JPH09255633A

JPH09255633A - 抗真菌剤

Info

Publication number: JPH09255633A
Application number: JP9760796A
Authority: JP
Inventors: Yukio Kawazu; 幸雄河津; Toshimitsu Suzuki; 利光鈴木; Masayuki Yuasa; 雅之湯浅; Yuichi Yokomizo; 優一横溝; Toshiro Majima; 敏郎馬島; Takao Ito; 隆男伊藤; Takuji Nakajima; 琢自中島; Akira Nozawa; 暁野沢
Original assignee: Pola Chemical Industries Inc
Current assignee: Pola Orbis Holdings Inc
Priority date: 1996-03-27
Filing date: 1996-03-27
Publication date: 1997-09-30
Anticipated expiration: 2016-03-27
Also published as: JP3839518B2

Abstract

(57)【要約】（修正有）【課題】新規抗真菌剤を提供する。【解決手段】一般式（Ｉ）に表される新規ベンジルア
ミン誘導体及び生理的に許容されるそれらの塩を提供す
る。これらの化合物を医薬などの組成物に配合する。【化１】一般式（Ｉ）（但し、式中Ｒ１、Ｒ４はそれぞれ独立に水素原子又は
置換基を有していても良い炭素数６〜１８の芳香族炭化
水素を表し、Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立に炭素数１〜４
のアルキル基を表し、ｍ、ｎはそれぞれ独立に１〜４の
整数を表す。）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、抗真菌剤として有
用な新規ベンジルアミン誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】水虫に代表される表在性真菌症は、生活
が西洋化して靴の着用時間が増加したのに相まって、未
だに確実な治療法及び治療薬が見いだされていないこと
もあり、現代に於ける克服されていない疾病の一つに数
えられている。その為、抗真菌作用について、多くの化
合物がスクリーニングにかけられた。しかしながら、ｉ
ｎｖｉｔｒｏ或いは動物レベルに於いて活性が見いだ
された物質でも、実際の臨床段階においてはドロップア
ウトするものが少なくなく、満足いく結果は今のところ
得られたものは極めて少ない。即ち、新規の抗真菌作用
を有する母核の発見が待たれていた。一方、後記一般式
（Ｉ）に示される化合物は何れも新規化合物であり、こ
の様な化合物が抗真菌作用を有するであろうことは、全
く知られていなかった。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、この様な状
況下為されたものであり、抗真菌作用を有する新規母核
を見いだし、抗真菌作用を有する新規化合物を提供する
ことを課題とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、この様な
状況に鑑み、新規母核を見いだすべく鋭意合成・抗真菌
スクリーニングを重ねた結果、一般式（Ｉ）に示す化合
物群にその様な作用を見いだし、発明を完成させるに至
った。以下、本発明について詳細に説明する。

【０００５】

【化６】一般式（Ｉ）（但し、式中Ｒ１、Ｒ４はそれぞれ独立に水素原子又は
置換基を有していても良い炭素数６〜１８の芳香族炭化
水素を表し、Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立に炭素数１〜４
のアルキル基を表し、ｍ、ｎはそれぞれ独立に１〜４の
整数を表す。）

【０００６】（１）本発明の化合物本発明の化合物は、一般式（Ｉ）に表されるベンジルア
ミン誘導体及び生理的に許容されるこれらの塩である。
生理的に許容される塩としては、例えば、塩酸塩、燐酸
塩、硫酸塩、硝酸塩等の鉱酸塩、クエン酸塩、蓚酸塩、
酒石酸塩等の有機酸塩等が例示できる。これらの内最も
好ましいものは塩酸塩である。これらの塩は、一般式
（Ｉ）に表される化合物を用いて常法に従って得ること
が出来る。例えば、極性又は非極性溶媒中で一般式
（Ｉ）に表される化合物と酸とを混合すればよい。一般
式（Ｉ）に表される化合物は、次に示す反応式１に従っ
て合成できる。即ち、安息香酸誘導体から導いた、Ｎ−
メチルベンジルアミン誘導体に対応するベンジルハライ
ド乃至はベンゾイルハライドを反応させ、ベンゾイルハ
ライドの場合は、リチウムアルミニウムハイドライド等
で還元すれば、それぞれ同様に一般式（Ｉ）に表される
化合物が得られる。かくして得られた化合物は、例え
ば、シリカゲルカラムクロマトグラフィーや再結晶など
の通常の精製手段で精製することが出来る。この様な一
般式（Ｉ）に表される化合物としては、例えば、４−タ
ーシャリーブチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルベ
ンジル）ベンジルアミン（化合物１）、４−ターシャリ
ーブチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニルベンジル）
ベンジルアミン（化合物２）、４−ターシャリーブチル
−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−フェニルベンジル）ベンジル
アミン（化合物３）、４−ターシャリーブチル−Ｎ−ジ
フェニルメチル−Ｎ−メチルベンジルアミン（化合物
４）等が好適に例示できる。

【０００７】

【化７】反応式１（但し、Ｒ６、Ｒ７はそれぞれ独立に水素原子又は置換
基を有していても良い芳香族基を表し、Ｒ５は置換基と
して炭素数１〜４のアルキル基を有するフェニル基を表
す。）

【０００８】

【化８】化合物１

【０００９】

【化３】（化合物２）

【００１０】

【化４】（化合物３）

【００１１】

【化５】（化合物４）

【００１２】（２）本発明の組成物本発明の組成物は、上記化合物を含有することを特徴と
する。上記化合物は唯一種を含有せしめても良いし二種
以上を混合して含有せしめても良い。組成物としては、
抗真菌剤を含有していることが知られている組成物であ
れば、特段の限定を受けずに用いることができる。この
様な組成物としては、例えば、皮膚外用剤や洗浄・消毒
用の外用剤等の医薬組成物、靴下や下着などの衣服、ハ
ブラシやボールペン等のプラスチック製品などが例示で
き、この中では、医薬組成物、取り分け皮膚外用剤が最
も好ましい。組成物中へ本発明の化合物を含有せしめる
方法であるが、これらは従来の技術に従って行えばよ
い。例えば、医薬組成物であれば、他の成分とともに乳
化或いは可溶化したり、粉体成分中に混ぜ込んで造粒等
すればよい。又、衣服には、繊維を製造する段階で溶融
混合し紡糸したり、衣服に含浸させたりすればよい。プ
ラスチック製品には、溶融混合するのが好ましい。又、
木材等に黴防止の意味で含浸する事も可能である。

【００１３】本発明の組成物は、一般式（Ｉ）に示され
る化合物以外に、これらの組成物が通常含有する任意成
分を含有することができる。かかる任意成分としては、
医薬組成物においては、賦形剤、着色剤、矯味矯臭剤、
結合剤、崩壊剤、被覆剤、安定剤、ｐＨ調節剤、糖衣
剤、乳化・分散・可溶化剤等が挙げられ、中でも皮膚外
用剤では、流動パラフィンやワセリン等の炭化水素類、
ゲイロウやミツロウ等のエステル類、オリーブ油や牛脂
等のトリグリセライド類、セタノールやオレイルアルコ
ール等の高級アルコール類、ステアリン酸やオレイン酸
等の脂肪酸類、プロピレングリコールやグリセリン等の
多価アルコール類、非イオン界面活性剤、アニオン界面
活性剤類、カチオン界面活性剤類、増粘剤等が例示でき
る。又、衣服やプラスチックでは、可塑剤、架橋剤、着
色剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤等が例示できる。本発
明の組成物に於ける本発明の化合物の含有量であるが、
０．００１〜２０重量％が好ましく、０．０１〜１５重
量％がより好ましく、０．１〜１０重量％が更に好まし
い。

【００１４】

【発明の実施の形態】以下に、発明の実施の形態につい
て、例を挙げて詳細に説明するが、本発明がこれらの例
のみに限定を受けないことは言うまでもない。

【００１５】（例１）製造例クロロホルム１００ｍｌにオルトフェニル安息香酸１０
ｇ、塩化チオニル１８．７ｇを混合し４時間加熱還流し
た。反応物を減圧濃縮し、これを氷冷下４０％メチルア
ミン水溶液４０ｍｌに滴下した。混合物を室温まで戻
し、４日間攪拌し反応させた。２Ｎ塩酸を加え反応を止
め、クロロホルムで抽出し有機層を飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液で洗浄した。有機層を取り溶媒を溜去し、Ｎ−
メチル−２−フェニル安息香酸アミドを得た。これをエ
ーテル中０．５４ｇのリチウムアルムニウムハイドライ
ドで還元し、１．４６ｇのＮ−メチル−２−フェニルベ
ンジルアミンを得た。これと１．４５ｇのｐ−ターシャ
リーブチル安息香酸から誘導した酸クロライドをベンゼ
ン中でトリエチルアミンの存在下反応させ、反応液に水
とクロロホルムを加え抽出し、有機層を取り、希塩酸、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順で
洗浄した。溶媒を溜去し黄色結晶として、Ｎ−メチル−
Ｎ−（２−フェニルベンジル）−４−ターシャリーブチ
ル安息香酸アミドを２．４２ｇ得た。これをテトラヒド
ロフラン中リチウムアルミニウムハイドライドで還元
し、ジエチルエーテルで抽出してＮ−メチル−（４−タ
ーシャリーブチルベンジル）−Ｎ−メチル−２−フェニ
ルベンジルアミン（化合物１）を０．８３ｇ（収率３
５．７％）得た。ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）は次
の通りであった。１Ｈ−δｐｐｍ；１．３１（９Ｈ，ｓ）、２．１０（２
Ｈ，ｓ）、３．４４（２Ｈ，ｓ）７．１７〜７．６９
（１３Ｈ，ｍ）化合物１をジエチルエーテル２０ｍｌに溶かし、４Ｎ塩
酸−酢酸エチル溶液を滴下した。ジエチルエーテル１６
０ｍｌを加え析出した白色沈澱を濾取し、ジエチルエー
テル−エタノール混合溶媒より再結晶し白色結晶を０．
４８ｇ得た。（収率５２．５％）ＮＭＲ（１Ｈ−δｐｐ
ｍ、溶媒：重クロロホルム）スペクトルは次に示す。融
点１４７〜１４９℃。１．２９（９Ｈ．ｓ）、２．３（３Ｈ，ｄ）、３．８０
〜４．０６（２Ｈ，ｍ）、４．１８〜４．３３（２Ｈ，
ｍ）、７．１６〜８．２８（１３Ｈ，ｍ）、１２．４
（１Ｈ，ｓ）尚、ＩＲスペクトルは以下の通り。（ＫＢｒ錠剤、ｃｍ
−１）３４１９、２９６１、２９０５、１４７６、７５５、７
０４

【００１６】（例２）製造例クロロホルム１００ｍｌにｐ−ターシャリーブチル安息
香酸１０．１ｇ、塩化チオニル２０．２ｇを混合し、５
時間加熱還流した。溶媒と残存塩化チオニルを減圧溜去
した後、１０ｍｌのクロロホルムに溶解し、４０％メチ
ルアミン−メタノール溶液１７ｍｌに氷冷下滴下した。
これを室温に戻し４８時間攪拌した。反応溶液に２Ｎ塩
酸１００ｍｌを加え、ジクロロメタン１００ｍｌで抽出
し、有機層に水、次いで飽和食塩水を加え洗浄した。こ
れを更に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し溶媒を
溜去し、Ｎ−メチル−４−ターシャリーブチル安息香酸
アミドを得た。これをジエチルエーテル１１０ｍｌに溶
解し、リチウムアルミニウムハイドライド３ｇを混合
し、窒素雰囲気下６時間加熱還流した。氷冷下水を加え
反応を停止させた後不溶物を濾過しジエチルエーテルで
不溶物を洗浄した。水で濾液を洗い、溶媒を減圧溜去し
てＮ−（４−ターシャリーブチルベンジル）−Ｎ−メチ
ルアミンを３．６９ｇ得た。一方、３−フェニルトルエ
ン９．８３ｇを四塩化炭素１００ｍｌに溶かし、Ｎ−ブ
ロモサクシンイミド１０．５ｇ、過酸化ベンゾイル１５
０ｍｇを加え、３時間加熱還流した。反応液を冷却し、
濾過により不溶物を除去し、濾液を濃縮した後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶出溶媒；ヘ
キサン：酢酸エチル＝１０：１）６．５１ｇ（収率４５
％）の３−（ブロモメチル）ビフェニルを得た。Ｎ−
（４−ターシャリーブチルベンジル）−Ｎ−メチルアミ
ン２．７８ｇと３−（ブロモメチル）ビフェニルとを室
温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、炭酸ナトリウム
の存在下２４時間攪拌して反応させ、クロロホルムと飽
和食塩水で抽出し、有機層を取り濃縮後、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：クロロ
ホルム＝９：１）で精製し、４−ターシャリーブチル−
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニルベンジル）ベンジルア
ミン（化合物２）２．９７ｇ（収率：６０．９％）を黄
色油状物質として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ、重ク
ロロホルム）は次に示す。融点１７５〜１７６℃。１．２６（９Ｈ，ｓ）、２．１８（３Ｈ，ｓ）、３．４
９（２Ｈ，ｓ）、３．５４（２Ｈ，ｓ）、７．２３〜
７．５９（１３Ｈ，ｍ）例１と同様にこのものの塩酸塩を作成した。収量２．７
１ｇ（収率：８２．５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ、
重クロロホルム）及びＩＲ（ｃｍ−１）は次に示す通
り。（ＮＭＲ）１．３３（９Ｈ，ｓ）、２．６１（３Ｈ，ｄ）、４．０
４〜４．１４（２Ｈ，ｍ）、４．２４〜４．３７（２
Ｈ，ｍ）、７．３５〜７．８４（１３Ｈ，ｍ）、１２．
９（１Ｈ，ｓ）（ＩＲ）２９６０、２５１５、１４６０、４５９、７０１

【００１７】（例３）製造例例１と同様にｐ−フェニル安息香酸２．４７ｇより、４
−ターシャリーブチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−フェニ
ルベンジル）ベンジルアミン（化合物３）を黄色油状物
質として０．６３ｇ得た。１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δ
ｐｐｍ、重クロロホルム）は次に示すとおり。（ＮＭＲ）１．３２（９Ｈ，ｓ）、２．１６（３Ｈ，ｓ）、３．４
８（２Ｈ，ｓ）、３．５０（２Ｈ，ｓ）、７．２９〜
７．６５（１３Ｈ，ｓ）例１と同様このものの塩酸塩を作成した。収量０．５１
ｇ（収率：７３．１％）。融点２３０℃以上。１Ｈ−Ｎ
ＭＲ（δｐｐｍ、重クロロホルム）、ＩＲ（ｃｍ−１）
は次に示す通り。（ＮＭＲ）１．３３（９Ｈ，ｓ）、２．５９（３Ｈ，ｓ）、４．１
０（２Ｈ，ｓ）、４．２７（２Ｈ，ｄ）、７．３６〜
７．７３（１３Ｈ，ｍ）、１２．６（１Ｈ，ｓ）（ＩＲ）３４２８、２９６０、２６１４、２５６６、１４６６、
７６３

【００１８】（例４）製造例例２と同様に、４．０６ｇのクロロジフェニルメタンよ
り、４−ターシャリーブチル−Ｎ−ジフェニルメチル−
Ｎ−メチルベンジルアミン（化合物４）を油状物質とし
て０．８３ｇ得た。（収率：５８．４％）１Ｈ−ＮＭＲ
スペクトル（δｐｐｍ、重クロロホルム）は次に示す通
り。（ＮＭＲ）１．２９（９Ｈ，ｓ）、２．０６（３Ｈ，ｓ）、３．４
６（２Ｈ，ｓ）、４．４５（１Ｈ，ｓ）、７．０９〜
７．５０（１４Ｈ，ｍ）例１と同様に塩酸塩を作成した。収量は０．４７ｇ（収
率：５１．１％）。融点は２２０℃以上。１Ｈ−ＮＭＲ
（δｐｐｍ、重クロロホルム）、ＩＲ（ｃｍ−１）は次
に示す通り。（ＮＭＲ）１．３５（９Ｈ，ｓ）、２．５７（３Ｈ，ｄ）、４．３
８（２Ｈ，ｓ）、４．８３（１Ｈ，ｄ）、７．２１〜
８．０５（１４Ｈ，ｍ）、１３．２（１Ｈ，ｓ）（ＩＲ）３４１２、２９６９、２４７３、１４５７、９０８、７
０７

【００１９】（例５）組成物の例下記に示す処方に従ってポリスチレンとの組成物を作成
した。即ち、ポリスチレン小球と本発明の化合物であ
る、化合物１とを混合し、溶融成形し歯ブラシの柄を作
成した。ポリスチレン小球９９重量部化合物１の塩酸塩１重量部

【００２０】（例６）組成物の例下記に示す処方に従ってポリスチレンとの組成物を作成
した。即ち、ポリスチレン小球と本発明の化合物であ
る、化合物２とを混合し、溶融成形し歯ブラシの柄を作
成した。ポリスチレン小球９０重量部化合物２の塩酸塩１０重量部

【００２１】（例７）組成物の例下記に示す処方に従ってポリスチレンとの組成物を作成
した。即ち、ポリスチレン小球と本発明の化合物であ
る、化合物３とを混合し、溶融成形しボールペンの軸を
作成した。ポリスチレン小球９９．９重量部化合物３の塩酸塩０．１重量部

【００２２】（例８）組成物の例下記に示す処方に従ってポリスチレンとの組成物を作成
した。即ち、ポリスチレン小球と本発明の化合物であ
る、化合物４とを混合し、溶融成形しボールペンの軸を
作成した。ポリスチレン小球９９重量部化合物４の塩酸塩１重量部

【００２３】（例９）組成物の例下記に示す処方に従って水虫治療用の軟膏を作成した。
即ち、処方成分をニーダーに秤込み混練りして軟膏を得
た。ワセリン９９重量部化合物１の塩酸塩１重量部

【００２４】（例１０）組成物の例下記に示す処方に従って水虫治療用の軟膏を作成した。
即ち、処方成分をニーダーに秤込み混練りして軟膏を得
た。吸水軟膏９９重量部化合物２１重量部

【００２５】（例１１）組成物の例下記に示す処方成分を攪拌可溶化して液剤を得た。エタノール９２重量部メタクリル酸アルキルエステルコポリマー２重量部化合物３１重量部プロピレングリコール５重量部

【００２６】（例１２）組成物の例下記に示す処方成分を攪拌可溶化して液剤を得た。エタノール９２重量部メタクリル酸アルキルエステルコポリマー２重量部化合物４の塩酸塩１重量部プロピレングリコール５重量部

【００２７】

【実施例】

実施例１抗菌性試験（生育阻止濃度の測定）トリコフィトンに対する本発明の化合物の抗真菌作用を求め
た。即ち、トリコフィトン・メンタグロフィテス（T.me
ntagrophytes TIMM1189）を予めサブロー寒天培地の斜
面に２７℃で２週間培養して分生子を充分つくらせる。
これをツィーン８０を０．０５重量／容量％含有する滅
菌生理食塩水で白金耳で擦りながら洗浄し分生子を浮遊
させる。これを二枚重ねのガーゼで濾過し分生子のみを
生理食塩水に浮遊する形で取り出した。分生子の濃度を
１０⁵個／ｍｌになるように調整し試験菌菌液とした。
一方、化合物１〜４の塩酸塩を４ｍｇとり、ジメチルス
ルホキサイド１ｍｌを加え原液とし、これを順次エタノ
ールで２倍希釈し希釈薬剤液を調整した。組織培養用９
６穴マイクロプレートの各ウェルにサブロー・デキスト
ロース培地１７５μｌ、薬剤溶液５μｌ、試験菌菌液２
０μｌを加え、良く混和した後、２７℃で１週間培養し
目視にて完全に発育を阻止する最小濃度を探し、最小生
育阻止濃度とした。結果は、表１に示す。この表より本
発明の化合物が優れた抗真菌作用を有していることが判
る。

【００２８】

【表１】

【００２９】

【発明の効果】本発明によれば、抗真菌剤に好適な新規
化合物が提供できる。

【化３】

【化４】

【化５】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者横溝優一神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560 ポーラ化成工業株式会社戸塚研究所内 (72)発明者馬島敏郎神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560 ポーラ化成工業株式会社戸塚研究所内 (72)発明者伊藤隆男神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560 ポーラ化成工業株式会社戸塚研究所内 (72)発明者中島琢自神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560 ポーラ化成工業株式会社戸塚研究所内 (72)発明者野沢暁神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560 ポーラ化成工業株式会社戸塚研究所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）に表されるベンジルアミン
誘導体及び生理的に許容されるそれらの塩。【化１】一般式（Ｉ）（但し、式中Ｒ１、Ｒ４はそれぞれ独立に水素原子又は
置換基を有していても良い炭素数６〜１８の芳香族炭化
水素を表し、Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立に炭素数１〜４
のアルキル基を表し、ｍ、ｎはそれぞれ独立に１〜４の
整数を表す。）
【請求項２】一般式（Ｉ）に表される化合物が、４−
ターシャリーブチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニル
ベンジル）ベンジルアミン（化合物１）、４−ターシャ
リーブチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニルベンジ
ル）ベンジルアミン（化合物２）、４−ターシャリーブ
チル−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−フェニルベンジル）ベン
ジルアミン（化合物３）、４−ターシャリーブチル−Ｎ
−ジフェニルメチル−Ｎ−メチルベンジルアミン（化合
物４）の何れかである、請求項１記載の化合物。【化２】化合物１【化３】（化合物２）【化４】（化合物３）【化５】（化合物４）
【請求項３】生理的に許容される塩が塩酸塩である、
請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】請求項１〜３の何れか一項に記載の化合
物からなる抗真菌剤。
【請求項５】請求項４記載の抗真菌剤から選ばれる１
種乃至は２種以上を含有する組成物。
【請求項６】請求項１〜３の何れか一項に記載の化合
物から選ばれる１種乃至は２種以上を含有する組成物。
【請求項７】用途が医薬であることを特徴とする請求
項５又は６記載の組成物。