JPH09249751A - 架橋生体物質組成物を調製するための疎水性架橋剤の使用 - Google Patents
架橋生体物質組成物を調製するための疎水性架橋剤の使用Info
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Landscapes
- Materials For Medical Uses (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 疎水性架橋剤を使用して、種々の治療用途で
用いる注入可能なまたは移植可能な架橋生体物質組成物
を提供すること。 【解決手段】 疎水性重合体に共有結合した生体物質を
含有する結合体であって、ここで、該疎水性重合体が、
該生体物質と結合する前に、２個またはそれ以上のスク
シンイミジル基を含有している、結合体が提供される。
また、生体物質、疎水性架橋剤および親水性架橋剤を含
有する不均質的に架橋した生体物質組成物が提供され
る。
用いる注入可能なまたは移植可能な架橋生体物質組成物
を提供すること。 【解決手段】 疎水性重合体に共有結合した生体物質を
含有する結合体であって、ここで、該疎水性重合体が、
該生体物質と結合する前に、２個またはそれ以上のスク
シンイミジル基を含有している、結合体が提供される。
また、生体物質、疎水性架橋剤および親水性架橋剤を含
有する不均質的に架橋した生体物質組成物が提供され
る。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、一般に、種々の治
療用途で用いる注入可能なまたは移植可能な架橋生体物
質組成物を調製するために、疎水性架橋剤を使用するこ
とに関する。具体的には、本発明は、２個またはそれ以
上のスクシンイミジル基を含有する疎水性架橋剤(例え
ば、ジスクシンイミジルスベレート、ビス(スルホスク
シンイミジル)スベレートまたはジチオビス(スクシンイ
ミジルプロピオネート))を用いて調製される、架橋生体
物質組成物に関する。本発明はまた、疎水性架橋剤およ
び親水性架橋剤の混合物を用いて調製した、独特の架橋
生体物質組成物を提供する。本発明の組成物は、種々の
医学用途のための成形インプラントの調製に、特に有用
である。
療用途で用いる注入可能なまたは移植可能な架橋生体物
質組成物を調製するために、疎水性架橋剤を使用するこ
とに関する。具体的には、本発明は、２個またはそれ以
上のスクシンイミジル基を含有する疎水性架橋剤(例え
ば、ジスクシンイミジルスベレート、ビス(スルホスク
シンイミジル)スベレートまたはジチオビス(スクシンイ
ミジルプロピオネート))を用いて調製される、架橋生体
物質組成物に関する。本発明はまた、疎水性架橋剤およ
び親水性架橋剤の混合物を用いて調製した、独特の架橋
生体物質組成物を提供する。本発明の組成物は、種々の
医学用途のための成形インプラントの調製に、特に有用
である。
【０００２】
【従来の技術】1992年11月10日にRheeらに発行された米
国特許第5,162,430号は、本願と同じ譲渡人が所有して
おり、コラーゲン−合成重合体の結合体、およびコラー
ゲンを合成の親水性重合体に共有結合する方法を開示し
ている。1994年７月12日にRheeらに発行された米国特許
第5,328,955号(この特許も、同じ譲渡人が所有してい
る)は、種々の活性化形態のポリエチレングリコールお
よび種々の結合を開示しており、これらは、一定範囲の
物理的および化学的特性を有するコラーゲン−合成重合
体の結合体を生成するのに使用可能である。1994年６月
28日にRheeらに発行された米国特許第5,324,775号(この
特許も、同じ譲渡人が所有している)は、生物学的に不
活性で生体適合性の重合体を合成の親水性重合体に共有
結合することにより調製した、生体適合性重合体の結合
体を開示している。
国特許第5,162,430号は、本願と同じ譲渡人が所有して
おり、コラーゲン−合成重合体の結合体、およびコラー
ゲンを合成の親水性重合体に共有結合する方法を開示し
ている。1994年７月12日にRheeらに発行された米国特許
第5,328,955号(この特許も、同じ譲渡人が所有してい
る)は、種々の活性化形態のポリエチレングリコールお
よび種々の結合を開示しており、これらは、一定範囲の
物理的および化学的特性を有するコラーゲン−合成重合
体の結合体を生成するのに使用可能である。1994年６月
28日にRheeらに発行された米国特許第5,324,775号(この
特許も、同じ譲渡人が所有している)は、生物学的に不
活性で生体適合性の重合体を合成の親水性重合体に共有
結合することにより調製した、生体適合性重合体の結合
体を開示している。
【０００３】1993年11月３日に出願された米国特許出願
第08/146,843号(この出願は、同じ譲渡人が所有してお
り、本願出願時には、係属中である)は、合成の親水性
重合体に共有結合した種々のグリコサミノグリカン種を
含有する結合体(これはまた、必要に応じて、コラーゲ
ンとも結合している)を開示している。1993年11月３日
に出願された米国特許出願第08/147,227号(この出願
は、同じ譲渡人が所有しており、本願出願時には、係属
中である)は、眼科用途または他の医学用途に使用する
光学的に透明な物質を生成するための、合成の親水性重
合体に共有結合した化学変性コラーゲン(例えば、スク
シニル化コラーゲンまたはメチル化コラーゲン)を含有
するコラーゲン−重合体結合体を開示している。
第08/146,843号(この出願は、同じ譲渡人が所有してお
り、本願出願時には、係属中である)は、合成の親水性
重合体に共有結合した種々のグリコサミノグリカン種を
含有する結合体(これはまた、必要に応じて、コラーゲ
ンとも結合している)を開示している。1993年11月３日
に出願された米国特許出願第08/147,227号(この出願
は、同じ譲渡人が所有しており、本願出願時には、係属
中である)は、眼科用途または他の医学用途に使用する
光学的に透明な物質を生成するための、合成の親水性重
合体に共有結合した化学変性コラーゲン(例えば、スク
シニル化コラーゲンまたはメチル化コラーゲン)を含有
するコラーゲン−重合体結合体を開示している。
【０００４】疎水性架橋剤(例えば、ジスクシンイミジ
ルスベレート、ビス(スルホスクシンイミジル)スベレー
ト、およびジチオビス(スクシンイミジルプロピオネー
ト))は、1992年のPierce(ロックフォード、イリノイ)の
カタログに記述されているように、古くから、生物学的
に活性なペプチドを架橋するために使用されている。
ルスベレート、ビス(スルホスクシンイミジル)スベレー
ト、およびジチオビス(スクシンイミジルプロピオネー
ト))は、1992年のPierce(ロックフォード、イリノイ)の
カタログに記述されているように、古くから、生物学的
に活性なペプチドを架橋するために使用されている。
【０００５】上でおよび本明細書で引用する全ての文献
の内容は、引用した課題を記述し開示するために、本明
細書中で参考として援用されている。
の内容は、引用した課題を記述し開示するために、本明
細書中で参考として援用されている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、疎水
性架橋剤を使用して、種々の治療用途で用いる注入可能
なまたは移植可能な架橋生体物質組成物を提供すること
にある。本発明のさらなる目的は、疎水性架橋剤および
親水性架橋剤の混合物を用いて、独特の架橋生体物質組
成物を提供することにある。本発明の他の目的は、種々
の医学用途のための成形インプラントの調製に特に有用
な組成物を提供することにある。
性架橋剤を使用して、種々の治療用途で用いる注入可能
なまたは移植可能な架橋生体物質組成物を提供すること
にある。本発明のさらなる目的は、疎水性架橋剤および
親水性架橋剤の混合物を用いて、独特の架橋生体物質組
成物を提供することにある。本発明の他の目的は、種々
の医学用途のための成形インプラントの調製に特に有用
な組成物を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】以下では、種々の疎水性
架橋剤を用いて調製した架橋生体物質組成物、および疎
水性架橋剤および親水性架橋剤の混合物を用いて調製し
た架橋生体物質組成物を含めて、本発明の好ましい実施
態様の詳細な説明を開示する。
架橋剤を用いて調製した架橋生体物質組成物、および疎
水性架橋剤および親水性架橋剤の混合物を用いて調製し
た架橋生体物質組成物を含めて、本発明の好ましい実施
態様の詳細な説明を開示する。
【０００８】発明の要旨 本発明者らの以前の特許および特許出願において、合成
の親水性重合体、好ましくは官能的に活性化されたポリ
エチレングリコール(PEG)を架橋剤として使用して調製
した、種々の架橋生体物質組成物を開示した。本発明に
よれば、２個またはそれ以上のスクシンイミジル基を有
する種々の疎水性重合体（例えば、ジスクシンイミジル
スベレート、ビス（スルホスクシンイミジル）スベレー
ト、またはジチオビス（スクシンイミジルプロピオネー
ト））を、コラーゲンおよびグリコサミノグリカンのよ
うな種々の生体物質を架橋するために使用し得ること
を、本発明者らは見いだした。本発明者らは、また、ポ
リ酸のようなある種の重合体を、２個またはそれ以上の
スクシンイミジル基を含有するように誘導体化し得、そ
してその誘導体化された形態で、コラーゲンおよびグリ
コサミノグリカンを架橋するために使用し得ることも見
いだした。さらに、本発明者らは、疎水性架橋剤および
親水性架橋剤の混合物を用いて、独特の架橋生体物質組
成物組成物を調製し得ることを発見した。
の親水性重合体、好ましくは官能的に活性化されたポリ
エチレングリコール(PEG)を架橋剤として使用して調製
した、種々の架橋生体物質組成物を開示した。本発明に
よれば、２個またはそれ以上のスクシンイミジル基を有
する種々の疎水性重合体（例えば、ジスクシンイミジル
スベレート、ビス（スルホスクシンイミジル）スベレー
ト、またはジチオビス（スクシンイミジルプロピオネー
ト））を、コラーゲンおよびグリコサミノグリカンのよ
うな種々の生体物質を架橋するために使用し得ること
を、本発明者らは見いだした。本発明者らは、また、ポ
リ酸のようなある種の重合体を、２個またはそれ以上の
スクシンイミジル基を含有するように誘導体化し得、そ
してその誘導体化された形態で、コラーゲンおよびグリ
コサミノグリカンを架橋するために使用し得ることも見
いだした。さらに、本発明者らは、疎水性架橋剤および
親水性架橋剤の混合物を用いて、独特の架橋生体物質組
成物組成物を調製し得ることを発見した。
【０００９】本発明は、疎水性重合体に共有結合した生
体物質を含む結合体に関し、ここで、この疎水性重合体
は、生体物質に結合する前には２個またはそれ以上のス
クシンイミジル基を有している。疎水性重合体に共有結
合した生体物質を含む結合体であって、この疎水性重合
体が、生体物質に結合する前に、２個またはそれ以上の
スクシンイミジル基を有するように化学的に誘導体化さ
れている結合体も、本発明に包含される。生体物質（ま
たは生体物質の異なる種の混合物）、疎水性架橋剤、お
よび親水性架橋剤を含有する、不均質な架橋生体物質組
成物もまた開示される。さらに、本発明によれば、本発
明の結合体および組成物を用いて成形インプラントが調
製される。
体物質を含む結合体に関し、ここで、この疎水性重合体
は、生体物質に結合する前には２個またはそれ以上のス
クシンイミジル基を有している。疎水性重合体に共有結
合した生体物質を含む結合体であって、この疎水性重合
体が、生体物質に結合する前に、２個またはそれ以上の
スクシンイミジル基を有するように化学的に誘導体化さ
れている結合体も、本発明に包含される。生体物質（ま
たは生体物質の異なる種の混合物）、疎水性架橋剤、お
よび親水性架橋剤を含有する、不均質な架橋生体物質組
成物もまた開示される。さらに、本発明によれば、本発
明の結合体および組成物を用いて成形インプラントが調
製される。
【００１０】本発明は、疎水性重合体に共有結合した生
体物質を含有する結合体を提供する。ここで、該疎水性
重合体は、この生体物質と結合する前に、２個またはそ
れ以上のスクシンイミジル基を含有している。
体物質を含有する結合体を提供する。ここで、該疎水性
重合体は、この生体物質と結合する前に、２個またはそ
れ以上のスクシンイミジル基を含有している。
【００１１】１実施態様において、前記疎水性重合体
は、ジスクシンイミジルスベレート、ビス(スルホスク
シンイミジル)スベレート、ジチオビス(スクシンイミジ
ルプロピオネート)、ビス(2-スクシンイミドオキシカル
ボニルオキシ)エチルスルホン、3,3'-ジチオビス(スル
ホスクシンイミジルプロピオネート)、およびそれらの
アナログおよび誘導体からなる群から選択される。
は、ジスクシンイミジルスベレート、ビス(スルホスク
シンイミジル)スベレート、ジチオビス(スクシンイミジ
ルプロピオネート)、ビス(2-スクシンイミドオキシカル
ボニルオキシ)エチルスルホン、3,3'-ジチオビス(スル
ホスクシンイミジルプロピオネート)、およびそれらの
アナログおよび誘導体からなる群から選択される。
【００１２】他の実施態様において、前記疎水性重合体
は、２個またはそれ以上、好ましくは、２個、３個また
は４個のスクシンイミジル基を含有するように化学的に
誘導体化されている。好ましい実施態様において、前記
疎水性重合体は、ポリ酸であり、このポリ酸は、好まし
くは、トリメチロールプロパン-ベースのトリカルボン
酸、ジ(トリメチロールプロパン)-ベースのテトラカル
ボン酸、ヘプタンジオン酸、オクタンジオン酸およびヘ
キサデカンジオン酸からなる群から選択される。
は、２個またはそれ以上、好ましくは、２個、３個また
は４個のスクシンイミジル基を含有するように化学的に
誘導体化されている。好ましい実施態様において、前記
疎水性重合体は、ポリ酸であり、このポリ酸は、好まし
くは、トリメチロールプロパン-ベースのトリカルボン
酸、ジ(トリメチロールプロパン)-ベースのテトラカル
ボン酸、ヘプタンジオン酸、オクタンジオン酸およびヘ
キサデカンジオン酸からなる群から選択される。
【００１３】他の実施態様において、前記生体物質は、
コラーゲン、ゼラチン、グリコサミノグリカンおよびそ
れらの混合物からなる群から選択され、好ましくは、コ
ラーゲンである。このコラーゲンは、繊維状コラーゲン
または非繊維状コラーゲンであり得、好ましくは、この
非繊維状コラーゲンは、スクシニル化コラーゲンおよび
メチル化コラーゲンからなる群から選択される。
コラーゲン、ゼラチン、グリコサミノグリカンおよびそ
れらの混合物からなる群から選択され、好ましくは、コ
ラーゲンである。このコラーゲンは、繊維状コラーゲン
または非繊維状コラーゲンであり得、好ましくは、この
非繊維状コラーゲンは、スクシニル化コラーゲンおよび
メチル化コラーゲンからなる群から選択される。
【００１４】さらに他の実施態様において、前記生体物
質は、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸Ａ、コンドロ
イチン硫酸Ｃ、デルマタン硫酸、ケラタン硫酸、ケラト
硫酸、キチン、キトサン、ヘパリンおよびそれらの誘導
体からなる群から選択されるグリコサミノグリカンであ
る。
質は、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸Ａ、コンドロ
イチン硫酸Ｃ、デルマタン硫酸、ケラタン硫酸、ケラト
硫酸、キチン、キトサン、ヘパリンおよびそれらの誘導
体からなる群から選択されるグリコサミノグリカンであ
る。
【００１５】さらに他の実施態様において、前記疎水性
重合体は、コラーゲンおよび１種またはそれ以上のグリ
コサミノグリカン種の両方と共有結合している。
重合体は、コラーゲンおよび１種またはそれ以上のグリ
コサミノグリカン種の両方と共有結合している。
【００１６】さらに他の実施態様において、前記疎水性
重合体は、２種またはそれ以上のグリコサミノグリカン
種と共有結合している。
重合体は、２種またはそれ以上のグリコサミノグリカン
種と共有結合している。
【００１７】本発明はまた、疎水性重合体に共有結合し
た生体物質を含有する結合体を提供する。ここで、この
疎水性重合体は、該生体物質と結合する前に、２個また
はそれ以上、好ましくは２個、３個または４個のスクシ
ンイミジル基を含有するように化学的に誘導体化されて
いる。
た生体物質を含有する結合体を提供する。ここで、この
疎水性重合体は、該生体物質と結合する前に、２個また
はそれ以上、好ましくは２個、３個または４個のスクシ
ンイミジル基を含有するように化学的に誘導体化されて
いる。
【００１８】１実施態様において、前記疎水性重合体
は、ポリ酸であり、このポリ酸は、好ましくは、トリメ
チロールプロパン-ベースのトリカルボン酸、ジ(トリメ
チロールプロパン)-ベースのテトラカルボン酸、ヘプタ
ンジオン酸、オクタンジオン酸およびヘキサデカンジオ
ン酸からなる群から選択される。
は、ポリ酸であり、このポリ酸は、好ましくは、トリメ
チロールプロパン-ベースのトリカルボン酸、ジ(トリメ
チロールプロパン)-ベースのテトラカルボン酸、ヘプタ
ンジオン酸、オクタンジオン酸およびヘキサデカンジオ
ン酸からなる群から選択される。
【００１９】さらに他の実施態様において、前記生体物
質は、コラーゲン、ゼラチン、グリコサミノグリカンお
よびそれらの混合物からなる群から選択され、好ましく
は、コラーゲンである。このコラーゲンは、繊維状コラ
ーゲンまたは非繊維状コラーゲンであり得、好ましく
は、この非繊維状コラーゲンは、スクシニル化コラーゲ
ンおよびメチル化コラーゲンからなる群から選択され
る、化学的に誘導体化されたコラーゲンである。
質は、コラーゲン、ゼラチン、グリコサミノグリカンお
よびそれらの混合物からなる群から選択され、好ましく
は、コラーゲンである。このコラーゲンは、繊維状コラ
ーゲンまたは非繊維状コラーゲンであり得、好ましく
は、この非繊維状コラーゲンは、スクシニル化コラーゲ
ンおよびメチル化コラーゲンからなる群から選択され
る、化学的に誘導体化されたコラーゲンである。
【００２０】さらに他の実施態様において、前記生体物
質は、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸Ａ、コンドロ
イチン硫酸Ｃ、デルマタン硫酸、ケラタン硫酸、ケラト
硫酸、キチン、キトサン、ヘパリンおよびそれらの誘導
体からなる群から選択されるグリコサミノグリカンであ
る。
質は、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸Ａ、コンドロ
イチン硫酸Ｃ、デルマタン硫酸、ケラタン硫酸、ケラト
硫酸、キチン、キトサン、ヘパリンおよびそれらの誘導
体からなる群から選択されるグリコサミノグリカンであ
る。
【００２１】さらに他の実施態様において、前記疎水性
重合体は、コラーゲンおよび１種またはそれ以上のグリ
コサミノグリカン種の両方と共有結合している。
重合体は、コラーゲンおよび１種またはそれ以上のグリ
コサミノグリカン種の両方と共有結合している。
【００２２】さらに他の実施態様において、前記疎水性
重合体は、２種またはそれ以上のグリコサミノグリカン
種と共有結合している。
重合体は、２種またはそれ以上のグリコサミノグリカン
種と共有結合している。
【００２３】本発明はまた、生体物質、疎水性架橋剤お
よび親水性架橋剤を含有する不均質的に架橋した生体物
質組成物を提供する。
よび親水性架橋剤を含有する不均質的に架橋した生体物
質組成物を提供する。
【００２４】１実施態様において、前記疎水性架橋剤
は、２個またはそれ以上、好ましくは２個、３個または
４個のスクシンイミジル基を含有し、好ましくは、この
疎水性架橋剤は、ジスクシンイミジルスベレート、ビス
(スルホスクシンイミジル)スベレート、ジチオビス(ス
クシンイミジルプロピオネート)、ビス(2-スクシンイミ
ドオキシカルボニルオキシ)エチルスルホン、3,3'-ジチ
オビス(スルホスクシンイミジルプロピオネート)、およ
びそれらのアナログおよび誘導体からなる群から選択さ
れる。
は、２個またはそれ以上、好ましくは２個、３個または
４個のスクシンイミジル基を含有し、好ましくは、この
疎水性架橋剤は、ジスクシンイミジルスベレート、ビス
(スルホスクシンイミジル)スベレート、ジチオビス(ス
クシンイミジルプロピオネート)、ビス(2-スクシンイミ
ドオキシカルボニルオキシ)エチルスルホン、3,3'-ジチ
オビス(スルホスクシンイミジルプロピオネート)、およ
びそれらのアナログおよび誘導体からなる群から選択さ
れる。
【００２５】他の実施態様において、前記疎水性架橋剤
は、２個またはそれ以上のスクシンイミジル基を含有す
るように化学的に誘導体化された疎水性重合体を含有す
る。好ましい実施態様において、前記疎水性重合体は、
ポリ酸であり、このポリ酸は、トリメチロールプロパン
-ベースのトリカルボン酸、ジ(トリメチロールプロパ
ン)-ベースのテトラカルボン酸、ヘプタンジオン酸、オ
クタンジオン酸およびヘキサデカンジオン酸からなる群
から選択される。
は、２個またはそれ以上のスクシンイミジル基を含有す
るように化学的に誘導体化された疎水性重合体を含有す
る。好ましい実施態様において、前記疎水性重合体は、
ポリ酸であり、このポリ酸は、トリメチロールプロパン
-ベースのトリカルボン酸、ジ(トリメチロールプロパ
ン)-ベースのテトラカルボン酸、ヘプタンジオン酸、オ
クタンジオン酸およびヘキサデカンジオン酸からなる群
から選択される。
【００２６】他の実施態様において、前記親水性架橋剤
は、合成の親水性重合体であり、好ましくは、この合成
の親水性重合体は、官能的に活性化されたポリエチレン
グリコールである。好ましくは、この官能的に活性化さ
れたポリエチレングリコールは、多官能的、好ましくは
二官能的に活性化されたポリエチレングリコールであ
る。
は、合成の親水性重合体であり、好ましくは、この合成
の親水性重合体は、官能的に活性化されたポリエチレン
グリコールである。好ましくは、この官能的に活性化さ
れたポリエチレングリコールは、多官能的、好ましくは
二官能的に活性化されたポリエチレングリコールであ
る。
【００２７】さらに他の実施態様において、前記生体物
質は、コラーゲン、ゼラチン、グリコサミノグリカンお
よびそれらの混合物からなる群から選択され、好ましく
は、コラーゲンである。このコラーゲンは、繊維状コラ
ーゲンまたは非繊維状コラーゲンであり得、好ましくは
この非繊維状コラーゲンは、スクシニル化コラーゲンお
よびメチル化コラーゲンからなる群から選択される、化
学的に誘導体化されたコラーゲンである。
質は、コラーゲン、ゼラチン、グリコサミノグリカンお
よびそれらの混合物からなる群から選択され、好ましく
は、コラーゲンである。このコラーゲンは、繊維状コラ
ーゲンまたは非繊維状コラーゲンであり得、好ましくは
この非繊維状コラーゲンは、スクシニル化コラーゲンお
よびメチル化コラーゲンからなる群から選択される、化
学的に誘導体化されたコラーゲンである。
【００２８】さらに他の実施態様において、前記生体物
質は、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸Ａ、コンドロ
イチン硫酸Ｃ、デルマタン硫酸、ケラタン硫酸、ケラト
硫酸、キチン、キトサン、ヘパリンおよびそれらの誘導
体からなる群から選択されるグリコサミノグリカンであ
る。
質は、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸Ａ、コンドロ
イチン硫酸Ｃ、デルマタン硫酸、ケラタン硫酸、ケラト
硫酸、キチン、キトサン、ヘパリンおよびそれらの誘導
体からなる群から選択されるグリコサミノグリカンであ
る。
【００２９】さらに他の実施態様において、前記生体物
質は、コラーゲンおよび１種またはそれ以上のグリコサ
ミノグリカン種の混合物を含有する。
質は、コラーゲンおよび１種またはそれ以上のグリコサ
ミノグリカン種の混合物を含有する。
【００３０】さらに他の実施態様において、前記生体物
質は、２種またはそれ以上のグリコサミノグリカン種の
混合物を含有する。
質は、２種またはそれ以上のグリコサミノグリカン種の
混合物を含有する。
【００３１】本発明はまた、前記結合体または前記組成
物を含有する、成形インプラントを提供する。
物を含有する、成形インプラントを提供する。
【００３２】本発明の組成物は、以前に開示された親水
性架橋剤のみを用いて調製された架橋生体物質組成物と
比べて、独特かつ予期せぬ多くの特徴を有する。本発明
の組成物の（従来の架橋生体物質組成物と比較した）重
要な特徴は、分解が遅いことであり、その結果、より高
い化学的安定性が得られ、これはインビボでの持続性の
増大を導き得る。本発明のさらなる特徴および利点は、
以下の詳細な説明を読むことによって明らかになる。
性架橋剤のみを用いて調製された架橋生体物質組成物と
比べて、独特かつ予期せぬ多くの特徴を有する。本発明
の組成物の（従来の架橋生体物質組成物と比較した）重
要な特徴は、分解が遅いことであり、その結果、より高
い化学的安定性が得られ、これはインビボでの持続性の
増大を導き得る。本発明のさらなる特徴および利点は、
以下の詳細な説明を読むことによって明らかになる。
【００３３】
【発明の実施の形態】定義 本明細書および添付の請求の範囲で用いるように、単数
形「a」、「an」および「the」は、文脈にて他に明らか
に指示がなければ、複数物の指示物を包含することを記
しておく。例えば、「結合体(a conjugate)」との表示
は、１種またはそれ以上の結合体分子を含み、「製品(a
n article)」との表示は、当業者に周知の１種またはそ
れ以上の異なるタイプの製品を含み、そして「コラーゲ
ン(thecollagen)」との表示は、異なるタイプの複数の
コラーゲンの混合物を含むなど。
形「a」、「an」および「the」は、文脈にて他に明らか
に指示がなければ、複数物の指示物を包含することを記
しておく。例えば、「結合体(a conjugate)」との表示
は、１種またはそれ以上の結合体分子を含み、「製品(a
n article)」との表示は、当業者に周知の１種またはそ
れ以上の異なるタイプの製品を含み、そして「コラーゲ
ン(thecollagen)」との表示は、異なるタイプの複数の
コラーゲンの混合物を含むなど。
【００３４】本発明の記述に特に重要な特定の専門用語
を、以下に定義する：「アテロペプチドコラーゲン」と
の用語は、テロペプチド領域(これは、ヒトにおいて、
他の動物(例えば、ウシ)に由来のコラーゲンに対し免疫
応答を引き起こす原因となることが知られている)を除
去するように、化学的に処理するかまたは加工したコラ
ーゲンを意味する。
を、以下に定義する：「アテロペプチドコラーゲン」と
の用語は、テロペプチド領域(これは、ヒトにおいて、
他の動物(例えば、ウシ)に由来のコラーゲンに対し免疫
応答を引き起こす原因となることが知られている)を除
去するように、化学的に処理するかまたは加工したコラ
ーゲンを意味する。
【００３５】ここで使用する「生体物質」との用語は、
一般に、コラーゲン、ゼラチンおよび多糖類(例えば、
グリコサミノグリカン)を含めて、天然由来の生体適合
性の重合体を意味する。
一般に、コラーゲン、ゼラチンおよび多糖類(例えば、
グリコサミノグリカン)を含めて、天然由来の生体適合
性の重合体を意味する。
【００３６】ここで使用する「化学的に結合した」およ
び「結合した」との用語は、化学的な共有結合を介して
結合したことを意味する。本発明を実施する際に、疎水
性重合体および生体物質は、この疎水性重合体上の反応
性スクシンイミジル基によって、互いに共有結合し得
る。
び「結合した」との用語は、化学的な共有結合を介して
結合したことを意味する。本発明を実施する際に、疎水
性重合体および生体物質は、この疎水性重合体上の反応
性スクシンイミジル基によって、互いに共有結合し得
る。
【００３７】ここで使用する「化学的な架橋剤」とは、
生体物質(例えば、コラーゲン、グリコサミノグリカン
およびそれらの混合物)を共有結合して、架橋した生体
物質の網目構造を形成できる任意の化学試薬を意味す
る。
生体物質(例えば、コラーゲン、グリコサミノグリカン
およびそれらの混合物)を共有結合して、架橋した生体
物質の網目構造を形成できる任意の化学試薬を意味す
る。
【００３８】ここで使用する「コラーゲン」との用語
は、全てのタイプおよび形状のコラーゲンを意味し、こ
れらには、組み換えで生成したもの、天然由来の原料
(例えば、ウシ真皮またはヒト胎盤)から抽出したもの、
処理したもの、または変性したものが含まれる。
は、全てのタイプおよび形状のコラーゲンを意味し、こ
れらには、組み換えで生成したもの、天然由来の原料
(例えば、ウシ真皮またはヒト胎盤)から抽出したもの、
処理したもの、または変性したものが含まれる。
【００３９】「コラーゲン懸濁液」との用語は、水性担
体(例えば、水またはリン酸緩衝生理食塩水(PBS)溶液)
中の架橋したまたは架橋していないコラーゲン繊維の懸
濁液を意味する。
体(例えば、水またはリン酸緩衝生理食塩水(PBS)溶液)
中の架橋したまたは架橋していないコラーゲン繊維の懸
濁液を意味する。
【００４０】「コラーゲン−合成重合体」との用語は、
合成の親水性重合体に共有結合したコラーゲンを意味す
る。例えば、「PEG−コラーゲン」は、コラーゲン分子
がポリエチレングリコール(PEG)分子に共有結合した本
発明の組成物を示す。
合成の親水性重合体に共有結合したコラーゲンを意味す
る。例えば、「PEG−コラーゲン」は、コラーゲン分子
がポリエチレングリコール(PEG)分子に共有結合した本
発明の組成物を示す。
【００４１】「二官能的に活性化された」との用語は、
生体適合性の重合体分子(例えば、コラーゲンまたはジ
アセチル化グリコサミノグリカン)上の第一級アミノ基
と反応できる２個の官能基を有するように、化学的に誘
導体化された合成の親水性重合体分子を意味する。二官
能的に活性化された合成の親水性重合体上の２個の官能
基は、一般に、この重合体鎖の対向している末端に位置
している。二官能的に活性化された合成の親水性重合体
分子上の官能的に活性化した各基は、生体適合性の重合
体分子と共有結合でき、それにより、これらの生体適合
性の重合体分子間で架橋が起こる。
生体適合性の重合体分子(例えば、コラーゲンまたはジ
アセチル化グリコサミノグリカン)上の第一級アミノ基
と反応できる２個の官能基を有するように、化学的に誘
導体化された合成の親水性重合体分子を意味する。二官
能的に活性化された合成の親水性重合体上の２個の官能
基は、一般に、この重合体鎖の対向している末端に位置
している。二官能的に活性化された合成の親水性重合体
分子上の官能的に活性化した各基は、生体適合性の重合
体分子と共有結合でき、それにより、これらの生体適合
性の重合体分子間で架橋が起こる。
【００４２】「乾燥した」との用語は、結合していない
水の実質的に全てが、物質から除去されていることを意
味する。
水の実質的に全てが、物質から除去されていることを意
味する。
【００４３】「繊維状コラーゲン」との用語は、その中
で、三重らせん状の分子が、分子間電荷および疎水性相
互作用により凝集して、濃密な繊維を形成しているコラ
ーゲンを意味する。
で、三重らせん状の分子が、分子間電荷および疎水性相
互作用により凝集して、濃密な繊維を形成しているコラ
ーゲンを意味する。
【００４４】「官能的に活性化した」との用語は、生体
適合性の重合体分子上の第一級アミノ基と反応できる１
個またはそれ以上の官能基を有するように、化学的に誘
導体化した合成の親水性重合体分子を意味する。
適合性の重合体分子上の第一級アミノ基と反応できる１
個またはそれ以上の官能基を有するように、化学的に誘
導体化した合成の親水性重合体分子を意味する。
【００４５】ここで使用する「インサイチュ」との用語
は、「投与部位にて」との意味である。
は、「投与部位にて」との意味である。
【００４６】ここで使用する「インサイチュでの架橋」
との用語は、ヒトまたは動物の被験体上の組織部位への
移植の後、生体適合性の重合体インプラントを架橋する
ことを意味し、ここで、この合成重合体上の少なくとも
１個の官能基は、このインプラント内の生体適合性の重
合体分子に共有結合しており、そしてこの合成重合体上
の少なくとも１個の官能基は遊離であり、このインプラ
ント内の他の生体適合性の重合体分子または患者自身の
組織内のコラーゲン分子と共有結合できる。
との用語は、ヒトまたは動物の被験体上の組織部位への
移植の後、生体適合性の重合体インプラントを架橋する
ことを意味し、ここで、この合成重合体上の少なくとも
１個の官能基は、このインプラント内の生体適合性の重
合体分子に共有結合しており、そしてこの合成重合体上
の少なくとも１個の官能基は遊離であり、このインプラ
ント内の他の生体適合性の重合体分子または患者自身の
組織内のコラーゲン分子と共有結合できる。
【００４７】ここで使用する「分子量」との用語は、当
該技術分野で通常用いられるように、任意の所定の試料
中の多くの分子の重量平均分子量を意味する。それゆ
え、PEG 2000の試料は、例えば、1500〜2500の重量範囲
の重合体分子の統計的な混合物を含有し、１個の分子
は、一定範囲にわたって、隣の分子と僅かに異なってい
る。分子量範囲の特定とは、その平均分子量が、指定し
た範囲内のある値であるが、これらの範囲外の分子を包
含し得ることを意味する。それゆえ、約800〜約20,000
の分子量範囲は、少なくとも約800から約20,000までの
範囲の平均分子量を示す。
該技術分野で通常用いられるように、任意の所定の試料
中の多くの分子の重量平均分子量を意味する。それゆ
え、PEG 2000の試料は、例えば、1500〜2500の重量範囲
の重合体分子の統計的な混合物を含有し、１個の分子
は、一定範囲にわたって、隣の分子と僅かに異なってい
る。分子量範囲の特定とは、その平均分子量が、指定し
た範囲内のある値であるが、これらの範囲外の分子を包
含し得ることを意味する。それゆえ、約800〜約20,000
の分子量範囲は、少なくとも約800から約20,000までの
範囲の平均分子量を示す。
【００４８】「多官能的に活性化された」との用語は、
生体適合性の重合体分子上の第一級アミノ基と反応でき
る２個またはそれ以上の官能基(これは、その重合体鎖
に沿った種々の部位に位置している)を有するように、
化学的に誘導体化した合成の親水性重合体分子を意味す
る。多官能的に活性化された親水性の合成重合体上の各
官能基は、生体適合性の重合体分子と共有結合でき、そ
れにより、これらの生体適合性の重合体分子間で架橋が
起こる。多官能的に活性化された合成の親水性重合体の
タイプには、二官能的に活性化された重合体、四官能的
に活性化された重合体、および星形に分枝した重合体が
挙げられる。
生体適合性の重合体分子上の第一級アミノ基と反応でき
る２個またはそれ以上の官能基(これは、その重合体鎖
に沿った種々の部位に位置している)を有するように、
化学的に誘導体化した合成の親水性重合体分子を意味す
る。多官能的に活性化された親水性の合成重合体上の各
官能基は、生体適合性の重合体分子と共有結合でき、そ
れにより、これらの生体適合性の重合体分子間で架橋が
起こる。多官能的に活性化された合成の親水性重合体の
タイプには、二官能的に活性化された重合体、四官能的
に活性化された重合体、および星形に分枝した重合体が
挙げられる。
【００４９】「非架橋コラーゲン」との用語は、化学的
な架橋剤を用いてあらかじめ架橋されていないコラーゲ
ンを意味する。このような非架橋コラーゲンには、繊維
状コラーゲンおよび非繊維状コラーゲンの両方が挙げら
れる。
な架橋剤を用いてあらかじめ架橋されていないコラーゲ
ンを意味する。このような非架橋コラーゲンには、繊維
状コラーゲンおよび非繊維状コラーゲンの両方が挙げら
れる。
【００５０】「非繊維状コラーゲン」とは、その中で、
三重らせん状の分子が濃密な繊維を形成するようには凝
集していないコラーゲンを意味し、その結果、非繊維状
コラーゲンを含有する組成物は、光学的に透明である。
三重らせん状の分子が濃密な繊維を形成するようには凝
集していないコラーゲンを意味し、その結果、非繊維状
コラーゲンを含有する組成物は、光学的に透明である。
【００５１】「合成の親水性重合体」または「合成重合
体」との用語は、合成的に生成した親水性の重合体を意
味するが、必ずしも水溶性ではない。本発明を実施する
際に使用し得る合成の親水性重合体の例には、ポリエチ
レングリコール(PEG)、ポリオキシエチレン、ポリメチ
レングリコール、ポリトリメチレングリコール、ポリビ
ニルピロリドン、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロ
ピレンブロック重合体および共重合体、およびそれらの
誘導体がある。天然由来の重合体(例えば、タンパク
質、デンプン、セルロース、ヘパリン、ヒアルロン酸、
およびそれらの誘導体)は、明らかに、この定義の範囲
から除外される。
体」との用語は、合成的に生成した親水性の重合体を意
味するが、必ずしも水溶性ではない。本発明を実施する
際に使用し得る合成の親水性重合体の例には、ポリエチ
レングリコール(PEG)、ポリオキシエチレン、ポリメチ
レングリコール、ポリトリメチレングリコール、ポリビ
ニルピロリドン、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロ
ピレンブロック重合体および共重合体、およびそれらの
誘導体がある。天然由来の重合体(例えば、タンパク
質、デンプン、セルロース、ヘパリン、ヒアルロン酸、
およびそれらの誘導体)は、明らかに、この定義の範囲
から除外される。
【００５２】ここで使用する「組織増強」との用語は、
ヒトの体内の柔軟な組織または堅い組織の欠陥を置き替
えるか修復することを意味する。
ヒトの体内の柔軟な組織または堅い組織の欠陥を置き替
えるか修復することを意味する。
【００５３】上で定義したもの以外、ここで使用する全
ての科学技術用語は、本発明が属する当業者が通常理解
する意味と同じ意味を有する。本発明の実施または試験
においては、ここで記述のものと類似または同等の方法
および物質が有用であるものの、その好ましい方法およ
び物質のみを以下で記載する。
ての科学技術用語は、本発明が属する当業者が通常理解
する意味と同じ意味を有する。本発明の実施または試験
においては、ここで記述のものと類似または同等の方法
および物質が有用であるものの、その好ましい方法およ
び物質のみを以下で記載する。
【００５４】本発明の好ましい実施態様の詳細な説明 本発明に従って、疎水性架橋剤、または疎水性架橋剤お
よび親水性架橋剤の混合物を使用して、独特の架橋生体
物質組成物が調製される。本発明の架橋生体物質組成物
を調製するためには、まず、１種またはそれ以上の生体
物質および疎水性架橋剤を用意することが必要である。
よび親水性架橋剤の混合物を使用して、独特の架橋生体
物質組成物が調製される。本発明の架橋生体物質組成物
を調製するためには、まず、１種またはそれ以上の生体
物質および疎水性架橋剤を用意することが必要である。
【００５５】好ましい生体物質 本発明の方法に従って、疎水性架橋剤または親水性架橋
剤を用いて結合できる第一級アミノ基(−NH2)を有する
生体物質か、またはこのような基を有するように化学的
に誘導体化され得る生体物質は、本発明の架橋生体物質
組成物を調製するために使用され得る。本発明を実施す
る際に使用する好ましい生体物質には、全てのタイプの
コラーゲンおよびグリコサミノグリカン、およびそれら
の混合物が挙げられる。
剤を用いて結合できる第一級アミノ基(−NH2)を有する
生体物質か、またはこのような基を有するように化学的
に誘導体化され得る生体物質は、本発明の架橋生体物質
組成物を調製するために使用され得る。本発明を実施す
る際に使用する好ましい生体物質には、全てのタイプの
コラーゲンおよびグリコサミノグリカン、およびそれら
の混合物が挙げられる。
【００５６】本発明を実施する際には、一般に、任意の
原料に由来のコラーゲンが使用され得る。例えば、コラ
ーゲンは、ヒトまたは他の哺乳類源から抽出され精製さ
れ得るか、または組み換えまたは他の方法により、生成
され得る。タイプＩ、II、III、IVまたはそれらの組み
合わせ(これらに限定されないが)を包含する任意のタイ
プのコラーゲンが使用可能であるが、タイプＩが、一般
に、好ましい。アテロペプチドコラーゲンまたはテロペ
プチド含有コラーゲンのいずれもが使用可能であるが、
異種移植源に由来のコラーゲン(例えば、ウシコラーゲ
ン)を用いるときには、アテロペプチドコラーゲンが一
般に好ましい。アテロペプチドコラーゲンは、テロペプ
チド含有コラーゲンと比較して、その免疫原性が低いか
らである。このコラーゲンは、いずれの著しい免疫応答
も生じることなくヒトの体内に取り込まれ得るように、
薬学的に純粋な形態であるべきである。
原料に由来のコラーゲンが使用され得る。例えば、コラ
ーゲンは、ヒトまたは他の哺乳類源から抽出され精製さ
れ得るか、または組み換えまたは他の方法により、生成
され得る。タイプＩ、II、III、IVまたはそれらの組み
合わせ(これらに限定されないが)を包含する任意のタイ
プのコラーゲンが使用可能であるが、タイプＩが、一般
に、好ましい。アテロペプチドコラーゲンまたはテロペ
プチド含有コラーゲンのいずれもが使用可能であるが、
異種移植源に由来のコラーゲン(例えば、ウシコラーゲ
ン)を用いるときには、アテロペプチドコラーゲンが一
般に好ましい。アテロペプチドコラーゲンは、テロペプ
チド含有コラーゲンと比較して、その免疫原性が低いか
らである。このコラーゲンは、いずれの著しい免疫応答
も生じることなくヒトの体内に取り込まれ得るように、
薬学的に純粋な形態であるべきである。
【００５７】本発明で使用するコラーゲンは、繊維状ま
たは非繊維状形態であり得る。繊維状コラーゲンは、そ
れがインビボでの耐久性が高いことから、組織増強の用
途には、一般に、好ましい。化学変性コラーゲン(例え
ば、スクシニル化コラーゲンまたはメチル化コラーゲ
ン)を包含する非繊維状コラーゲンは、ある状況(例え
ば、光学的に透明な物質を必要とする眼科用途)には好
ましい。スクシニル化コラーゲンおよびメチル化コラー
ゲンは、米国特許第4,164,559号(この特許の内容は、本
明細書中で参考として援用されている)に記述の方法に
従って、調製され得る。本発明で使用する非架橋コラー
ゲンは、通常、水性懸濁液中にて、約20 mg/mlと約120
mg/mlの間の濃度、好ましくは、約30 mg/mlと約80 mg/m
lの間の濃度で存在している。懸濁液中の種々のコラー
ゲン濃度の繊維状コラーゲンは、Zyderm(登録商標)Ｉコ
ラーゲン(35 mg/ml)およびZyderm IIコラーゲン(65 mg/
ml)の商標で、Collagen Corporationから市販されてい
る。
たは非繊維状形態であり得る。繊維状コラーゲンは、そ
れがインビボでの耐久性が高いことから、組織増強の用
途には、一般に、好ましい。化学変性コラーゲン(例え
ば、スクシニル化コラーゲンまたはメチル化コラーゲ
ン)を包含する非繊維状コラーゲンは、ある状況(例え
ば、光学的に透明な物質を必要とする眼科用途)には好
ましい。スクシニル化コラーゲンおよびメチル化コラー
ゲンは、米国特許第4,164,559号(この特許の内容は、本
明細書中で参考として援用されている)に記述の方法に
従って、調製され得る。本発明で使用する非架橋コラー
ゲンは、通常、水性懸濁液中にて、約20 mg/mlと約120
mg/mlの間の濃度、好ましくは、約30 mg/mlと約80 mg/m
lの間の濃度で存在している。懸濁液中の種々のコラー
ゲン濃度の繊維状コラーゲンは、Zyderm(登録商標)Ｉコ
ラーゲン(35 mg/ml)およびZyderm IIコラーゲン(65 mg/
ml)の商標で、Collagen Corporationから市販されてい
る。
【００５８】天然状態のコラーゲンは、本発明の疎水性
架橋剤および親水性架橋剤と共有結合できる第一級アミ
ノ基を有するリシン残基を含有し、従って、本発明の方
法に従った所望の架橋剤との反応前に、何らかの様式で
化学的に変性する必要はない。
架橋剤および親水性架橋剤と共有結合できる第一級アミ
ノ基を有するリシン残基を含有し、従って、本発明の方
法に従った所望の架橋剤との反応前に、何らかの様式で
化学的に変性する必要はない。
【００５９】未変性(intact)コラーゲンは好ましいもの
の、変性コラーゲン(これは、通常、ゼラチンとして知
られている)もまた、本発明の組成物の調製に使用され
得る。
の、変性コラーゲン(これは、通常、ゼラチンとして知
られている)もまた、本発明の組成物の調製に使用され
得る。
【００６０】本発明で使用するグリコサミノグリカンに
は、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸Ａ、コンドロイ
チン硫酸Ｃ、デルマタン硫酸、ケラタン硫酸、ケラト硫
酸、キチン、キトサン、ヘパリンならびにそれらの誘導
体および混合物が挙げられるが、これらに限定されな
い。グリコサミノグリカンは、本発明に方法に従って、
疎水性架橋剤および親水性架橋剤上の官能基と結合でき
る第一級アミノ基を有するように、一般に、例えば、脱
アセチル化または脱硫酸化により、変性しなければなら
ない。脱アセチル化および／または脱硫酸化によるグリ
コサミノグリカンの化学的な変性方法は、1993年11月３
日に出願された係属中の米国特許出願第08/146,843号
(この出願は、本願と同じ譲渡人が所有している)に記述
されている。一般に、グリコサミノグリカンは、そこに
強塩基(例えば、水酸化ナトリウム)を添加することによ
り、脱アセチル化、脱硫酸化またはその両方の処理がな
され得る。脱アセチル化および／または脱硫酸化するこ
とにより、このグリコサミノグリカン上にて、本発明の
方法に従って疎水性架橋剤または親水性架橋剤と共有結
合できる第一級アミノ基が得られる。
は、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸Ａ、コンドロイ
チン硫酸Ｃ、デルマタン硫酸、ケラタン硫酸、ケラト硫
酸、キチン、キトサン、ヘパリンならびにそれらの誘導
体および混合物が挙げられるが、これらに限定されな
い。グリコサミノグリカンは、本発明に方法に従って、
疎水性架橋剤および親水性架橋剤上の官能基と結合でき
る第一級アミノ基を有するように、一般に、例えば、脱
アセチル化または脱硫酸化により、変性しなければなら
ない。脱アセチル化および／または脱硫酸化によるグリ
コサミノグリカンの化学的な変性方法は、1993年11月３
日に出願された係属中の米国特許出願第08/146,843号
(この出願は、本願と同じ譲渡人が所有している)に記述
されている。一般に、グリコサミノグリカンは、そこに
強塩基(例えば、水酸化ナトリウム)を添加することによ
り、脱アセチル化、脱硫酸化またはその両方の処理がな
され得る。脱アセチル化および／または脱硫酸化するこ
とにより、このグリコサミノグリカン上にて、本発明の
方法に従って疎水性架橋剤または親水性架橋剤と共有結
合できる第一級アミノ基が得られる。
【００６１】種々のグリコサミノグリカン種の混合物、
種々のコラーゲン、または種々のグリコサミノグリカン
とコラーゲンとの混合物は、本発明の架橋生体物質組成
物を調製するために使用され得る。
種々のコラーゲン、または種々のグリコサミノグリカン
とコラーゲンとの混合物は、本発明の架橋生体物質組成
物を調製するために使用され得る。
【００６２】最終生成物を、ヒトまたは動物の被験体の
体内に取り込むことを意図しているなら、本発明で使用
する生体物質は、薬学的に純粋な形状であるか、または
薬学的に純粋な形状に精製できなければならない。
体内に取り込むことを意図しているなら、本発明で使用
する生体物質は、薬学的に純粋な形状であるか、または
薬学的に純粋な形状に精製できなければならない。
【００６３】疎水性架橋剤の調製 本発明の架橋生体物質組成物を調製するためには、ま
ず、２個またはそれ以上のスクシンイミジル基を含有す
る疎水性重合体か、またはそれらを含有するように誘導
体化できる疎水性重合体を用意する必要がある。ここで
使用する「疎水性重合体」との用語は、比較的に少量の
割合の酸素原子または窒素原子を含有する重合体を意味
する。ここで使用する「２個またはそれ以上のスクシン
イミジル基を含有する」との用語は、２個またはそれ以
上のスクシンイミジル基を含有する市販の疎水性重合体
だけでなく、２個またはそれ以上のスクシンイミジル基
を含有するように化学的に誘導体化しなければならない
ものを包含することを意味している。ここで使用する
「スクシンイミジル基」との用語は、スルホスクシンイ
ミジル基、または「一般の」スクシンイミジル基の他の
変形物を包含することを意味している。このスルホスク
シンイミジル基上に亜硫酸ナトリウム部分が存在する
と、この重合体の溶解性を高めるのに役立つ。
ず、２個またはそれ以上のスクシンイミジル基を含有す
る疎水性重合体か、またはそれらを含有するように誘導
体化できる疎水性重合体を用意する必要がある。ここで
使用する「疎水性重合体」との用語は、比較的に少量の
割合の酸素原子または窒素原子を含有する重合体を意味
する。ここで使用する「２個またはそれ以上のスクシン
イミジル基を含有する」との用語は、２個またはそれ以
上のスクシンイミジル基を含有する市販の疎水性重合体
だけでなく、２個またはそれ以上のスクシンイミジル基
を含有するように化学的に誘導体化しなければならない
ものを包含することを意味している。ここで使用する
「スクシンイミジル基」との用語は、スルホスクシンイ
ミジル基、または「一般の」スクシンイミジル基の他の
変形物を包含することを意味している。このスルホスク
シンイミジル基上に亜硫酸ナトリウム部分が存在する
と、この重合体の溶解性を高めるのに役立つ。
【００６４】本発明で使用する疎水性重合体は、好まし
くは、２個またはそれ以上のスクシンイミジル基、最も
好ましくは、２個、３個または４個のスクシンイミジル
基を含有するか、それらを含有するように誘導体化され
得る。これらのスクシンイミジル基は、第一級アミノ基
(−NH2)を含有する生体物質(例えば、コラーゲンおよび
種々のグリコサミノグリカンおよびグリコサミノグリカ
ン誘導体)との反応性が高い。
くは、２個またはそれ以上のスクシンイミジル基、最も
好ましくは、２個、３個または４個のスクシンイミジル
基を含有するか、それらを含有するように誘導体化され
得る。これらのスクシンイミジル基は、第一級アミノ基
(−NH2)を含有する生体物質(例えば、コラーゲンおよび
種々のグリコサミノグリカンおよびグリコサミノグリカ
ン誘導体)との反応性が高い。
【００６５】既に２個またはそれ以上の反応性スクシン
イミジル基を含有している疎水性重合体には、ジスクシ
ンイミジルスベレート(DSS)、ビス(スルホスクシンイミ
ジル)スベレート(BS3)、ジチオビス(スクシンイミジル
プロピオネート)(DPS)、ビス(2-スクシンイミドオキシ
カルボニルオキシ)エチルスルホン(BSOCOES)および3,3'
-ジチオビス(スルホスクシンイミジルプロピオネート)
(DTSSP)、およびそれらのアナログおよび誘導体が挙げ
られるが、これらに限定されない。上記重合体は、それ
ぞれ、Pierce(ロックフォード、イリノイ)からカタログ
番号21555、21579、22585、21554および21577で入手で
きる。上記重合体の構造式、およびこれらの各重合体と
コラーゲンとを反応させることにより得られる一般的な
反応生成物を、それぞれ、以下の式１〜５に示す。
イミジル基を含有している疎水性重合体には、ジスクシ
ンイミジルスベレート(DSS)、ビス(スルホスクシンイミ
ジル)スベレート(BS3)、ジチオビス(スクシンイミジル
プロピオネート)(DPS)、ビス(2-スクシンイミドオキシ
カルボニルオキシ)エチルスルホン(BSOCOES)および3,3'
-ジチオビス(スルホスクシンイミジルプロピオネート)
(DTSSP)、およびそれらのアナログおよび誘導体が挙げ
られるが、これらに限定されない。上記重合体は、それ
ぞれ、Pierce(ロックフォード、イリノイ)からカタログ
番号21555、21579、22585、21554および21577で入手で
きる。上記重合体の構造式、およびこれらの各重合体と
コラーゲンとを反応させることにより得られる一般的な
反応生成物を、それぞれ、以下の式１〜５に示す。
【００６６】
【化１】
【００６７】
【化２】
【００６８】
【化３】
【００６９】
【化４】
【００７０】
【化５】
【００７１】ある種の重合体(例えば、ポリ酸)は、２個
またはそれ以上の反応性スクシンイミジル基を含有する
ように、誘導体化され得る。本発明で使用するポリ酸に
は、トリメチロールプロパン-ベースのトリカルボン
酸、ジ(トリメチロールプロパン)-ベースのテトラカル
ボン酸、ヘプタンジオン酸、オクタンジオン酸(スベリ
ン酸)、およびヘキサデカンジオン酸(サプシン酸(thaps
ic acid))が挙げられるが、これらに限定されない。こ
れらのポリ酸の多くは、DuPont Chemical Companyから
市販されている。
またはそれ以上の反応性スクシンイミジル基を含有する
ように、誘導体化され得る。本発明で使用するポリ酸に
は、トリメチロールプロパン-ベースのトリカルボン
酸、ジ(トリメチロールプロパン)-ベースのテトラカル
ボン酸、ヘプタンジオン酸、オクタンジオン酸(スベリ
ン酸)、およびヘキサデカンジオン酸(サプシン酸(thaps
ic acid))が挙げられるが、これらに限定されない。こ
れらのポリ酸の多くは、DuPont Chemical Companyから
市販されている。
【００７２】一般的な方法に従って、ポリ酸は、N,N'-
ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)の存在下にて、
適当なモル量のN-ヒドロキシスクシンイミド(NHS)との
反応により、２個またはそれ以上のスクシンイミジル基
を含有するように化学的に誘導体化され得る。
ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)の存在下にて、
適当なモル量のN-ヒドロキシスクシンイミド(NHS)との
反応により、２個またはそれ以上のスクシンイミジル基
を含有するように化学的に誘導体化され得る。
【００７３】多価アルコール(例えば、トリメチロール
プロパンおよびジ(トリメチロールプロパン))は、反応
式１および２に示すように、種々の方法を用いてカルボ
ン酸形状に転化され、次いで、スクシンイミジル基の添
加により、さらに誘導体化され得る。
プロパンおよびジ(トリメチロールプロパン))は、反応
式１および２に示すように、種々の方法を用いてカルボ
ン酸形状に転化され、次いで、スクシンイミジル基の添
加により、さらに誘導体化され得る。
【００７４】トリメチロールプロパンは、以下の反応式
１に示すように、トリカルボン酸形に誘導体化され、次
いで、DCCの存在下でのNHSとの反応により、さらに誘導
体化されて、三官能性の架橋剤(すなわち、種々の生体
物質との反応に利用できる３個のスクシンイミジル基を
有する化合物)を生成する。
１に示すように、トリカルボン酸形に誘導体化され、次
いで、DCCの存在下でのNHSとの反応により、さらに誘導
体化されて、三官能性の架橋剤(すなわち、種々の生体
物質との反応に利用できる３個のスクシンイミジル基を
有する化合物)を生成する。
【００７５】
【化６】
【００７６】ジ(トリメチロールプロパン)は、以下の反
応式２に示すように、テトラカルボン酸形に誘導体化さ
れ、次いで、DCCの存在下でのNHSとの反応により、さら
に誘導体化されて、四官能性の架橋剤を生成する。
応式２に示すように、テトラカルボン酸形に誘導体化さ
れ、次いで、DCCの存在下でのNHSとの反応により、さら
に誘導体化されて、四官能性の架橋剤を生成する。
【００７７】
【化７】
【００７８】他のポリ酸も、それぞれ、トリメチロール
プロパン-ベースのトリカルボン酸およびジ(トリメチロ
ールプロパン)-ベースのテトラカルボン酸について、反
応式１または２に示した方法と類似の方法を用いて、２
個またはそれ以上のスクシンイミジル基を含有するよう
に、化学的に誘導体化され得る。ヘプタンジオン酸(HOO
C-(CH2)5-COOH)、オクタンジオン酸(HOOC-(CH2)6-COO
H)、およびヘキサデカンジオン酸(HOOC-(CH2)14-COOH)
のようなポリ酸は、スクシンイミジル基の添加により誘
導体化されて、二官能性の架橋剤を生成する。
プロパン-ベースのトリカルボン酸およびジ(トリメチロ
ールプロパン)-ベースのテトラカルボン酸について、反
応式１または２に示した方法と類似の方法を用いて、２
個またはそれ以上のスクシンイミジル基を含有するよう
に、化学的に誘導体化され得る。ヘプタンジオン酸(HOO
C-(CH2)5-COOH)、オクタンジオン酸(HOOC-(CH2)6-COO
H)、およびヘキサデカンジオン酸(HOOC-(CH2)14-COOH)
のようなポリ酸は、スクシンイミジル基の添加により誘
導体化されて、二官能性の架橋剤を生成する。
【００７９】エチレンジアミン(H2N-CH2CH2-NH2)、テト
ラメチレンジアミン(H2N-(CH2)4-NH2)、ペンタメチレン
ジアミン(カダベリン)(H2N-(CH2)5-NH2)、ヘキサメチレ
ンジアミン(H2N-(CH2)6-NH2)、ビス(2-ヒドロキシエチ
ル)アミン(HN-(CH2CH2OH)2)、ビス(2-アミノエチル)ア
ミン(HN-(CH2CH2NH2)2)、およびトリス(2-アミノエチ
ル)アミン(N-(CH2CH2NH2)3)のようなポリアミンは、ポ
リ酸に化学的に誘導体化され得、次いで、ポリ酸に関し
て上で記述の一般方法に従って、DCCの存在下で適当な
モル量のN-ヒドロキシスクシンイミドと反応させること
により、２個またはそれ以上のスクシンイミジル基を含
有するように誘導体化され得る。これらのポリアミンの
多くは、DuPont Chemical Companyから市販されてい
る。
ラメチレンジアミン(H2N-(CH2)4-NH2)、ペンタメチレン
ジアミン(カダベリン)(H2N-(CH2)5-NH2)、ヘキサメチレ
ンジアミン(H2N-(CH2)6-NH2)、ビス(2-ヒドロキシエチ
ル)アミン(HN-(CH2CH2OH)2)、ビス(2-アミノエチル)ア
ミン(HN-(CH2CH2NH2)2)、およびトリス(2-アミノエチ
ル)アミン(N-(CH2CH2NH2)3)のようなポリアミンは、ポ
リ酸に化学的に誘導体化され得、次いで、ポリ酸に関し
て上で記述の一般方法に従って、DCCの存在下で適当な
モル量のN-ヒドロキシスクシンイミドと反応させること
により、２個またはそれ以上のスクシンイミジル基を含
有するように誘導体化され得る。これらのポリアミンの
多くは、DuPont Chemical Companyから市販されてい
る。
【００８０】本発明での使用に好ましい疎水性重合体
は、２個またはそれ以上のスクシンイミジル基を含有し
て市販されていようと、２個またはそれ以上のスクシン
イミジル基を含有するように化学的に誘導体化すべきで
あろうと、一般に、約14個またはそれより短い炭素長の
炭素鎖を有する。炭素鎖が14個の炭素長より実質的に長
い重合体は、水溶液中の溶解度が非常に低く、それだけ
では、生体物質(例えば、コラーゲン)の水溶液と混合し
たとき、反応時間が非常に長くなる。
は、２個またはそれ以上のスクシンイミジル基を含有し
て市販されていようと、２個またはそれ以上のスクシン
イミジル基を含有するように化学的に誘導体化すべきで
あろうと、一般に、約14個またはそれより短い炭素長の
炭素鎖を有する。炭素鎖が14個の炭素長より実質的に長
い重合体は、水溶液中の溶解度が非常に低く、それだけ
では、生体物質(例えば、コラーゲン)の水溶液と混合し
たとき、反応時間が非常に長くなる。
【００８１】疎水性架橋剤を用いた架橋生体物質組成物
の調製 本発明の架橋生体物質組成物を調製する一般方法では、
第一級アミノ基を含有する生体物質か、またはこのよう
な基を含有するように化学的に誘導体化されている生体
物質は、２個またはそれ以上のスクシンイミジル基(こ
れは、この生体物質上の求核的な第一級アミノ基と反応
させることにより、この生体物質を架橋できる)を含有
する疎水性重合体か、またはこのような基を含有するよ
うに誘導体化されている疎水性重合体と混合される。こ
の疎水性架橋剤は、乾燥形状か溶液形状のいずれかで保
存され使用され得るが、好ましくは、乾燥形状で使用さ
れる。この架橋剤は、この生体物質と混合する前に、水
性溶媒または疎水性溶媒のいずれかと混合され得る。水
性溶媒を用いるなら、このスクシンイミジル基は、ニュ
ートロフィル(例えば、酸素および水)と反応性であるの
で、この架橋剤は、使用のすぐ前に、この溶媒と混合す
べきである。水性溶媒に長期間晒すと、この架橋剤の加
水分解により、その架橋能力が失われる。
の調製 本発明の架橋生体物質組成物を調製する一般方法では、
第一級アミノ基を含有する生体物質か、またはこのよう
な基を含有するように化学的に誘導体化されている生体
物質は、２個またはそれ以上のスクシンイミジル基(こ
れは、この生体物質上の求核的な第一級アミノ基と反応
させることにより、この生体物質を架橋できる)を含有
する疎水性重合体か、またはこのような基を含有するよ
うに誘導体化されている疎水性重合体と混合される。こ
の疎水性架橋剤は、乾燥形状か溶液形状のいずれかで保
存され使用され得るが、好ましくは、乾燥形状で使用さ
れる。この架橋剤は、この生体物質と混合する前に、水
性溶媒または疎水性溶媒のいずれかと混合され得る。水
性溶媒を用いるなら、このスクシンイミジル基は、ニュ
ートロフィル(例えば、酸素および水)と反応性であるの
で、この架橋剤は、使用のすぐ前に、この溶媒と混合す
べきである。水性溶媒に長期間晒すと、この架橋剤の加
水分解により、その架橋能力が失われる。
【００８２】これらの生体物質および疎水性架橋剤(乾
燥形状)は、別々の注射器に保存し得、次いで、以下の
ようにして、注射器−注射器混合方法を用いて、混合し
得る。生体物質を含有する注射器を、注射器接続器(例
えば、三路ストップコック)を用いて、架橋剤を含有す
る注射器に接続し、そしてこれらの物質が充分に混合さ
れるまで、これらの物質を２個の注射器間で前後に移動
させることにより(通常、最低で約20回のパスが必要で
あり、ここで、これらの物質の全体量が、この注射器接
続器を通過するたびに、１回のパスと数える)、この生
体物質および架橋剤は、混合される。この混合工程中
に、この生体物質と架橋剤との分子間で、架橋が開始す
る。
燥形状)は、別々の注射器に保存し得、次いで、以下の
ようにして、注射器−注射器混合方法を用いて、混合し
得る。生体物質を含有する注射器を、注射器接続器(例
えば、三路ストップコック)を用いて、架橋剤を含有す
る注射器に接続し、そしてこれらの物質が充分に混合さ
れるまで、これらの物質を２個の注射器間で前後に移動
させることにより(通常、最低で約20回のパスが必要で
あり、ここで、これらの物質の全体量が、この注射器接
続器を通過するたびに、１回のパスと数える)、この生
体物質および架橋剤は、混合される。この混合工程中
に、この生体物質と架橋剤との分子間で、架橋が開始す
る。
【００８３】本発明を実施する際に使用する疎水性架橋
剤の濃度は、多くの要因に依存して変わり、これらの要
因には、用いる架橋剤のタイプおよび分子量、用いる生
体物質のタイプおよび濃度、および所望の架橋度が含ま
れる。一般に、本発明者は、本発明の架橋生体物質組成
物を調製するためには、最終組成物の約0.1〜約２重量
％の範囲の疎水性架橋剤の濃度が好ましいことを発見し
た。
剤の濃度は、多くの要因に依存して変わり、これらの要
因には、用いる架橋剤のタイプおよび分子量、用いる生
体物質のタイプおよび濃度、および所望の架橋度が含ま
れる。一般に、本発明者は、本発明の架橋生体物質組成
物を調製するためには、最終組成物の約0.1〜約２重量
％の範囲の疎水性架橋剤の濃度が好ましいことを発見し
た。
【００８４】疎水性架橋剤および親水性架橋剤の混合物
を用いた不均質な架橋生体物質組成物の調製 本発明の不均質な架橋生体物質組成物を調製する一般方
法では、第一級アミノ基を含有する生体物質か、または
このような基を含有するように化学的に誘導体化されて
いる生体物質は、疎水性架橋剤および親水性架橋剤の混
合物と配合され、共有結合される。好ましくは、疎水性
架橋剤および親水性架橋剤の混合物は、加水分解による
架橋能力の損失を防止するために、乾燥形状で保存され
使用される。この疎水性架橋剤および親水性架橋剤は、
一般に、互いには反応しない。両架橋剤は、種々の生体
物質(例えば、コラーゲンおよび誘導体化したグリコサ
ミノグリカン)上の第一級アミノ基と優先的に結合する
同じ反応基(すなわち、スクシンイミジル基)を含有する
からである。
を用いた不均質な架橋生体物質組成物の調製 本発明の不均質な架橋生体物質組成物を調製する一般方
法では、第一級アミノ基を含有する生体物質か、または
このような基を含有するように化学的に誘導体化されて
いる生体物質は、疎水性架橋剤および親水性架橋剤の混
合物と配合され、共有結合される。好ましくは、疎水性
架橋剤および親水性架橋剤の混合物は、加水分解による
架橋能力の損失を防止するために、乾燥形状で保存され
使用される。この疎水性架橋剤および親水性架橋剤は、
一般に、互いには反応しない。両架橋剤は、種々の生体
物質(例えば、コラーゲンおよび誘導体化したグリコサ
ミノグリカン)上の第一級アミノ基と優先的に結合する
同じ反応基(すなわち、スクシンイミジル基)を含有する
からである。
【００８５】別の方法では、この生体物質は、まず、こ
の疎水性架橋剤または親水性架橋剤のいずれかと混合さ
れ、次いで、(好ましくは、ゲル化が起こる前に、迅速
に連続して)、他のタイプの架橋剤と混合される。
の疎水性架橋剤または親水性架橋剤のいずれかと混合さ
れ、次いで、(好ましくは、ゲル化が起こる前に、迅速
に連続して)、他のタイプの架橋剤と混合される。
【００８６】ここで使用する「疎水性重合体」との用語
は、比較的に少量割合の酸素原子または窒素原子を含有
する重合体を意味する。２個またはそれ以上の反応性ス
クシンイミジル基を含有する疎水性重合体か、またはこ
のような基を含有するように化学的に誘導体化されてい
る疎水性重合体は、本発明の不均質な架橋生体物質組成
物を調製するのに使用する好ましい疎水性架橋剤であ
る。
は、比較的に少量割合の酸素原子または窒素原子を含有
する重合体を意味する。２個またはそれ以上の反応性ス
クシンイミジル基を含有する疎水性重合体か、またはこ
のような基を含有するように化学的に誘導体化されてい
る疎水性重合体は、本発明の不均質な架橋生体物質組成
物を調製するのに使用する好ましい疎水性架橋剤であ
る。
【００８７】ここで使用する「親水性重合体」との用語
は、比較的に多量割合の酸素原子および／または窒素原
子を含有する重合体を意味し、これらの原子は、水素結
合のために水分子を引きつけるのに役立つ。合成の親水
性重合体(例えば、官能的に活性化したポリエチレング
リコール)は、本発明の不均質な架橋生体物質組成物を
調製するのに使用する好ましい親水性架橋剤である。種
々の活性化形態のポリエチレングリコールは、米国特許
第5,328,955号(この特許は、本願と同じ譲渡人が所有し
ており、その開示内容は、本明細書中で参考として援用
されている)、および1994年11月３日に出願された米国
特許出願第08/344,040号(この出願は、本願出願時に
は、審査中である)に、詳細に記述されている。
は、比較的に多量割合の酸素原子および／または窒素原
子を含有する重合体を意味し、これらの原子は、水素結
合のために水分子を引きつけるのに役立つ。合成の親水
性重合体(例えば、官能的に活性化したポリエチレング
リコール)は、本発明の不均質な架橋生体物質組成物を
調製するのに使用する好ましい親水性架橋剤である。種
々の活性化形態のポリエチレングリコールは、米国特許
第5,328,955号(この特許は、本願と同じ譲渡人が所有し
ており、その開示内容は、本明細書中で参考として援用
されている)、および1994年11月３日に出願された米国
特許出願第08/344,040号(この出願は、本願出願時に
は、審査中である)に、詳細に記述されている。
【００８８】本発明で使用する合成の親水性重合体は、
好ましくは、多官能的に活性化されており、さらに好ま
しくは、二官能的に活性化されている。好ましい合成の
親水性重合体は、二官能的に活性化した形状のPEGスク
シンイミジルグルタレート(SG-PEG)、PEGスクシンイミ
ジル(SE-PEG；これは、米国特許第5,328,955号では、単
に、「S-PEG」と呼ばれている)、PEGスクシンイミジル
スクシンアミド(SSA-PEG)、およびPEGスクシンイミジル
カーボネート(SC-PEG)である。SG-PEGの生体物質(例え
ば、コラーゲン)との反応により、エステル結合を含有
する共有結合した結合体が得られ、SE-PEG(ｎ＝１〜３)
またはSC-PEG(ｎ＝０)と生体物質との反応により、エー
テル結合を含有する結合体が得られ、そしてSSA-PEG(ｎ
＝１〜10)と生体物質との反応により、アミド結合を含
有する結合体が得られる。このアミド結合およびエーテ
ル結合は、一般に、エステル結合よりも加水分解を受け
にくく、従って、このインプラント物質を配置する環境
に依存して、高い安定性およびインビボ耐久性を有する
架橋生体物質組成物が得られ得る。エーテル結合は酸化
を受けやすく、遊離ラジカルにより劣化に敏感な場合が
ある。
好ましくは、多官能的に活性化されており、さらに好ま
しくは、二官能的に活性化されている。好ましい合成の
親水性重合体は、二官能的に活性化した形状のPEGスク
シンイミジルグルタレート(SG-PEG)、PEGスクシンイミ
ジル(SE-PEG；これは、米国特許第5,328,955号では、単
に、「S-PEG」と呼ばれている)、PEGスクシンイミジル
スクシンアミド(SSA-PEG)、およびPEGスクシンイミジル
カーボネート(SC-PEG)である。SG-PEGの生体物質(例え
ば、コラーゲン)との反応により、エステル結合を含有
する共有結合した結合体が得られ、SE-PEG(ｎ＝１〜３)
またはSC-PEG(ｎ＝０)と生体物質との反応により、エー
テル結合を含有する結合体が得られ、そしてSSA-PEG(ｎ
＝１〜10)と生体物質との反応により、アミド結合を含
有する結合体が得られる。このアミド結合およびエーテ
ル結合は、一般に、エステル結合よりも加水分解を受け
にくく、従って、このインプラント物質を配置する環境
に依存して、高い安定性およびインビボ耐久性を有する
架橋生体物質組成物が得られ得る。エーテル結合は酸化
を受けやすく、遊離ラジカルにより劣化に敏感な場合が
ある。
【００８９】上記の活性化形状のポリエチレングリコー
ルの多くは、現在では、ShearwaterPolymers(ハンツビ
ル(Huntsville)、アラバマ)、およびUnion Carbide(サ
ウスチャールストン、ウェストバージニア)から市販さ
れている。
ルの多くは、現在では、ShearwaterPolymers(ハンツビ
ル(Huntsville)、アラバマ)、およびUnion Carbide(サ
ウスチャールストン、ウェストバージニア)から市販さ
れている。
【００９０】使用および投与 本発明の架橋生体物質組成物は、種々の医学用途に使用
する成形インプラント(これには、種々の人工臓器、お
よび血管移植片および／またはステントとして用いる管
状インプラントが含まれる)の調製に、特に有用であ
る。成形インプラントを調製する一般方法では、上記の
ように調製した生体物質／架橋剤反応生成物を、好まし
くは、この生体物質と架橋剤(または架橋剤の混合物)と
の間に著しい架橋が起こる前に、種々の大きさおよび形
状の型に押出す。この時間は、用いる生体物質および架
橋剤の両方のタイプおよび濃度に依存して変わるが、一
般に、約５分間〜約60分間の範囲内である。この物質
は、この生体物質と架橋剤との間で平衡的な架橋が起こ
るのに充分な時間が経過した後においてのみ、この型か
ら除去すべきである。必要なら、このインプラントを患
者の体内に入れる前に、結合していない残留架橋剤を、
このインプラントから除去してもよい。
する成形インプラント(これには、種々の人工臓器、お
よび血管移植片および／またはステントとして用いる管
状インプラントが含まれる)の調製に、特に有用であ
る。成形インプラントを調製する一般方法では、上記の
ように調製した生体物質／架橋剤反応生成物を、好まし
くは、この生体物質と架橋剤(または架橋剤の混合物)と
の間に著しい架橋が起こる前に、種々の大きさおよび形
状の型に押出す。この時間は、用いる生体物質および架
橋剤の両方のタイプおよび濃度に依存して変わるが、一
般に、約５分間〜約60分間の範囲内である。この物質
は、この生体物質と架橋剤との間で平衡的な架橋が起こ
るのに充分な時間が経過した後においてのみ、この型か
ら除去すべきである。必要なら、このインプラントを患
者の体内に入れる前に、結合していない残留架橋剤を、
このインプラントから除去してもよい。
【００９１】この生体物質／架橋剤混合物はまた、(例
えば、押出、浸漬、はけ塗または塗装により)、成形し
た合成インプラント(例えば、人工骨補綴物または合成
の血管移植片またはステント)の１つまたはそれ以上の
表面に適用し、その場所で架橋して、それにより、この
インプラントの表面に、架橋した非免疫原性の生体物質
被覆を得ることができる。あるいは、成形した合成イン
プラントの全てまたは一部を、この生体物質／架橋剤の
反応溶液を入れた容器に浸漬してもよい。
えば、押出、浸漬、はけ塗または塗装により)、成形し
た合成インプラント(例えば、人工骨補綴物または合成
の血管移植片またはステント)の１つまたはそれ以上の
表面に適用し、その場所で架橋して、それにより、この
インプラントの表面に、架橋した非免疫原性の生体物質
被覆を得ることができる。あるいは、成形した合成イン
プラントの全てまたは一部を、この生体物質／架橋剤の
反応溶液を入れた容器に浸漬してもよい。
【００９２】この生体物質／架橋剤混合物は、糸形状で
押出し、その形態で架橋し得る。この糸が完全に架橋す
ると、乾燥して、実質的に全ての結合していない水を除
去し得る。この乾燥した糸は、軟組織の増強を行うため
に、針に通して、矯正を必要とする皮膚部位(例えば、
押し潰された傷跡、または皺)に挿入し得る。この乾燥
した糸をまた、細かい断片に切断し、非水性の担体に懸
濁し、そして増強を必要とする組織部位に注入し得る。
この組織部位は、皮膚部位または充分に機能していない
括約筋のような他の軟組織部位(例えば、尿道括約筋、
肛門括約筋または食道括約筋)であり得る。この架橋し
た糸は、体液に晒されると、その場で再び水和し、その
乾燥直径のおよそ５倍にまで膨潤する。この乾燥した糸
はまた、縫合物質、または編物、ニットまたは織物とし
て、使用し得、腱または靭帯の修復または置換用の生体
物質を提供する。
押出し、その形態で架橋し得る。この糸が完全に架橋す
ると、乾燥して、実質的に全ての結合していない水を除
去し得る。この乾燥した糸は、軟組織の増強を行うため
に、針に通して、矯正を必要とする皮膚部位(例えば、
押し潰された傷跡、または皺)に挿入し得る。この乾燥
した糸をまた、細かい断片に切断し、非水性の担体に懸
濁し、そして増強を必要とする組織部位に注入し得る。
この組織部位は、皮膚部位または充分に機能していない
括約筋のような他の軟組織部位(例えば、尿道括約筋、
肛門括約筋または食道括約筋)であり得る。この架橋し
た糸は、体液に晒されると、その場で再び水和し、その
乾燥直径のおよそ５倍にまで膨潤する。この乾燥した糸
はまた、縫合物質、または編物、ニットまたは織物とし
て、使用し得、腱または靭帯の修復または置換用の生体
物質を提供する。
【００９３】硬組織の増強(例えば、骨または軟骨の修
復または置換)に適当な物質を提供するためには、この
生体物質を架橋剤と混合する前に、適当な微粒子物質
(例えば、セラミック粒子)を生体物質と混合してもよ
い。これらの物質は、架橋前に、骨または軟骨の欠陥部
位に液体形状で適用し得、その場で架橋されるか、また
は軟組織の修復用に形成したインプラントの調製につい
て上で記述した方法と同様の方法を用いて、成形した骨
または軟骨のインプラントを調製し、次いで、所望の大
きさおよび形状に成形するかまたは切断し得る。
復または置換)に適当な物質を提供するためには、この
生体物質を架橋剤と混合する前に、適当な微粒子物質
(例えば、セラミック粒子)を生体物質と混合してもよ
い。これらの物質は、架橋前に、骨または軟骨の欠陥部
位に液体形状で適用し得、その場で架橋されるか、また
は軟組織の修復用に形成したインプラントの調製につい
て上で記述した方法と同様の方法を用いて、成形した骨
または軟骨のインプラントを調製し、次いで、所望の大
きさおよび形状に成形するかまたは切断し得る。
【００９４】本発明の架橋生体物質組成物はまた、体の
軟組織または硬組織の増強の際に、注射可能な製剤とし
て使用し得る。この生体物質および架橋剤の混合に続い
て、その反応生成物は、架橋組成物による注射針の閉塞
を防止するために、著しい架橋が起こる前に、組織部位
に注入すべきである。平衡的架橋が起こる前に、この物
質を組織部位に注入するなら、この架橋剤上の官能基
は、その受容組織内のコラーゲン分子と結合し得、それ
により、この生体物質の受容組織への生物学的係留が起
こる。受容組織に「生物学的係留した」インプラント
は、移動が困難になり、従って、現在利用できる注射可
能な生体物質組成物よりも、生体内での耐久性が高くな
り得る。
軟組織または硬組織の増強の際に、注射可能な製剤とし
て使用し得る。この生体物質および架橋剤の混合に続い
て、その反応生成物は、架橋組成物による注射針の閉塞
を防止するために、著しい架橋が起こる前に、組織部位
に注入すべきである。平衡的架橋が起こる前に、この物
質を組織部位に注入するなら、この架橋剤上の官能基
は、その受容組織内のコラーゲン分子と結合し得、それ
により、この生体物質の受容組織への生物学的係留が起
こる。受容組織に「生物学的係留した」インプラント
は、移動が困難になり、従って、現在利用できる注射可
能な生体物質組成物よりも、生体内での耐久性が高くな
り得る。
【００９５】生体活性剤(例えば、サイトカインまたは
成長因子)は、単に混合することにより、または架橋剤
を生体物質に配合する前に、この活性剤をこの架橋剤に
共有結合することにより、本発明の組成物に混合し得
る。この活性剤は、このインプラント領域に細胞を補充
し、さらに、このインプラントを受容組織に係留するの
に役立ち、そして負傷部位に適用したとき、負傷の回復
を促進し得る。
成長因子)は、単に混合することにより、または架橋剤
を生体物質に配合する前に、この活性剤をこの架橋剤に
共有結合することにより、本発明の組成物に混合し得
る。この活性剤は、このインプラント領域に細胞を補充
し、さらに、このインプラントを受容組織に係留するの
に役立ち、そして負傷部位に適用したとき、負傷の回復
を促進し得る。
【００９６】
【実施例】以下の実施例は、本発明の結合体、組成物お
よび装置の好ましい実施態様をいかに作成するかの完全
な開示および記述を、当業者に提供するために提示して
おり、本発明者が本発明と見なす範囲を限定することを
意図していない。使用する数値(例えば、量、温度、分
子量など)に関して、正確を期すべく努力がなされてい
るが、ある程度の実験誤差および偏差は、考慮すべきで
ある。他に指示がなければ、部は重量部、分子量は重量
平均分子量、温度は摂氏であり、そして圧力は大気圧ま
たはそれに近い。
よび装置の好ましい実施態様をいかに作成するかの完全
な開示および記述を、当業者に提供するために提示して
おり、本発明者が本発明と見なす範囲を限定することを
意図していない。使用する数値(例えば、量、温度、分
子量など)に関して、正確を期すべく努力がなされてい
るが、ある程度の実験誤差および偏差は、考慮すべきで
ある。他に指示がなければ、部は重量部、分子量は重量
平均分子量、温度は摂氏であり、そして圧力は大気圧ま
たはそれに近い。
【００９７】実施例１ 疎水性架橋剤を用いた架橋コラーゲン組成物の調製およ
び特性確認 繊維状コラーゲン(Zyderm(登録商標)Ｉコラーゲン；Col
lagen Corporation(Palo Alto、CA)から入手した)およ
びメチル化(非繊維状)コラーゲン(21℃でおよそ１〜３
日間、繊維状コラーゲンとメタノールとを反応させるこ
とにより、調製した)を、ジスクシンイミジルスベレー
ト(DSS)、ビス(スルホスクシンイミジル)スベレート(BS
3)、二官能的に活性化したSE-PEG(ｎ＝２、Mwは3800)、
および二官能的に活性化したSG-PEG(Mwは3800)を用い
て、架橋した。
び特性確認 繊維状コラーゲン(Zyderm(登録商標)Ｉコラーゲン；Col
lagen Corporation(Palo Alto、CA)から入手した)およ
びメチル化(非繊維状)コラーゲン(21℃でおよそ１〜３
日間、繊維状コラーゲンとメタノールとを反応させるこ
とにより、調製した)を、ジスクシンイミジルスベレー
ト(DSS)、ビス(スルホスクシンイミジル)スベレート(BS
3)、二官能的に活性化したSE-PEG(ｎ＝２、Mwは3800)、
および二官能的に活性化したSG-PEG(Mwは3800)を用い
て、架橋した。
【００９８】1.0 ccのZydermコラーゲン(35 mg/mlのコ
ラーゲン濃度)を含有する１ cc注射器の内容物と、以下
の架橋剤のうちの１種を下記の量で含有する１ cc注射
器の内容物とを混合することにより、繊維状コラーゲン
製剤を調製した：３ mgのDSS；３ mgのBS3；５ mgのSE-
PEG；または５ mgのSG-PEG。
ラーゲン濃度)を含有する１ cc注射器の内容物と、以下
の架橋剤のうちの１種を下記の量で含有する１ cc注射
器の内容物とを混合することにより、繊維状コラーゲン
製剤を調製した：３ mgのDSS；３ mgのBS3；５ mgのSE-
PEG；または５ mgのSG-PEG。
【００９９】1.0 ccのメチル化コラーゲン(21 mg/mlの
コラーゲン濃度)を含有する１ cc注射器の内容物と、以
下の架橋剤のうちの１種を下記の量で含有する１ cc注
射器の内容物とを混合することにより、メチル化コラー
ゲン製剤を調製した：３ mgのDSS；３ mgのBS3；10 mg
のSE-PEG；または10 mgのSG-PEG。
コラーゲン濃度)を含有する１ cc注射器の内容物と、以
下の架橋剤のうちの１種を下記の量で含有する１ cc注
射器の内容物とを混合することにより、メチル化コラー
ゲン製剤を調製した：３ mgのDSS；３ mgのBS3；10 mg
のSE-PEG；または10 mgのSG-PEG。
【０１００】全ての架橋剤は乾燥形状で使用した。この
架橋剤およびコラーゲンは、三路ストップコックを用
い、２個の注射器間で約40〜50回のパスを使用して、こ
れらの注射器間に物質を通すことにより、混合した。一
旦、このコラーゲンと架橋剤とが充分に混合されると、
この物質を一方の注射器に移動し、そして37℃でおよそ
16時間インキュベートした。
架橋剤およびコラーゲンは、三路ストップコックを用
い、２個の注射器間で約40〜50回のパスを使用して、こ
れらの注射器間に物質を通すことにより、混合した。一
旦、このコラーゲンと架橋剤とが充分に混合されると、
この物質を一方の注射器に移動し、そして37℃でおよそ
16時間インキュベートした。
【０１０１】上記のように調製した架橋コラーゲン物質
のそれぞれを、その注射器のプランジャ末端から押出し
た。得られた架橋円筒状ゲルを、次いで、５ mm厚のデ
ィスクに分割した。次いで、各処方物を、以下の試験方
法の一部または全部に従って、評価した：示差走査熱量
測定(DSC)、１ mg/mlトリプシン溶液中の可溶性、およ
び３％の過酸化水素水(H2O2)中の酸化劣化。これらの評
価結果を、以下の表１に提示する。
のそれぞれを、その注射器のプランジャ末端から押出し
た。得られた架橋円筒状ゲルを、次いで、５ mm厚のデ
ィスクに分割した。次いで、各処方物を、以下の試験方
法の一部または全部に従って、評価した：示差走査熱量
測定(DSC)、１ mg/mlトリプシン溶液中の可溶性、およ
び３％の過酸化水素水(H2O2)中の酸化劣化。これらの評
価結果を、以下の表１に提示する。
【０１０２】
【表１】
【０１０３】示差走査熱量測定(DSC)は、コラーゲンの
熱変性転移を測定するために用いられ、これは、得られ
た架橋の相対強度を評価するために、使用され得る。上
記のDSC結果により示されるように、疎水性架橋剤DSSお
よびBS3による繊維状コラーゲンの架橋は、親水性架橋
剤SG-PEGを用いて得られた架橋と、少なくとも同程度に
強固である。メチル化(非原繊維状)コラーゲン処方物に
ついては、僅かに低い数値が得られた。
熱変性転移を測定するために用いられ、これは、得られ
た架橋の相対強度を評価するために、使用され得る。上
記のDSC結果により示されるように、疎水性架橋剤DSSお
よびBS3による繊維状コラーゲンの架橋は、親水性架橋
剤SG-PEGを用いて得られた架橋と、少なくとも同程度に
強固である。メチル化(非原繊維状)コラーゲン処方物に
ついては、僅かに低い数値が得られた。
【０１０４】トリプシン溶液中の可溶性は、各架橋物質
の５ mm厚ディスクを、37℃で、１mlの水中に１ mgトリ
プシンを含む溶液中でインキューベートし、この架橋し
たコラーゲンゲルを分散するのに必要な期間を測定する
ことにより、決定した。上で示すように、DSS-ZIゲルを
溶解するには、SEPEG-ZIゲルおよびSGPEG-ZIゲルを溶解
するのに必要な時間(それぞれ、３日間)のおよそ２倍の
時間(７日間)を必要とし、このことは、DSSが、SEPEGま
たはSGPEGのいずれかよりも、繊維状コラーゲンに強固
に架橋した(すなわち、架橋密度が高い)ことを示してい
る。メチル化コラーゲン処方物は、一般に、トリプシン
溶液中での安定性が低いことが立証されたが、DSSを用
いて架橋したメチル化コラーゲン処方物は、SEPEGまた
はSGPEGのいずれかを用いて架橋したものよりも、かな
りの安定性の改良を示した。
の５ mm厚ディスクを、37℃で、１mlの水中に１ mgトリ
プシンを含む溶液中でインキューベートし、この架橋し
たコラーゲンゲルを分散するのに必要な期間を測定する
ことにより、決定した。上で示すように、DSS-ZIゲルを
溶解するには、SEPEG-ZIゲルおよびSGPEG-ZIゲルを溶解
するのに必要な時間(それぞれ、３日間)のおよそ２倍の
時間(７日間)を必要とし、このことは、DSSが、SEPEGま
たはSGPEGのいずれかよりも、繊維状コラーゲンに強固
に架橋した(すなわち、架橋密度が高い)ことを示してい
る。メチル化コラーゲン処方物は、一般に、トリプシン
溶液中での安定性が低いことが立証されたが、DSSを用
いて架橋したメチル化コラーゲン処方物は、SEPEGまた
はSGPEGのいずれかを用いて架橋したものよりも、かな
りの安定性の改良を示した。
【０１０５】酸化劣化は、各架橋物質の５ mm厚ディス
クを、37℃で、３％過酸化水素水溶液中でインキューベ
ートし、この架橋したコラーゲンゲルを分散するのに必
要な期間を測定することにより、決定した。上記のトリ
プシン可溶性の結果と同様に、DSS-ZIゲルを溶解するに
は、SEPEG-ZIゲル(10日間)およびSGPEG-ZIゲル(７日間)
を溶解するのに必要な時間のおよそ２倍の時間(14日間)
を必要とし、このことは、DSSが、SEPEGまたはSGPEGの
いずれかよりも、繊維状コラーゲンに強固に架橋したこ
とを示している。それゆえ、疎水性架橋剤を用いて架橋
したコラーゲン物質は、当該技術分野で以前に記載され
た親水性架橋剤で架橋したものよりも、トリプシン感受
性および酸化劣化に対する感受性に関して、かなりの予
期できない改良が見られた。
クを、37℃で、３％過酸化水素水溶液中でインキューベ
ートし、この架橋したコラーゲンゲルを分散するのに必
要な期間を測定することにより、決定した。上記のトリ
プシン可溶性の結果と同様に、DSS-ZIゲルを溶解するに
は、SEPEG-ZIゲル(10日間)およびSGPEG-ZIゲル(７日間)
を溶解するのに必要な時間のおよそ２倍の時間(14日間)
を必要とし、このことは、DSSが、SEPEGまたはSGPEGの
いずれかよりも、繊維状コラーゲンに強固に架橋したこ
とを示している。それゆえ、疎水性架橋剤を用いて架橋
したコラーゲン物質は、当該技術分野で以前に記載され
た親水性架橋剤で架橋したものよりも、トリプシン感受
性および酸化劣化に対する感受性に関して、かなりの予
期できない改良が見られた。
【０１０６】実施例２ 架橋コラーゲン組成物のインビボ耐久性 Zyplast(登録商標)コラーゲン(35 mg/mlのコラーゲン濃
度を有するグルタルアルデヒド架橋コラーゲンであり、
Collagen Corporation(Palo Alto、CA)から入手した)お
よびZyderm(登録商標)コラーゲンの混合物(70：30の重
量比)1.0グラムを含有する１ cc注射器の内容物を、３
mgのDSS、３ mgのSE-PEGまたは３ mgのSG-PEGのいずれ
かを含有する１ cc注射器の内容物と混合することによ
り、架橋コラーゲン処方物を新たに調製した。Zyplast
およびZydermコラーゲンの70：30の重量比の非架橋混合
物を、対照として用いた。各24匹の雄のSprague-Dawley
ラットからなる２群に、以下のスケジュールに従って、
４つの処方物うちの２個の各0.5ミリリットルで成るイ
ンプラントを注射した。
度を有するグルタルアルデヒド架橋コラーゲンであり、
Collagen Corporation(Palo Alto、CA)から入手した)お
よびZyderm(登録商標)コラーゲンの混合物(70：30の重
量比)1.0グラムを含有する１ cc注射器の内容物を、３
mgのDSS、３ mgのSE-PEGまたは３ mgのSG-PEGのいずれ
かを含有する１ cc注射器の内容物と混合することによ
り、架橋コラーゲン処方物を新たに調製した。Zyplast
およびZydermコラーゲンの70：30の重量比の非架橋混合
物を、対照として用いた。各24匹の雄のSprague-Dawley
ラットからなる２群に、以下のスケジュールに従って、
４つの処方物うちの２個の各0.5ミリリットルで成るイ
ンプラントを注射した。
【０１０７】動物群Ａ： 部位１ Zyplast/Zydermコラーゲン混合物(対照) 部位２ DSSを用いて架橋したZyplast/Zydermコラーゲ
ン混合物動物群Ｂ： 部位１ SG-PEGを用いて架橋したZyplast/Zydermコラー
ゲン混合物 部位２ SE-PEGを用いて架橋したZyplast/Zydermコラー
ゲン混合物。
ン混合物動物群Ｂ： 部位１ SG-PEGを用いて架橋したZyplast/Zydermコラー
ゲン混合物 部位２ SE-PEGを用いて架橋したZyplast/Zydermコラー
ゲン混合物。
【０１０８】これらの物質を、このコラーゲンおよび架
橋剤の混合後のおよそ５分間以内に、27ゲージの注射針
で皮下注射した。
橋剤の混合後のおよそ５分間以内に、27ゲージの注射針
で皮下注射した。
【０１０９】Ａ群およびＢ群のそれぞれから６匹の動物
を選び、移植後７日目、14日目、28日目および90日目の
各時点で、屠殺した。インプラントを周辺組織と共に切
除し、そして組織学的に検査した。注射した架橋物質
は、不連続の楕円形で巨丸剤様の形態を呈したのに対し
て、非架橋製剤は、それよりも拡散した塊状物として存
在していた。各群の４匹の動物からのインプラントを、
組織学的研究および湿潤重量実験に使用した。各群の２
匹の動物からのインプラントは、このインプラントを受
容組織から取り除くのに必要な機械的な力を測定するた
めに、使用した。この組織学的研究および湿潤重量実験
の結果を、以下に述べる。
を選び、移植後７日目、14日目、28日目および90日目の
各時点で、屠殺した。インプラントを周辺組織と共に切
除し、そして組織学的に検査した。注射した架橋物質
は、不連続の楕円形で巨丸剤様の形態を呈したのに対し
て、非架橋製剤は、それよりも拡散した塊状物として存
在していた。各群の４匹の動物からのインプラントを、
組織学的研究および湿潤重量実験に使用した。各群の２
匹の動物からのインプラントは、このインプラントを受
容組織から取り除くのに必要な機械的な力を測定するた
めに、使用した。この組織学的研究および湿潤重量実験
の結果を、以下に述べる。
【０１１０】切除したインプラントを、組織学的に検査
し、そして炎症性浸潤、繊維芽細胞の内殖および繊維増
殖の３つのパラメーターのそれぞれに関して、０から４
までの等級で点数化した。４点は、最大量のパラメータ
ーが存在することを示し、０点は、検査したインプラン
トに関連した特定のパラメーターが観察されなかったこ
とを示す(すなわち、炎症性浸潤に関して０点とは、そ
のインプラント部位にて、炎症性浸潤が観察されなかっ
たことを示す)。組織学的な検査の結果を、表２、３お
よび４に提示し、以下で説明する。平均点をカッコ内に
示した。
し、そして炎症性浸潤、繊維芽細胞の内殖および繊維増
殖の３つのパラメーターのそれぞれに関して、０から４
までの等級で点数化した。４点は、最大量のパラメータ
ーが存在することを示し、０点は、検査したインプラン
トに関連した特定のパラメーターが観察されなかったこ
とを示す(すなわち、炎症性浸潤に関して０点とは、そ
のインプラント部位にて、炎症性浸潤が観察されなかっ
たことを示す)。組織学的な検査の結果を、表２、３お
よび４に提示し、以下で説明する。平均点をカッコ内に
示した。
【０１１１】
【表２】
【０１１２】DSSを用いて架橋したコラーゲンインプラ
ントは、７日目と14日目では、穏やかな炎症応答を示
し、それは、他の(架橋したおよび非架橋の)コラーゲン
組成物よりも僅かに高かった。28日目までに、このDSS
架橋インプラントへの炎症性浸潤は最小となり、90日目
までに、存在しない状態まで減少した。
ントは、７日目と14日目では、穏やかな炎症応答を示
し、それは、他の(架橋したおよび非架橋の)コラーゲン
組成物よりも僅かに高かった。28日目までに、このDSS
架橋インプラントへの炎症性浸潤は最小となり、90日目
までに、存在しない状態まで減少した。
【０１１３】
【表３】
【０１１４】他の架橋したおよび非架橋のコラーゲン処
方物と異なり、DSS架橋インプラントは、この研究の期
間全体にわたって、繊維芽細胞の内殖の徴候を全く示さ
なかった。この原因は、架橋剤としてDSSを用いて得ら
れた非常に堅固な架橋コラーゲン網目による可能性が非
常に高い。
方物と異なり、DSS架橋インプラントは、この研究の期
間全体にわたって、繊維芽細胞の内殖の徴候を全く示さ
なかった。この原因は、架橋剤としてDSSを用いて得ら
れた非常に堅固な架橋コラーゲン網目による可能性が非
常に高い。
【０１１５】
【表４】
【０１１６】繊維増殖は、検査した３種の架橋コラーゲ
ン組成物の全てについて、同様であることが観察され
た。
ン組成物の全てについて、同様であることが観察され
た。
【０１１７】各インプラントの重量を外殖に続いて測定
した。各時点での４種の処方物のそれぞれについて、こ
のインプラントの湿潤重量を、そのインプラントの初期
重量に対する割合として、図１に示す。７日目、14日目
および28日目では、いずれの処方物間でも、顕著な相違
はなかった。しかしながら、90日目では、DSSを用いて
架橋したコラーゲン処方物は、他の処方物よりも、湿潤
重量の保持が著しく良好であった(100％に近い)。組織
学的な検査において、繊維芽細胞の内殖が見られなかっ
たことからみて、このDSS架橋インプラントの湿潤重量
は、侵入細胞よりもむしろ、このインプラント物質自体
から実質的に成っていると考えられる。この見解は、こ
のDSS架橋コラーゲンインプラントが、おそらく、架橋
剤としてDSSを用いて得られた堅固な架橋網目のため
に、他のコラーゲンインプラント物質ほど速くは、その
対象組織に再吸収されなかったことを意味する。
した。各時点での４種の処方物のそれぞれについて、こ
のインプラントの湿潤重量を、そのインプラントの初期
重量に対する割合として、図１に示す。７日目、14日目
および28日目では、いずれの処方物間でも、顕著な相違
はなかった。しかしながら、90日目では、DSSを用いて
架橋したコラーゲン処方物は、他の処方物よりも、湿潤
重量の保持が著しく良好であった(100％に近い)。組織
学的な検査において、繊維芽細胞の内殖が見られなかっ
たことからみて、このDSS架橋インプラントの湿潤重量
は、侵入細胞よりもむしろ、このインプラント物質自体
から実質的に成っていると考えられる。この見解は、こ
のDSS架橋コラーゲンインプラントが、おそらく、架橋
剤としてDSSを用いて得られた堅固な架橋網目のため
に、他のコラーゲンインプラント物質ほど速くは、その
対象組織に再吸収されなかったことを意味する。
【０１１８】この研究の７日目、28日目および90日目の
各時点で、Ａ群およびＢ群のそれぞれの２匹の動物か
ら、インプラントを含む皮膚の一部を切除した。このイ
ンプラントを取り囲んでいる皮膚を、２ cm×４ cmの寸
法の同じ長方形の形状に、形を整えた。このインプラン
トが、その皮膚の表面に単に載っていると見えるよう
に、このインプラントの表面に成長した被包化組織を取
り除いた。
各時点で、Ａ群およびＢ群のそれぞれの２匹の動物か
ら、インプラントを含む皮膚の一部を切除した。このイ
ンプラントを取り囲んでいる皮膚を、２ cm×４ cmの寸
法の同じ長方形の形状に、形を整えた。このインプラン
トが、その皮膚の表面に単に載っていると見えるよう
に、このインプラントの表面に成長した被包化組織を取
り除いた。
【０１１９】このインプラントを含む皮膚の断片を、こ
の皮膚の４つの角のそれぞれに１個の画鋲を用いて、３
cm×５ cmの木製の板にピン止めした。図２に示すよう
に、このインプラントの周辺に沿って外側に、つり具(s
ling)を置いた。インストロン型(Instron)万能試験機の
Model 4202を使用して、このインストロン試験機の１個
のクランプに、この木製の板(これには、皮膚断片が付
着している)を固定し、そして他のクランプに、このつ
り具の末端を固定することにより、この組織からインプ
ラントを取り除くのに必要な機械的な力を測定した。イ
ンプラントが、組織から離れて破壊されるまで、このつ
り具を保持しているクランプを、このインストロン試験
機で引っ張った。７日目、28日目および90日目の４種の
処方物のそれぞれについて、組織に係留している力を、
図３にグラフとして示す。疎水性架橋剤(DSS)を用いて
架橋した処方物と、親水性架橋剤(SE-PEG；SG-PEG)のい
ずれかを用いて架橋した処方物の間では、著しい相違は
存在しなかった。
の皮膚の４つの角のそれぞれに１個の画鋲を用いて、３
cm×５ cmの木製の板にピン止めした。図２に示すよう
に、このインプラントの周辺に沿って外側に、つり具(s
ling)を置いた。インストロン型(Instron)万能試験機の
Model 4202を使用して、このインストロン試験機の１個
のクランプに、この木製の板(これには、皮膚断片が付
着している)を固定し、そして他のクランプに、このつ
り具の末端を固定することにより、この組織からインプ
ラントを取り除くのに必要な機械的な力を測定した。イ
ンプラントが、組織から離れて破壊されるまで、このつ
り具を保持しているクランプを、このインストロン試験
機で引っ張った。７日目、28日目および90日目の４種の
処方物のそれぞれについて、組織に係留している力を、
図３にグラフとして示す。疎水性架橋剤(DSS)を用いて
架橋した処方物と、親水性架橋剤(SE-PEG；SG-PEG)のい
ずれかを用いて架橋した処方物の間では、著しい相違は
存在しなかった。
【０１２０】実施例３ 疎水性架橋剤および親水性架橋剤の混合物を含有する架
橋生体物質組成物の調製および特性確認 繊維状コラーゲン(Zyderm(登録商標)Ｉコラーゲン、35
mg/mlのコラーゲン濃度；Collagen Corporation(Palo A
lto、CA)から入手)を、ジスクシンイミジルスベレート
(DSS)、二官能的に活性化したSE-PEG(ｎ＝２、Mnは380
0)、またはDSSと二官能的に活性化したSE-PEGの50：50
(重量比)との混合物を用いて、架橋した。Zydermコラー
ゲン5.0グラムを含有する５ cc注射器の内容物を、15 m
gのDSS、15mgのSE-PEGまたは15 mgのDSS/SE-PEG混合物
のいずれかを含有する５ cc注射器の内容物と混合する
ことにより、架橋コラーゲン処方物を調製した。
橋生体物質組成物の調製および特性確認 繊維状コラーゲン(Zyderm(登録商標)Ｉコラーゲン、35
mg/mlのコラーゲン濃度；Collagen Corporation(Palo A
lto、CA)から入手)を、ジスクシンイミジルスベレート
(DSS)、二官能的に活性化したSE-PEG(ｎ＝２、Mnは380
0)、またはDSSと二官能的に活性化したSE-PEGの50：50
(重量比)との混合物を用いて、架橋した。Zydermコラー
ゲン5.0グラムを含有する５ cc注射器の内容物を、15 m
gのDSS、15mgのSE-PEGまたは15 mgのDSS/SE-PEG混合物
のいずれかを含有する５ cc注射器の内容物と混合する
ことにより、架橋コラーゲン処方物を調製した。
【０１２１】全ての架橋剤は乾燥形状で使用した。この
DSS/SE-PEG混合物は、DSSおよびSE-PEGの各7.5 mgを５
cc注射器に入れ、次いで、この注射器を手で振とうして
２種の架橋剤を混合することにより、架橋のすぐ前に、
調製した。
DSS/SE-PEG混合物は、DSSおよびSE-PEGの各7.5 mgを５
cc注射器に入れ、次いで、この注射器を手で振とうして
２種の架橋剤を混合することにより、架橋のすぐ前に、
調製した。
【０１２２】この架橋剤およびコラーゲンは、三路スト
ップコックを用い、２個の注射器間で約40〜50回のパス
を使用して、これらの注射器間に物質を通すことによ
り、混合した。一旦、このコラーゲンと架橋剤とが充分
に混合されると、この物質を一方の注射器に移動し、そ
して37℃でおよそ16時間インキュベートした。
ップコックを用い、２個の注射器間で約40〜50回のパス
を使用して、これらの注射器間に物質を通すことによ
り、混合した。一旦、このコラーゲンと架橋剤とが充分
に混合されると、この物質を一方の注射器に移動し、そ
して37℃でおよそ16時間インキュベートした。
【０１２３】上記のように調製した架橋コラーゲン物質
のそれぞれを、その注射器のプランジャ末端から押出し
た。得られた架橋円筒状ゲルを、次いで、５ mm厚のデ
ィスクに分割した。この３種の処方物を、示差走査熱量
測定(DSC)を用いて評価した。各処方物のゲル強度は、
インストロン型万能試験機のModel 4202を使用して測定
した。これら３個の架橋コラーゲン処方物のそれぞれの
DSCおよびゲル強度の結果を、以下の表５に提示する。
のそれぞれを、その注射器のプランジャ末端から押出し
た。得られた架橋円筒状ゲルを、次いで、５ mm厚のデ
ィスクに分割した。この３種の処方物を、示差走査熱量
測定(DSC)を用いて評価した。各処方物のゲル強度は、
インストロン型万能試験機のModel 4202を使用して測定
した。これら３個の架橋コラーゲン処方物のそれぞれの
DSCおよびゲル強度の結果を、以下の表５に提示する。
【０１２４】
【表５】
【０１２５】疎水性架橋剤および親水性架橋剤の混合物
を用いて調製したコラーゲン組成物について、DSCおよ
びゲル強度の結果が一貫していない事実は、以下の要因
のうちのいくつかが原因である可能性がある：コラーゲ
ンと混合する前に、２種の架橋剤を充分に混合しなかっ
た；組成物自体の不均質性；および、おそらく、架橋剤
の割合が最適ではなかった。他の要因には、コラーゲン
繊維を懸濁した水溶液において、DSSの溶解性が低いた
めに、SE-PEGが、DSSよりも素早くコラーゲンを架橋で
きることが挙げられ得る。
を用いて調製したコラーゲン組成物について、DSCおよ
びゲル強度の結果が一貫していない事実は、以下の要因
のうちのいくつかが原因である可能性がある：コラーゲ
ンと混合する前に、２種の架橋剤を充分に混合しなかっ
た；組成物自体の不均質性；および、おそらく、架橋剤
の割合が最適ではなかった。他の要因には、コラーゲン
繊維を懸濁した水溶液において、DSSの溶解性が低いた
めに、SE-PEGが、DSSよりも素早くコラーゲンを架橋で
きることが挙げられ得る。
【０１２６】疎水性架橋剤および親水性架橋剤の混合物
を用いて調製したコラーゲン組成物は、最終組成物の特
性に対し、２種の異なるタイプの架橋剤が相対的に寄与
する(疎水性架橋剤は安定性の向上に寄与し、親水性架
橋剤は弾性の向上および全体的に良好な取り扱い性に寄
与する)ために、ある種の治療用途に有用であり得る。
を用いて調製したコラーゲン組成物は、最終組成物の特
性に対し、２種の異なるタイプの架橋剤が相対的に寄与
する(疎水性架橋剤は安定性の向上に寄与し、親水性架
橋剤は弾性の向上および全体的に良好な取り扱い性に寄
与する)ために、ある種の治療用途に有用であり得る。
【０１２７】本発明は、疎水性重合体を架橋剤として用
いて調製される新規な生体物質組成物を開示する。好ま
しい疎水性重合体は２個またはそれ以上の反応性スクシ
ンイミジル基を有する疎水性重合体であり、ジスクシン
イミジルスベレート、ビス（スルホスクシンイミジル）
スベレート、およびジチオビス（スクシンイミジルプロ
ピオネート）が挙げられる。疎水性架橋剤および親水性
架橋剤の混合物を用いて調製される架橋生体物質組成物
もまた開示される。本発明の組成物は、種々の医療用途
において使用される成形インプラントを調製するために
使用され得る。
いて調製される新規な生体物質組成物を開示する。好ま
しい疎水性重合体は２個またはそれ以上の反応性スクシ
ンイミジル基を有する疎水性重合体であり、ジスクシン
イミジルスベレート、ビス（スルホスクシンイミジル）
スベレート、およびジチオビス（スクシンイミジルプロ
ピオネート）が挙げられる。疎水性架橋剤および親水性
架橋剤の混合物を用いて調製される架橋生体物質組成物
もまた開示される。本発明の組成物は、種々の医療用途
において使用される成形インプラントを調製するために
使用され得る。
【０１２８】本発明は、例示の目的で用いた上記実施態
様により、限定されることを意図していない。本発明
は、添付の請求の範囲に規定の範囲を有することを意図
している。
様により、限定されることを意図していない。本発明
は、添付の請求の範囲に規定の範囲を有することを意図
している。
【０１２９】
【発明の効果】本発明によれば、疎水性架橋剤を使用し
て調製される、種々の治療用途で用いる注入可能なまた
は移植可能な架橋生体物質組成物が提供される。また、
本発明によれば、疎水性架橋剤および親水性架橋剤の混
合物を用いて、独特の架橋生体物質組成物が提供され
る。さらに、本発明によれば、種々の医学用途のための
成形インプラントの調製に特に有用な組成物が提供され
る。
て調製される、種々の治療用途で用いる注入可能なまた
は移植可能な架橋生体物質組成物が提供される。また、
本発明によれば、疎水性架橋剤および親水性架橋剤の混
合物を用いて、独特の架橋生体物質組成物が提供され
る。さらに、本発明によれば、種々の医学用途のための
成形インプラントの調製に特に有用な組成物が提供され
る。
【０１３０】本発明の組成物は、以前に開示された親水
性架橋剤のみを用いて調製された架橋生体物質組成物と
比べて、独特かつ予期せぬ多くの特徴を有する。本発明
の組成物の（従来の架橋生体物質組成物と比較した）重
要な特徴は、分解が遅いことであり、その結果、より高
い化学的安定性が得られ、これはインビボでの持続性の
増大を導き得る。
性架橋剤のみを用いて調製された架橋生体物質組成物と
比べて、独特かつ予期せぬ多くの特徴を有する。本発明
の組成物の（従来の架橋生体物質組成物と比較した）重
要な特徴は、分解が遅いことであり、その結果、より高
い化学的安定性が得られ、これはインビボでの持続性の
増大を導き得る。
【図１】 図１は、ラットから回収した種々のインプラ
ントの湿潤重量をその初期重量に対する割合として示す
グラフである。
ントの湿潤重量をその初期重量に対する割合として示す
グラフである。
【図２】 図２は、インプラントを受容組織から取り除
くために必要な機械的な力を測定する試験の方法を示す
略図である。
くために必要な機械的な力を測定する試験の方法を示す
略図である。
【図３】 図３は、インプラントが受容組織に係留して
いる力を示すグラフである。
いる力を示すグラフである。
Claims (46)
- 【請求項１】 疎水性重合体に共有結合した生体物質を
含有する結合体であって、ここで、該疎水性重合体が、
該生体物質と結合する前に、２個またはそれ以上のスク
シンイミジル基を含有している、結合体。 - 【請求項２】 前記疎水性重合体が、ジスクシンイミジ
ルスベレート、ビス(スルホスクシンイミジル)スベレー
ト、ジチオビス(スクシンイミジルプロピオネート)、ビ
ス(2-スクシンイミドオキシカルボニルオキシ)エチルス
ルホン、3,3'-ジチオビス(スルホスクシンイミジルプロ
ピオネート)、およびそれらのアナログおよび誘導体か
らなる群から選択される、請求項１に記載の結合体。 - 【請求項３】 前記疎水性重合体が、２個またはそれ以
上のスクシンイミジル基を含有するように化学的に誘導
体化されている、請求項１に記載の結合体。 - 【請求項４】 前記疎水性重合体が、ポリ酸である、請
求項３に記載の結合体。 - 【請求項５】 前記ポリ酸が、トリメチロールプロパン
-ベースのトリカルボン酸、ジ(トリメチロールプロパ
ン)-ベースのテトラカルボン酸、ヘプタンジオン酸、オ
クタンジオン酸およびヘキサデカンジオン酸からなる群
から選択される、請求項４に記載の結合体。 - 【請求項６】 前記疎水性重合体が、前記生体物質と結
合する前に、２個、３個または４個のスクシンイミジル
基を含有している、請求項１に記載の結合体。 - 【請求項７】 前記生体物質が、コラーゲン、ゼラチ
ン、グリコサミノグリカンおよびそれらの混合物からな
る群から選択される、請求項１に記載の結合体。 - 【請求項８】 前記生体物質が、コラーゲンである、請
求項７に記載の結合体。 - 【請求項９】 前記コラーゲンが、繊維状コラーゲンで
ある、請求項８に記載の結合体。 - 【請求項１０】 前記コラーゲンが、非繊維状コラーゲ
ンである、請求項８に記載の結合体。 - 【請求項１１】 前記非繊維状コラーゲンが、スクシニ
ル化コラーゲンおよびメチル化コラーゲンからなる群か
ら選択される、化学的に誘導体化されたコラーゲンであ
る、請求項１０に記載の結合体。 - 【請求項１２】 前記生体物質が、ヒアルロン酸、コン
ドロイチン硫酸Ａ、コンドロイチン硫酸Ｃ、デルマタン
硫酸、ケラタン硫酸、ケラト硫酸、キチン、キトサン、
ヘパリンおよびそれらの誘導体からなる群から選択され
るグリコサミノグリカンである、請求項７に記載の結合
体。 - 【請求項１３】 前記疎水性重合体が、コラーゲンおよ
び１種またはそれ以上のグリコサミノグリカン種の両方
と共有結合している、請求項７に記載の結合体。 - 【請求項１４】 前記疎水性重合体が、２種またはそれ
以上のグリコサミノグリカン種と共有結合している、請
求項７に記載の結合体。 - 【請求項１５】 疎水性重合体に共有結合した生体物質
を含有する結合体であって、ここで、該疎水性重合体
が、該生体物質と結合する前に、２個またはそれ以上の
スクシンイミジル基を含有するように化学的に誘導体化
されている、結合体。 - 【請求項１６】 前記疎水性重合体が、ポリ酸である、
請求項１５に記載の結合体。 - 【請求項１７】 前記ポリ酸が、トリメチロールプロパ
ン-ベースのトリカルボン酸、ジ(トリメチロールプロパ
ン)-ベースのテトラカルボン酸、ヘプタンジオン酸、オ
クタンジオン酸およびヘキサデカンジオン酸からなる群
から選択される、請求項１６に記載の結合体。 - 【請求項１８】 前記疎水性重合体が、前記生体物質と
結合する前に、２個、３個または４個のスクシンイミジ
ル基を含有するように化学的に誘導体化されている、請
求項１５に記載の結合体。 - 【請求項１９】 前記生体物質が、コラーゲン、ゼラチ
ン、グリコサミノグリカンおよびそれらの混合物からな
る群から選択される、請求項１５に記載の結合体。 - 【請求項２０】 前記生体物質が、コラーゲンである、
請求項１９に記載の結合体。 - 【請求項２１】 前記コラーゲンが、繊維状コラーゲン
である、請求項２０に記載の結合体。 - 【請求項２２】 前記コラーゲンが、非繊維状コラーゲ
ンである、請求項２０に記載の結合体。 - 【請求項２３】 前記非繊維状コラーゲンが、スクシニ
ル化コラーゲンおよびメチル化コラーゲンからなる群か
ら選択される、化学的に誘導体化されたコラーゲンであ
る、請求項２２に記載の結合体。 - 【請求項２４】 前記生体物質が、ヒアルロン酸、コン
ドロイチン硫酸Ａ、コンドロイチン硫酸Ｃ、デルマタン
硫酸、ケラタン硫酸、ケラト硫酸、キチン、キトサン、
ヘパリンおよびそれらの誘導体からなる群から選択され
るグリコサミノグリカンである、請求項１９に記載の結
合体。 - 【請求項２５】 前記疎水性重合体が、コラーゲンおよ
び１種またはそれ以上のグリコサミノグリカン種の両方
と共有結合している、請求項１９に記載の結合体。 - 【請求項２６】 前記疎水性重合体が、２種またはそれ
以上のグリコサミノグリカン種と共有結合している、請
求項１９に記載の結合体。 - 【請求項２７】 生体物質、疎水性架橋剤および親水性
架橋剤を含有する不均質的に架橋した生体物質組成物。 - 【請求項２８】 前記疎水性架橋剤が、２個またはそれ
以上のスクシンイミジル基を含有する、請求項２７に記
載の組成物。 - 【請求項２９】 前記疎水性架橋剤が、ジスクシンイミ
ジルスベレート、ビス(スルホスクシンイミジル)スベレ
ート、ジチオビス(スクシンイミジルプロピオネート)、
ビス(2-スクシンイミドオキシカルボニルオキシ)エチル
スルホン、3,3'-ジチオビス(スルホスクシンイミジルプ
ロピオネート)、およびそれらのアナログおよび誘導体
からなる群から選択される、請求項２８に記載の組成
物。 - 【請求項３０】 前記疎水性架橋剤が、２個またはそれ
以上のスクシンイミジル基を含有するように化学的に誘
導体化された疎水性重合体を含有する、請求項２７に記
載の組成物。 - 【請求項３１】 前記疎水性重合体が、ポリ酸である、
請求項３０に記載の組成物。 - 【請求項３２】 前記ポリ酸が、トリメチロールプロパ
ン-ベースのトリカルボン酸、ジ(トリメチロールプロパ
ン)-ベースのテトラカルボン酸、ヘプタンジオン酸、オ
クタンジオン酸およびヘキサデカンジオン酸からなる群
から選択される、請求項３１に記載の組成物。 - 【請求項３３】 前記疎水性架橋剤が、２個、３個また
は４個のスクシンイミジル基を含有する、請求項２８ま
たは３０に記載の組成物。 - 【請求項３４】 前記親水性架橋剤が、合成の親水性重
合体である、請求項２７に記載の組成物。 - 【請求項３５】 前記合成の親水性重合体が、官能的に
活性化されたポリエチレングリコールである、請求項３
４に記載の組成物。 - 【請求項３６】 前記官能的に活性化されたポリエチレ
ングリコールが、多官能的に活性化されたポリエチレン
グリコールである、請求項３５に記載の組成物。 - 【請求項３７】 前記多官能的に活性化されたポリエチ
レングリコールが、二官能的に活性化されたポリエチレ
ングリコールである、請求項３６に記載の組成物。 - 【請求項３８】 前記生体物質が、コラーゲン、ゼラチ
ン、グリコサミノグリカンおよびそれらの混合物からな
る群から選択される、請求項２７に記載の組成物。 - 【請求項３９】 前記生体物質が、コラーゲンである、
請求項３８に記載の組成物。 - 【請求項４０】 前記コラーゲンが、繊維状コラーゲン
である、請求項３９に記載の組成物。 - 【請求項４１】 前記コラーゲンが、非繊維状コラーゲ
ンである、請求項３９に記載の組成物。 - 【請求項４２】 前記非繊維状コラーゲンが、スクシニ
ル化コラーゲンおよびメチル化コラーゲンからなる群か
ら選択される、化学的に誘導体化されたコラーゲンであ
る、請求項４１に記載の組成物。 - 【請求項４３】 前記生体物質が、ヒアルロン酸、コン
ドロイチン硫酸Ａ、コンドロイチン硫酸Ｃ、デルマタン
硫酸、ケラタン硫酸、ケラト硫酸、キチン、キトサン、
ヘパリンおよびそれらの誘導体からなる群から選択され
るグリコサミノグリカンである、請求項３８に記載の組
成物。 - 【請求項４４】 前記生体物質が、コラーゲンおよび１
種またはそれ以上のグリコサミノグリカン種の混合物を
含有する、請求項３８に記載の組成物。 - 【請求項４５】 前記生体物質が、２種またはそれ以上
のグリコサミノグリカン種の混合物を含有する、請求項
３８に記載の組成物。 - 【請求項４６】 請求項１または１５に記載の結合体ま
たは請求項２７に記載の組成物を含有する、成形インプ
ラント。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8058138A JPH09249751A (ja) | 1996-03-14 | 1996-03-14 | 架橋生体物質組成物を調製するための疎水性架橋剤の使用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8058138A JPH09249751A (ja) | 1996-03-14 | 1996-03-14 | 架橋生体物質組成物を調製するための疎水性架橋剤の使用 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2006066762A Division JP2006181389A (ja) | 2006-03-10 | 2006-03-10 | 架橋生体物質組成物を調製するための疎水性架橋剤の使用 |
| JP2007328038A Division JP2008132338A (ja) | 2007-12-19 | 2007-12-19 | 架橋生体物質組成物を調製するための疎水性架橋剤の使用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09249751A true JPH09249751A (ja) | 1997-09-22 |
Family
ID=13075637
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8058138A Withdrawn JPH09249751A (ja) | 1996-03-14 | 1996-03-14 | 架橋生体物質組成物を調製するための疎水性架橋剤の使用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH09249751A (ja) |
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