JPH09249656A - チアジアゾールアミド誘導体及び抗潰瘍剤 - Google Patents

チアジアゾールアミド誘導体及び抗潰瘍剤

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JPH09249656A
JPH09249656A JP9062896A JP9062896A JPH09249656A JP H09249656 A JPH09249656 A JP H09249656A JP 9062896 A JP9062896 A JP 9062896A JP 9062896 A JP9062896 A JP 9062896A JP H09249656 A JPH09249656 A JP H09249656A
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文孝 佐藤
Tomohiro Uetake
智宏 植竹
Hirotada Fukunishi
宏忠 福西
Mitsuo Kojima
称央 小島
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 抗潰瘍作用を有する新規化合物及びそれを有
効成分とする抗潰瘍剤を提供する。 【解決手段】 下記一般式化１よりなるチアジアゾール
アミド誘導体及びその塩、また、これを有効成分とする
抗潰瘍剤。 【化１】 （Ｒ1、Ｒ2は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキ
シ基、低級アルキルアミノ基、又はアルケニルオキシ基
を意味する。但し、Ｒ1、Ｒ2の何れかが水素原子の場合
には、他方は水素原子ではない。Ｒ3は低級アルキル
基、芳香族環、ピリジル基、または −Ｎ（Ｒ4）Ｒ5で
示される基であり、Ｒ4、Ｒ5は低級アルキル基、あるい
は両者が結合して４〜８員の飽和複素環式基を形成する
ことを意味する。但し、Ｒ1又はＲ2が低級アルコキシ基
の場合には、Ｒ3は−Ｎ（Ｒ4）Ｒ5で示される基または
ピリジル基である。ｎは１〜３の整数である。）

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はチアジアゾールアミ
ド誘導体、特に抗潰瘍作用を有するチアジアゾールアミ
ド誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】人間における潰瘍の発生原因としては各
種の説が考えられている。特にストレス、及びリウマチ
疾患などの治療のための非ステロイド性抗炎症剤の服用
などが潰瘍の発生に密接に関連していることが解明され
ており、これらは胃や十二指腸への過剰な酸分泌を誘発
することが大きな原因といわれている。このため、酸分
泌を抑制することで、潰瘍の発生予防及び治療を行うこ
とが重要である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】従来より各種潰瘍治療
薬が開発されているが、ストレス性潰瘍の発生防止効果
を持つ薬剤は少ない。本発明は前記従来技術の課題に鑑
みなされたものであり、その目的は潰瘍の発生防止効果
に優れたチアジアゾールアミド誘導体及びそれを主成分
とする抗潰瘍剤を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】前記目的を達成するため
に本発明者らが鋭意検討を行った結果、特定のチアジア
ゾールアミド誘導体が、酸分泌抑制を主作用機序として
各種潰瘍に有効であることを見いだし、本発明を完成す
るにいたった。すなわち、本発明にかかるチアジアゾー
ルアミド誘導体及びその塩は、下記一般式化６よりなる
ことを特徴とする。
【０００５】
【化６】 （上記化６中、Ｒ1、Ｒ2は水素原子、低級アルキル基、
低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、又はアルケ
ニルオキシ基の何れかを意味する。但し、Ｒ1、Ｒ2の何
れかが水素原子の場合には、他方は水素原子ではない。
Ｒ3は低級アルキル基、芳香族環、ピリジル基、又は −
Ｎ（Ｒ4）Ｒ5で示される基であり、Ｒ4、Ｒ5は低級アル
キル基、あるいは両者が結合して４〜８員の飽和複素環
式基を形成することを意味する。但し、Ｒ1又はＲ2が低
級アルコキシ基の場合には、Ｒ3は−Ｎ（Ｒ4）Ｒ5で示
される基又はピリジル基である。ｎは１〜３の整数を意
味する。） なお、Ｒ1及び／又はＲ2がアルケニルオキシ基であるこ
とが好適であり、さらには、アルケニルオキシ基がゲラ
ニルオキシ基であることが好適である。
【０００６】また、Ｒ1及び／又はＲ2が低級アルキル基
であることが好適である。また、Ｒ1及び／又はＲ2が低
級アルコキシ基であることが好適である。また、このよ
うなＲ1、Ｒ2に対し、Ｒ3は−Ｎ（Ｒ4）Ｒ5で示される
基（但し、Ｒ4、Ｒ5は前記化６と同様である）又はピリ
ジル基であることが好適であり、また、Ｒ3がピペリジ
ノ基であることが好適である。また、Ｒ1及び／又はＲ2
がアルケニルオキシ基又は低級アルキル基である場合に
は、Ｒ3が低級アルキル基であることが好適であり、ま
た、Ｒ3が芳香族環であることが好適である。また、本
発明に係るチアジアゾールアミド誘導体及びその塩は、
下記一般式化７で示されることが好適である。
【０００７】
【化７】 （上記化７中、Ｒ1、Ｒ2は水素原子又は低級アルキル基
を意味する。但し、Ｒ1、Ｒ2の何れかが水素原子の場合
には、他方は低級アルキル基である。なお、Ｒ4、Ｒ5及
びｎは前記化６と同様である。） なお、前記化７において、Ｒ1、Ｒ2の何れかが水素原子
であり、且つｎが２であることが好適である。また、本
発明に係るチアジアゾールアミド誘導体及びその塩は、
下記一般式化８で示されることか好適である。
【０００８】
【化８】 （上記化８中、Ｒ1は低級アルコキシ基又は低級アルキ
ルアミノ基を意味する。Ｒ4、Ｒ5及びｎは前記化６と同
様である。） なお、前記化８において、ｎが２であることが好適であ
る。また、本発明に係るチアジアゾールアミド誘導体及
びその塩は、下記一般式化９で示されることが好適であ
る
【０００９】
【化９】 （上記化９中、Ｒ1はアルケニルオキシ基、Ｒ3は−Ｎ
（Ｒ4）Ｒ5で示される基又はピリジル基を意味する。な
お、Ｒ4、Ｒ5及びｎは前記化６と同様である。） なお、前記化９において、Ｒ1がゲラニルオキシ基、、
Ｒ3が−Ｎ（Ｒ4）Ｒ5で示される基（なお、Ｒ4、Ｒ5は
前記化６と同様である）であることが好適である。 ま
た、本発明に係るチアジアゾールアミド誘導体及びその
塩は、下記一般式化１０で示されることを特徴とするチ
アジアゾールアミド誘導体及びその塩。
【００１０】
【化１０】 （上記化１０中、Ｒ1はアルケニルオキシ基を意味す
る。Ｒ3は、低級アルキル基又は芳香族環を意味す
る。） なお、前記化１０において、Ｒ1がゲラニルオキシ基で
あることが好適である。また、本発明にかかる抗潰瘍剤
は、前記チアジアゾールアミド誘導体ないしその薬理的
に許容できる塩を有効成分とすることを特徴とする。
【００１１】
【発明の実施の形態】本発明化合物において、Ｒ1，Ｒ2
に見られる低級アルキル基とは炭素数１〜６の直鎖もし
くは分岐状のアルキル基で、たとえばメチル、エチル、
ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソプロピル、イソブチ
ル、１−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペン
チル、１−エチルプロピル、イソアミル、ｎ−ヘキシル
などを挙げることができるが、安定した抗潰瘍効果を得
る観点から、好ましくは分岐低級アルキル基であり、特
に好ましくはイソプロピル基又はｔ−ブチル基である。
【００１２】また、Ｒ1及びＲ2に見られる低級アルコキ
シ基とは、前記の低級アルキル基から誘導されるアルコ
キシ基を意味するが、好ましくは分岐低級アルコキシ基
であり、特に好ましくはイソプロピルオキシ基、ｔ−ブ
トキシ基である。また、Ｒ1及びＲ2の定義において、
「アルケニルオキシ基」のアルケニル基とは二重結合が
１つ以上含まれる炭素数２〜２０の直鎖又は分岐状のア
ルケニル基を意味するが、効果の点から見て好ましくは
分岐アルケニル基である。分岐アルケニル基としては、
プレニル基、ゲラニル基、ネリル基、ファルネシル基等
が例示できるが、特に好ましくはゲラニル基である。
【００１３】また、Ｒ1、Ｒ2は、上記置換基の他、ピペ
リジノアルキル基、ベンジルオキシ基とすることも可能
である。ピペリジノアルキル基としては、例えばピペリ
ジノメチル基、ピペリジノエチル基等が挙げられるが、
ピペリジノアルキル基のアルキル基として前記低級アル
キル基とすることも可能である。なお、前記ピペリジノ
アルキル基及び前記ベンジルオキシ基は、その不飽和環
上に置換基を有していても良い。
【００１４】次に、Ｒ3に見られる低級アルキル基も前
記と同様のものを例示することができるが、Ｒ3におい
て好ましいものはエチル基もしくはｎ−プロピル基であ
る。また、Ｒ3において、芳香族環あるいはピリジル基
は、無置換体でも不飽和環上に置換基を有するものでも
良く、例えばフェニル基、トリル基、キシリル基、ナフ
チル基、ピリジル基等が挙げられる。、Ｒ4及びＲ5に見
られる低級アルキル基も前記と同様のものを例示するこ
とができるが、Ｒ4及びＲ5において好ましいものはエチ
ル基である。また、Ｒ4及びＲ5は両者が結合して４〜８
員の飽和複素環式基を形成することができるが、このよ
うな場合のＲ3としては、例えばピペリジノ基が挙げら
れる。
【００１５】本発明化合物化６は、図１に示す反応式に
よって製造することができるが、これに限定されるもの
ではない。図１に示す反応式Ａにおいて、一般式 (II)
で表されるカルボン酸と一般式 (III) で表される置換
チアジアゾールから混合酸無水物法、酸塩化物法、ＤＣ
Ｃ法、ＣＤＩ法あるいはアジド法等の公知のアミド結合
形成反応を用いることにより、一般式 (I) で表される
本発明化合物であるチアジアゾールアミド誘導体が得ら
れる。なお、反応式Ａ中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びｎは上記定
義のとおりである。
【００１６】混合酸無水物法の場合には、活性化剤とし
て例えば、ジフェニルホスフィニッククロライド、エチ
ルクロロホルメート、イソブチルクロロホルメート、ピ
バロイルクロライド等を用いて、カルボン酸 (II) をそ
の対応する酸無水物へと変換した後、化合物 (III) と
反応させる。添加剤として例えば、有機塩基であるトリ
エチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等が用
いられる。溶媒として例えば、ジクロロメタン、クロロ
ホルム等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン、
キシレン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド等のアミド類等が用いられる。反応温
度、反応時間は使用する原料化合物に応じて変化させれ
ば良いが通常、−１５℃から溶媒の還流温度の範囲で行
われる。
【００１７】酸塩化物法の場合には、活性化剤として例
えば、五塩化リン、三塩化リン、塩化チオニル等を用い
て、カルボン酸 (II) をその対応する酸塩化物へと変換
した後、化合物 (III) と反応させる。添加剤として例
えば、有機塩基であるトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ
−メチルモルホリン等が用いられる。溶媒として例え
ば、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化
水素、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水
素、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の
アミド類等が用いられる。反応温度、反応時間は使用す
る原料化合物に応じて変化させれば良いが通常、０℃か
ら溶媒の還流温度の範囲で行われる。
【００１８】ＤＣＣ法の場合には、縮合剤として例え
ば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−
エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド塩酸塩（ＷＳＣＩ）等が用いられる。溶媒として
例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化
炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭
化水素、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル
類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の
アミド類等が用いられる。本反応は必要に応じて１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）やＮ−ヒドロ
キシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）を添加して行っても良
い。反応温度、反応時間は使用する原料化合物に応じて
変化させれば良いが通常、０℃から溶媒の還流温度の範
囲で行われる。
【００１９】ＣＤＩ法の場合には、活性化剤として例え
ば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール等を用いてカ
ルボン酸 (II) をその対応するＮ−アシル誘導体へと変
換した後、化合物 (III) と反応させる。添加剤として
例えば、有機塩基であるトリエチルアミン、ピリジン、
Ｎ−メチルモルホリン等が、無機塩基である水素化ナト
リウム、水素化カリウム等が用いられる。溶媒として例
えば、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭
化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化
水素、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル
類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の
アミド類等が用いられる。反応温度、反応時間は使用す
る原料化合物に応じて変化させれば良いが通常、０℃か
ら溶媒の還流温度の範囲で行われる。
【００２０】アジド法の場合には、活性化剤として例え
ば、ジフェニルホスホリルアジド等を用いてカルボン酸
(II) をその対応するアジドへと変換した後、化合物
(III)と反応させる。添加剤として例えば、有機塩基で
あるトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリ
ン等が用いられる。溶媒として例えば、ジクロロメタ
ン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、
トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン等のエーテル類、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類等が用いられ
る。反応温度、反応時間は使用する原料化合物に応じて
変化させれば良いが通常、０℃から溶媒の還流温度の範
囲で行われる。
【００２１】具体的には、例えば混合酸無水物法の活性
化剤として、ジフェニルホスフィニッククロライド、ピ
バロイルクロライド等を用い、添加剤としてはトリエチ
ルアミンを用いてクロロホルムまたはジメチルホルムア
ミド等の溶媒中にて、−１５℃から室温の範囲で反応を
行なうことにより目的を達する。前記反応式Ａの原料で
ある化合物（II）は、例えば、図２に示す反応式Ｂによ
って合成することができる。
【００２２】反応式Ｂ中、Ａは−Ｏ−、または−ＮＨ−
を表し、化合物（V）はＲ7−ＯＨ、Ｒ7−Ｘ、またはＲ7
を骨格に有するアルケンを表す。ここでＲ7は分岐の低
級アルキル基または分岐アルケニル基とする。また、Ｘ
はハロゲン原子を表す。また、Ｒ6はカルボキシル保護
基を表し、以後の反応において問題を起こさない限りメ
チル基、エチル基、第３ブチル基等の低級アルキル基、
フェナシル基あるいはトリクロロエチル基等を用いるこ
とができる。反応式Ｂにおいて、化合物（IV）を（V）
で表される化合物と反応させ、ついで加水分解すること
によりカルボン酸（II-a）を合成することができる。
【００２３】本反応の一段階めの反応において、化合物
（V）がＲ7−ＯＨ、またはＲ7を骨格に有するアルケン
の場合は酸性条件下で行うことができ、触媒として硫
酸、塩酸などの鉱酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有
機酸、三フッ化ホウ素エーテラートなどのLewis酸を用
いる方法などをとることができる。溶媒としては例え
ば、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭
化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジンなど
の芳香族化合物、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど
のエーテル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメ
チルアセトアミドなどのアミド類が用いられる。また、
化合物（V）がアルコールの場合は、これ自体を溶媒と
して用いることもできる。反応温度、反応時間は使用す
る原料化合物に応じて変化させればよいが、通常０℃か
ら溶媒の還流温度の範囲で行われる。具体的には例えば
酸性触媒として95％硫酸等を用い、ジクロロメタン等の
溶媒中にて、氷冷下で反応を行なうことにより目的を達
する。
【００２４】本反応の一段階めの反応において化合物
（V）がＲ7−Ｘの場合は、塩基の存在下に行うことがで
き、ナトリウムアミド、トリエチルアミン、水素化ナト
リウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、酸化バリウ
ム、酸化銀などが用いられる。また、触媒量のヨウ化カ
リウムを加えることもできる。溶媒としては例えば、メ
タノール、エタノール、ブタノールなどのアルコール
類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジンなどの芳
香族化合物、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサンなどのエーテル類、ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホ
キシド、アセトンなどのケトン類などが使用される。反
応温度、反応時間は使用する原料化合物に応じて変化さ
せれば良いが、通常０℃から溶媒の還流温度の範囲で行
われる。
【００２５】具体的には例えば化合物（IV）をテトラヒ
ドロフラン、N,N'−ジメチルホルムアミド等に溶解し、
塩基として水素化ナトリウム等を加えて攪拌した後、ア
ルケニルハライドを加えて室温から溶媒の還流温度の範
囲で反応を行なうことにより目的を達する。また、２段
階めの反応では、エステル化合物（VI）を酸あるいは塩
基の存在下で加水分解することにより、カルボン酸（II
-a）を合成することができる。酸としては塩酸、硫酸、
p-トルエンスルホン酸など、塩基としては水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、カリウムｔ−ブトキシドなどが
用いられる。溶媒としてはギ酸、酢酸などのカルボン酸
類、メタノール、エタノールなどのアルコール類、水あ
るいはこれらの混合溶媒などが使用される。反応温度、
反応時間は使用する原料化合物に応じて変化させれば良
いが、通常０℃から溶媒の還流温度の範囲で行われる。
【００２６】具体的には、例えばエステル化合物（VI）
をメタノール、エタノールなどのアルコール類に溶解
し、水酸化ナトリウムあるいは水酸化カリウム水溶液を
加え、室温から還流温度で反応を行うことにより目的を
達する。
【００２７】また、前記反応式Ａの原料化合物（II）と
して、図３又は図４の反応式Ｃ又は反応式Ｄで合成され
た化合物（XI）もしくは化合物（II-b）を用いることも
可能である。まず、反応式Ｃ中、Ｘはハロゲン原子を表
す。また、Ｒ6はカルボキシル保護基を表し、以後の反
応において問題を起こさない限りメチル基、エチル基、
第３ブチル基等の低級アルキル基、フェナシル基あるい
はトリクロロエチル基等を用いることができる。反応式
Ｃの第１段階において、一般式（VII）で表される化合
物のメチル基をハライド化することにより一般式（VII
I）で表されるベンジルハライドが得られる。
【００２８】本反応に用いられる試薬として例えば、Ｎ
-ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ-クロロスクシン
イミド（ＮＣＳ）やＮ-ハロゲノカプロラクタム、1,3-
ジハロゲノ-5,5-ジメチルヒダントイン等を使用するこ
とができる。溶媒としてはジクロロメタン、クロロホル
ムなどのハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン、キ
シレン、ピリジンなどの芳香族化合物、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンなどのエーテル類、N,N−ジメチルホ
ルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド
類が用いられる。本反応は必要に応じて過酸化ベンゾイ
ルなどの過酸化物を添加して行っても良い。反応温度、
反応時間は使用する原料化合物に応じて変化させればよ
いが、通常０℃から溶媒の還流温度の範囲で行われる。
具体的には、例えば化合物（VII）をジクロロメタンな
どに溶解し、触媒存在下、Ｎ-ブロモスクシンイミドを
加え、還流温度で反応を行うことにより目的を達する。
【００２９】反応式Ｃの第２段階において、一般式 (I
X) で表されるピペリジンと一般式 (VIII) で表される
ベンジルハライドを塩基存在下で反応させることによ
り、一般式 (X) で表される化合物が得られる。本反応
における第２段階めのハライドとアミンの反応では、反
応式Ｂの第１段階めにおける反応条件と同様の条件下で
反応を実施することができる。また、本反応における第
３段階めの加水分解反応では、反応式Ｂの第２段階めに
おける反応条件と同様の条件下で反応を実施することが
できる。
【００３０】次に、図４の反応式Ｄにおいて、一般式
(XII) で表されるヒドロキシ化合物と一般式 (XIII) で
表されるベンジルハライドを塩基存在下で反応させ、加
水分解することにより、一般式 (II-b) で表されるカル
ボン酸が得られる。なお、反応式Ｄ中、Ｒ1は上記定義
のとおりである。また、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ8
は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、低級
アルキル基、低級アルコキシ基を意味する。Ｒ6はカル
ボキシル保護基を表し、以後の反応において問題を起こ
さない限り、メチル基、エチル基、第三ブチル基等の低
級アルキル基、フェナシル基あるいはトリクロロエチル
基等を用いることができる。
【００３１】本反応における第１段階めのベンジル化反
応では反応式Ｃの第２段階めにおける反応条件と同様の
条件下で反応を実施することができ、第２段階めの加水
分解反応では反応式Ｂの第２段階めにおける反応条件と
同様の条件下で反応を実施することができる。また、反
応式Ｄにおいて、一般式 (XII) で表される原料化合物
は商業上入手可能であるか、または、一般式 (XII) で
Ｒ1が低級２−アルケニル基である化合物(XVII) は図５
に示す反応式Ｅで製造することができ、さらにこの化合
物（XVII）から図６に示す反応式Ｆによって一般式 (XI
I) でＲ1が低級アルキル基である化合物 (XVIII) を製
造することができる。
【００３２】反応式Ｅの第一段階において、一般式 (IV
-a) で表される化合物と一般式 (XV) で表されるハライ
ドを塩基存在下で反応させることにより、一般式 (XVI)
で表される化合物が得られる。なお、反応式Ｅにおい
て、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13は水素原子または低
級アルキル基を、Ｘはハロゲン原子を表す。また、Ｒ6
はカルボキシル保護基を表し、以後の反応において問題
を起こさない限り、メチル基、エチル基、第三ブチル基
等の低級アルキル基、フェナシル基あるいはトリクロロ
エチル基等を用いることができる。本反応における塩基
として例えば、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化
ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、トリエチ
ルアミン、ピリジン等の有機塩基が用いられる。具体的
には、例えば塩基として炭酸カリウムを用い、アセト
ン、ジメチルホルムアミド等の溶媒中にて、室温から溶
媒の還流温度の範囲で反応を行なうことにより目的を達
する。
【００３３】反応式Ｅの第二段階において、一般式 (XV
I) で表される化合物をクライゼン転移反応に付すこと
により、一般式 (XVII) で表される化合物が得られる。
本反応は高沸点溶媒中または溶媒の非存在下、常圧また
は加圧下で行う。溶媒として例えば、フェニルエーテ
ル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等が用いられる。反応温
度、反応時間は使用する原料化合物に応じて変化させれ
ば良いが通常、１００℃から２００℃の範囲で行われ
る。
【００３４】図６に示す反応式Ｆのように、前記反応式
Ｅで得られた化合物 (XVII) に水素添加することによ
り、一般式 (XVIII) で表される化合物を得ることがで
きる。なお、反応式Ｆ中、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ
13、及びＲ6は前記反応式Ｅにおける定義と同様であ
る。本反応を接触還元条件下で行う場合、触媒として例
えば、パラジウム、白金、ニッケル、ロジウム、ルテニ
ウム等を使用することができる。具体的には、例えばパ
ラジウム−炭素を用い、水素ガス雰囲気下、エタノー
ル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン等の溶媒中で室温
から溶媒の還流温度の範囲で反応を行なうことにより目
的を達する。
【００３５】前記反応式Ａのもう一方の原料である化合
物（III）は、例えば図７に示す反応式Ｇのようにして
製造することができる。なお、反応式Ｇにおいて、
Ｒ3、ｎは化６の定義の通りであり、Ｘはハロゲン原子
を表す。反応式Ｇにおいて、一般式 (XIX) で表される
化合物と一般式 (XX) で表されるハライドを塩基存在下
で反応させることにより、一般式 (III) で表される化
合物が得られる。本反応では、反応式Ｃの第２段階めに
おける反応条件と同様の条件下で反応を実施することが
できる。なお、上記の各反応式において用いられている
原料化合物で、特に記述していない化合物は商業上入手
可能であるか、あるいは公知の方法を用いて容易に合成
することができる。
【００３６】また、一般式 (I) で表される本発明化合
物であるチアジアゾールアミド誘導体の酸付加塩として
は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸
との塩、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、乳酸、シュウ
酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、メタン
スルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。これらの塩
は通常の方法により容易に製造することができる。
【００３７】本発明にかかるチアジアゾールアミド誘導
体は、強力な抗ストレス性潰瘍作用や優れた胃酸分泌抑
制作用を有し、しかも安全性が高い。このため、人また
は動物の消化性潰瘍の治療・予防剤として有用である。
本発明化合物を消化性潰瘍の治療・予防剤として投与す
る場合、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤
などとして経口的に投与してもよいし、また坐剤、注射
剤、外用剤、点滴剤として非経口的に投与してもよい。
投与量は症状の程度、個人差、年齢、潰瘍の種類などに
より下記範囲外の量を投与することもあり得るが、勿論
それぞれの特定の場合における個々の状況に適合するよ
うに調節しなければならない。通常成人１日あたり約
０．０１〜２００mg/kg、好ましくは０．０５〜５０mg/
kg、さらに好ましくは０．１〜１０mg/kgを１日１〜数
回に分けて投与する。
【００３８】製剤化の際は、通常の製剤担体を用い、常
法により製造するが、必要により薬理学的、製剤学的に
許容しうる添加物を加えてもよい。すなわち、経口用固
形製剤を調整する場合には、主薬に賦形剤、さらに必要
に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤
等を加えた後、常法により錠剤、被服錠剤、顆粒剤、散
剤、カプセル剤などとする。
【００３９】賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスタ
ーチ、白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、
二酸化ケイ素等が、結合剤としては、例えばポリビニル
アルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、
メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチ
ン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒド
ロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン等が、
崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶
セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、ク
エン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン等が、滑沢
剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タル
ク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油など
が、着色剤としては医薬品に添加することが許されてい
るものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、
芳香酸、ハッカ油、龍脳、桂皮末などが用いられる。こ
れらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要
により適宜コーティングすることが可能である。
【００４０】注射剤を調整する場合には、必要により主
薬にｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤などを添
加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内用注射剤とす
る。以下、具体例を挙げて本発明をさらに詳細に説明す
る。なお、本発明はこれらに限定されるものではない。
まず、各実施例の抗潰瘍剤としての評価に用いた試験方
法について説明する。
【００４１】ＷＩＳ：水浸拘束ストレス潰瘍抑制試験 ＜意義＞ストレスによる潰瘍発生の抑制度を検証する。 ＜方法＞６〜７週齢Ｃｒｊ：ＳＤ系雄性ラットまたはＳ
ｌｃ：ＳＤ系雄性ラットを一晩絶食し（摂水は自由）、
一群あたり５〜８匹として０．３％カルボキシメチルセ
ルロースナトリウムまたは０．０５％Tween80水溶液に
溶解または懸濁した被験薬物（１００mg/10ml/kg）を経
口投与した。なお、対象には基剤のみを投与した。１０
分後にラットを東大薬作型ストレスケージに入れ、２１
℃の恒温水槽内に剣状突起まで浸した。水浸開始より７
時間後にラットを水槽より引き上げ、直ちにエーテルま
たは炭酸ガスで屠殺して胃を摘出した。５％中性ホルマ
リン緩衝液１０mlを胃内に注入し、そのまま１％中性ホ
ルマリン緩衝液中に３０分以上浸して固定したのち、胃
の大彎に沿って切開し腺胃部に発生している糜爛の長さ
を実体顕微鏡下にノギスを用いて測定した。ラット１匹
あたりの糜爛の長さの総和を潰瘍係数とした。 ＜判定基準＞被験薬物１００mg/kg投与時の効果を、潰
瘍発生抑制率（％）として表した。 潰瘍発生抑制率(%)=(1-(被験薬物群の潰瘍係数/対象群
の潰瘍係数))×100
【００４２】ＶＯＬ，ＴＡＯ：酸分泌抑制試験（ｉｎ
ｖｉｖｏ） ＜意義＞Ｉｎ ｖｉｖｏでの酸分泌抑制効果を確認す
る。 ＜方法＞７週令のＣｒｊ：Ｄｏｎｒｙｕ系雄性ラットを
一晩絶食（摂水は自由）として一群８−１０匹とし、ウ
レタン麻酔下（１．２５g/kg）で用いた。０．５％カル
ボキシメチルセルロースナトリウム水溶液または０．０
５％Ｔｗｅｅｎ８０水溶液に溶解または懸濁した被験薬
物（１００ｍｇ／１０ｍｌ／ｋｇ）を経口投与し、その
３０分後に正中切開して幽門を結紮した。閉腹して３０
分後に生理食塩水に溶解したヒスタミン３０ｍｇ／ｋｇ
を皮下投与し、その３時間後に炭酸ガスで層殺した。胃
を直ちに摘出して貯留した胃液を回収し、胃液量を測定
した。胃液は０．１Ｎ ＮａＯＨで滴定して総酸排出量
を算出した。
【００４３】＜判定基準＞ ・被験薬物１００ｍｇ／ｋｇ投与時の効果を、胃液量
（ＶＯＬ）・総酸排出量（ＴＡＯ）について、おのおの
の抑制率（％）で表した。 各抑制率（％）＝（１−（被験薬物の値／対照群の
値））×１００
【００４４】ＣＡＰ：酸分泌抑制試験（ｉｎ ｖｉｔｒ
ｏ） ＜意義＞細胞レベルでの酸分泌抑制能を検討する。また
作用機序の検討に用いることができる。 ＜方法＞まず遊離胃底腺膜標本を作製した。雄性日本白
色種家兎（２．５−３Ｋｇ）をネンブタールで麻酔死さ
せ、正中切開して直ちに胃を摘出し、幽門・噴門部を切
除して大彎部に沿って切開して２枚に分けた。粘膜面に
付着している胃内容物を氷冷ＰＢＳ（−）で洗い流した
のち、氷冷ＰＢＳ（−）中で丁寧に洗い去った。胃壁を
粘膜面を上にしてコルク板上に広げ、滅菌ガーゼで餌・
粘液を完全に除去した。スパチラで粘膜を剥離し、氷冷
ＰＢＳ（−）に集めた。ＰＢＳ（−）で２回洗浄後、は
さみで細切した。さらに栄養液で２回洗浄した。栄養液
の組成は、ＮａＣｌ １３２．４ｍＭ，ＫＣｌ ５．４
ｍＭ，Ｎａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ５ｍＭ，ＮａＨ2ＰＯ4
・２Ｈ2Ｏ １ｍＭ，ＭｇＳＯ4 １．２ｍＭ，ＣａＣｌ
2
【００４５】１ｍＭ，ＨＥＰＥＳ ２５ｍＭ，ｇｌｕｃ
ｏｓｅ ２ｍｇ／ｍｌ，ＢＳＡ １ｍｇ／ｍｌである。
コラゲナーゼ １ｍｇ／ｍｌを含む栄養液７０ｍｌに粘
膜片を分散させ、三角フラスコに入れて３７℃で４０−
６０分間スターラーで激しく撹拌した。この間、１００
％Ｏ2を栄養液表面に吹き付けておき、またｐＨを適宜
測定して、低下していたら直ちにアルカリでｐＨ７．４
に調整した。反応液に栄養液を加えて約２００ｍｌと
し、メッシュでろ過して５０ｍｌの遠沈管に分注し、１
５分間静置して胃底腺を沈殿させた。上清をアスピレー
ターで除去・栄養液に分散・静置、を繰り返して胃底腺
を３回洗浄した。この時、ピペッティングではなく、遠
沈管２本に交互に繰り返し注ぎ入れるかたちで分散させ
た。顕微鏡下で細胞数をカウントし、１．６×１０6ｃ
ｅｌｌｓ／ｍｌに調整した。
【００４６】次に［14Ｃ］−アミノピリンの取り込み実
験を行なった。エッペンドルフチューブを秤量したの
ち、上述した栄養液に溶解したヒスタミン１０μｌ（最
終濃度１０-5Ｍ）、ＤＭＳＯに溶解した被験薬物１０μ
ｌ（最終濃度１０-5Ｍ）、栄養液で希釈した［14Ｃ］−
アミノピリン１０μｌ（最終濃度０．０５μＣｉ／ｍ
ｌ）を入れ、上で調製した遊離胃底腺９７０μｌを加
え、３７℃で４０分間１２５回／分で振盪させた。卓上
遠心機で３０秒間遠心し、上清２００μｌをミニバイア
ルにとり、残りはアスピレーターで除去した。沈澱はチ
ューブの蓋を開けた状態で８０℃の乾燥機に一晩入れて
完全に乾固させたのち、室温に戻して秤量した。次いで
１Ｎ ＫＯＨ １００μｌを加え、蓋をして６０℃で１
−２時間処理して溶解し、ミニバイアルに移した。上清
または沈澱の入ったミニバイアルにアトムライト４ｍｌ
を加え、液体シンチレーションカウンターで放射活性を
測定した。なお、２０ｍＭ ＮａＳＣＮを加えて水素イ
オン濃度勾配をキャンセルさせたものを用いて沈澱の放
射活性の補正を行なったのち、沈澱に特異的にトラップ
されたアミノピリンの集積率を算出した。なお、本実験
はｄｕｐｌｉｃａｔｅで実施した。
【００４７】ここで、原理について簡単に説明する。遊
離胃底腺では酸は分泌小管から腺腔にかけての空間に蓄
積する。アミノピリンは弱塩基（ｐＫａ＝５．０）で中
性溶液中では非イオン型で細胞膜を自由に通過し、酸性
溶液中ではイオン化して電荷のため細胞膜を通過できな
くなることから、遊離胃底腺の閉じられた酸性空間にア
ミノピリンが蓄積する性質を利用している。アミノピリ
ンの集積率（Ｒ）は以下の式で算出される。 Ｒ＝（（補正した沈澱の放射活性）／（上清の放射活
性））×（２００／（沈澱のｍｇ乾燥重量）） ＜判定基準＞ ・最終濃度１０-5Ｍにおける被験薬物の効果は、酸分泌
抑制率（％）で表した。 酸分泌抑制率（％）＝（１−（被験薬物のＲ／対照群の
Ｒ））×１００
【００４８】ＰＤ：胃粘膜障害性試験 ＜意義＞実験潰瘍モデルで有効であった化合物の作用機
序の可能性として、適合性細胞保護作用（弱い粘膜壊死
物質が胃粘膜の内因性プロスタグランジン量を増加させ
ることにより、見かけ上、抗潰瘍効果を示すこと）も考
えられる。この場合、被験薬物は粘膜障害性を有してお
り、抗潰瘍剤としては不適当である。そこで、胃粘膜の
健常性を反映する胃粘膜電位差（ＰＤ）を測定すること
により、被験薬物が胃粘膜障害性を持たないことを確認
する（胃粘膜レベルでの毒性）。
【００４９】＜方法＞７〜８週齢のＣｒｊ：ＳＤ系雄性
ラットを一晩絶食し（摂水は自由）、ウレタン（１．２
５g/kg、i.p.)麻酔下でコルク板に仰臥位にて固定して正
中切開し、前胃部に小切開を加えて３７℃に加温した生
理食塩水で胃内を洗浄した。前胃部より大彎に沿って胃
体部中央の胃十二指腸動脈・右胃大網動脈の終端部まで
血管を傷つけないように切開した。コルク板をジャッキ
に乗せて高さを調節後、京都薬大・竹内助教授考案のex
vivoチャンバーに胃を装着した。このチャンバー内に
表出させた胃粘膜面積は２．５cm2である。チャンバー
内をマイクロチューブポンプを用いて３７℃に加温した
生理食塩水で灌流し、３Ｍ−ＫＣｌを含む寒天ブリッジ
にてチャンバー内と腹腔内の電位差をＰＤメーターで測
定した。なお、直腸温を経時的に測定して体温を管理し
た。ＰＤが十分安定した後、生理食塩水の灌流を止め、
０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム水溶液
又は０．０５％Ｔｗｅｅｎ８０水溶液に溶解または懸濁
させた被験薬物１００mg/10ml/kgをチャンバー内に投与
し、６０分間ＰＤを記録した。なお、対照には基剤のみ
を投与した。
【００５０】＜判定基準＞被験薬物１００ｍｇ／ｋｇ投
薬後６０分間のＰＤ変化を総合的に勘案し、陽性対照を
参考にして、５段階に分類して表した。 ５：対照と同じで、全く障害性を認めない。 ４：わずかにＰＤの低下傾向があり、若干の粘膜障害性
の可能性が示唆されるが、問題ない。 ３：ＰＤの軽度低下があり、軽度の粘膜障害性がある可
能性が認められるがほとんど問題ない。 ２：ＰＤの中等度低下があり、粘膜障害性を認める。 １：ＰＤの重度低下があり、顕著な粘膜障害性を認め
る。
【００５１】ＡＴ：単回投与毒性予備試験 ＜方法＞５週齢のＳｌｃ：ＩＣＲ系雄性マウスを一群３
〜５匹で用いた。試験当日朝９時より４〜５時間絶食
（摂水は自由）し、０．５％カルボキシメチルセルロー
スナトリウム水溶液に溶解または懸濁した被験薬物２０
００mg/10ml/kgを経口投与した。なお、対照には基剤の
みを投与した。投与後１５分、３０分、１時間、２時
間、３時間の各時点で行動・症状観察を行い、一週間後
まで毎日経過観察した。体重は、絶食前・絶食後及び休
日をのぞき毎日同じ時刻に測定した。死亡例については
直ちに剖検し、臓器の肉眼的観察を行った。生存例につ
いても、投与一週間後にエーテルまたは炭酸ガスで屠殺
し、臓器の肉眼的観察を行った。
【００５２】＜判定基準＞被験薬物２０００mg/kg単回
投与時の毒性を５段階に分類して表した。 ５：死亡率０％、行動・臓器とも全く毒性を認めない。 ４：死亡率０％、臓器には毒性を認めないが、行動ない
し体重増加に若干の毒性を認める。 ３：死亡例がある（全例死亡ではない）が臓器には毒性
を認めない。 ２：死亡例の有無に関わらず、臓器に毒性を認める。 １：全例死亡
【００５３】ＭＴＴ：細胞障害・保護作用試験 ＜意義＞細胞レベルでの毒性がないことを確認する。細
胞レベルでの毒性があるものも、抗潰瘍剤としては不適
当である。また、他の細胞レベルの試験における被験薬
物の作用が毒性によるものではないことを確認すること
ができる。
【００５４】＜方法＞雄性日本白色種家兎（２．５〜３
kg）をネンブタールで麻酔死させ、直ちに胃を摘出し
た。胃大彎を切開して胃内容物を除去し、粘膜表面をＨ
ＢＳＳ（Hanks'balanced salt solution)で洗浄したの
ち、氷冷したＨＢＳＳ中で実験室へ運搬した。幽門前庭
部を取り除き、胃体部粘膜をスバチラではがし、ＢＭＥ
（BasalMedium Eagle）中で２〜３mm2に細切した後、デ
ィスパーゼ２８０U/ml及びコラゲナーゼ３０〜５０U/ml
（メディウム：ＢＭＥ６０ml）にて３７℃で１５分間１
２０〜１３０回／分振盪した。なお、コラゲナーゼ濃度
はロットが変わるごとに、細胞の状態を見て適宜変更し
た。１mMＥＤＴＡ含有ＥＢＳＳ（Earle's Balanced Sal
t Solution）で２回洗浄した後、１mMＥＤＴＡ含有ＭＥ
Ｍ（Minimum Essential Medium）で５分間３７℃で振盪
した。次に、前述と同濃度のディスパーゼ・コラゲナー
ゼで１５分振盪させて上清を除去し、さらに５０〜６０
分間、３７℃・１２０〜１３０回／分振盪した。その
後、ＨＢＳＳで２回洗浄した後、２％Ｕｌｔｒｏｃｅｒ
Ｇを含むＨａｍ Ｆ１２にて１×１０6Cells/mlとし、
９６穴プレートに２００μlづつ分注した。３７℃・５
％ＣＯ2・９５％airで３日間インキュベートしてコンフ
ルエントに達した状態で、ＭＴＴアッセイに用いた。
【００５５】被験薬物は１０-2ＭとなるようにＤＭＳＯ
に溶解し、最終濃度１０-4Ｍとなるように２％Ｕｌｔｒ
ｏｃｅｒ Ｇ含有ＨＢＳＳで希釈した。８well/群と
し、メディウム１００μlと交換後直ちにＭＴＴ試薬１
０μlを加えた。３７℃・５％ＣＯ2・９５％airで４時
間インキュベート後、遠心して上清を捨て、１００％エ
タノール１００μlを加えてホルマザンを溶解し、マイ
クロプレートリーダーで吸光度（ＯＤ５７０−６３０）
を測定した。これは生細胞のミトコンドリアのみによっ
てＭＴＴがＭＴＴホルマザンに変化し、色が変わる現象
を利用した方法である。
【００５６】＜判定基準＞最終濃度１０-4Ｍにおける被
験薬物の細胞障害作用または細胞保護作用を細胞障害率
（％）として表した。 細胞障害率(%)=(1-(被験薬物群の吸光度／対照群の吸光
度）×100 従って、数字が小さい方が好ましい。
【００５７】以上の効果試験及び安全性試験に基づき、
本発明の実施例にかかる化合物の抗潰瘍作用及び安全性
を調べた。
【００５８】化合物群１ 本化合物群は、前記化７に示す構造を有するものであ
り、この化合物群１に相当するチアジアゾールアミド誘
導体として、下記の実施例化合物を試験した。効果試
験、安全性試験の結果を表１に示す。 ［実施例１］
【化１１】 ［実施例２］
【化１２】 ［実施例３］
【化１３】 ［実施例４］
【化１４】 ［実施例５］
【化１５】 ［実施例６］
【化１６】
【００５９】
【表１】 ─────────────────────────── 抗潰瘍試験 安全性 実施例 WIS CAP PD AT MTT ─────────────────────────── １ 83 101 3 22 ─────────────────────────── ２ 80 100 5 5 -77 ─────────────────────────── ３ 96 104 -75 ─────────────────────────── ４ 79 100 3 22 ─────────────────────────── ５ 63 100 -19 ─────────────────────────── ６ 81 100 58 ───────────────────────────
【００６０】上記実施例１〜６より明らかなように、前
記化７に示す一般式を有する化合物は水浸拘束ストレス
潰瘍試験（ＷＩＳ）及び酸分泌抑制試験（ＣＡＰ）の結
果から優れた抗潰瘍作用及び酸分泌抑制作用を有してい
ることが理解される。また、これらの化合物は、安全性
においても優れるものであった。なお、Ｒ1及びＲ2に関
しては、実施例１〜５に示すように低級アルキル基を一
つベンゼン環上に導入した場合には、概して高い抗潰瘍
作用を有するが、例えば実施例６に示すように２つのア
ルキル基を導入した場合にも十分な効果を示す。
【００６１】化合物群２ 前記化合物群１においてＲ1が低級アルキル基であった
のに対し、本化合物群２にかかるチアジアゾールアミド
誘導体は、前記化８に示すようにＲ1が低級アルコキシ
基又は低級アルキルアミノ基である基本骨格を有する。
化合物群２に相当するチアジアゾールアミド誘導体とし
て、下記の化合物について試験を行った。結果を表２に
示す。 ［実施例７］
【化１７】 ［実施例８］
【化１８】 ［実施例９］
【化１９】
【００６２】
【表２】 ──────────────────────────── 抗潰瘍試験 安全性 実施例 WIS CAP MTT ──────────────────────────── ７ 76 97 46 ──────────────────────────── ８ 66 99 -11 ──────────────────────────── ９ 51 2 -107 ──────────────────────────── 上記各実施例より明らかなように、Ｒ1が低級アルコキ
シ基又は低級アルキルアミノ基の場合においても、十分
な抗潰瘍性、酸分泌抑制作用、安全性が得られる。
【００６３】化合物群３ 本化合物群３にかかるチアジアゾールアミド誘導体は、
前記化９に示す基本骨格を有し、Ｒ1がアルケニルオキ
シ基であり、Ｒ3が−Ｎ（Ｒ4）Ｒ5で示される基あるい
はピリジル基のような窒素原子を有する基である。な
お、化合物群３に相当するチアジアゾールアミド誘導体
として、下記のものが挙げられる。 ［実施例１０］
【化２０】 ［実施例１１］
【化２１】 ［実施例１２］
【化２２】 ［実施例１３］
【化２３】 ［実施例１４］
【化２４】
【００６４】
【表３】 ──────────────────────────────────── 抗潰瘍試験 安全性 実施例 WIS VOL TAO CAP PD AT MTT ──────────────────────────────────── １０ 48 36 44 100 5 5 17 ──────────────────────────────────── １１ 65 100 48 ──────────────────────────────────── １２ 44 99 5 5 12 ──────────────────────────────────── １３ 51 100 41 ──────────────────────────────────── １４ 30 45 5 5 -13 ──────────────────────────────────── 上記各実施例より明らかなように、化合物群３は高い抗
潰瘍作用を有し、特にＲ3が−Ｎ（Ｒ4）Ｒ5の場合には
酸分泌抑制作用にも優れる。また、化合物群３の化合物
は安全性においても優れている。
【００６５】化合物群４ 本化合物群４にかかるチアジアゾールアミド誘導体は、
前記化１０に示す基本骨格を有するものであり、前記化
合物群３においてＲ3が−Ｎ（Ｒ4）Ｒ5で示される基あ
るいはピリジル基であるのに対し、Ｒ3が低級アルキル
基または芳香族環である化合物群である。なお、化合物
群４に相当するチアジアゾールアミド誘導体として、下
記のものが挙げられる。 ［実施例１５］
【化２５】 ［実施例１６］
【化２６】 ［実施例１７］
【化２７】 ［実施例１８］
【化２８】
【００６６】
【表４】 ──────────────────────────────────── 抗潰瘍試験 安全性 実施例 WIS VOL TAO CAP PD AT MTT ──────────────────────────────────── １５ 43 10 19 17 5 5 1 ──────────────────────────────────── １６ 53 14 ──────────────────────────────────── １７ 46 -4 ──────────────────────────────────── １８ 32 18 ──────────────────────────────────── 上記各実施例より明らかなように、Ｒ3が低級アルキル
基又は芳香族環の場合においても、十分な抗潰瘍性が得
られる。
【００６７】
【実施例】以下、前記各実施例にかかる化合物の製造方
法について説明する。まず、後述する実施例の製造にお
いて用いる中間体の合成方法を、以下に参考例１〜１３
として示す。
【００６８】参考例１ 4-ゲラニルオキシ安息香酸の合成 4-ヒドロキシ安息香酸メチル7.6ｇ、ゲラニルブロマイ
ド10.9ｇ、炭酸カリウム13.8ｇををアセトン80ml中で6
時間攪拌還流した。反応液に水を加え、クロロホルムで
抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し
た。残渣をメタノール50mlに溶かし、水酸化カリウム3.
9ｇ、水10mlを加え、室温で終夜攪拌した。反応液に塩
酸を加えて中和した後、クロロホルムで抽出した。無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた固体
を再結晶（n-ヘキサン-エタノール）することにより、
標題化合物9.8gを得た。
【００６９】参考例２ 3-ピペリジノメチル安息香酸の合成 3-メチル安息香酸メチル45.0ｇ、N-ブロモスクシンイミ
ド53.4ｇ、アゾビスイソブチロニトリル触媒量を四塩化
炭素500ml中で24時間攪拌還流した。反応液を濾過し、
濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン：酢酸エチル =20:1）で精製し、
油状物質を得た。これをジメチルフォルムアミド1.5lに
溶かし、ピペリジン63.2ｇ、炭酸カリウム205ｇを加
え、室温で一昼夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エ
チルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃
縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル =4:1）で精製し、油状物質を
得た。これに水酸化カリウム78.0ｇ、水325ml、エタノ
ール325mlを加え、２時間攪拌還流した。反応液に酢酸
を加えて中和した後、クロロホルムを加え濾過し、濾液
を減圧濃縮した。得られた固体をエタノールで洗浄し、
標題化合物24.4gを得た。
【００７０】参考例３ 4-tert-ブチルオキシ安息香酸の合成 4-ヒドロキシ安息香酸エチル16.6ｇ、イソブテン25ｇ、
95%硫酸0.5mlをジクロロメタン300ml中で０℃で終夜攪
拌した。反応液を20%炭酸ナトリウム水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をエタノ
ール32mlに溶かし、水酸化カリウム7.5ｇ、水6mlを加
え、２時間攪拌還流した。反応液に塩酸を加えて中和し
た後、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧濃縮した。得られた固体を再結晶（酢酸エチ
ル）することにより、標題化合物9.3gを得た。
【００７１】参考例４ 4-tert-ブチルアミノ安息香酸の合成 4-アミノ安息香酸エチル165ｇ、95%硫酸24.5ｇをtert-
ブタノール560ml中で１６時間攪拌還流した。反応液に2
8%アンモニア水を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出
した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル =4:1）で精製し、油状物質を得た。これを
エタノール100mlに溶かし、水酸化カリウム23.5ｇ、水2
0mlを加え、２時間攪拌還流した。反応液に塩酸を加え
て中和した後、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた固体を再結晶
（酢酸エチル）することにより、標題化合物23.5gを得
た。
【００７２】参考例５ 4-(4-フルオロベンジルオキシ)-3-イソブチル安息香酸
の合成 4-ヒドロキシ安息香酸エチル50.0ｇ、塩化メタリル32.6
ｇ、炭酸カリウム45.6ｇをアセトン150ml中で40時間攪
拌還流した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残
さにトルエン150mlを加え、2％苛性ソーダ液及び水で洗
浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、油
状物質を得た。これをN,N-ジメチルアニリン80mlに溶か
し約10時間攪拌還流した。氷冷下反応液に濃塩酸を加え
て酸性とし、トルエンで抽出した。抽出液を10％水酸化
ナトリウム水溶液で抽出後、水層に濃塩酸を加えて酸性
とし、トルエンで抽出した。抽出液を水洗後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、固体物質を得た。これ
をエタノール580mlに溶かし、10%パラジウムチャコール
6.0ｇを用い、水素ガス雰囲気下、接触還元した。反応
液を濾過後、濾液を減圧濃縮し、固体物質を得た。これ
をアセトン350mlに溶かし、炭酸カリウム73.8ｇ、4-フ
ルオロベンジルブロマイド60.6ｇを加え4時間攪拌還流
した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出
液を減圧濃縮して得られた残さに水120ml、水酸化カリ
ウム29.9ｇ、エタノール250mlを加え、２時間攪拌還流
した。反応液に水を加え塩酸で中和した後、酢酸エチル
で抽出した。抽出液を10％塩酸及び水で洗浄、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた固体を再
結晶（n-ヘキサン-エタノール）することにより、標題
化合物71.5gを得た。
【００７３】参考例６ 2-アミノ-5-ジエチルアミノエチルチオ-1,3,4-チアジア
ゾールの合成 2-アミノ-5-メルカプト-1,3,4-チアジアゾール13.3ｇ、
ジエチルアミノエチルクロライド塩酸塩17.2ｇ、水酸化
カリウム11.2ｇをメタノール200ml中、室温で終夜攪拌
した。反応液を減圧濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽
出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。
得られた固体を再結晶（n-ヘキサン-エタノール）する
ことにより、標題化合物19.0gを得た。
【００７４】参考例７ 2-アミノ-5-ジエチルアミノプロピルチオ-1,3,4-チアジ
アゾールの合成 1-ブロモ-3-クロロプロパン4.7ｇ、ジエチルアミン2.2
ｇ、炭酸カリウム8.3ｇをアセトン150ml中で４日間室温
で攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣
をメタノール50mlに溶かし、2-アミノ-5-メルカプト-1,
3,4-チアジアゾール4.0ｇ、水酸化カリウム1.7ｇを加
え、１２時間攪拌還流した。反応液を減圧濃縮し、水を
加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、減圧濃縮した。得られた固体をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール =3:
1）で精製し、標題化合物2.8gを得た。
【００７５】参考例８ 2-アミノ-5-ジイソプロピルアミノエチルチオ-1,3,4-チ
アジアゾールの合成 2-アミノ-5-メルカプト-1,3,4-チアジアゾール4.0ｇ、
ジイソプロピルアミノエチルクロライド塩酸塩6.0ｇ、
水酸化カリウム3.4ｇをメタノール100ml中、室温で終夜
攪拌した。反応液を減圧濃縮し、水を加え、酢酸エチル
で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し
た。得られた固体を再結晶（n-ヘキサン-エタノール）
することにより、標題化合物6.1gを得た。
【００７６】参考例９ 2-アミノ-5-ピペリジノエチルチオ-1,3,4-チアジアゾー
ルの合成 2-アミノ-5-メルカプト-1,3,4-チアジアゾール4.0ｇ、
ピペリジノエチルクロライド塩酸塩6.0ｇ、水酸化カリ
ウム3.4ｇをメタノール100ml中、室温で終夜攪拌した。
反応液を減圧濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得ら
れた固体を再結晶（n-ヘキサン-エタノール）すること
により、標題化合物6.1gを得た。
【００７７】参考例１０ 2-アミノ-5-ピペリジノプロピルチオ-1,3,4-チアジアゾ
ールの合成 2-アミノ-5-メルカプト-1,3,4-チアジアゾール13.3ｇ、
ピペリジノプロピルクロライド塩酸塩18.4ｇ、水酸化カ
リウム11.2ｇをメタノール300ml中、室温で終夜攪拌し
た。反応液を減圧濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出
した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得
られた固体を再結晶（n-ヘキサン-エタノール）するこ
とにより、標題化合物13.9gを得た。
【００７８】参考例１１ 2-アミノ-5-イソブチルチオ-1,3,4-チアジアゾールの合
成 2-アミノ-5-メルカプト-1,3,4-チアジアゾール2.0ｇ、
イソブチルブロマイド2.1ｇ、水酸化カリウム0.8ｇをメ
タノール50ml中、室温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃
縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた固体を再結晶
（n-ヘキサン-エタノール）することにより、標題化合
物1.1gを得た。
【００７９】参考例１２ 2-アミノ-5-ベンジルチオ-1,3,4-チアジアゾールの合成 2-アミノ-5-メルカプト-1,3,4-チアジアゾール2.0ｇ、
ベンジルブロマイド2.6ｇ、水酸化カリウム0.8ｇをメタ
ノール50ml中、室温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮
し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた固体を再結晶
（n-ヘキサン-エタノール）することにより、標題化合
物2.4gを得た。
【００８０】参考例１３ 2-アミノ-5-(2-ピリジノメチル)チオ-1,3,4-チアジアゾ
ールの合成 2-アミノ-5-メルカプト-1,3,4-チアジアゾール2.0ｇ、
塩酸2-クロロメチルピリジン2.5ｇ、水酸化カリウム1.7
ｇをメタノール50ml中、室温で終夜攪拌した。反応液を
減圧濃縮した。得られた固体を再結晶（n-ヘキサン-エ
タノール）することにより、標題化合物1.3gを得た。
【００８１】以下に本発明化合物の実施例を示す。
【００８２】実施例１ 2-(4-イソプロピルベンゾイル)アミノ-5-ジエチルアミ
ノエチルチオ-1,3,4-チアジアゾールの合成 ナトリウムヒドリド0.6ｇ、2-アミノ-5-ジエチルアミノ
エチルチオ-1,3,4-チアジアゾール2.3ｇをテトラヒドロ
フラン30ml中、氷冷下３０分間攪拌した。4-イソプロピ
ル安息香酸1.6ｇ、カルボニルジイミダゾール1.8ｇをテ
トラヒドロフラン30ml中、３０分間室温で攪拌した。こ
れを先の反応液に加え、４時間室温で攪拌した。反応液
を減圧濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノ
ール =20:1）で精製した。得られた固体を再結晶（n-ヘ
キサン-エタノール）することにより、標題化合物3.5g
を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ：8.15(2H,d,J=8.3Hz),7.39(2H,d,J=
8.3Hz),3.39(2H,t,J=6.8Hz),3.00(1H,s7,J=7.3Hz),2.85
(2H,t,J=6.8Hz),2.55(4H,q,J=7.3Hz),1.30(6H,d,J=7.3H
z),1.00(6H,t,J=6.8Hz).
【００８３】実施例２ 2-(4-イソプロピルベンゾイル)アミノ-5-ジイソプロピ
ルアミノエチルチオ-1,3,4-チアジアゾールの合成 ナトリウムヒドリド0.6ｇ、2-アミノ-5-ジイソプロピル
アミノエチルチオ-1,3,4-チアジアゾール2.6ｇをテトラ
ヒドロフラン30ml中、氷冷下３０分攪拌した。4-イソプ
ロピル安息香酸1.6ｇ、カルボニルジイミダゾール1.8ｇ
をテトラヒドロフラン30ml中、３０分室温で攪拌した。
これを先の反応液に加え、４時間室温で攪拌した。反応
液を減圧濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタ
ノール =15:1）で精製した。得られた固体を再結晶（n-
ヘキサン-エタノール）することにより、標題化合物2.3
gを得た。1 H-NMR (CDCl3) δ：12.40(1H,bs),8.17(2H,d,J=8.8H
z),7.38(2H,d,J=8.8Hz),3.35(2H,t,J=6.8Hz),3.00(3H,s
7,J=6.8Hz),2.82(2H,t,J=6.8Hz),1.30(6H,d,J=6.8Hz),
0.98(12H,d,J=6.8Hz).
【００８４】実施例３ 2-(4-イソプロピルベンゾイル)アミノ-5-ジイソプロピ
ルアミノエチルチオ-1,3,4-チアジアゾール塩酸塩の合
成 2-(4-イソプロピルベンゾイル)アミノ-5-ジイソプロピ
ルアミノエチルチオ-1,3,4-チアジアゾール1.2ｇをメタ
ノール50mlに溶かし、塩酸−メタノール（１０）10mlを
加え、１０分間室温で攪拌した。反応液を減圧濃縮し、
得られた固体を再結晶（n-ヘキサン-エタノール）する
ことにより、標題化合物1.3gを得た。1 H-NMR (CDCl3) δ：11.78(1H,bs),8.13(2H,d,J=8.3H
z),7.41(2H,d,J=8.3Hz), 4.02-3.93(2H, m),3.74-3.65
(2H, m),3.48-3.36(2H, m),3.00(2H,s7,J=6.8Hz),1.57
(6H,d,J=6.8Hz),1.46(6H,d,J=6.8Hz),1.28(12H,t,J=6.8
Hz).
【００８５】実施例４ 2-(4-tert-ブチルベンゾイル)アミノ-5-ジエチルアミノ
エチルチオ-1,3,4-チアジアゾールの合成 ナトリウムヒドリド0.6ｇ、2-アミノ-5-ジエチルアミノ
エチルチオ-1,3,4-チアジアゾール2.3ｇをテトラヒドロ
フラン30ml中、氷冷下３０分間攪拌した。4-tert-ブチ
ル安息香酸1.8ｇ、カルボニルジイミダゾール1.8ｇをテ
トラヒドロフラン30ml中、３０分間室温で攪拌した。こ
れを先の反応液に加え、４時間室温で攪拌した。反応液
を減圧濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノ
ール =20:1）で精製した。得られた固体を再結晶（n-ヘ
キサン-エタノール）することにより、標題化合物1.7g
を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ：8.17(2H,d,J=8.3Hz),7.54(2H,d,J=
8.3Hz),3.40(2H,t,J=6.8Hz),2.84(2H,t,J=6.8Hz),2.55
(4H,q,J=7.3Hz),1.37(12H,s),1.00(6H,t,J=7.3Hz).
【００８６】実施例５ 2-(4-tert-ブチルベンゾイル)アミノ-5-ジイソプロピル
アミノエチルチオ-1,3,4-チアジアゾールの合成 ナトリウムヒドリド0.6ｇ、2-アミノ-5-ジイソプロピル
アミノエチルチオ-1,3,4-チアジアゾール2.6ｇをテトラ
ヒドロフラン30ml中、氷冷下３０分間攪拌した。4-tert
-ブチル安息香酸1.8ｇ、カルボニルジイミダゾール1.8
ｇをテトラヒドロフラン30ml中、３０分間室温で攪拌し
た。これを先の反応液に加え、４時間室温で攪拌した。
反応液を減圧濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール =15:1）で精製した。得られた固体を再
結晶（n-ヘキサン-エタノール）することにより、標題
化合物2.2gを得た。1 H-NMR (CDCl3) δ：12.47(1H,bs),8.19(2H,d,J=8.8H
z),7.54(2H,d,J=8.8Hz),3.35(2H,t,J=6.8Hz),3.00(2H,s
7,J=6.4Hz),2.83(2H,t,J=6.8Hz),1.37(9H,s),0.97(12H,
d,J=6.4Hz).
【００８７】実施例６ 2-(3,5-ジ-tert-ブチルベンゾイル)アミノ-5-ジエチル
アミノエチルチオ-1,3,4-チアジアゾールの合成 ナトリウムヒドリド0.6ｇ、2-アミノ-5-ジエチルアミノ
エチルチオ-1,3,4-チアジアゾール2.3ｇをテトラヒドロ
フラン30ml中、氷冷下３０分間攪拌した。3,5-ジ-tert-
ブチル安息香酸2.3ｇ、カルボニルジイミダゾール1.8ｇ
をテトラヒドロフラン30ml中、３０分間室温で攪拌し
た。これを先の反応液に加え、４時間室温で攪拌した。
反応液を減圧濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール =20:1）で精製した。得られた固体を再
結晶（n-ヘキサン-エタノール）することにより、標題
化合物1.5gを得た。1 H-NMR (CDCl3) δ：7.83(1H,d,J=1.5Hz),7.69(2H,t,J=
1.5Hz),3.33(2H,t,J=6.8Hz),2.83(2H,t,J=6.8Hz),2.56
(4H,q,J=7.3Hz),1.35(18H,s),1.02(6H,t,J=7.3Hz).
【００８８】実施例７ 2-(4-イソプロピルオキシベンゾイル)アミノ-5-ジエチ
ルアミノエチルチオ-1,3,4-チアジアゾールの合成 ナトリウムヒドリド0.6ｇ、2-アミノ-5-ジエチルアミノ
エチルチオ-1,3,4-チアジアゾール2.3ｇをテトラヒドロ
フラン30ml中、氷冷下３０分間攪拌した。4-イソプロピ
ルオキシ安息香酸1.8ｇ、カルボニルジイミダゾール1.8
ｇをテトラヒドロフラン30ml中、３０分間室温で攪拌し
た。これを先の反応液に加え、４時間室温で攪拌した。
反応液を減圧濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール =20:1）で精製した。得られた固体を再
結晶（n-ヘキサン-エタノール）することにより、標題
化合物2.4gを得た。1 H-NMR (CDCl3) δ：8.22(2H,d,J=8.8Hz),6.98(2H,d,J=
8.8Hz),4.67(1H,s7,J=5.9Hz),3.37(2H,t,J=6.8Hz),2.83
(2H,t,J=6.8Hz),2.54(4H,q,J=7.3Hz),1.38(6H,d,J=5.9H
z),1.00(6H,t,J=7.3Hz).
【００８９】実施例８ 2-(4-tert-ブチルオキシベンゾイル)アミノ-5-ジエチル
アミノエチルチオ-1,3,4-チアジアゾールの合成 ナトリウムヒドリド0.6ｇ、2-アミノ-5-ジエチルアミノ
エチルチオ-1,3,4-チアジアゾール2.3ｇをテトラヒドロ
フラン30ml中、氷冷下３０分間攪拌した。4-tert-ブチ
ルオキシ安息香酸1.9ｇ、カルボニルジイミダゾール1.8
ｇをテトラヒドロフラン30ml中、３０分間室温で攪拌し
た。これを先の反応液に加え、４時間室温で攪拌した。
反応液を減圧濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール =15:1）で精製した。得られた固体を再
結晶（n-ヘキサン-エタノール）することにより、標題
化合物3.1gを得た。1 H-NMR (CDCl3) δ：8.16(2H,d,J=8.8Hz),7.10(2H,d,J=
8.8Hz),3.37(2H,t,J=6.8Hz),2.83(2H,t,J=6.8Hz),2.56
(4H,q,J=7.3Hz),1.44(9H,s),1.01(6H,t,J=7.3Hz).
【００９０】実施例９ 2-(4-tert-ブチルアミノベンゾイル)アミノ-5-ジエチル
アミノエチルチオ-1,3,4-チアジアゾールの合成 4-tert-ブチルアミノ安息香酸1.9ｇを、氷冷しながらチ
オニルクロライド20mlに加え、室温で終夜攪拌した。反
応液を減圧濃縮し、2-アミノ-5-ジエチルアミノエチル
チオ-1,3,4-チアジアゾール2.3ｇ、クロロホルム30mlを
加え、３時間室温で攪拌した。反応液に１Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール
=15:1）で精製することにより、標題化合物3.0gを得
た。1 H-NMR (CDCl3) δ：8.03(2H,d,J=8.8Hz),6.70(2H,d,J=
8.8Hz),4.29(1H,s),3.36(2H,t,J=6.8Hz),2.83(2H,t,J=
6.8Hz),2.55(4H,q,J=7.3Hz),1.43(9H,s),1.00(6H,t,J=
7.3Hz).
【００９１】実施例１０ 2-(4-ゲラニルオキシベンゾイル)アミノ-5-ジエチルア
ミノエチルチオ-1,3,4-チアジアゾールの合成 ナトリウムヒドリド0.4ｇ、2-アミノ-5-ジエチルアミノ
エチルチオチオ-1,3,4-チアジアゾール1.4ｇをテトラヒ
ドロフラン30ml中、氷冷下３０分間攪拌した。4-ゲラニ
ルオキシ安息香酸1.6ｇ、カルボニルジイミダゾール1.1
ｇをテトラヒドロフラン30ml中、３０分間室温で攪拌し
た。これを先の反応液に加え、４時間室温で攪拌した。
反応液を減圧濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール =20:1）で精製した。得られた固体を再
結晶（n-ヘキサン-エタノール）することにより、標題
化合物2.5gを得た。1 H-NMR (CDCl3) δ：8.19(2H,d,J=8.8Hz),7.01(2H,d,J=
8.8Hz),5.53-5.47(1H,m),5.18-5.06(1H,m),4.62(2H,d,J
=6.4Hz),3.26(2H,t,J=7.3Hz),2.81(2H,t,J=7.3Hz),2.58
(4H,t,J=7.3Hz),2.18-2.04(4H,m),1.76(3H,s),1.68(3H,
s),1.61(3H,s),1.03(6H,d,J=7.3Hz).
【００９２】実施例１１ 2-(4-ゲラニルオキシベンゾイル)アミノ-5-ジエチルア
ミノプロピルチオ-1,3,4-チアジアゾールの合成 ナトリウムヒドリド0.4ｇ、2-アミノ-5-ジエチルアミノ
プロピルチオ-1,3,4-チアジアゾール1.5ｇをテトラヒド
ロフラン30ml中、氷冷下３０分間攪拌した。4-ゲラニル
オキシ安息香酸1.8ｇ、カルボニルジイミダゾール1.1ｇ
をテトラヒドロフラン30ml中、３０分間室温で攪拌し
た。これを先の反応液に加え、４時間室温で攪拌した。
反応液を減圧濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール =15:1）で精製した。得られた固体を再
結晶（n-ヘキサン-エタノール）することにより、標題
化合物3.1gを得た。1 H-NMR (CDCl3) δ：8.18(2H,d,J=8.8Hz),7.01(2H,d,J=
8.8Hz),5.54-5.44(1H,m),5.12-5.04(1H,m),4.62(2H,d,J
=6.4Hz),3.30(2H,t,J=7.3Hz),2.56(2H,t,J=7.3Hz),2.52
(4H,q,J=7.3Hz),2.20-2.14(4H,m),1.92(2H,q5,J=7.3H
z),1.76(3H,s),1.67(3H,s),1.61(3H,s),1.01(6H,t,J=7.
3Hz).
【００９３】実施例１２ 2-(4-ゲラニルオキシベンゾイル)アミノ-5-ピペリジノ
エチルチオ-1,3,4-チアジアゾールの合成 ナトリウムヒドリド0.4ｇ、2-アミノ-5-ピペリジノエチ
ルチオ-1,3,4-チアジアゾール1.5ｇをテトラヒドロフラ
ン30ml中、氷冷下３０分間攪拌した。4-ゲラニルオキシ
安息香酸1.6ｇ、カルボニルジイミダゾール1.1ｇをテト
ラヒドロフラン30ml中、３０分間室温で攪拌した。これ
を先の反応液に加え、４時間室温で攪拌した。反応液を
減圧濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノー
ル =20:1）で精製した。得られた固体を再結晶（n-ヘキ
サン-エタノール）することにより、標題化合物2.3gを
得た。1 H-NMR (CDCl3) δ：8.21(2H,d,J=8.8Hz),7.01(2H,d,J=
8.8Hz),5.50(1H,t,J=6.3Hz),5.12-5.06(1H,m),4.61(2H,
d,J=6.3Hz),3.40(2H,t,J=7.3Hz),2.71(2H,t,J=7.3Hz),
2.44-2.32(4H,m),2.19-2.06(4H,m),1.76(3H,s),1.68(3
H,s),1.61(3H,s),1.59-1.49(4H,m),1.46-1.34(2H,m).
【００９４】実施例１３ 2-(4-ゲラニルオキシベンゾイル)アミノ-5-ピペリジノ
プロピルチオ-1,3,4-チアジアゾールの合成 ナトリウムヒドリド0.4ｇ、2-アミノ-5-ピペリジノプロ
ピルチオ-1,3,4-チアジアゾール1.6ｇをテトラヒドロフ
ラン30ml中、氷冷下３０分間攪拌した。4-ゲラニルオキ
シ安息香酸1.6ｇ、カルボニルジイミダゾール1.1ｇをテ
トラヒドロフラン30ml中、３０分間室温で攪拌した。こ
れを先の反応液に加え、４時間室温で攪拌した。反応液
を減圧濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノ
ール =10:1）で精製した。得られた固体を再結晶（n-ヘ
キサン-エタノール）することにより、標題化合物2.1g
を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ：8.16(2H,d,J=8.8Hz),7.01(2H,d,J=
8.8Hz),5.49(1H,t,J=6.4Hz),5.14-5.06(1H,m),4.62(2H,
d,J=6.4Hz),3.29(2H,t,J=7.3Hz),2.41(2H,t,J=7.3Hz),
2.33-2.22(4H,m),2.18-2.01(4H,m),1.95(2H,q5,J=7.3H
z),1.76(3H,s),1.68(3H,s),1.61(3H,s),1.60-1.47(4H,
m),1.45-1.33(2H,m).
【００９５】実施例１４ 2-(4-ゲラニルオキシベンゾイル)アミノ-5-(2-ピリジル
メチル)チオ-1,3,4-チアジアゾールの合成 ナトリウムヒドリド0.3ｇ、2-アミノ-5-(2-ピリジルメ
チル)チオ-1,3,4-チアジアゾール1.3ｇをテトラヒドロ
フラン30ml中、氷冷下３０分間攪拌した。4-ゲラニルオ
キシ安息香酸1.5ｇ、カルボニルジイミダゾール1.0ｇを
テトラヒドロフラン30ml中、３０分間室温で攪拌した。
これを先の反応液に加え、４時間室温で攪拌した。反応
液を減圧濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタ
ノール =20:1）で精製した。得られた固体を再結晶（n-
ヘキサン-エタノール）することにより、標題化合物1.9
gを得た。1 H-NMR (CDCl3) δ：12.58(1H,bs),8.55(1H,dd,J=1.0H
z,4.9Hz),8.22(2H,d,J=8.8Hz),7.59(1H,d,J=7.3Hz),7.2
9(2H,d,J=7.3Hz),7.17(1H,dd,J=1.0Hz,4.9Hz),7.01(2H,
d,J=8.8Hz),5.45(1H,t,J=6.8Hz),5.08(1H,t,J=6.8Hz),
4.62(2H,s),4.57(2H,t,J=6.8Hz),2.18-2.02(4H,m),1.71
(3H,s),1.68(3H,s),1.60(3H,s).
【００９６】実施例１５ 2-(4-ゲラニルオキシベンゾイル)アミノ-5-エチルチオ-
1,3,4-チアジアゾールの合成 4-ゲラニルオキシ安息香酸2.2g、ピリジン1.0g、ベンゼ
ン40mlに溶かした。氷冷しながらチオニルクロライド1.
4gを加え、室温で２４時間攪拌する。反応液を減圧濃縮
し、残渣にテトラヒドロフラン30ml、ピリジン1.3gを加
えた。氷冷しながらテトラヒドロフランに溶解させた2-
アミノ-5-エチルチオ-1,3,4-チアジアゾール1.3g加え、
室温で三日間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、水を加
え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧濃縮した。得られた固体をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=15:1)によ
り精製し、再結晶（n-ヘキサン-エタノール）すること
により、標題化合物2.3gを得た。1 H-NMR (CDCl3) δ：8.08(2H,d,J=9.3Hz),7.01(2H,d,J=
9.3Hz),5.53-5.43(1H,m),5.14-5.04(1H,m),4.63(2H,d,J
=6.8Hz),3.27(2H,q,J=7.3Hz),2.13-2.11(4H,m),1.76(3
H,s),1.67(3H,s),1.61-1.59(3H,m),1.45(3H,t,J=7.3H
z).
【００９７】実施例１６ 2-(4-ゲラニルオキシベンゾイル)アミノ-5-プロピルチ
オ-1,3,4-チアジアゾールの合成 ナトリウムヒドリド0.6ｇ、2-アミノ-5-プロピルチオ-
1,3,4-チアジアゾール1.2ｇをテトラヒドロフラン30ml
中、氷冷下３０分間攪拌した。4-ゲラニルオキシ安息香
酸1.9ｇ、カルボニルジイミダゾール1.3ｇをテトラヒド
ロフラン30ml中、３０分間室温で攪拌した。これを先の
反応液に加え、４時間室温で攪拌した。反応液を減圧濃
縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール =1
5:1）で精製した。得られた固体を再結晶（n-ヘキサン-
エタノール）することにより、標題化合物1.3gを得た。1 H-NMR (CDCl3) δ：12.24(1H,bs),8.19(2H,d,J=8.8H
z),7.01(2H,d,J=8.8Hz),5.49(1H,t,J=6.4Hz),5.12-5.04
(1H,m),4.62(2H,d,J=6.4Hz),3.22(2H,d,J=7.3Hz),2.19-
2.03(4H,m),1.80(2H,s6,J=7.3Hz),1.75(3H,s),1.68(3H,
s),1.61(3H,s),1.04(3H,t,J=7.3Hz).
【００９８】実施例１７ 2-(4-ゲラニルオキシベンゾイル)アミノ-5-イソブチル
チオ-1,3,4-チアジアゾールの合成 ナトリウムヒドリド0.4ｇ、2-アミノ-5-イソブチルチオ
-1,3,4-チアジアゾール1.1ｇをテトラヒドロフラン30ml
中、氷冷下３０分間攪拌した。4-ゲラニルオキシ安息香
酸1.6ｇ、カルボニルジイミダゾール1.1ｇをテトラヒド
ロフラン30ml中、３０分間室温で攪拌した。これを先の
反応液に加え、４時間室温で攪拌した。反応液を減圧濃
縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた固体を再結晶
（n-ヘキサン-エタノール）することにより、標題化合
物1.9gを得た。1 H-NMR (CDCl3) δ：12.46(1H,bs),8.21(2H,d,J=8.8H
z),7.01(2H,d,J=8.8Hz),5.49(1H,t,J=6.4Hz),5.14-5.04
(1H,m),4.62(2H,d,J=6.4Hz),3.15(2H,d,J=6.8Hz),2.26-
2.12(4H,m),2.11(1H,s7,J=6.8Hz),1.76(3H,s),1.68(3H,
s),1.61(3H,s),1.04(6H,d,J=6.8Hz).
【００９９】実施例１８ 2-(4-ゲラニルオキシベンゾイル)アミノ-5-ベンジルチ
オ-1,3,4-チアジアゾールの合成 ナトリウムヒドリド0.6ｇ、2-アミノ-5-ベンジルチオ-
1,3,4-チアジアゾール1.6ｇをテトラヒドロフラン30ml
中、氷冷下３０分間攪拌した。4-ゲラニルオキシ安息香
酸1.9ｇ、カルボニルジイミダゾール1.3ｇをテトラヒド
ロフラン30ml中、３０分間室温で攪拌した。これを先の
反応液に加え、４時間室温で攪拌した。反応液を減圧濃
縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧濃縮した。再結晶（n-ヘキサン-
エタノール）することにより、標題化合物0.7gを得た。1 H-NMR (DMSO-d6) δ：12.85(1H,bs),8.09(2H,d,J=8.8H
z),7.42-7.19(5H,m),7.07(2H,t,J=8.8Hz),5.44(1H,t,J=
6.4Hz),5.10-5.01(1H,m),4.65(2H,d,J=6.4Hz),4.50(2H,
s),2.16-2.02(4H,m),1.72(3H,s),1.63(3H,s),1.57(3H,
s).
【０１００】実施例１９ 2-(3-ピペリジノメチルベンゾイル)アミノ-5-ジエチル
アミノエチルチオ-1,3,4-チアジアゾールの合成
【０１０１】
【化２９】 3-ピペリジノメチル安息香酸2.2ｇを、氷冷しながらチ
オニルクロライド20mlに加え、室温で終夜攪拌した。反
応液を減圧濃縮し、2-アミノ-5-ジエチルアミノエチル
チオ-1,3,4-チアジアゾール2.3ｇ、クロロホルム30mlを
加え、３時間室温で攪拌した。反応液に１Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール
=15:1）で精製することにより、標題化合物1.7gを得
た。1 H-NMR (CDCl3) δ：10.11(1H,s),8.12(1H,d,J=8.3Hz),
8.07(1H,s),7.61(1H,d,J=8.3Hz),7.47(1H,t,J=8.3Hz),
3.56(2H,s),3.32(2H,t,J=6.8Hz),2.81(2H,t,J=6.8Hz),
2.54(4H,q,J=7.3Hz),2.48-2.34(4H,m),1.64-1.58(4H,
m),1.56-1.38(2H,m),1.00(6H,t,J=7.3Hz).
【０１０２】実施例２０ 2-[4-(4-フルオロベンジルオキシ)-3-イソブチルベンゾ
イル]アミノ-5-ジエチルアミノエチルチオ-1,3,4-チア
ジアゾールの合成
【０１０３】
【化３０】 ナトリウムヒドリド0.8ｇ、2-アミノ-5-ジエチルアミノ
エチルチオ-1,3,4-チアジアゾール3.3ｇをテトラヒドロ
フラン30ml中、氷冷下３０分間攪拌した。4-(4-フルオ
ロベンジルオキシ安息香酸2.1ｇ、カルボニルジイミダ
ゾール1.3ｇをテトラヒドロフラン30ml中、３０分間室
温で攪拌した。これを先の反応液に加え、４時間室温で
攪拌した。反応液を減圧濃縮し、水を加え、酢酸エチル
で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム：メタノール =15:1）で精製した。得られた固
体を再結晶（n-ヘキサン-エタノール）することによ
り、標題化合物3.2gを得た。1 H-NMR (CDCl3) δ：12.47(1H,S),8.06(1H,d,J=8.8Hz),
7.91(1H,S), 7.40(2H,d,J=8.8Hz),7.09(2H,t, J=8.3H
z),7.01(1H,d, J=8.3Hz),5.12(2H,s),3.90-3.86(2H,
m),3.52-3.46(2H,m),3.35-3.13(4H,m),2.59(2H,d,J=6.8
Hz),1.87-2.05(1H,m),1.41(6H, t, J=7.3Hz),0.91(6H,
d, J=6.4Hz).
【０１０４】
【発明の効果】以上説明したように本発明にかかるチア
ジアゾールアミド誘導体は、優れた抗潰瘍効果を奏す
る。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明にかかるチアジアゾールアミド誘導体の
製造行程の一例を示す説明図である。
【図２】本発明にかかるチアジアゾールアミド誘導体の
原料化合物の製造行程の一例を示す説明図である。
【図３】本発明にかかるチアジアゾールアミド誘導体の
原料化合物の製造行程の一例を示す説明図である。
【図４】本発明にかかるチアジアゾールアミド誘導体の
原料化合物の製造行程の一例を示す説明図である。
【図５】本発明にかかるチアジアゾールアミド誘導体の
原料化合物の製造行程の一例を示す説明図である。
【図６】本発明にかかるチアジアゾールアミド誘導体の
原料化合物の製造行程の一例を示す説明図である。
【図７】本発明にかかるチアジアゾールアミド誘導体の
原料化合物の製造行程の一例を示す説明図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 福西 宏忠 神奈川県横浜市港北区新羽町1050 株式会 社資生堂第一リサーチセンター内 (72)発明者 小島 称央 東京都中央区銀座７−５−５ 株式会社資 生堂内

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式化１よりなるチアジアゾ−ル
    アミド誘導体及びその塩。 【化１】 （上記化１中、Ｒ1、Ｒ2は水素原子、低級アルキル基、
    低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、又はアルケ
    ニルオキシ基の何れかを意味する。但し、Ｒ1、Ｒ2の何
    れかが水素原子の場合には、他方は水素原子ではない。
    Ｒ3は低級アルキル基、芳香族環、ピリジル基、又は −
    Ｎ（Ｒ4）Ｒ5で示される基であり、Ｒ4、Ｒ5は低級アル
    キル基、あるいは両者が結合して４〜８員の飽和複素環
    式基を形成することを意味する。但し、Ｒ1又はＲ2が低
    級アルコキシ基の場合には、Ｒ3は−Ｎ（Ｒ4）Ｒ5で示
    される基又はピリジル基である。ｎは１〜３の整数を意
    味する。）
  2. 【請求項２】 請求項１記載の化合物において、Ｒ1及
    び／又はＲ2がアルケニルオキシ基であることを特徴と
    するチアジアゾールアミド誘導体及びその塩。
  3. 【請求項３】 請求項２記載の化合物において、アルケ
    ニルオキシ基がゲラニルオキシ基であることを特徴とす
    るチアジアゾールアミド誘導体及びその塩。
  4. 【請求項４】 請求項１記載の化合物において、Ｒ1及
    び／又はＲ2が低級アルキル基であることを特徴とする
    チアジアゾールアミド誘導体及びその塩。
  5. 【請求項５】 請求項１記載の化合物において、Ｒ1及
    び／又はＲ2が低級アルコキシ基であることを特徴とす
    るチアジアゾールアミド誘導体及びその塩。
  6. 【請求項６】 請求項１〜５の何れかに記載の化合物に
    おいて、Ｒ3は−Ｎ（Ｒ4）Ｒ5で示される基（但し、
    Ｒ4、Ｒ5は前記化１と同様である）又はピリジル基であ
    ることを特徴とするチアジアゾールアミド誘導体及びそ
    の塩。
  7. 【請求項７】 請求項６記載の化合物において、Ｒ3が
    ピペリジノ基であることを特徴とするチアジアゾールア
    ミド誘導体及びその塩。
  8. 【請求項８】 請求項１〜４の何れかに記載の化合物に
    おいて、Ｒ3が低級アルキル基であることを特徴とする
    チアジアゾールアミド誘導体及びその塩。
  9. 【請求項９】 請求項１〜４の何れかに記載の化合物に
    おいて、Ｒ3が芳香族環であることを特徴とするチアジ
    アゾールアミド誘導体及びその塩。
  10. 【請求項１０】 請求項１記載の化合物において、下記
    一般式化２で示されることを特徴とするチアジアゾール
    アミド誘導体及びその塩。 【化２】 （上記化２中、Ｒ1、Ｒ2は水素原子又は低級アルキル基
    を意味する。但し、Ｒ1、Ｒ2の何れかが水素原子の場合
    には、他方は低級アルキル基である。Ｒ4、Ｒ5及びｎは
    前記化１と同様である。）
  11. 【請求項１１】 請求項１０記載の化合物において、Ｒ
    1、Ｒ2の何れかが水素原子であり、且つｎが２であるこ
    とを特徴とするチアジアゾールアミド誘導体及びその
    塩。
  12. 【請求項１２】 請求項１記載の化合物において、下記
    一般式化３で示されることを特徴とするチアジアゾール
    アミド誘導体及びその塩。 【化３】 （上記化３中、Ｒ1は低級アルコキシ基又は低級アルキ
    ルアミノ基を意味する。Ｒ4、Ｒ5及びｎは前記化１と同
    様である。）
  13. 【請求項１３】 請求項１２記載の化合物において、ｎ
    が２であることを特徴とするチアジアゾールアミド誘導
    体及びその塩。
  14. 【請求項１４】 請求項１記載の化合物において、下記
    一般式化４で示されることを特徴とするチアジアゾール
    アミド誘導体及びその塩。 【化４】 （上記化４中、Ｒ1はアルケニルオキシ基、Ｒ3は−Ｎ
    （Ｒ4）Ｒ5で示される基又はピリジル基を意味する。な
    お、Ｒ4、Ｒ5及びｎは前記化１と同様である。）
  15. 【請求項１５】 請求項１４記載の化合物において、Ｒ
    1がゲラニルオキシ基、、Ｒ3が−Ｎ（Ｒ4）Ｒ5で示され
    る基（なお、Ｒ4、Ｒ5は前記化１と同様である）である
    ことを特徴とするチアジアゾールアミド誘導体及びその
    塩。
  16. 【請求項１６】 請求項１記載の化合物において、下記
    一般式化５で示されることを特徴とするチアジアゾール
    アミド誘導体及びその塩。 【化５】 （上記化５中、Ｒ1はアルケニルオキシ基を意味する。
    Ｒ3は、低級アルキル基又は芳香族環を意味する。）
  17. 【請求項１７】 請求項１６記載の化合物において、Ｒ
    1がゲラニルオキシ基であることを特徴とするチアジア
    ゾールアミド誘導体及びその塩。
  18. 【請求項１８】 請求項１〜１７の何れかに記載のチア
    ジアゾールアミド誘導体ないしその薬理的に許容できる
    塩を有効成分とする抗潰瘍剤。
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