ｃ₂₈Ｈ₂₉ＮＯ₂ＢｒＣｌ₂・０.３Ｈ₂Ｏと
して）（％）理論値：Ｃ, 63.17; Ｈ, 5.60; Ｎ，２．６３実測値：Ｃ，６３．２１；Ｈ, 5.36; Ｎ, 2.56。

【００５０】

【参考例６】メチル３−（４−クロロベンジル）ピペリジン−３−
カルボキシレート塩酸塩の製造：

【化２６】参考例２０で得られたメチル１−ベンジルオキシカル
ボニル−３−（４−クロロベンジル）ピペリジン−３−
カルボキシレート３.０ｇ、ラネーニッケル６.０ｇおよ
びメタノール-酢酸エチル(１：１)１３.０mlの混合物
を、室温で水素雰囲気下に２日間攪拌する。固形物を濾
去後、濾液を減圧下に濃縮して得た残留物に０℃で１Ｎ
塩酸のエーテル溶液を加えかき混ぜた後、直ちに溶媒を
減圧下に濃縮して得た残留物をジエチルエーテルで洗浄
し、題記化合物１.８ｇを薄緑色粉末として得た。ｍｐ：１６７−１６８℃。ＩＲ (KBr)： 3454, 3010, 2956, 2810, 2714, 2630, 2
554, 2408, 2194, 1912,1742, 1589 cm^-1。¹ ＨＮＭＲ (300 MHz, DMSO-d₆, フリー体) δ： 7.32(m,5
H), 7.23(d,J=8.4Hz,2H), 7.09(d,J=7.8Hz,2H), 5.08,
5.02 (each d,J=12.3,12.9Hz,2H), 3.78(d,J=13.5Hz,1
H), 3.63-3.20(m,7H), 2.93, 2.85(each d,J=14.7Hz,2
H), 2.26(m,4H), 2.17(s,3H), 1.98-1.90(m,1H), 1.68-
1.58 (m,3H)。ＭＳ m/z (FAB)： 268.1 (MH⁺)。元素分析値：（Ｃ₁₄Ｈ₁₉ＮＯ₂Ｃｌ₂として）（％）理論値：Ｃ, 55.27; Ｈ, 6.30; Ｎ, 4.60 実測値：Ｃ, 55.41; Ｈ, 6.35; Ｎ, 4.82。

【００５１】

【参考例７】プロピル３−ベンジルピペリジン−３−カルボキシレ
ート塩酸塩の製造：

【化２７】参考例６と同様にして、参考例２１で得られた化合物を
原料化合物として、標記化合物を製造した。ＩＲ (KBr)： 3438, 2970, 2366, 1719, 1626, 1497 cm
^-1。¹ ＨＮＭＲ (300 MHz, DMSO-d₆) δ： 10.0-8.0(b,2H),
7.31-7.07(m,5H), 4.12-3.90(m,2H), 3.29-2.79(m,6
H), 2.06(m,1H), 1.84-1.50(m,5H), 0.82(t,J=7.2Hz,3
H)。ＭＳ m/z (FAB)： 262.2 (MH⁺)。元素分析値：（Ｃ₁₆Ｈ₂₄ＮＯ₂Ｃｌ・０.６Ｈ₂Ｏとし
て）（％）理論値：Ｃ, 62.26; Ｈ, 8.22; Ｎ, 4.53 実測値：Ｃ, 62.18; Ｈ, 8.05; Ｎ, 4.42。

【００５２】

【参考例８】イソプロピル３−ベンジルピペリジン−３−カルボキ
シレート塩酸塩の製造：

【化２８】参考例６と同様にして、参考例２２で得られた化合物を
原料化合物として、標記化合物を製造した。ＩＲ (KBr)： 3440, 2988, 2962, 2932, 2808, 2730, 2
544, 2412, 2368, 1729,1586 cm^-1。¹ ＨＮＭＲ (300 MHz, DMSO-d₆) δ： 9.16(bs,1H), 7.
32-7.10(m,5H), 4.90(m,J=6.1Hz,1H), 3.26(m,1H), 3.0
7-2.78(m,5H), 2.04(m,1H), 1.84-1.48(m,3H), 1.19,
1.16(each d,J=6.1Hz,6H)。ＭＳ m/z (FAB)： 262.2 (MH⁺)。元素分析値：（Ｃ₁₆Ｈ₂₄ＮＯ₂Ｃｌ・０.５Ｈ₂Ｏとし
て）（％）理論値：Ｃ, 62.63; Ｈ，8.21; Ｎ, 4.56 実測値：Ｃ, 62.42; Ｈ, 8.02; Ｎ, 4.34。

【００５３】

【参考例９】３−（４−クロロベンジル）−３−ピペリジンメチルカ
ルボキサミド塩酸塩の製造：

【化２９】参考例６と同様にして、参考例２３で得られた化合物を
原料化合物として、標記化合物を製造した。ｍｐ：１３６−１６０℃（分解）。ＩＲ (KBr)：3282, 2946, 2722, 1647, 1549 cm^-1。¹ ＨＮＭＲ (300 MHz, DMSO-d₆) δ：9.29(bs,1H), 8.2
3(m,1H),7.58(bs,1H), 7.32(d,J=8.7Hz,2H), 7.08(d,J=
7.8Hz,2H), 3.22(s,3H), 3.06-3.01(m,2H), 2.80-2.66
(m,4H), 2.14(m,1H), 1.98-1.37(m,3H)。ＭＳ m/z (FAB)：267.2 (MH⁺)。元素分析値：(Ｃ₁₄Ｈ₂₀Ｎ₂ＯＣｌ₂・０.１Ｈ₂Ｏ・０.１
Ｃ₄Ｈ₈Ｏ(AcOEt)として）（％）理論値：Ｃ, 55.10; Ｈ，6.74; Ｎ, 8.92 実測値：Ｃ, 54.92; Ｈ, 6.89; Ｎ, 8.65。

【００５４】

【参考例１０】３−ベンジルピペリジン−３−ピペリジンカルボキサミ
ド塩酸塩：

【化３０】参考例６と同様にして、参考例２４で得られた化合物を
原料化合物として、標記化合物を製造した。ｍｐ：２０８−２１０℃。ＩＲ (KBr)：3410, 3108, 3052, 2936, 2852, 2782, 27
06, 2546, 2494, 2386,1814, 1719, 1615, 1595 cm^-1。¹ ＨＮＭＲ (300 MHz, DMSO-d₆) δ： 9.75(bs,1H), 7.
31-7.10(m,5H), 3.74-3.06(m,7H), 2.91-2.62(m,3H),
2.34(m,1H), 1.91-1.42(m,10H)。ＭＳ m/z (FAB)：287.2 (MH⁺)。元素分析値：（Ｃ₁₈Ｈ₂₇Ｎ₂ＯＣｌ・０.７Ｈ₂Ｏとし
て）（％）理論値：Ｃ, 64.44; Ｈ，8.53; Ｎ, 8.35 実測値：Ｃ, 64.28; Ｈ, 8.24; Ｎ, 8.15。

【００５５】

【参考例１１】３−アセチルアミノ−３−（４−クロロベンジル）ピペ
リジン臭化水素塩の製造：

【化３１】参考例２６で得られた３−アセチルアミノ−１−ベンジ
ルオキシカルボニル−３−（４−クロロベンジル）ピペ
リジン４００.０mgを酢酸１３.０mlに懸濁し、室温で２
５％臭化水素の酢酸溶液７.０mlを加え同温で１時間攪
拌する。反応液を減圧下に濃縮して得た残留物にトルエ
ンを少量加え減圧下に濃縮する操作を２回繰り返した後
に得た残留物をメタノール-ジエチルエーテルから結晶
化し、題記化合物２０６.８mgを乳白色粉末として得
た。ｍｐ：２０７−２０８℃。ＩＲ (KBr)：3429, 3279, 2950, 2784, 1652, 1554 cm
^-1。¹ ＨＮＭＲ (300 MHz, CD₃OD) δ：7.52(bs,1H), 7.32
(d,J=7.9Hz,2H), 7.12(d,J=8.2Hz,2H), 4.37(bd,J=12.3
Hz,1H), 3.33(m,2H), 2.99(bd,J=11.6Hz,2H), 2.69(bd,
J=13.3Hz,1H), 2.00(s,3H), 1.90-1.62(m,4H)。ＭＳ m/z (FAB)：267.0 (MH⁺)。元素分析値：（Ｃ₁₄Ｈ₂₀Ｎ₂ＯＢｒＣｌとして）（％）理論値：Ｃ, 48.36; Ｈ，5.80; Ｎ, 8.06 実測値：Ｃ, 48.11; Ｈ, 5.87; Ｎ, 7.88。

【００５６】

【参考例１２】３−（４−クロロベンジル）−３−（メチルスルホニル
アミノ）ピペリジン臭化水素塩の製造：

【化３２】参考例１１と同様にして、参考例２７で得られた化合物
を原料化合物として、標記化合物を製造した。ｍｐ：２２５ ℃。ＩＲ (KBr)：3439, 3182, 3113, 2925, 2809, 1582, 14
93 cm^-1。¹ ＨＮＭＲ (300 MHz, CD₃OD) δ：7.35(dd,J=8.3, 2.4
Hz,2H), 7.31(dd,J=8.3,2.3Hz,2H), 3.81(bd,J=13.3Hz,
1H), 3.28(m,1H), 3.19(d,J=13.6Hz,1H), 3.17(s,3H),
3.11(d,J=13.6Hz,1H), 2.97(d,J=13.3Hz,1H), 2.89(t,J
=12.4Hz,1H), 2.10-1.60(m,4H)。ＭＳ m/z (FAB)：303.1 (MH⁺)。元素分析値：（Ｃ₁₃Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₂ＳＢｒＣｌとして）
（％）理論値：Ｃ, 40.69; Ｈ，5.25; Ｎ, 7.30 実測値：Ｃ, 40.63; Ｈ, 5.28; Ｎ, 7.08。

【００５７】

【参考例１３】３−（４−クロロベンジル）−３−（メトキシカルボニ
ルアミノ）ピペリジン臭化水素塩の製造：

【化３３】参考例１１と同様にして、参考例２８で得られた化合物
を原料化合物として、標記化合物を製造した。ｍｐ：２１８−２２０℃ （分解）。ＩＲ (KBr)：3361, 2955, 2814, 2713, 1697 cm^-1。¹ ＨＮＭＲ (300 MHz, CD₃OD) δ： 7.30(d,J=8.3Hz,2
H), 7.10(d,J=8.3Hz,2H),4.22(bd,J=12.5Hz,1H), 3.69
(s,3H), 3.28(m,1H), 3.23(d,J=13.6Hz,1H), 2.99-2.90
(m,1H), 2.94(d,J=12.8Hz,1H), 2.68(d,J=13.6Hz,1H),
1.88-1.63(m,4H)。ＭＳ m/z (FAB)：283.1 (MH⁺)。元素分析値：（Ｃ₁₄Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₂ＢｒＣｌとして）（％）理論値：Ｃ, 46.24; Ｈ，5.54; Ｎ, 7.70 実測値：Ｃ, 45.92; Ｈ, 5.36; Ｎ, 8.03。

【００５８】

【参考例１４】メチル３−（４−クロロベンジル）−１−メチルピペ
リジン−３−カルボキシレート塩酸塩の製造：

【化３４】参考例６で得られたメチル３−（４−クロロベンジ
ル）ピペリジン−３−カルボキシレート塩酸塩２００
mg、３７％ホルムアルデヒド水溶液４９１.９μl、テト
ラヒドロフラン-アセトニトリル（３：１）３.５ml 、
酢酸４２０μlおよびシアノ水素化ほう素ナトリウム８
２.６mgの混合物を室温で２１時間攪拌する。反応液に
飽和炭酸水素ナトリウム水およびジクロロメタンを加
え、飽和炭酸水素ナトリウム水で３回洗浄する。ジクロ
ロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃
縮して得た粗精製物を（２％メタノールのジクロロメタ
ン溶液）を溶出液とするシリカゲルクロマトで精製し、
得た精製物を少量のメタノールに溶解し、１Ｎ塩酸のジ
エチルエーテル溶液０.７mlを加え直ちに減圧下に濃縮
して得た残留物をｎ-ヘキサン-酢酸エチルで結晶化し題
記化合物１４０.０mgを無色粉末として得た。ｍｐ：１７５−１７６ ℃ （分解）。ＩＲ (KBr)：3438, 3076, 2978, 2954, 2882, 2634, 25
36, 2364, 1731, 1599 cm^-1。¹ ＨＮＭＲ (300 MHz, DMSO-d₆) δ： 11.19(bs,1H),
9.72(bs,1H), 7.35(d,J=8.5Hz,2H), 7.07(d,J=8.2Hz,2
H), 3.67, 3.60(each s,3H), 3.56-3.03(m,4H), 2.85,
2.79(each d,J=13.4Hz,2H), 2.75, 2.73(each s,3H),
2.09(bd,J=12.1Hz,1H), 1.91-1.29(m,3H)。ＭＳ m/z (FAB)：282.1 (MH⁺)。元素分析値：（Ｃ₁₅Ｈ₂₁ＮＯ₂Ｃｌ₂として）（％）理論値：Ｃ, 56.61; Ｈ，6.65; Ｎ, 4.40 実測値：Ｃ, 56.47; Ｈ, 6.58; Ｎ, 4.20。

【００５９】

【参考例１５】メチル３−（４−クロロベンジル）−１−エチルピペ
リジン−３−カルボキシレート塩酸塩の製造：

【化３５】参考例６で得られたメチル３−（４−クロロベンジ
ル）ピペリジン−３−カルボキシレート塩酸塩２００
mg、よう化エチル５５.２μl、トリエチルアミン２０
１.５μlおよびアセトニトリル２.０mlの混合物を０℃
で２時間、次いで室温で２日間攪拌する。反応液に飽和
炭酸水素ナトリウム水およびジクロロメタンを加え、飽
和炭酸水素ナトリウム水で３回洗浄する。ジクロロメタ
ン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮して
得た粗精製物を（１％メタノールのジクロロメタン溶
液）を溶出液とするシリカゲルクロマトで精製し、得た
精製物を少量のメタノールに溶解し、１Ｎ塩酸のジエチ
ルエーテル溶液１.１mlを加え直ちに減圧下に濃縮し題
記化合物３２７.５mgを無色泡状物質として得た。ＩＲ (KBr)：3424, 2956, 2732, 2364, 1734, 1638, 14
93 cm^-1。¹ ＨＮＭＲ (300 MHz, DMSO-d₆,フリー体) δ： 7.29
(d,J=8.2Hz,2H), 7.03(d,J=8.2Hz,2H), 3.54(s,3H), 2.
89(d,J=13.1Hz,1H), 2.84(m,1H), 2.68(d,J=13.1Hz,1
H), 2.49(m,1H), 2.33-2.25(m,2H), 2.33-2.25(m,2H),
2.12-2.10(m,1H), 2.04(d,J=11.2Hz,1H), 1.78-1.74(m,
1H), 1.58-1.51(m,2H), 1.33-1.25(m,1H), 0.96(t,J=7.
1Hz,3H)。ＭＳ m/z (FAB)：296.1 (MH⁺)。元素分析値：（Ｃ₁₆Ｈ₂₃ＮＯ₂Ｃｌ₂・０.２Ｈ₂Ｏとし
て）（％）理論値：Ｃ, 57.21; Ｈ，7.02; Ｎ, 4.17 実測値：Ｃ, 57.02; Ｈ, 7.31; Ｎ, 4.09。

【００６０】

【参考例１６】メチル３−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−３
−カルボキシレート塩酸塩の製造：

【化３６】 Journal of Medicinal Chemistry, 1974, vol.17, pp.4
53-455 に記載の方法と同様の方法を行なった。（ｉ）エチル２−シアノ−３−（４−フルオロフェニ
ル）プロペオネートの製造：ｐ−フルオロベンズアルデ
ヒド（２５ｇ）、エチルシアノアセテート（２８.３
ｇ）、６−アミノカプロン酸（２.４ｇ）、酢酸（７.６
ｇ）およびトルエン（１００ml）の混合物を浴温１３５
℃で脱水しながら２時間反応させた後、室温に戻し、減
圧下に濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加え、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液で５回、次いで飽和食塩水で洗浄
する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に
濃縮する。得られた残渣をｎ−ヘキサン−酢酸エチルよ
り結晶化し、淡黄色針状晶（３２.２ｇ）を得た。ｍｐ：９４−９５℃。¹ ＨＮＭＲ (300 MHz, CDCl₃) δ： 8.21(s,1H), 8.03
(m,2H), 7.20(m,2H), 4.39(q,J=7.2Hz,2H), 1.40(t,J=
7.2Hz,3H)。ＭＳ m/z (FAB)： 220.1 (MH⁺)。元素分析値：（Ｃ₁₂Ｈ₁₀ＮＯ₂Ｆとして）（％）理論値：Ｃ, 65.75; Ｈ, 4.60; Ｎ, 6.39 実測値：Ｃ, 65.56; Ｈ, 4.68; Ｎ, 6.38。（ii）メチル３−（４−フルオロベンジル）−２−シ
アノプロピオネートの製造：（ｉ）で得た、エチル２
−シアノ−３−（４−フルオロフェニル）プロペオネー
ト１０ｇをメタノール（８０ml）に溶解し、室温で水
素化ホウ素ナトリウム（５１８mg）を加え、同温で１時
間撹拌後、反応液を減圧下に濃縮し、得た残渣に酢酸エ
チルを加え、１Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗浄する。有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルの
ｎ−ヘキサン溶液２５％）で精製し、無色油状物として
得た。¹ ＨＮＭＲ (300 MHz, CDCl₃) δ： 7.27-7.23(m,2H),
7.07-7.01(m,2H), 3.80(s,3H), 3.71(dd,J=8.1, 5.7Hz,
1H), 3.26(dd,J=13.9, 5.7Hz,1H), 3.18(dd,J=13.9, 8.
1Hz,1H)。ＭＳ m/z (FAB)： 208.1 (MH⁺)。元素分析値：（Ｃ₁₁Ｈ₁₀ＮＯ₂Ｆとして）（％）理論値：Ｃ, 63.76; Ｈ, 4.86; Ｎ, 6.76 実測値：Ｃ, 63.46; Ｈ, 4.88; Ｎ, 6.60。（iii）メチル５−クロロ−２−（４−フルオロベン
ジル）−２−シアノペンタノエートの製造：（ii）で得
たメチル３−（４−フルオロベンジル）−２−シアノ
プロピオネート（８.２ｇ）、ナトリウムメトキシド
（２.１ｇ）、１−ブロモ−３−クロロプロパン（３.９
ml）およびメタノール（４０ml）を室温で３日間撹拌
後、反応液を減圧下に濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを
加え、食塩水で４回洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧下に濃縮して得た残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（１１％酢酸エチルのｎ−ヘ
キサン溶液）で精製し、無色油状物（７.４ｇ）として
得た。¹ ＨＮＭＲ (300 MHz, CDCl₃) δ： 7.26-7.22(m,2H),
7.05-7.00(m,2H), 3.72(s,3H), 3.57(t,J=6.0Hz,2H),
3.21, 3.06(each d,J=13.5Hz,2H), 3.03-1.74(m,4H)。ＭＳ m/z (FAB)： 284.1 (MH⁺)。元素分析値：（Ｃ₁₄Ｈ₁₅ＮＯ₂ＣｌＦとして）（％）理論値：Ｃ, 59.27; Ｈ, 5.33; Ｎ, 4.94 実測値：Ｃ, 59.03; Ｈ, 5.17; Ｎ, 4.76。上記で得たメチル５−クロロ−２−（４−フルオロベ
ンジル）−２−シアノペンタノエート５.０g、ラネーニ
ッケル６.５gおよびメタノール性アンモニア(７.２２mm
ol/ml)の混合物を水素雰囲気下、室温で１７時間攪拌す
る。沈殿物を濾去し、濾液を減圧下に濃縮して得た残留
物をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム
水で洗浄する。水層をジクロロメタンで3回抽出し、先
のジクロロメタン層をあわせ無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧下に濃縮して得た残留物に少量のジエチルエー
テルおよび、１Ｎ塩酸のジエチルエーテル溶液１８.０m
lを加え直ちに減圧下に濃縮して得た残留物をｎ−ヘキ
サン-酢酸エチルで処理し題記化合物４.３ｇを無色粉末
として得た。ｍｐ：１４１−１４３℃。ＩＲ (KBr)： 3424, 2958, 2808, 2714, 2550, 2408, 2
194, 1984, 1901, 1742,1671, 1603, 1589 cm^-1。¹ ＨＮＭＲ (300 MHz, DMSO-d₆) δ： 9.80(bs,1H), 8.
36(bs,1H), 7.12, 7.09(each s,4H), 3.64(s,3H), 3.28
(bd,J=12.8Hz,1H), 3.08-2.77(m,5H), 2.03(m,1H), 1.8
2-1.76(m,1H), 1.67-1.45(m,2H)。ＭＳ m/z (FAB)： 252.2 (MH⁺)。元素分析値：（Ｃ₁₄Ｈ₁₉ＮＯ₂ＣｌＦとして）（％）理論値：Ｃ, 58.44; Ｈ, 6.66; Ｎ, 4.87 実測値：Ｃ, 58.29; Ｈ, 6.80; Ｎ, 4.82。

【００６１】

【参考例１７】メチル３−（４−フルオロベンジル）−１−メチルピ
ペリジン−３−カルボキシレート塩酸塩の製造：

【化３７】参考例１６で得られたメチル３−（４−フルオロベン
ジル）ピペリジン−３−カルボキシレート塩酸塩２０
０mg、３７％ホルムアルデヒド水溶液５２４μl、テト
ラヒドロフラン-アセトニトリル（３：１）３.５ml 、
酢酸５２０μlおよびシアノ水素化ほう素ナトリウム８
８.０mgの混合物を０℃で３０分間、次いで室温で８時
間攪拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水および
ジクロロメタンを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水で３
回洗浄する。ジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、減圧下に濃縮して得た粗精製物を（２％メタノ
ールのジクロロメタン溶液）を溶出液とするシリカゲル
クロマトで精製し、得た精製物を少量のメタノールに溶
解し、１Ｎ塩酸のジエチルエーテル溶液０.８mlを加え
直ちに減圧下に濃縮して得た残留物をｎ−ヘキサン-酢
酸エチルで処理し微粉末化の後、エタノール-ジエチル
エーテルから結晶化し題記化合物１６２.９mgを乳白色
粉末として得た。ｍｐ：１７７℃。ＩＲ (KBr)： 3468, 3032, 3008, 2982, 2956, 2668, 2
582, 2526, 2478, 1912,1744, 1603, 1514 cm^-1。¹ ＨＮＭＲ (300 MHz, DMSO-d₆) δ： 11.3, 9.89(each
bs,1H), 7.27, 7.10(each m,4H), 3.66(s,3H), 3.59-
3.48(m,2H), 3.14-3.04(m,2H), 2.81(s,2H), 2.74, 2.7
2(each s,3H), 2.08(m,1H), 1.91-1.41(m,3H)。ＭＳ m/z (FAB)： 266.1 (MH⁺)。元素分析値：（Ｃ₁₅Ｈ₂₁ＮＯ₂ＣｌＦとして）（％）理論値：Ｃ, 59.70; Ｈ, 7.01; Ｎ, 4.64 実測値：Ｃ, 59.45; Ｈ, 6.80; Ｎ, 4.73。

【００６２】

【参考例１８】よう化１,１−ジメチル−３−（４−フルオロベンジ
ル）−３−メトキシカルボニルピペリジニウムの製造：

【化３８】参考例１６で得られたメチル３−（４−フルオロベン
ジル）ピペリジン−３−カルボキシレート塩酸塩４０
０.０mgをジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナト
リウム水で洗浄する。ジクロロメタン層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧下に濃縮して得た残留物、よう化
メチル１.７ml、炭酸カリウム１８３.８mgおよびアセト
ニトリル５.０mlの混合物を浴温７０℃で１３時間攪拌
する。沈殿物をセライトにて濾去し、濾液を減圧下に濃
縮して得た残留物にジクロロメタンを加え、再び生じた
沈殿物をセライトにて濾去し、濾液を減圧下に濃縮して
得た残留物をエタノールから結晶化し、題記化合物２５
２.６mgを無色粉末として得た。ｍｐ：１９２−１９３℃。ＩＲ (KBr)： 3428, 3012, 2974, 2954, 2362, 1723, 1
609, 1514, 1468, 1454,1396, 1350, 1288, 1257, 123
0, 1195 cm^-1。¹ ＨＮＭＲ (300 MHz, DMSO-d₆) δ： 7.15-7.05(m,4
H), 3.94(d,J=13.0Hz,1H),3.66(s,3H), 3.62-3.58(m,1
H), 3.51-3.28(m,2H), 3.22(s,3H), 2.87(d,J=12.3Hz,1
H), 2.86(s,3H), 2.73(d,J=13.1Hz,1H), 2.09(m,1H),
1.86-1.71(m,2H), 1.60-1.50(m,1H)。ＭＳ m/z (FAB)： 280.2 (MH⁺)。元素分析値：（Ｃ₁₆Ｈ₂₃ＮＯ₂ＦＩとして）（％）理論値：Ｃ, 47.19; Ｈ, 5.69; Ｎ, 3.44 実測値：Ｃ, 47.05; Ｈ, 5.74; Ｎ, 3.28。

【００６３】

【参考例１９】１−ベンジルオキシカルボニル−３−（４−クロロベン
ジル）ピペリジン−３−カルボン酸の製造：

【化３９】 Journal of Medicinal Chemistry, 1974, vol.17, pp.4
53-455 に記載の方法に準じて得られる、ＰＣＴ国際公
開ＷＯ９５／１３０６９号公報に記載のエチル３−（４
−クロロベンジル）ピペリジン−３−カルボキシレート
３６ｇ、トリエチルアミン２８.０mlのジクロロメタン
１２０.０ml溶液に０℃でカルボベンゾキシクロリド２
１.０mlのジクロロメタン３０.０ml溶液を加えた後、反
応液を室温で３０分間攪拌する。反応液にジクロロメタ
ンを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水(塩
酸でpHを６に調整)の順に洗浄する。ジクロロメタン層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮して得た
残留物５４.１ｇをテトラヒドロフラン-メタノール-水
（１１：４：１）８００.０mlに溶解し、４Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液を１４４.０ml加え、浴温１００℃で１
２時間攪拌する。反応液を減圧下に濃縮して得た残留物
にジクロロメタンを加え１Ｎ塩酸で２回洗浄する。ジク
ロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に
濃縮して得た残留物をｎ−ヘキサン-酢酸エチルから結
晶化し題記化合物３４.１gを乳白色粉末として得た。ｍｐ：１３２℃（分解）。ＩＲ (KBr)： 3032, 2952, 2864, 2362, 1912, 1727, 1
663, 1584 cm^-1。¹ ＨＮＭＲ (300 MHz, CDCl₃) δ： 7.33(s,5H), 7.19
(d,J=8.1Hz,2H), 7.04(d,J=8.1Hz,2H), 2.91, 2.77(eac
h d,J=13.5Hz,2H), 4.09(d,J=12.9Hz,1H), 3.75-3.68
(m,1H), 3.19-3.15(m,2H), 2.91(d,J=13.5Hz,1H), 2.77
(d,J=13.5Hz,1H), 2.08-2.03(m,1H), 1.67-1.52(m,3
H)。ＭＳ m/z (FAB)： 388.2 (MH⁺)。元素分析値：（Ｃ₂₁Ｈ₂₂ＮＯ₄Ｃｌとして）（％）理論値：Ｃ, 65.03; Ｈ, 5.72; Ｎ, 3.61 実測値：Ｃ, 64.88; Ｈ, 5.87; Ｎ, 3.54。

【００６４】

【参考例２０】メチル１−ベンジルオキシカルボニル−３−（４−ク
ロロベンジル）ピペリジン−３−カルボキシレートの製
造：

【化４０】参考例１９で得られた１−ベンジルオキシカルボニル−
３−（４−クロロベンジル）ピペリジン−３−カルボン
酸４.０g、塩化チオニル７.５mlおよびジクロロメタン
４０.０mlの混合物を室温で２.５時間攪拌する。反応液
を減圧下に濃縮して得た残留物をジクロロメタン４０.
０mlに再び溶解し、トリエチルアミン２.２mlおよびメ
タノール２１.０mlを加え、室温で1時間攪拌する。反応
液を飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水の順に洗浄
し、ジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
減圧下に濃縮して得た粗精製物を（１０％酢酸エチルの
ｎ−ヘキサン溶液)を溶出液とするシリカゲルクロマト
で精製し題記化合物３.８gを薄黄色油状物として得た。ＩＲ (KBr)： 3652, 2952, 2364, 1736, 1702, 1560 cm
^-1。¹ ＨＮＭＲ (300 MHz, DMSO-d₆) δ： 7.38-7.32(m,5
H), 7.28(d,J=8.1Hz,2H),7.05(d,J=8.4Hz,2H), 5.06(s,
2H), 3.98(m,1H), 3.64(m,1H), 3.49(s,3H), 3.18-3.13
(m,2H), 2.83(d,J=13.5Hz,1H), 2.73(d,J=13.2Hz,1H),
1.91-1.44(m,4H)。ＭＳ m/z (FAB)： 402.1 (MH⁺)。元素分析値：（Ｃ₂₂Ｈ₂₄ＮＯ₄Ｃｌ・０.１Ｈ₂Ｏとし
て）（％）理論値：Ｃ, 65.45; Ｈ, 6.04; Ｎ, 3.46 実測値：Ｃ, 65.26; Ｈ, 6.02; Ｎ, 3.46。

【００６５】

【参考例２１】プロピル１−ベンジルオキシカルボニル−３−（４−
クロロベンジル）ピペリジン−３−カルボキシレートの
製造：

【化４１】参考例２０と同様にして、参考例１９で得られた化合物
を原料化合物として、標記化合物を製造した。ＩＲ (KBr)： 2968, 1696, 1493, 1433 cm^-1。¹ ＨＮＭＲ (300 MHz, DMSO-d₆) δ： 7.34-7.27(m,7
H), 7.06(d,J=8.3Hz,2H),5.07, 5.01(each d,J=12.5, 1
2.8Hz,2H), 4.04(bd,J=13.1Hz,1H), 3.84(t,J=6.5Hz,2
H), 3.67(m,1H), 3.20-3.08(m,2H), 2.77(each d,J=13.
3Hz,2H), 1.98-1.93(m, 1H), 1.64-1.37(m, 5H), 0.75
(t,J=7.4Hz,3H)。ＭＳ m/z (FAB)： 430.1 (MH⁺)。元素分析値：（Ｃ₂₄Ｈ₂₈ＮＯ₄Ｃｌとして）（％）理論値：Ｃ, 67.05; Ｈ, 6.56; Ｎ, 3.26 実測値：Ｃ, 66.98; Ｈ, 6.53; Ｎ, 3.19。

【００６６】

【参考例２２】イソプロピル１−ベンジルオキシカルボニル−３−
（４−クロロベンジル）ピペリジン−３−カルボキシレ
ートの製造：

【化４２】参考例２０と同様にして、参考例１９で得られた化合物
を原料化合物として、標記化合物を製造した。ＩＲ (KBr)： 3468, 2982, 2942, 2864, 2366, 1702, 1
493, 1435, 1375 cm^-1。¹ ＨＮＭＲ (300 MHz, DMSO-d₆) δ： 7.34-7.28(m,7
H), 7.08(d,J=8.3Hz,2H),5.07, 5.00(d,J=12.5Hz,2H),
4.78(m,J=6.1Hz,1H), 4.07(bd,J=12.8Hz,1H), 3.71(m,1
H), 3.04(m,2H), 2.80, 2.71(each d,J=13.3Hz,2H), 1.
98-1.93(m,1H), 1.62-1.38(m,3H), 1.03, 1.02(each d,
J=6.4, 6.1Hz,6H)。ＭＳ m/z (FAB)： 430.2 (MH⁺)。元素分析値：（Ｃ₂₄Ｈ₂₈ＮＯ₄Ｃｌ・０.１Ｈ₂Ｏとし
て）（％）理論値：Ｃ, 66.76; Ｈ, 6.58; Ｎ, 3.24 実測値：Ｃ, 66.62; Ｈ, 6.50; Ｎ, 3.26。

【００６７】

【参考例２３】１−ベンジルオキシカルボニル−３−（４−クロロベン
ジル）−３−ピペリジンメチルカルボキサミド塩酸塩
の製造：

【化４３】参考例１９で得られた１−ベンジルオキシカルボニル−
３−（４−クロロベンジル）ピペリジン−３−カルボン
酸２.０g、塩化チオニル３.８mlおよびジクロロメタン
２０.０mlの混合物を室温で3時間攪拌する。反応液を減
圧下に濃縮して得た残留物の５００mgをジエチルエーテ
ル１.０mlに再び溶解し、４０％ジメチルアミン水溶液
１.０mlを加え、室温で４時間攪拌する。反応液を減圧
下に濃縮して得た残留物にジクロロメタンを加え、水、
飽和食塩水の順に洗浄し、ジクロロメタン層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮して得た粗精製物を
（５０％酢酸エチルのｎ−ヘキサン溶液)を溶出液とす
るシリカゲルクロマトで精製し題記化合物４２０mgを薄
黄色油状物として得た。ＩＲ (KBr)： 3364, 3036, 2942, 2864, 2366, 1698, 1
649, 1543 cm^-1。¹ ＨＮＭＲ (300 MHz, DMSO-d₆) δ： 7.34(m,8H), 7.2
3(d,J=8.1Hz,2H), 7.03(d,J=8.3Hz,2H), 5.07(s,2H),
3.68(bd,J=13.3Hz,1H), 3.38-3.29(m,3H), 3.26(s,3H),
2.79(d,J=13.3Hz,1H), 2.67(d,J=13.3Hz,1H), 1.86-1.
81(m,1H), 1.59-1.47(m,1H)。ＭＳ m/z (FAB)： 401.1 (MH⁺)。元素分析値：（Ｃ₂₂Ｈ₂₅Ｎ₂Ｏ₃Ｃｌ・０.１Ｈ₂Ｏとし
て）（％）理論値：Ｃ, 65.61; Ｈ, 6.30; Ｎ, 6.95 実測値：Ｃ, 65.52; Ｈ, 6.45; Ｎ, 6.70。

【００６８】

【参考例２４】１−ベンジルオキシカルボニル−３−（４−クロロベン
ジル）ピペリジン−３−ピペリジンカルボキサミド塩
酸塩の製造：

【化４４】参考例１９で得られた１−ベンジルオキシカルボニル−
３−（４−クロロベンジル）ピペリジン−３−カルボン
酸２.０ｇ、塩化チオニル３.８mlおよびジクロロメタン
２０.０mlの混合物を室温で３時間攪拌する。反応液を
減圧下に濃縮して得た残留物の５００mgをジクロロメタ
ン５.０mlに再び溶解し、トリエチルアミン５４０μlお
よびピペリジン塩酸塩１７３.０mgを加え、室温で２
時間攪拌する。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水で洗
浄し、ジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧下に濃縮して得た粗精製物を（２０％酢酸エチ
ルのｎ−ヘキサン溶液）を溶出液とするシリカゲルクロ
マトで精製し題記化合物４９６.６mgを黄色硝子状物と
して得た。ＩＲ (KBr)： 3472, 2936, 2858, 2366, 2340, 1698, 1
626, 1562 cm^-1。¹ ＨＮＭＲ (300 MHz, DMSO-d₆) δ： 7.33(m,5H), 7.2
2(d,J=8.4Hz,2H), 7.08(d,J=8.4Hz,2H), 5.06(s,2H),
3.73(d,J=13.5Hz,1H), 3.57-3.35(m,7H), 2.92, 2.84(e
ach d,J=14.1Hz,2H), 1.92-1.45(m,10H)。ＭＳ m/z (FAB)： 455.2 (MH⁺)。元素分析値：（Ｃ₂₆Ｈ₃₁Ｎ₂Ｏ₃Ｃｌとして）（％）理論値：Ｃ, 68.63; Ｈ, 6.87; Ｎ, 6.16 実測値：Ｃ, 68.75; Ｈ, 6.89; Ｎ, 6.02。

【００６９】

【参考例２５】３−アミノ−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（４
−クロロベンジル）ピペリジン塩酸塩の製造：

【化４５】参考例１９で得られた１−ベンジルオキシカルボニル−
３−（４−クロロベンジル）ピペリジン−３−カルボン
酸６.０g、アジ化ジフェニルホスホリル３３.３ml、ト
リエチルアミン２.２ml、およびトルエン６０.０mlの混
合物を浴温１００℃で３時間攪拌した後、１Ｎ塩酸６
０.０mlを加え、更に浴温１００℃で１２時間、次いで
浴温６０℃で１２時間攪拌する。放冷後、０℃で１Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液約６０mlを加え、中和した後、酢
酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水で２回洗浄
する。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧下に濃縮して得た残留物のうち２.１gに１Ｎ塩酸のジ
エチルエーテル溶液および少量の酢酸エチルを加え直ち
に減圧下に濃縮して得た残留物をメタノール-ジエチル
エーテルから結晶化し題記化合物１.４gを無色粉末とし
て得た。ｍｐ：２２８−２２９℃（分解）。ＩＲ (KBr)： 3439, 3029, 2938, 2864, 1684 cm^-1。¹ ＨＮＭＲ (300 MHz, CD₃OD) δ： 7.38-7.32(m,7H),
7.24(d,J=8.4Hz,2H), 5.16(s,2H), 3.84(d,J=13.5Hz,2
H), 3.39-3.16(m,2H), 2.96(s,2H), 1.85-1.66(m,4H)。ＭＳ m/z (FAB)： 359.0 (MH⁺)。元素分析値：（Ｃ₂₀Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₂Ｃｌ₂・０.５Ｈ₂Ｏとし
て）（％）理論値：Ｃ, 59.41; Ｈ, 6.23; Ｎ, 6.92 実測値：Ｃ, 59.61; Ｈ, 6.11; Ｎ, 7.05。

【００７０】

【参考例２６】３−アセチルアミノ−１−ベンジルオキシカルボニル−
３−（４−クロロベンジル）ピペリジンの製造：

【化４６】参考例２５で得られた３−アミノ−１−ベンジルオキシ
カルボニル−３−（４−クロロベンジル）ピペリジン８
００.０mg、無水酢酸２３１.４μl、およびピリジン５.
０ml の混合物を室温で１２時間攪拌する。減圧下に濃
縮して得た残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素
ナトリウム水、飽和食塩水の順に洗浄する。酢酸エチル
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮して得
た粗精製物を（５０％酢酸エチルのn-ヘキサン溶液)を
溶出液とするシリカゲルクロマトで精製し題記化合物３
００.０mgを無色油状物として得た。ＩＲ (KBr)： 3330, 3066, 2941, 2860, 1702, 1661 cm
^-1。¹ ＨＮＭＲ (300 MHz, DMSO-d₆) δ： 7.35-7.28(m,5
H), 7.29(d,J=8.5Hz,2H),7.08(d,J=8.5Hz,2H), 6.91(b
s,1H), 5.08(d,J=12.7Hz,1H), 5.02(d,J=12.7Hz,1H),
3.60-3.54(m,1H), 3.35-3.31(m,2H), 3.17(s,2H), 2.72
-2.68(m,1H), 1.74(s,3H), 1.65-1.42(m,4H)。ＭＳ m/z (FAB)： 401.2 (MH⁺)。元素分析値：（Ｃ₂₂Ｈ₂₅Ｎ₂Ｏ₃Ｃｌとして）（％）理論値：Ｃ, 65.91; Ｈ, 6.29; Ｎ, 6.99 実測値：Ｃ, 65.70; Ｈ, 6.39; Ｎ, 6.84。

【００７１】

【参考例２７】１−ベンジルオキシカルボニル−３−（４−クロロベン
ジル）−３−（メチルスルホニルアミノ）ピペリジンの
製造：

【化４７】参考例２７で得られた３−アミノ−１−ベンジルオキシ
カルボニル−３−（４−クロロベンジル）ピペリジン
３.０ｇ、塩化メタンスルホニル７７６.５μl、および
ピリジン２０.０ml の混合物を室温で３時間攪拌する。
減圧下に濃縮して得た残留物を酢酸エチルに溶解し、飽
和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水の順に洗浄する。
酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に
濃縮して得た粗精製物を(３３％酢酸エチルのｎ−ヘキ
サン溶液)を溶出液とするシリカゲルクロマトで精製し
題記化合物１.３ｇを無色泡状物として得た。ＩＲ (KBr)： 3274, 2937, 2864, 1697 cm^-1。¹ ＨＮＭＲ (300 MHz, DMSO-d₆) δ： 7.35-7.31(m,9
H), 6.59(bs,1H), 5.12(d,J=12.5Hz,2H), 5.06(d,J=12.
5Hz,2H), 3.76(bd,J=13.1Hz,1H), 3.42-3.21(m,3H), 3.
04(d,J=13.6Hz,1H), 2.87(s,3H), 2.81(d,J=13.6Hz,1
H), 1.64-1.55(m,4H)。ＭＳ m/z (FAB)： 437.1 (MH⁺)。元素分析値：（Ｃ₂₁Ｈ₂₅Ｎ₂Ｏ₄ＳＣｌとして）（％）理論値：Ｃ, 57.72; Ｈ, 5.77; Ｎ, 6.41 実測値：Ｃ, 57.86; Ｈ，5.47; Ｎ, 6.30。

【００７２】

【参考例２８】１−ベンジルオキシカルボニル−３−（４−クロロベン
ジル）−３−（メトキシカルボニルアミノ）ピペリジン
の製造：

【化４８】参考例１９で得られた１−ベンジルオキシカルボニル−
３−（４−クロロベンジル）ピペリジン−３−カルボン
酸１００.０mg、アジ化ジフェニルホスホリル５５.６μ
l、トリエチルアミン３６.０μl、およびトルエン１.０
mlの混合物を浴温１００℃で２.５時間攪拌した後、メ
タノール５００.０μlを加え、更に浴温１００℃で１２
時間攪拌する。放冷後、反応液を減圧下に濃縮して得た
残留物に、酢酸エチルを加え、０.１Ｎ塩酸、飽和炭酸
水素ナトリウム水、飽和食塩水の順に洗浄する。酢酸エ
チル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮し
て得た粗精製物を（２０％酢酸エチルのｎ−ヘキサン溶
液)を溶出液とするシリカゲルクロマトで精製し題記化
合物７９.９mgを無色粉末として得た。ｍｐ：１４１−１４３℃。ＩＲ (KBr)： 3324, 2954, 1708, 1672, 1527 cm^-1。¹ ＨＮＭＲ (300 MHz, DMSO-d₆) δ： 7.35-7.32(m,5
H), 7.29(d,J=8.3Hz,2H),7.08(d,J=8.3Hz,2H), 6.41(b
s,1H), 5.08(d,J=11.6Hz,1H), 5.00(d,J=11.6Hz,1H),
3.99(m,1H), 3.62(bd,J=12.1Hz,1H), 3.52(s,3H), 3.27
-3.09(m,3H), 2.68(bd,J=12.1Hz,1H), 1.51(m,4H)。ＭＳ m/z (FAB)： 417.1 (MH⁺)。元素分析値：（Ｃ₂₂Ｈ₂₅Ｎ₂Ｏ₄Ｃｌとして）（％）理論値：Ｃ, 63.38; Ｈ, 6.04; Ｎ, 6.72 実測値：Ｃ, 63.15; Ｈ, 5.85; Ｎ, 6.89。

【００７３】

【参考例２９】メチル１−ベンジルオキシカルボニル−３−（４−フ
ルオロベンジル）ピペリジン−３−カルボキシレートの
製造：

【化４９】参考例１６で得られたメチル３−（４−フルオロベン
ジル）ピペリジン−３−カルボキシレート塩酸塩２.
０ｇ、トリエチルアミン２.１mlのジクロロメタン５０.
０ml溶液に０℃でカルボベンゾキシクロリド１.０mlを
加え０℃で５分間攪拌した後、室温で２.５時間攪拌す
る。反応液にジクロロメタンを加え、飽和炭酸水素ナト
リウム水で洗浄する。ジクロロメタン層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧下に濃縮して得た粗精製物を（１
４％酢酸エチルのn-ヘキサン溶液)を溶出液とするシリ
カゲルクロマトで精製し、題記化合物２.１ｇを無色油
状物として得た。ＩＲ (KBr)： 3448, 3036, 2954, 2864, 2364, 1734, 1
702, 1605, 1512 cm^-1。¹ ＨＮＭＲ (300 MHz, DMSO-d₆) δ： 7.35-7.29(m,5
H), 7.06-7.04(m,4H), 5.06(s,2H), 4.00(bd,J=12.0Hz,
1H), 3.66-3.62(m,1H), 3.49(s,3H), 3.20-3.11(m,2H),
2.83(d,J=13.3Hz,1H), 2.72(d,J=13.6Hz,1H), 1.95-1.
91(m,1H), 1.66-1.35(m,3H)。ＭＳ m/z (FAB)： 386.2 (MH⁺)。元素分析値：（Ｃ₂₂Ｈ₂₄ＮＯ₄Ｆとして）（％）理論値：Ｃ, 68.56; Ｈ, 6.28; Ｎ, 3.63 実測値：Ｃ, 68.39; Ｈ, 6.26; Ｎ, 3.67。

【００７４】

【参考例３０】よう化３−（４−クロロベンジル）−１，１−ジメチ
ル−３−メトキシカルボニルピペリジニウムの製造：

【化５０】参考例６で得られたメチル３−（４−クロロベンジ
ル）ピペリジン−３−カルボキシレート塩酸塩４０
０.０mgをジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナト
リウム水で洗浄する。ジクロロメタン層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧下に濃縮して得た残留物、よう化
メチル７９１.０μl、炭酸カリウム１７５.５mgおよび
アセトニトリル５.０mlの混合物を室温で２０時間攪拌
する。沈殿物をセライトにて濾去し、濾液を減圧下に濃
縮して得た残留物にジクロロメタンを加え、再び生じた
沈殿物をセライトにて濾去し、濾液を減圧下に濃縮して
得た残留物をメタノール-ジエチルエーテルから結晶化
し、題記化合物４８８.８mgを無色粉末として得た。ｍｐ：１９１−１９２℃。ＩＲ (KBr)： 3466, 3040, 3016, 2980, 2950, 2866, 2
364, 1903, 1715, 1613,1493 cm^-1。¹ ＨＮＭＲ (300 MHz, DMSO-d₆) δ： 7.37(d,J=8.2Hz,
2H), 7.06(d,J=8.0Hz,2H), 3.93(bd,J=13.3Hz,1H), 3.6
7(s,3H), 3.60(d,J=13.1Hz,1H), 3.48(bd,J=11.9Hz,1
H), 3.22(s,3H), 3.18(m,1H), 2.87(d,J=13.1Hz,1H),
2.85(s,3H), 2.73(d,J=12.9Hz,1H), 2.06(m,1H), 1.82
(m,2H), 1.53(m,1H)。ＭＳ m/z (FAB)： 296.2 (MH⁺)。元素分析値：（Ｃ₁₆Ｈ₂₃ＮＯ₂ＣｌＩ・０.２Ｈ₂Ｏとし
て）（％）理論値：Ｃ, 44.97; Ｈ, 5.51; Ｎ, 3.27 実測値：Ｃ, 44.76; Ｈ, 5.46; Ｎ, 3.11。

【００７５】

【実施例１９】参考例１で製造した化合物（１００ｍｇ），ラクトース
１６５ｍｇ，コーンスターチ２５ｍｇ，ポリビニールア
ルコール４ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム１ｍｇ
を用いて、常法により錠剤を製造する。

【実施例２０】参考例１で製造した化合物（５ｇ）を注
射用蒸留水に溶かし、全量１００ｍｌとした。この液を
０.２２μｍのメンブランフィルター(住友電気工業
（株）又はザルトリウス社製)を用いて無菌濾過し、洗
浄滅菌済バイアルに２ｍｌずつ分注し、これを常法によ
り凍結乾燥し、１００ｍｇ／バイアルの凍結乾燥注射剤
を製造する。

【００７６】

【実施例２１】実施例１７で製造した化合物（１００ｍ
ｇ），ラクトース１６５ｍｇ，コーンスターチ２５ｍ
ｇ，ポリビニールアルコール４ｍｇおよびステアリン酸
マグネシウム１ｍｇを用いて、常法により錠剤を製造す
る。

【実施例２２】実施例１７で製造した化合物（５ｇ）を
注射用蒸留水に溶かし、全量１００ｍｌとした。この液
を０.２２μｍのメンブランフィルター(住友電気工業
（株）又はザルトリウス社製)を用いて無菌濾過し、洗
浄滅菌済バイアルに２ｍｌずつ分注し、これを常法によ
り凍結乾燥し、１００ｍｇ／バイアルの凍結乾燥注射剤
を製造する。

【００７７】

【実施例２３】ヒトＭＩＰ−１α／ＲＡＮＴＥＳレセプタ−発現ＣＨＯ
細胞（ＣＨＯ(ＣＣＲ)細胞）を用いた¹²⁵I-ＲＡＮＴＥ
Ｓ結合阻害活性の測定：９６ウェルマイクロプレート
（ CulturPlate, Packard）に参考例２で得られたＣＨ
Ｏ(ＣＣＲ)細胞を５ｘ１０⁴／１００μl/wellでまき２
４時間培養した。培地を除いた後、３５μl/wellのＤＭ
ＥＭ／０.５％ＢＳＡ、ついでＤＭＥＭ／０.５％ＢＳＡ
で希釈した被験化合物を５μl/well、さらに１０μl/w
ellの¹²⁵Ｉ−ＲＡＮＴＥＳ（終濃度１００〜２００ｐ
Ｍ）を順次添加し、室温で３０〜４０分間インキュベー
トした。その後２００μl/wellのＰＢＳで２回洗浄し、
２５μl/wellのエタノールを添加して撹拌した。さらに
２００μl/wellのシンチレーター（MicroScint-20, Pac
kard）を添加して撹拌したのち、細胞に結合した¹²⁵Ｉ
−ＲＡＮＴＥＳの放射活性をTopCount（Packard）で測
定した。被験化合物を添加しない場合の結合量を１００
％、ベクタープラスミドｐＡＫＫＯ−１１１Ｈをトラン
スフェクトしたＣＨＯ細胞（mock transfectants）への
結合を０％とし、¹²⁵Ｉ−ＲＡＮＴＥＳの結合を５０％
阻害する濃度（ＩＣ₅₀値）を求めた。上記の方法によ
り、本発明のピペリジン化合物がＣＨＯ(ＣＣＲ)細胞に
対する¹²⁵Ｉ−ＲＡＮＴＥＳの結合を阻害することを見
出した。その結果を〔表１〕の結合アッセイの欄に示
す。〔表１〕において、化合物Ａは Journal of Medici
nal Chemistry, 1974, 17, 453 において製造されたエ
チル３−（４−クロロベンジル）ピペリジン−３−カ
ルボキシレート塩酸塩を示す。ピペリジン化合物（参
考例６で得られた化合物）はＣＨＯ(ＣＣＲ)細胞に対す
る¹²⁵Ｉ−ＭＩＰ−１αの結合をも阻害した。

【００７８】

【表１】

【００７９】

【実施例２４】ヒトＭＩＰ−１α／ＲＡＮＴＥＳレセプタ−発現ＣＨＯ
細胞（ＣＨＯ（ＣＣＲ）細胞）の遊走アッセイにおける
ピペリジン化合物の阻害活性：参考例４に記載した方法
により、ＲＡＮＴＥＳに対するＣＨＯ（ＣＣＲ）細胞の
遊走アッセイにおけるピペリジン化合物の阻害活性を調
べた。下室にＤＭＥＭ／０.５％ＢＳＡに溶解した３７
μｌの４０ｎＭのＲＡＮＴＥＳあるいはＭＣＰ−３を添
加し、上室に、まず、ＤＭＥＭ／０.５％ＢＳＡで希釈
した種々の濃度のピペリジン化合物１００μｌを添加
し、ついで２ｘ１０⁶cells/mlのＣＨＯ（ＣＣＲ）細胞
を１００μｌ添加して、３７℃で４時間インキュベート
した。フィルター下面に遊走したＣＨＯ（ＣＣＲ）細胞
をDiff-Quickで固定染色し、プレートリーダーで５９５
ｎｍの吸光度を測定した。いずれの測定もduplicateで
行った。下室に４０ｎＭの濃度のＲＡＮＴＥＳを添加し
上室にピペリジン化合物を添加しない場合の吸光度を１
００％、下室にＤＭＥＭ／０.５％ＢＳＡのみを添加し
上室にピペリジン化合物を添加しない場合の吸光度を０
％として、ＣＨＯ（ＣＣＲ）細胞の遊走を５０％阻害す
る濃度（ＩＣ₅₀値）を求めた。〔表１〕に示したよう
に、ピペリジン化合物（参考例６で得られた化合物）の
ＩＣ₅₀値はＲＡＮＴＥＳおよびＭＣＰ−３のいずれの遊
走に対して２μＭであった。

【００８０】

【実施例２５】ヒトＭＩＰ−１α／ＲＡＮＴＥＳレセプタ−発現ＣＨＯ
細胞（ＣＨＯ（ＣＣＲ）細胞）による細胞内Ｃａ²⁺アッ
セイにおけるピペリジン化合物の阻害活性：参考例５に
述べた方法により、細胞内Ｃａ²⁺アッセイにおけるベン
ゾジアゼピン誘導体の阻害活性を調べた。すなわち、Ｃ
ＨＯ（ＣＣＲ)細胞懸濁液に０μＭ、２μＭ、５μＭお
よび１０μＭの濃度のピペリジン化合物（参考例６で得
られた化合物）を添加し、その１５０〜２００秒後に１
０ｎＭのＲＡＮＴＥＳを添加して、ＲＡＮＴＥＳの誘因
する細胞内Ｃａ²⁺濃度の上昇に対するピペリジン化合物
の作用を調べた。その結果、ピペリジン化合物（参考例
６で得られた化合物）の濃度が高くなるにしたがってそ
のピーク濃度が低下し、５μＭあるいは１０μＭのピペ
リジン化合物（参考例６で得られた化合物）の添加によ
り１０ｎＭのＲＡＮＴＥＳによる細胞内Ｃａ²⁺濃度の上
昇が強く抑えられた。また、ピペリジン化合物（参考例
６で得られた化合物）の添加のみでは、細胞内Ｃａ²⁺濃
度上昇の一過性の上昇は認められなかった（〔図
１〕）。細胞内Ｃａ²⁺濃度の上昇を５０％抑えるピペリ
ジン化合物（参考例６で得られた化合物）の濃度（ＩＣ
₅₀値）は３μＭであった（〔図２〕、〔表１〕）。ま
た、１０ｎＭのＭＩＰ−１αによる細胞内Ｃａ²⁺濃度の
上昇に対するピペリジン化合物（参考例６で得られた化
合物）の抑制活性も同様に測定し、そのＩＣ₅₀値は３μ
Ｍであった（〔表１〕）。この結果は、実施例２３およ
び実施例２４の結果とともに、ピペリジン化合物はヒト
ＭＩＰ−１α／ＲＡＮＴＥＳレセプタ−に対してアゴニ
ストして作用せず、アンタゴニストとして作用すること
を示す。また、ピペリジン化合物はヒトＭＩＰ−１α／
ＲＡＮＴＥＳレセプタ−のリガンドであるならばＲＡＮ
ＴＥＳ、ＭＩＰ−１αあるいはＭＣＰ−３など種類を問
わずその活性を阻害することを示す。

【００８１】

【発明の効果】本発明はＣＣケモカイン受容体拮抗作用
を有するピペリジン化合物およびその薬学的に許容され
る塩を含有してなる製剤を提供する。該製剤はアレルギ
ー性疾患、炎症性疾患などの治療・予防剤として優れた
作用を示す。

【図面の簡単な説明】

〔図１〕は、ＣＨＯ（ＣＣＲ）細胞におけるＲＡＮＴＥ
Ｓ誘因性細胞内Ｃａ²⁺濃度の上昇に及ぼすピペリジン化
合物（参考例６で得られた化合物）の作用を示す。細胞
内Ｃａ²⁺濃度の経時変化。ＣＨＯ（ＣＣＲ）細胞懸濁液
にそれぞれの終濃度のピペリジン化合物（参考例６で得
られた化合物）を白矢印の時点で加え、続いて終濃度１
０ｎＭのＲＡＮＴＥＳを黒矢印の時点で加えた。〔図
２〕は〔図１〕のピークの細胞内Ｃａ²⁺濃度をピペリジ
ン化合物（参考例６で得られた化合物）の濃度に対して
プロットしたものを示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＣＤＡ６１Ｋ 31/445 ＡＣＤＡＤＡＡＤＡＣ０７Ｄ 211/56 Ｃ０７Ｄ 211/56 211/60 211/60

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】１位が式−(ＣＨ₂)ｍ−(Ｚ)ｐ（式中、Ｚ
は水素原子または置換されていてもよい環状基を示し、
ｍは１〜４の整数を示し、ｐは１または２を示し、−
(ＣＨ₂)ｍ−鎖は酸素原子または酸素原子を介する基で
置換されていてもよい）で表わされる基または置換され
ていてもよいアミノ基で置換されていてもよく、２〜６
位のうち少なくとも一つが置換されているピペリジン化
合物（I）又はその塩を含有してなるケモカイン受容体
拮抗剤。
【請求項２】１位が式−(ＣＨ₂)ｍ−(Ｚ)ｐ（式中、Ｚ
は水素原子または置換されていてもよい環状基を示し、
ｍは１〜４の整数を示し、ｐは１または２を示し、−
(ＣＨ₂)ｍ−鎖は酸素原子または酸素原子を介する基で
置換されていてもよい）で表わされる基または置換され
ていてもよいアミノ基で置換されていてもよく、かつ、
３位が置換されているピペリジン化合物である請求項１
記載の拮抗剤。
【請求項３】３位の置換基が式−(ＣＨ₂)ｎ−Ａｒ（式
中、Ａｒは置換されていてもよい環状基を、ｎは１〜６
の整数を示す）で表わされる基である請求項２記載の拮
抗剤。
【請求項４】ピペリジン化合物が、式【化１】（式中、Ａｒは置換されていてもよい環状基を、ｎは１
〜６の整数を、Ｘはエステル化もしくはアミド化されて
いてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいアミ
ノ基または酸素原子を介する基を、Ｙは水素、置換され
ていてもよいアミノ基または式−(ＣＨ₂)ｍ−(Ｚ)ｐ
（式中、Ｚは水素原子または置換されていてもよい環状
基を示し、ｍは１〜４の整数を示し、ｐは１または２を
示し、−(ＣＨ₂)ｍ−鎖は酸素原子または酸素原子を介
する基で置換されていてもよい）で表わされる基を示
す）で表わされる化合物（II）である請求項１記載の拮
抗剤。
【請求項５】Ａｒで表わされる置換されていてもよい環
状基における環状基が同素環基または複素環基である請
求項４記載の拮抗剤。
【請求項６】Ａｒで表わされる置換されていてもよい環
状基における置換基がハロゲン原子、炭素原子を介する
基、酸素原子を介する基または窒素原子を介する基であ
る請求項４記載の拮抗剤。
【請求項７】Ａｒで表わされる置換されていてもよい環
状基における置換基がハロゲンである請求項４記載の拮
抗剤。
【請求項８】Ｘで表わされる置換されていてもよいアミ
ノ基における置換基がアルキル、アシル、アルコキシカ
ルボニル、アラルキルまたはスルホニルである請求項４
記載の拮抗剤。
【請求項９】Ｙで表わされる置換されていてもよいアミ
ノ基における置換基がアルキル、アシル、アラルキルま
たはスルホニルである請求項４記載の拮抗剤。
【請求項１０】Ｚで表わされる置換されていてもよい環
状基における環状基が同素環基である請求項１，２また
は４記載の拮抗剤。
【請求項１１】同素環基がアリール基である請求項１０
記載の拮抗剤。
【請求項１２】−(ＣＨ₂)ｍ−鎖に置換していてもよい
基がオキソ、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキ
シである請求項１，２または４記載の拮抗剤。
【請求項１３】塩が４級アンモニウム塩である請求項１
記載の拮抗剤。
【請求項１４】ケモカインがＣＣケモカインである請求
項１記載の拮抗剤。
【請求項１５】ＣＣケモカインがＲＡＮＴＥＳである請
求項１４記載の拮抗剤。
【請求項１６】ＣＣケモカインがＭＩＰ−１αである請
求項１４記載の拮抗剤。
【請求項１７】ＣＣケモカインがＭＣＰ−３である請求
項１４記載の拮抗剤。
【請求項１８】式【化２】（式中、Ａｒは置換されていてもよい環状基を、ｎは１
〜６の整数を、Ｘはエステル化もしくはアミド化されて
いてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいアミ
ノ基またはアルコキシ基を、Ｚは置換されていてもよい
環状基を、ｍは１〜４の整数を、ｐは１または２をそれ
ぞれ示し、−(ＣＨ₂)ｍ−鎖は１個の酸素原子または酸
素原子を介する基で置換されていてもよい）で表わされ
る基を示す）で表される化合物（III）またはその塩。
【請求項１９】Ａｒで表わされる置換されていてもよい
環状基における環状基が同素環基または複素環基である
請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】Ａｒで表わされる置換されていてもよい
環状基における置換基がハロゲン原子、炭素原子を介す
る基、酸素原子を介する基または窒素原子を介する基で
ある請求項１８記載の化合物。
【請求項２１】Ｘで表わされる置換されていてもよいア
ミノ基における置換基がアルキル、アシル、アラルキル
またはスルホニルである請求項１８記載の化合物。
【請求項２２】Ｚで表わされる置換されていてもよい環
状基における環状基が同素環基である請求項１８記載の
化合物。
【請求項２３】Ｚで表わされる同素環基がアリール基で
ある請求項１８記載の化合物。
【請求項２４】−(ＣＨ₂)ｍ−鎖に置換していてもよい
基が、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアシルオ
キシから選ばれる基である請求項１８記載の化合物。
【請求項２５】塩が４級アンモニウム塩である請求項１
８記載の化合物。
【請求項２６】４級アンモニウム塩が６〜７環を形成す
る請求項１８記載の化合物。
【請求項２７】式【化３】（式中、Ａｒは置換されていてもよい環状基を、ｎは１
〜６の整数を、Ｘはエステル化もしくはアミド化された
カルボキシル基、置換されていてもよいアミノ基または
アルコキシ基を示す）で表わされる化合物（IV）または
その塩と、式Ｌ−（ＣＨ₂）ｍ−(Ｚ)ｐ（式中、Ｚは置
換されていてもよい環状基を、ｍは１〜４の整数を、ｐ
は１または２をそれぞれ示し、−(ＣＨ₂)ｍ−鎖は１個
の酸素原子または酸素原子を介する基で置換されていて
もよく、Ｌは脱離基を示す）で表わされる化合物とを反
応させることを特徴とする請求項１８記載の化合物また
はその塩の製造法。
【請求項２８】請求項１８記載の化合物を含有してなる
医薬。
【請求項２９】ケモカイン受容体拮抗剤である請求項２
８記載の医薬。
【請求項３０】ケモカイン受容体拮抗剤が炎症性疾患の
治療・予防剤である請求項１記載の拮抗剤または請求項
２９記載の医薬。
【請求項３１】ケモカイン受容体拮抗剤がアレルギー性
疾患の治療・予防剤である請求項１記載の拮抗剤または
請求項２９記載の医薬。
【請求項３２】ケモカイン受容体拮抗剤が動脈硬化症、
気管支喘息、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症または慢
性関節リウマチの治療・予防剤である請求項１記載の拮
抗剤または請求項２９記載の医薬。