JPH09255682A - トリフルオロメチル置換基を有する光学活性ポルフィリン誘導体及びその塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 レーザー光線併用による癌の治療法におい
て、予め投与されるHPDが、癌に集積する効果は、皮膚
に沈着するという副作用と共に、重合したHPDの立体構
造に由来しているとの考えから、HPの立体構造に注目
し、 HPの光学異性体のモデル化合物を合成し、より強
く癌組織に集積すると同時に、他の生体組織からはより
速く排泄されるポルフィリン化合物を提供する事を目的
とする。ここで得られたフッ素ポルフィリン体は、核磁
気共鳴測定装置を用いた癌の診断等、種々の応用が可能
である。 【解決手段】 上記の目的に合致した下記に示す光学異
性体を含む８種類のトリフルオロメチル置換基を有する
光学活性ポルフィリン誘導体を創製した。 【化１】 式中、Rが -CＨ₃ 又は -Na の時、R¹及びR²は、一方が
(R)-CH(OH)-CF₃ 又は(S)-CH(OH)-CF₃ のとき、他方が -
H 或いは、-CHO で表されるCF₃ 基を有する光学活性ポ
ルフィリン誘導体及びその塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、癌の診断及び治療
に有用な、トリフルオロメチル(CF₃)置換基を有する光
学活性ポルフィリン誘導体及びその塩に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】レーザ
ー光線又は超音波等の電磁波エネルギーを利用して癌組
織を破壊する、いわゆる癌の光化学療法を実施する為に
は、レーザー光線等の外部から照射された光エネルギー
を生体組織を破壊するエネルギーに変換し得る物質を予
め生体に投与しておき、癌等の治療を必要とする部分に
集積させておく事が必須である。この物質として、現在
ポルフィリン体が有用視され開発されている。

【０００３】この目的に供するポルフィリン体として、
ヘマトポルフィリン誘導体(HPD)がこの種の医薬品とし
て、現在その製造が認可されているが、HPD はヘマトポ
ルフィリン(HP)が重合した化合物の混合物であり、個々
の構造は確定していない。更に、HPDは投与後、太陽光
線を浴びると皮膚炎症を起こす事が知られており、これ
がこの治療を行う際の実際上の問題点である。この副作
用は投与したHPDが皮膚に集積する事によって起こるも
ので、これを回避する為に皮膚等他の生体組織に比べて
癌に選択的に取り込まれるポルフィリン体を開発する事
が望まれている。

【０００４】この医薬品は通常、診断にも用いられる事
を考慮すると、皮膚は固より、皮膚以外の生体組織への
取り込みによる副作用を最小限に抑えねばならず、これ
を実現する為に、現在使用されているHPD と比べて、よ
り選択的に癌に集積する物質を発見する事がこの治療法
の成否を決めると言える。更に言えば、投与したポルフ
ィリン体が癌に集積すると言う薬理作用の解明は固よ
り、皮膚等の生体組織から、投与したポルフィリン体が
速やかに排泄する事が求められている。しかしながら、
HPD は重合体の混合物であり、HP等の単体と比べて、速
やかな排泄は期待出来ない。

【０００５】この様な重合体である事によるHPDの短所
を克服する為、多くの単体としてのポルフィリン誘導体
が合成され、その構造と薬理の解明が行われて来た。し
かし、依然としてHPDの癌に対する特異的な集積性の根
拠は明らかでは無い。その特異性は、単純な平面的構造
から発現されるものでは無く、むしろ重合し易い化合物
であるHPが、ある一定の重合割合により、薬理活性を有
する特異的な立体構造を構築した事によると考えるのが
妥当である。そこで、ある一定範囲の重合度の化合物を
分離し、薬理活性の強い分画を取り出し、HPDの有する
特異性を顕在化させる試みがなされ、ある程度の成功を
治めている。しかしながら、一定の重合度の重合体を単
離する事は困難であり、又、重合体である事により、皮
膚等の生体組織への沈着による副作用の発現は依然とし
て解消されない。

【０００６】この様な副作用を回避しHPDに見られる薬
理作用発現のメカニズムを解明する事を目的として、生
体に常在するプロトポルフィリンを基本骨格とする各種
誘導体の合成と、その誘導体の薬理作用の研究が行われ
て来た。その研究の過程で、これまでに、特にプロトポ
ルフィリンの３位のビニル基にメタノールが付加した化
合物が、選択的に癌へ集積する事が発見されている。薬
理活性の拠点であるこの３位と８位の置換基の不斉炭素
に注目し、立体異性体の分離を行えば、いわゆる「鍵と
鍵穴」の関係による薬効の選択性を解明する事が可能と
なり、本治療法を行う上で有効な医薬品を創製する事が
可能と考えられる。

【０００７】本発明においては、 HPDの持つ特異的な集
積性を保持しつつ、しかも生体組織からの排泄も容易と
考えられるモデル化合物の設計を行い、HPDの薬理作用
における、いわゆる「鍵と鍵穴」の関係を見出す事を目
指した。その過程で、HPDの原料であるHPの光学異性体
の存在に注目し、モデル化合物の合成と各異性体の分離
を試みた。

【０００８】

【化２】

【０００９】上記の様にヘマトポルフィリン(HP)は、不
斉炭素（*印）を一分子中に二個有し、この光学異性体
の存在が薬理作用の発現に深く関係すると考えられる。
当然この光学異性体を各々分離してその薬理作用を検討
出来れば良いのであるが、HPは重合し易く、HPそのもの
を光学分離する事が困難であると同時に、仮に単離に成
功したとしても、それを安定に生体に投与する事は困難
である。

【００１０】他方、一搬的に、活性中心の水素をフッ素
原子と置換すると、化学的に安定な化合物となるのみな
らず、薬理活性の増大が見込まれる。これはフッ素原子
の広い意味での「疑似効果」として知られており、医薬
品開発の有力な方法の一つである。その改善の根拠は、
フッ素に置換する事により、立体形状は余り変わらず分
子の親油性が増大し、生体膜に対する吸収速度が増すこ
とによると言われている。

【００１１】更に、フッ素の核磁気共鳴スペクトルはバ
ックグランドが水素に比べて遙かに少ない事から、癌に
集積する性質を有するポルフィリン体にフッ素原子を導
入する事により、含フッ素ポルフィリン体が癌に集積し
た場合、このバックグランドの少ないフッ素の核磁気共
鳴スペクトルを測定する事により、非破壊的に癌が検出
できると考えられ、内視鏡を用いなくとも、より鮮明な
癌の画像が得られ、診断が容易になると考えられてき
た。また、ポルフィリンをフッ素化し、得られたフッ素
ポルフィリンを生体に投与し、生体全体のフッ素の核磁
気共鳴を測定する事によって、より高い精度の癌の診断
ができるのではないかと考えられているが、これを実現
するには、当然ながら癌組織に選択的に集積するフッ素
ポルフィリンを投与する事が必須条件である。本願発明
は、この選択性を光学活性なフッ素ポルフィリンに求め
たものである。

【００１２】以上の様な考察から、HPの活性中心と考え
られるハイドロキシエチル基のメチル基をCF₃ 基に置換
した化合物を得る事を試み、一方が(R)-CH(OH)-CF₃又
は、(S)-CH(OH)-CF₃ のとき、他方が-H 或いは-CHOで表
される、CF₃ 置換基を有する光学活性ポルフィリン誘導
体を合成した。

【００１３】この目的を有するポルフィリン誘導体とし
ては、次式、

【００１４】

【化３】 において、R が -CＨ₃ 又は -Naの時、(＊)-CH(OH)-CF₃
の＊が(R)又は(S)であり、R¹ が -H又は、-CHOである
誘導体(3-(R)TFDP、3-(S)TFDP、3-(R)TFADP、3-(S)TFAD
P)、又は、

【００１５】

【化４】 において、R が -CH₃ 又は -Naの時、(＊)-CH(OH)-CF₃
の＊が(R)又は (S)であり、R¹ が -H又は、-CHOである
誘導体 (8-(R)TFDP 、8-(S)TFDP、8-(R)TFADP、8-(S)TF
ADP)を安定に取り出した。

【００１６】光学分離する前の3-TFDP 、8-TFDPにおけ
る、肝癌細胞に対する取り込み量は、培養細胞実験か
ら、両方のメチル基が-CF₃ 基に置換した誘導体が、単
に一方の３位又は８位のメチル基が-CF₃ 基に置換した
誘導体より多い事が知られている。一方、3-TFDP、8-TF
DPの他方の水素を他の置換基に変えた実験から、アルデ
ヒド基に変えた場合が最も癌組織に対する親和性が高い
事が知られている。

【００１７】本発明においては、単体でしかも、選択的
に癌へ集積するポルフィリン誘導体を得るため、ポルフ
ィリン体の３位及び８位の一方に光学活性な-CH(0H)-CF
₃ 基を有すると同時に、３位及び８位のもう一方の置換
基を水素又は、アルデヒド基に置換させた誘導体を、カン
ファー誘導体として光学分離を経て合成し、各々得られた
光学異性体から各々光学活性なハイドロキシエチル体を
合計８種類得て、癌への集積性を検討した。

【００１８】

【課題を解決するための手段】本発明は、上記に述べ
た、かかる知見と発想に基ずいてなされたものであり、
癌の診断及び治療に有用な次式

【００１９】

【化５】 式中、R が -CＨ₃ 又は -Naの時、R¹ 及び R² は、一方
が(R)-CH(OH)-CF₃ 又は (S)-CH(OH)-CF₃ のとき、他方
が -H 或いは、-CHO で表されるトリフルオロメチル(CF
₃)基を有する光学活性ポルフィリン誘導体及びその塩を
提供するものである。

【００２０】

【実施例１】 3-(1-(-)-カンファニルオキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)テ゛ユウテロホ゜ルフィリンシ゛
メチルエステル:3-CAMPOTFE-1[1]および 3-CAMPOTFE-2[2]の合
成アルコ゛ン 雰囲気下、3-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒト゛ロオキシエチル) テ゛ユウテ
ロホ゜ルフィリン シ゛メチルエステル(1.00g, 1.57mmol) と (-)-カンファニルク
ロリト゛ (0.41g,1.89mmol)の無水 CH₂Cl₂ 溶液(80ml) に 4
-(シ゛メチルアミノ)ヒ゜リシ゛ン(0.67mg, 5.50mmol) の無水 CH₂Cl₂
溶液 (20ml) を氷冷下でゆっくり滴下し、10分間攪拌し
た。反応終了後、反応液を氷水に注ぎ、10％塩酸水溶液
で中和した後 CH₂Cl₂ で抽出し、CH₂Cl₂ 層を水洗し、
無水硫酸マク゛ネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧で溶媒を留
去し、残渣をカラムクロマトク゛ラフィー(SiO₂,CH₂Cl₂-Et₂O,97:3）
で分離精製し、3-CAMPOTFE-1([1],0.57g,45％) および
3-CAMPOTFE-2 ([2],0.59g,46％) を得た。 [1]: mp 218〜219℃． MS m/z: 816 (M⁺)． HRMS Calcd C₄₄H₄₇F₃N₄O₈ (M⁺): 816.335． Found: 81
6.335．¹ H-NMR (CDCl₃)δ:10.56(1H, s), 10.20(1H, s), 10.04
(1H, s), 10.01(1H, s), 9.16(1H, s), 7.89(1H, q, J=
7.3 Hz), 4.45(2H, t, J=7.8 Hz), 4.33(2H, t, J=7.8
Hz), 3.86(3H, s), 3.82(3H, s), 3.69(3H, s), 3.66(3
H, s), 3.63(3H, s), 3.55(3H, s), 3.29(2H, t, J=7.8
Hz), 3.27(2H, t, J=7.8 Hz), 2.43(1H, d-d-d, J=16.
0, 12.5, 4.0 Hz), 1.94(1H, d-d, J=12.5, 4.0 Hz),
1.91(1H,d-d, J=12.5, 4.0 Hz), 1.67(1H, d-d-d, J=1
6.0, 12.5, 4.0 Hz), 1.24(3H, s), 1.19(3H, s), 1.12
(3H, s), -3.80(2H, bs)．¹⁹ F-NMR (CDCl₃, CFCl₃:内部標準) ppm : -74.09 (3F,
d, J=7.3 Hz)． [2]: mp 215〜216℃． MS m/z: 816 (M⁺)． HRMS Calcd C₄₄H₄₇F₃N₄O₈(M⁺): 816.335．Found: 816.3
34．¹ H-NMR (CDCl₃) δ:10.49(1H, s), 10.19(1H, s), 10.0
3(1H, s), 9.99(1H, s), 9.15(1H, s), 7.91(1H, q, J=
7.3 Hz), 4.43(2H, t, J=7.8 Hz), 4.31(2H, t, J=7.8
Hz), 3.83(3H, s), 3.82(3H, s), 3.68(3H, s), 3.65(3
H, s), 3.62(3H, s), 3.53(3H, s), 3.28(2H, t, J=7.8
Hz), 3.25(2H, t, J=7.8 Hz), 2.68(1H, d-d-d, J=13.
4, 10.6, 4.3 Hz), 2.21(1H, d-d-d, J=13.4, 9.1, 4.3
Hz), 1.99(1H, d-d-d, J=13.4, 10.6, 4.3 Hz), 1.77
(1H, d-d-d, J=13.4, 9.1 4.3 Hz), 1.11(3H, s), 1.05
(3H, s), 0.56(3H, s), -3.80(2H, bs)．¹⁹ F-NMR (CDCl₃, CFCl₃ :内部標準) ppm : -73.94 (3F,
d, J=7.3 Hz)．

【００２１】

【実施例２】 8-(1-(-)-カンファニルオキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)テ゛ユウテロホ゜ルフィリンシ゛
メチルエステル 8-CAMPOTFE-1[3]および 8-CAMPOTFE-2[4]の合
成アルコ゛ン 雰囲気下、8-(2,2,2-トリフルオロエチル)テ゛ユウテロホ゜ルフィリン シ゛
メチルエステル (0.98g, 1.54mmol) と (-)-カンファニルクロリト゛(0.40
g, 1.85mmol) の無水 CH₂Cl₂ 溶液 (80ml) に 4-(シ゛メチル
アミノ)ヒ゜リシ゛ン (0.66g, 5.41mmol) の無水 CH₂Cl₂ 溶液 (2
0ml) を氷冷下でゆっくり滴下し、10分間攪拌した。反
応終了後、反応液を氷水に注ぎ、10％塩酸水溶液で中和
した後 CH₂Cl₂ で抽出し、CH₂Cl₂ 層を水洗し、無水硫
酸マク゛ネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧で溶媒を留去し、
残渣をカラムクロマトク゛ラフィー（ SiO₂, CH₂Cl₂-Et₂O, 97:3）で
分離精製し、8-CAMPOTFE-1 ([3], 0.55g, 44％) および
8-CAMPOTFE-2 ([4], 0.49g, 39％)を得た。 [3]: mp 198〜199℃． MS m/z: 816 (M⁺)． HRMS Calcd C₄₄H₄₇F₃N₄O₈ (M⁺): 816.335．Found: 816.
335．¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 10.54(1H, s), 10.13(1H, s), 10.
09(1H, s), 10.05(1H,s), 9.17(1H, s), 7.88(1H, q, J
=7.3 Hz), 4.48(2H, t, J=7.8 Hz), 4.34(2H,t, J=7.8
Hz), 3.79(3H, s), 3.78(3H, s), 3.75(3H, s), 3.67(3
H, s), 3.66(3H, s), 3.56(3H, s), 3.30(2H, t, J=7.8
Hz), 3.27(2H, t, J=7.8 Hz), 2.43(1H, d-d-d, J=14.
5, 11.5, 4.5 Hz), 1.91(2H, m), 1.66(1H, d-d-d, J=1
4.5, 10.5 4.5 Hz), 1.25(3H, s), 1.20(3H, s), 1.13
(3H, s), -3.83(2H, bs)．¹⁹ F-NMR (CDCl₃, CFCl₃ :内部標準) ppm : -74.06 (3F,
d, J=7.3 Hz)． [4]: mp 163〜165℃． MS m/z: 816 (M⁺)． HRMS Calcd C₄₄H₄₇F₃N₄O₈(M⁺): 816.335．Found: 816.3
35．¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 10.46(1H, s), 10.14(1H, s), 10.
10(1H, s), 10.07(1H,s), 9.18(1H, s), 7.92(1H, q, J
=7.3 Hz), 4.49(2H, d-t, J=7.8, 2.5 Hz), 4.35(2H,
t, J=7.8 Hz), 3.79(3H, s), 3.76(3H, d, J=2.5 Hz),
3.75(3H, s), 3.67(3H, s), 3.66(3H, s), 3.58(3H,
s), 3.31(2H, t, J=7.8 Hz), 3.27(2H, t,J=7.8 Hz),
2.69(1H, d-d-d, J=13.5, 10.5, 4.5 Hz), 2.21(1H, d-
d-d, J=13.5, 9.0, 4.5 Hz), 2.01(1H, d-d-d, J=13.5,
10.5, 4.5 Hz), 1.78(1H, d-d-d,J=13.5, 9.0, 4.5 H
z), 1.13(3H, s), 1.08(3H, s), 0.62(3H, s), -3.81(2
H, bs)．¹⁹ F-NMR (CDCl₃, CFCl₃ :内部標準) ppm : -73.97 (3F,
d, J=7.3 Hz)．

【００２２】

【実施例３】 3-(2,2,2-トリフルオロ-1-ハイト゛ロオキシ)テ゛ユウテロホ゜ルフィリンシ゛メチルエステル:
3-(R)TFDP [5] の合成アルコ゛ン 雰囲気下、3-CAMPOTFE-1 ([1], 0.62g, 0.76mmol)
の テトラヒト゛ロフラン(15ml)と メタノール (15ml) の混合溶媒に ソ
シ゛ウム ヒ゛ス(トリメチルシリル)アミト゛ の 1.0M テトラヒト゛ロフラン溶液 (7.5
5ml, 7.55mmol) を氷冷下でゆっくり滴下し、15 分間攪
拌した。反応終了後、反応液を氷水に注ぎ、10％塩酸水
溶液で中和した後 CH₂Cl₂ で抽出し、CH₂Cl₂ 層を水洗
し、無水硫酸マク゛ネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧で溶媒
を留去し、残渣をカラムクロマトク゛ラフィー（SiO₂, CH₂Cl₂ -Et
₂O，97:3〜95:5）で分離精製し、3-(R)TFDP ([5], 0.42
g, 88％) を得た。なお、[5]の立体は Mosher 法により
決定した。 [5]: mp 203〜204℃． MS m/z: 636 (M⁺)． HRMS Calcd C₃₄H₃₅F₃N₄O₅ (M⁺): 636.256．Found: 636.
257．¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 10.70(1H, s), 10.12(1H, s), 9.9
8(1H, s), 9.93(1H, s), 9.19(1H, s), 6.96(1H, d-q,
J=7.3, 4.9 Hz), 6.65(1H, d, J=4.9 Hz), 4.22(2H, t,
J=7.3 Hz), 4.20(2H, t, J=7.3 Hz), 3.77(3H, s), 3.
74(3H, s), 3.60(3H, s), 3.57(3H, s), 3.50(3H, s),
3.45(3H, s), 3.19(4H, t, J=7.3 Hz),-4.13(2H, bs)．¹⁹ F-NMR (CDCl₃, CFCl₃ :内部標準) ppm : -75.41 (3F,
d, J=7.3 Hz)．

【００２３】

【実施例４】 3-(2,2,2- トリフルオロ-1-ハイト゛ロオキシ)テ゛ユウテロホ゜ルフィリンシ゛メチルエステ
ル: 3-(S)TFDP[6]の合成アルコ゛ン 雰囲気下、3-CAMPOTFE-2 ([2], 0.49g, 0.60mmo
l) の テトラヒト゛ロフラン (24ml) とメタノール(24ml) の混合溶媒に
ソシ゛ウム ヒ゛ス(トリメチルシリル)アミト゛の 1.0M テトラヒト゛ロフラン溶液 (6.
00ml, 6.00mmol) を氷冷下でゆっくり滴下し、15 分間
攪拌した。反応終了後、反応液を氷水に注ぎ、10％塩酸
水溶液で中和した後 CH₂Cl₂ で抽出し、CH₂Cl₂ 層を水
洗し、無水硫酸マク゛ネシウム で乾燥した。ろ過後、減圧で溶
媒を留去し、残渣をカラムクロマトク゛ラフィー（ SiO₂, CH₂Cl₂ -Et
₂O ，97:3〜95:5）で分離精製し、3-(S)TFDP ([6], 0.3
7g, 98％) を得た。[6]の立体は Mosher 法により決定
した。 [6]： mp 203〜204℃． MS m/z: 636 (M⁺)． HRMS Calcd C₃₄H₃₅F₃N₄O₅ (M⁺): 636.256．Found: 636.
256．¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 10.71(1H, s), 10.15(1H, s), 10.0
1(1H, s), 9.98(1H, s), 9.21(1H, s), 6.96(1H, d-q,
J=7.3, 4.9 Hz), 6.67(1H, d, J=4.9 Hz), 4.25(2H, t,
J=7.3 Hz), 4.22(2H, t, J=7.3 Hz), 3.78(3H, s), 3.
74(3H, s), 3.60(3H, s), 3.58(3H, s), 3.53(3H, s),
3.47(3H, s), 3.21(4H, t, J=7.3 Hz),-4.08(2H, bs)．¹⁹ F-NMR (CDCl₃, CFCl₃ :内部標準) ppm : -75.41 (3F,
d, J=7.3 Hz)．

【００２４】

【実施例５】 8-(2,2,2-トリフルオロ-1-ハイト゛ロオキシ) テ゛ユウテロホ゜ルフィリンシ゛メチルエステ
ル:8-(R)TFDP [7] の合成アルコ゛ン 雰囲気下、8-CAMPOTFE-1 ([3], 0.50g, 0.61mmol)
の テトラヒト゛ロフラン(24ml)と メタノール(24ml) の混合溶媒にソシ゛
ウム ヒ゛ス(トリメチルシリル)アミト゛の 1.0M テトラヒト゛ロフラン溶液 (6.13m
l, 6.13mmol) を氷冷下でゆっくり滴下し、15分間攪拌
した。反応終了後、反応液を氷水に注ぎ、10％塩酸水溶
液で中和した後 CH₂Cl₂ で抽出し、 CH₂Cl₂ 層を水洗
し、無水硫酸マク゛ネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧で溶媒
を留去し、残渣をカラムクロマトク゛ラフィー（ SiO₂, CH₂Cl₂ -Et₂O
，97:3〜95:5）で分離精製し、8-(R)TFDP ([7], 0.35
g, 90％) を得た。[7]の立体は Mosher 法により決定し
た。 [7]： mp 243〜245℃． MS m/z: 636 (M⁺)． HRMS Calcd C₃₄H₃₅F₃N₄O₅ (M⁺): 636.256．Found: 636.
256．¹ H-NMR (CDCl₃) δ:10.67(1H, s), 10.17(1H, s), 10.0
7(1H, s), 9.92(1H, s), 9.13(1H, s), 6.96(1H, d-q,
J=7.3, 4.9 Hz), 6.67(1H, d, J=4.9 Hz), 4.38(2H, t,
J=7.8 Hz), 4.22(2H, t, J=7.8 Hz), 3.75(3H, s), 3.
66(3H, s), 3.61(3H, s), 3.60(3H, s), 3.59(3H, s),
3.43(3H, s), 3.29(2H, t, J=7.8 Hz),3.21(2H, t, J=
7.8 Hz), -4.09(2H, bs)．¹⁹ F-NMR (CDCl₃, CFCl₃ :内部標準) ppm : -75.42 (3F,
d, J=7.3 Hz)．

【００２５】

【実施例６】 8-(2,2,2-トリフルオロ-1-ハイト゛ロオキシ) テ゛ユウテロホ゜ルフィリンシ゛メチルエステ
ル：8-(S)TFDP[8]の合成アルコ゛ン 雰囲気下、8-CAMPOTFE-2 ([4], 0.44g, 0.54mmol)
の テトラヒト゛ロフラン(21ml)と メタノール(21ml) の混合溶媒に ソシ゛
ウム ヒ゛ス(トリメチルシリル)アミト゛の 1.0M テトラヒト゛ロフラン溶液 (5.39m
l, 5.39mmol) を氷冷下でゆっくり滴下し、15 分間攪拌
した。反応終了後、反応液を氷水に注ぎ、10％塩酸水溶
液で中和した後 CH₂Cl₂ で抽出し、CH₂Cl₂ 層を水洗
し、無水硫酸マク゛ネシウム で乾燥した。ろ過後、減圧で溶媒
を留去し、残渣をカラムクロマトク゛ラフィー（SiO₂, CH₂Cl₂ -Et₂O
，97:3〜95:5)で分離精製し、8-(S)TFDP ([8], 0.33g,
96％) を得た。[8]の立体は Mosher 法により決定し
た。 [8]： mp 243〜245℃． MS m/z: 636 (M⁺)． HRMS Calcd C₃₄H₃₅F₃N₄O₅ (M⁺): 636.256．Found: 636.
256．¹ H-NMR (CDCl₃) δ:10.67(1H, s), 10.18(1H, s), 10.0
8(1H, s), 9.92(1H, s), 9.13(1H, s), 6.96(1H, d-q,
J=7.3, 4.9 Hz), 6.67(1H, d, J=4.9 Hz), 4.38(2H, t,
J=7.8 Hz), 4.22(2H, t, J=7.8 Hz), 3.76(3H, s), 3.
66(3H, s), 3.61(3H, s), 3.60(3H, s), 3.59(3H, s),
3.43(3H, s), 3.29(2H, t, J=7.8 Hz),3.21(2H, t, J=
7.8 Hz), -4.09(2H, bs)．¹⁹ F-NMR (CDCl₃, CFCl₃ :内部標準) ppm : -75.41 (3F,
d, J=7.3 Hz)．

【００２６】

【実施例７】 3-(2,2,2- トリフルオロ-1-ハイト゛ロオキシ)テ゛ユウテロホ゜ルフィリンシ゛ナトリウム:
3-(R)TFDPNa[9]の合成 3-(R)TFDP, ([5], 24.4mg, 0.038m mol) をトルエン50mlに
溶解し、別にNaOH 300mgをメタノール100ml に溶解した液1.2
ml を加え、１時間煮沸撹拌する。反応終了後、メタノールを
留去し、析出した結晶を濾集し、減圧乾燥して、3-(R)T
FDPNa ([9], 24mg, 92％)を得た。

【００２７】

【実施例８】 3-(2,2,2-トリフルオロ-1-ハイト゛ロオキシ)テ゛ユウテロホ゜ルフィリンシ゛ナトリウム: 3
-(S)TFDPNa[10]の合成 3-(S)TFDP, ([6], 24.4mg, 0.038m mol)をトルエン50mlに溶
解し、別にNaOH 300mgをメタノール100ml に溶解した液1.5ml
を加え、１時間煮沸撹拌する。反応終了後、メタノールを留
去し析出した結晶を濾集し、減圧乾燥して、3-(S)TFDPN
a ([10], 26.4mg, 101.1％)を得た。

【００２８】

【実施例９】 8-(2,2,2-トリフルオロ-1-ハイト゛ロオキシ) テ゛ユウテロホ゜ルフィリンシ゛ナトリウム :
8-(R)TFDPNa [11] の合成 8-(R)TFDPNa, ([7], 23.4mg, 0.036m mol) をトルエン50ml
に溶解し、別に NaOH 100mgをメタノール100ml に溶解した液
1.5ml を加え、１時間煮沸撹拌する。反応終了後、メタノー
ルを留去し析出した結晶を濾集し、減圧乾燥して8-(R)TF
DPNa ([11], 21.1mg, 105.5％)を得た。

【００２９】

【実施例１０】 8-(2,2,2-トリフルオロ-1-ハイト゛ロオキシ) テ゛ユウテロホ゜ルフィリンシ゛ナトリウム:
8-(S)TFDPNa [12] の合成 8-(S)TFDP, ([8], 20.4mg, 0.032m mol) をトルエン50mlに
溶解し、別にNaOH 100mgをメタノール100ml に溶解した液1.5
ml を加え、１時間煮沸撹拌する。反応終了後、メタノールを
留去し析出した結晶を濾集し、減圧乾燥して8-(S)TFDPN
a ([12], 16.2mg, 74.3％) を得た。

【００３０】

【実施例１１】 3-(1-(-)-カンファニルオキシ-2,2,2-トリフルオロエチル) テ゛ユウテロホ゜ルフィリン
シ゛メチルエステル -銅 Complex: 3-CAMPOTFE-Cu-1 [13]の合成 3-(1-(-)-カンファニルオキシ-2,2,2-トリフルオロエチル) テ゛ユウテロホ゜ルフィリン
シ゛メチルエステル: 3-CAMPOTFE-1, ([1] , 677 mg, 0.83 mmol)
と 酢酸銅(319 mg, 1.60 mmol) のメタノール(6.2ml)-CH₂Cl
₂ (45 ml) 懸濁液を １時間加熱還流した。冷却後、減
圧下で溶媒を留去し、カラムクロマトク゛ラフィー（SiO₂, CH₂Cl₂-Et
₂O，95:5）で単離精製し、3-CAMPOTFE-Cu-1,([13], 668
mg, 92％) を得た。mp 103〜105℃．

【００３１】

【実施例１２】 3-(1-(-)-カンファニルオキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)-8-フォルミル-テ゛ユウテロ
ホ゜ルフィリン シ゛メチルエステル -銅Complex-(1) :3-CAMPOTFE-8-CHO
-Cu-1 [14] の合成アルコ゛ン 雰囲気下、3-CAMPOTFE-Cu-1, ([13], 100 mg, 0.
11 mmol) と CH(OMe)₃(240μl, 2.19 mmol) の無水 CH₂
Cl₂ (2.0 ml) 溶液に SnCl₄ (66μl, 0.56 mmol) を氷
冷下でゆっくりと滴下し、氷冷を止め、室温で 2.5 時
間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水に注ぎ、飽和 N
aHCO₃ 水溶液で中和し、 CH₂Cl₂ 層を水洗し、無水硫酸
マク゛ネシウムで乾燥た。ろ過後、減圧で溶媒を除去し、残渣
をカラムクロマトク゛ラフィー（SiO₂, CH₂Cl₂ -Et₂O, 92:8）で単離
精製し、3-CAMPOTFE-8-CHO-Cu-1 ([14] , 92 mg,89％)
を得た。 mp 154〜155℃.

【００３２】

【実施例１３】 3-(1-(-)-カンファニルオキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)-8-フォルミル-テ゛ユウテロ
ホ゜ルフィリン シ゛メチルエステル-(1): 3-CAMPOTFE-8-CHO-1 [15] の
合成 3-CAMPOTFE-8-CHO-Cu-1 ([14], 147 mg, 0.16 mmol) に
CF₃COOH (3.0 ml) および 濃H₂SO₄ (0.3 ml) を氷冷下
で滴下し、同温で１時間攪拌した。反応終了後、反応液
を氷水に注ぎ、5％NaOH 水溶液で中和し、CH₂Cl₂ で抽
出し、CH₂Cl₂ 層を水洗し、無水硫酸マク゛ネシウムで乾燥た。
ろ過後、減圧で溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトク゛ラフィー（S
iO₂, CH₂Cl₂-Et₂O, 93:7）で単離精製し、3-CAMPOTFE-8
-CHO-1 ([15],105mg,77％) を得た。 mp 127〜130℃．¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 11.42(1H, s), 10.68(1H, s), 10.
61(1H, s), 10.00(1H,s), 9.71(1H, s), 7.93(1H, q, J
=7.3 Hz), 4.23(2H, t, J=7.3 Hz), 4.21(2H,t, J=7.3
Hz), 4.04(3H, s), 3.84(3H, s), 3.63(3H, s), 3.62(3
H, s), 3.52(3H, s), 3.48(3H, s), 3.20(2H, t, J=7.3
Hz), 3.16(2H, t, J=7.3 Hz), 2.42(1H, d-d-d, J=13.
0, 11.0, 4.0 Hz), 1.93(1H, d-d-d, J=13.0, 11.0, 4.
0 Hz),1.89(1H, d-d-d, J=13.0, 10.0, 4.0 Hz), 1.67
(1H, d-d-d, J=13.0, 10.0, 4.0 Hz), 1.31(3H, s), 1.
22(3H, s), 1.16(3H, s), -3.63(2H, bs)．¹⁹ F-NMR (CDCl₃,CFCl₃ 内部標準) ppm : -74.22(3F, d,
J=7.3 Hz)．

【００３３】

【実施例１４】 3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-8-フォルミル-テ゛ユウテロホ゜ルフィリン シ゛メチルエステ
ル-(1): 3-(R)TFADP [16]の合成アルコ゛ン 雰囲気下、3-CAMPOTFE-8-CHO-1 ([15], 80mg, 0.0
95mmol) の無水 テトラヒト゛ロフラン (3.8 ml) と無水 MeOH (3.
8 ml) の混合溶液にソシ゛ウム ヒ゛ス(トリメチルシリル)アミト゛の1.0M テト
ラヒト゛ロフラン溶液 (0.95ml, 0.95 mmol) を氷冷下でゆっく
り滴下し、15分間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水
に注ぎ、10％塩酸水溶液で中和した後CH₂Cl₂ で抽出し
CH₂Cl₂ 層を水洗し、無水硫酸マク゛ネシウムで乾燥した。ろ過
後、減圧で溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトク゛ラフィー（SiO₂,
CH₂Cl₂-Et₂O，90:10）で分離精製し、3-(R)TFADP ([1
6], 63mg, 100％) を得た。[16]の立体は Mosher 法に
より決定した。 mp 235〜237℃． MS m/z: 664 (M⁺)． HRMS Calcd C₃₅H₃₅N₄O₆F₃ (M⁺): 664.251．Found: 664.
251．¹ H-NMR (acetone-d⁶) δ: 11.36(1H, s), 10.57(1H,
s), 10.22(1H, s), 9.91(1H, s), 9.50(1H, s), 7.66(1
H, bs), 7.02(1H, q, J=7.3 Hz), 4.13(2H, t, J=7.3 H
z), 4.12(2H, t, J=7.3 Hz), 3.88(3H, s), 3.84(3H,
s), 3.59(3H, s),3.56(3H, s), 3.45(3H, s), 3.35(3H,
s), 3.13(2H, t, J=7.3 Hz), 3.09(2H, t, J=7.3 Hz),
-4.80(2H, bs)．¹⁹ F-NMR (acetone-d⁶, CFCl₃ 内部標準) ppm : -75.36
(3F, d, J=7.3 Hz)．

【００３４】

【実施例１５】 3-(1-(-)-カンファニルオキシ-2,2,2-トリフルオロエチル) テ゛ユウテロホ゜ルフィリン
シ゛メチルエステル -銅 Complex-(2): 3-CAMPOTFE-Cu-2 [17] の
合成 3-(1-(-)-カンファニルオキシ-2,2,2-トリフルオロエチル) テ゛ユウテロホ゜ルフィリン
シ゛メチルエステル -(2): 3-CAMPOTFE-2, ([2], 549 mg, 0.67 m
mol) と 酢酸銅 (259 mg, 1.30 mmol) の MeOH(5.0 ml)
-CH₂Cl₂ (36.5 ml) 懸濁液を １時間加熱還流した。冷
却後、減圧下で溶媒を留去し、カラムクロマトク゛ラフィー（SiO₂, C
H₂Cl₂-Et₂O ，95:5）で単離精製し、3-CAMPOTFE-Cu-2
([17], 590 mg, 100％) を得た。 mp 110〜112℃．

【００３５】

【実施例１６】 3-(1-(-)-カンファニルオキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)-8-フォルミル-テ゛ユウテロ
ホ゜ルフィリン シ゛メチルエステル-Cu Complex-(2): 3-CAMPOTFE-8-CHO
-Cu-2 [18] の合成アルコ゛ン 雰囲気下、3-CAMPOTFE-Cu-2 ([17], 100 mg, 0.11
mmol) と CH(OMe)₃ (240μg, 2.19 mmol) の無水 CH₂C
l₂(2.0 ml) 溶液に SnCl₄ (66μl, 0.56 mmol)を氷冷下
でゆっくりと滴下し、氷冷を止め、室温で 2.5 時間攪
拌した。反応終了後、反応液を氷水に注ぎ、飽和 NaHCO
₃ 水溶液で中和し、 CH₂Cl₂ で抽出しCH ₂Cl₂ 層を水洗
し、無水硫酸マク゛ネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧で溶媒
を除去し、残渣をカラムクロマトク゛ラフィー（SiO₂, CH₂Cl₂-Et₂O，
92:8）で単離精製し、3-CAMPOTFE-8-CHO-Cu-2 ([18], 7
4 mg, 72％) を得た。 mp 144〜146℃．

【００３６】

【実施例１７】 3-(1-(-)-カンファニルオキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)-8-フォルミル-テ゛ユウテロ
ホ゜ルフィリン シ゛メチルエステル-(2): 3-CAMPOTFE-8-CHO-2 [19]の合
成 3-CAMPOTFE-8-CHO-Cu-2 ([18], 119 mg, 0.13 mmol) に
CF₃COOH (2.0 ml) および 濃H₂SO₄ (0.2 ml) を氷冷下
で滴下し、同温で１時間攪拌した。反応終了後、反応液
を氷水に注ぎ、５％ NaOH 水溶液で中和しCH₂Cl₂ 層を
水洗し、無水硫酸マク゛ネシウムで乾燥た。ろ過後、減圧で溶
媒を除去し、残渣をカラムクロマトク゛ラフィー（SiO₂, CH₂Cl₂-Et
₂O，93:7）で単離精製し、3-CAMPOTFE-8-CHO-2 ([19],
69 mg, 62％) を得た。 mp 133〜135℃．¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 11.44(1H, s), 10.74(1H, s), 10.
56(1H, s), 10.03(1H,s), 9.78(1H, s), 7.94(1H, q, J
=7.3 Hz), 4.24(2H, t, J=7.3 Hz), 4.22(2H,t, J=7.3
Hz), 4.02(3H, s), 3.84(3H, s), 3.63(3H, s), 3.62(3
H, s), 3.53(3H, s), 3.49(3H, s), 3.21(2H, t, J=7.3
Hz), 3.18(2H, t, J=7.3 Hz), 2.67(1H, d-d-d, J=13.
5, 11.0, 4.0 Hz), 2.28(1H, d-d-d, J=13.5, 9.0, 4.5
Hz),2.00(1H, d-d-d, J=13.5, 11.0, 4.5 Hz), 1.80(1
H, d-d-d, J=13.5, 9.0, 4.0Hz), 1.06(3H, s), 1.04(3
H, s), 0.48(3H, s), -3.52(2H, bs)．¹⁹ F-NMR (CDCl₃,CFCl₃ 内部標準) ppm : -4.03(3F, d,
J=7.3 Hz)．

【００３７】

【実施例１８】 3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-8-フォルミル-テ゛ユウテロホ゜ルフィリン シ゛メチルエステ
ル-(2): 3-(S)TFADP [20]の合成アルコ゛ン 雰囲気下、3-CAMPOTFE-8-CHO-2 ([19], 53 mg, 0.
063 mmol) の無水テトラヒト゛ロフラン (2.5 ml) と無水 MeOH
(2.5 ml) の混合溶液に ソシ゛ウム ヒ゛ス(トリメチルシリル)アミト゛の 1.
0Mテトラヒト゛ロフラン溶液 (0.63ml, 0.63 mmol) を氷冷下でゆ
っくり滴下し、１５分間攪拌した。反応終了後、反応液
を氷水に注ぎ、１０％塩酸水溶液で中和した後 CH₂Cl₂
で抽出し、 CH₂Cl₂ 層を水洗し、無水硫酸マク゛ネシウムで乾
燥した。ろ過後、減圧で溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトク
゛ラフィー（SiO₂, CH₂Cl₂-Et₂O，90:10）で分離精製し、3-
(S)TFADP ([20], 39 mg, 94％) を得た。[20]の立体は
Mosher法により決定した。 mp 235〜237℃． MS m/z: 664 (M⁺)． HRMS Calcd C₃₅H₃₅N₄O₆F₃ (M⁺): 664.251．Found: 664.
250．¹ H-NMR (acetone-d⁶) δ: 11.38(1H, s), 10.59(1H,
s), 10.33(1H, s), 9.95(1H, s), 9.61(1H, s), 7.39(1
H, bs), 7.03(1H, q, J=7.3 Hz), 4.19(2H, t, J=7.8 H
z), 4.16(2H, t, J=7.8 Hz), 3.88(3H, s), 3.84(3H,
s), 3.59(3H, s),3.57(3H, s), 3.48(3H, s), 3.41(3H,
s), 3.15(2H, t, J=7.8 Hz), 3.13(2H, t, J=7.8 Hz),
-4.61(2H, bs)．¹⁹ F-NMR (acetone-d⁶, CFCl₃ 内部標準) ppm : -5.56(3
F, d, J=7.3 Hz)．

【００３８】

【実施例１９】 8-(1-(-)-カンファニルオキシ-2,2,2-トリフルオロエチル) テ゛ユウテロホ゜ルフィリン
シ゛メチルエステル-銅 Complex-(1): 8-CAMPOTFE-Cu-1 [21] の
合成 8-(1-(-)-カンファニルオキシ-2,2,2-トリフルオロエチル) テ゛ユウテロホ゜ルフィリン
シ゛メチルエステル -(1) : 8-CAMPOTFE-1 ([3], 256 mg, 0.31 m
mol) と 酢酸銅(121 mg, 0.61 mmol) の MeOH(2.3 ml)-
CH₂Cl₂ (17 ml) 懸濁液を １時間加熱還流した。冷却
後、減圧下で溶媒を留去し、カラムクロマトク゛ラフィー（SiO₂, CH₂
Cl₂-Et₂O, 95:5）で単離精製し、8-CAMPOTFE-Cu-1 ([2
1], 248 mg, 90％) を得た。 mp 220〜221℃．

【００３９】

【実施例２０】 8-(1-(-)-カンファニルオキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)-3-フォルミル-テ゛ユウテロ
ホ゜ルフィリン シ゛メチルエステル-銅Complex-(1): 3-CHO-8-CAMPOTFE-
Cu-1 [22] の合成アルコ゛ン 雰囲気下、8-CAMPOTFE-Cu-1 ([21], 146 mg, 0.17
mmol) と CH(OMe)₃ (360μl, 3.29 mmol) の無水CH₂Cl
₂ (3.0 ml) 溶液に SnCl₄ (100μl, 0.86 mmol) を氷冷
下でゆっくりと滴下し、氷冷を止め、室温で２.５時間
攪拌した。反応終了後、反応液を氷水に注ぎ、飽和 NaH
CO₃ 水溶液で中和し、 CH₂Cl₂ 層を水洗し、無水硫酸マク
゛ネシウムで乾燥た。ろ過後、減圧で溶媒を除去し、残渣をカ
ラムクロマトク゛ラフィー（SiO₂, CH₂Cl₂-Et₂O, 90:10）で単離精製
し、3-CHO-8-CAMPOTFE-Cu-1 ([22],124 mg, 82％) を得
た。 mp 148〜150℃．

【００４０】

【実施例２１】 8-(1-(-)-カンファニルオキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)-3-フォルミル-テ゛ユウテロ
ホ゜ルフィリン シ゛メチルエステル-(1): 3-CHO-8-CAMPOTFE-1 [23] の
合成 3-CHO-8-CAMPOTFE-Cu-1 ([22], 268 mg, 0.30 mmol) に
CF₃COOH (3.0 ml) および 濃H₂SO₄ (0.3 ml) を氷冷下
で滴下し、同温で１時間攪拌した。反応終了後、反応液
を氷水に注ぎ、5％NaOH 水溶液で中和し、CH₂Cl₂ 層を
水洗し、無水硫酸マク゛ネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧で
溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトク゛ラフィー(SiO₂, CH₂Cl₂-Et₂
O, 93:7)で単離精製し、3-CHO-8-CAMPOTFE-1 ([23], 23
3 mg, 93％)を得た。 mp 118〜120℃．¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 10.80(1H, s), 10.47(1H, s), 10.
45(1H, s), 9.68(1H,s), 8.63(1H, s), 7.98(1H, q, J=
7.3 Hz), 4.32(2H, t, J=7.8 Hz), 4.12(2H,t, J=7.8 H
z), 3.85(3H, s), 3.72(3H, s), 3.70(3H, s), 3.60(3
H, s), 3.28(2H, t, J=7.8 Hz), 3.10(2H, t, J=7.8 H
z), 3.06(3H, s), 2.89(3H, s), 2.51(1H, d-d-d, J=1
5.0, 11.5, 4.5 Hz), 2.02(1H, d-d-d, J=15.0, 9.5,
4.5 Hz), 1.97(1H, d-d-d, J=14.0, 11.5, 4.5 Hz), 1.
72(1H, d-d-d, J=14.0, 9.5, 4.5 Hz), 1.35(3H, s),
1.25(3H, s), 1.20(3H, s), -4.47(2H, bs)．¹⁹ F-NMR (CDCl₃, CFCl₃ 内部標準) ppm : -74.06(3F,
d, J=7.3 Hz)．

【００４１】

【実施例２２】 8-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3-フォルミル-テ゛ユウテロホ゜ルフィリン シ゛メチルエステ
ル -(1): 8-(R)TFADP [24] の合成アルコ゛ン 雰囲気下、3-CHO-8-CAMPOTFE-1 ([23], 209 mg,
0.24 mmol) の無水テトラヒト゛ロフラン (9.9 ml) と無水 MeOH
(9.9 ml) の混合溶液にソシ゛ウム ヒ゛ス(トリメチルシリル)アミト゛の 1.0
M テトラヒト゛ロフラン溶液 (2.5ml, 2.5 mmol) を氷冷下でゆっ
くり滴下し、１５分間攪拌した。反応終了後、反応液を
氷水に注ぎ、10％塩酸水溶液で中和した後CH₂Cl₂で抽出
し、 CH₂Cl₂ 層を水洗し、無水硫酸マク゛ネシウムで乾燥し
た。ろ過後、減圧で溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトク゛ラフィ
ー（SiO₂, CH₂Cl₂-Et₂O, 90:10）で分離精製し、8-(R)TF
ADP ([24], 164 mg, 100％) を得た。[24]の立体は Mos
her法により決定した。 mp 118〜120℃． MS m/z: 664 (M⁺)． HRMS Calcd C₃₅H₃₅N₄O₆F₃ (M⁺): 664.251．Found: 664.
251．¹ H-NMR (acetone-d⁶) δ: 10.94(1H, s), 10.48(1H,
s), 10.31(1H, s), 9.70(1H, s), 8.89(1H, s), 7.10(1
H, d-q, J=5.0, 7.3 Hz), 6.95(1H, d, J=5.0 Hz), 4.2
7(2H, t, J=7.8 Hz), 4.13(2H, t, J=7.8 Hz), 3.74(3
H, s), 3.67(3H, s), 3.59(3H, s), 3.58(3H, s), 3.27
(2H, t, J=7.8 Hz), 3.15(3H, s), 3.14(3H, s), 3.12
(2H, t, J=7.8 Hz), -5.02(2H, bs)．¹⁹ F-NMR (acetone-d⁶, CFCl₃ 内部標準) ppm : -75.59
(3F, d, J=7.3 Hz)．

【００４２】

【実施例２３】 8-(1-(-)-カンファニルオキシ-2,2,2-トリフルオロエチル) テ゛ユウテロホ゜ルフィリン
シ゛メチルエステル-銅 Complex-(2): 8-CAMPOTFE-Cu-2 [25]の合
成 8-(1-(-)-カンファニルオキシ-2,2,2-トリフルオロエチル) テ゛ユウテロホ゜ルフィリン
シ゛メチルエステル-(2) : 8-CAMPOTFE-2 ([4], 609 mg, 0.75 mm
ol) と 酢酸銅(287 mg, 1.44 mmol) の MeOH (5.5 ml)-
CH₂Cl₂(40.5 ml) 懸濁液を１時間加熱還流した。冷却
後、減圧下で溶媒を留去し、カラムクロマトク゛ラフィー（SiO₂, CH₂
Cl₂-Et₂O, 95:5）で単離精製し、8-CAMPOTFE-Cu-2 ([2
5], 535 mg, 82％) を得た。 mp 113〜115℃．

【００４３】

【実施例２４】 8-(1-(-)-カンファニルオキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)-3-フォルミル-テ゛ユウテロ
ホ゜ルフィリン シ゛メチルエステル-銅Complex-(2): 3-CHO-CAMPOTFE-C
u-2 [26] の合成アルコ゛ン 雰囲気下、8-CAMPOTFE-Cu-2 ([25], 50 mg, 0.057
mmol) と CH(OMe)₃ (120μl, 1.10 mmol) の無水CH₂Cl
₂(1.0 ml) 溶液に SnCl₄ (30μl, 0.26 mmol)を氷冷下
でゆっくりと滴下し、氷冷を止め、室温で２.５時間攪
拌した。反応終了後、反応液を氷水に注ぎ、飽和 NaHCO
₃ 水溶液で中和しCH₂Cl₂ 層を水洗し、無水硫酸マク゛ネシウム
で乾燥した。ろ過後、減圧で溶媒を除去し、残渣をカラムク
ロマトク゛ラフィー（ SiO₂, CH₂Cl₂-Et₂O, 90:10）で単離精製
し、3-CHO-CAMPOTFE-Cu-2 ([26],38 mg, 74％) を得
た。 mp 183〜185℃．

【００４４】

【実施例２５】 8-(1-(-)-カンファニルオキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)-3-フォルミル-テ゛ユウテロ
ホ゜ルフィリン シ゛メチルエステル-(2): 3-CHO-8-CAMPOTFE-2 [27] の
合成 3-CHO-CAMPOTFE-Cu-2 ([26], 168 mg, 0.19 mmol) に C
F₃COOH (3.0 ml) および濃H₂SO₄ (0.3 ml) を氷冷下で
滴下し、同温で１時間攪拌した。反応終了後、反応液を
氷水に注ぎ、5％NaOH 水溶液で中和しCH₂Cl₂ で抽出しC
H₂Cl₂ 層を水洗し、無水硫酸マク゛ネシウムで乾燥た。ろ過
後、減圧で溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトク゛ラフィー（SiO₂,
CH₂Cl₂-Et₂O, 93:7）で単離精製し、3-CHO-8-CAMPOTFE
-2 ([27], 130 mg, 83％) を得た。 mp 125〜127℃．¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 10.99(1H, s), 10.75(1H, s), 10.
36(1H, s), 9.79(1H,s), 9.06(1H, s), 8.00(1H, q, J=
7.3 Hz), 4.32(2H, t, J=7.3 Hz), 4.17(2H,t, J=7.3 H
z), 3.88(3H, s), 3.71(3H, s), 3.65(3H, s), 3.62(3
H, s), 3.27(2H, t, J=7.3 Hz), 3.17(6H, s), 3.15(2
H, t, J=7.3 Hz), 2.73(1H, d-d-d, J=13.5, 11.0, 3.5
Hz), 2.29(1H, d-d-d, J=13.5, 9.5, 4.5 Hz), 2.04(1
H, d-d-d, J=13.5, 11.0, 4.5 Hz), 1.82(1H, d-d-d, J
=13.5, 9.5, 3.5 Hz), 1.15(3H,s), 1.09(3H, s), 0.66
(3H, s), -3.98(2H, bs)．¹⁹ F-NMR (CDCl₃, CFCl₃ 内部標準) ppm : -73.94(3F,
d, J=7.3 Hz)．

【００４５】

【実施例２６】 8-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3-フォルミル-テ゛ユウテロホ゜ルフィリン シ゛メチルエステ
ル-(2): 8-(S)TFADP [28]の合成アルコ゛ン 雰囲気下、3-CHO-8-CAMPOTFE-2 ([27], 108 mg,
0.13 mmol) の無水テトラヒト゛ロフラン (5.1 ml) と無水 MeOH
(5.1 ml) の混合溶液にソシ゛ウム ヒ゛ス(トリメチルシリル)アミト゛の 1.0
Mテトラヒト゛ロフラン溶液 (1.3ml, 1.3 mmol) を氷冷下でゆっく
り滴下し、１５分間攪拌した。反応終了後、反応液を氷
水に注ぎ、10％塩酸水溶液で中和した後CH₂Cl₂ で抽出
し、CH₂Cl₂ 層を水洗し、無水硫酸マク゛ネシウムで乾燥した。
ろ過後、減圧で溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトク゛ラフィー（S
iO₂, CH₂Cl₂-Et₂O, 90:10）で分離精製し、8-(S)TFADP
([28], 84 mg, 99％) を得た。[28]の立体は Mosher 法
により決定した。 mp 118〜120℃． MS m/z: 664 (M⁺)． HRMS Calcd C₃₅H₃₅N₄O₆F₃ (M⁺): 664.251．Found: 664.
251．¹ H-NMR (acetone-d⁶) δ: 10.89(1H, s), 10.46(1H,
s), 10.25(1H, s), 9.67(1H, s), 8.81(1H, s), 7.10(1
H, d-q, J=5.0, 7.3 Hz), 6.96(1H, d, J=5.0 Hz), 4.2
6(2H, t, J=7.8 Hz), 4.11(2H, t, J=7.8 Hz), 3.73(3
H, s), 3.67(3H, s), 3.58(3H, s), 3.57(3H, s), 3.27
(2H, t, J=7.8 Hz), 3.12(2H, t, J=7.8 Hz), 3.11(3H,
s), 3.09(3H, s), -5.08(2H, bs)．¹⁹ F-NMR (acetone-d⁶, CFCl₃ 内部標準) ppm : -75.56
(3F, d, J=7.3 Hz)．

【００４６】

【実施例２７】 3-(2,2,2-トリフルオロ-1-ハイト゛ロオキシ)-8-フォルミル-テ゛ユウテロホ゜ルフィリン
シ゛ナトリウム: 3-(R)TFADPNa[29] の合成 3-(R)TFADP, ([5], 11.2mg, 0.016m mol) をトルエン50mlに
溶解し、別にNaOH 300mgをメタノール100ml に溶解した液0.6
5ml を加え、１時間煮沸撹拌する。反応終了後、メタノール
を留去し析出した結晶を濾集し減圧乾燥して3-(R)TFADP
Na ([29], 7.2mg,62％)を得た。

【００４７】

【実施例２８】 3-(2,2,2-トリフルオロ-1-ハイト゛ロオキシ)-8-フォルミル-テ゛ユウテロホ゜ルフィリンシ
゛ナトリウム:3-(S)TFADPNa[30]の合成 3-(S)TFADP, ([20], 8.0mg, 0.012m mol)をトルエン50mlに
溶解し、別にNaOH 300mgをメタノール100ml に溶解した液0.6
ml を加え、１時間煮沸撹拌する。反応終了後、メタノールを
留去し析出した結晶を濾集し減圧乾燥して3-(S)TFADPNa
([30], 6.3mg,76.8％)を得た。

【００４８】

【実施例２９】 8-(2,2,2-トリフルオロ-1-ハイト゛ロオキシ) -3-フォルミル- テ゛ユウテロホ゜ルフィリ
ン シ゛ナトリウム : 8-(R)TFADPNa [31] の合成 8-(S)TFADP,([24], 14.2mg, 0.021m mol) をトルエン50mlに
溶解し、別にNaOH 100mgをメタノール100ml に溶解した液1.0
ml を加え、１時間煮沸撹拌する。反応終了後、メタノールを
留去し析出した結晶を濾集し、減圧乾燥して、8-(R)TFA
DPNa ([31], 11.1mg, 76.5％) を得た。

【００４９】

【実施例３０】 8-(2,2,2-トリフルオロ-1-ハイト゛ロオキシ) -3-フォルミル-テ゛ユウテロホ゜ルフィリン
シ゛ナトリウム : 8-(S)TFADPNa [32] の合成 8-(S)TFADP,([28], 19.0mg, 0.028m mol) をトルエン50mlに
溶解し、別にNaOH 100mgをメタノール100ml に溶解した液1.5
ml を加え、１時間煮沸撹拌する。反応終了後、メタノールを
留去し、析出した結晶を濾集し、減圧乾燥して、8-(S)T
FADPNa,([32],17.3mg,89.1％) を得た。

【００５０】

【実施例３１】１ml当たり３.５×１０⁵ 個のＫＡＴＯ-
III胃癌細胞が生育するＤＭ２０１培地に、3-(R)TFDPNa
[9]、3-(S)TFDPNa[10]、8-(R)TFDPNa[11]、8-(S)TFDPNa
[12]、3-(R)TFADPNa[29]、3-(S)TFADPNa[30]、8-(R)TFA
DPNa[31]、8-(S)TFADPNa[32]を各々１ml当たり２.５μ
ｇ投与し、Tissue Culture Flask(IWAKI GLASS) を用い
て３７℃で５％炭酸ガスの雰囲気で２４時間培養した。
培養後、６００ｒｐｍで１０分遠沈し細胞と上澄液を分
離した。各々の検体は凍結保存し、分析時に解凍した。
各々の検体１００μｌを採取し、２.５％ジイソプロピ
ルアミン含有メタノール９００μｌを加え５分間震盪
後、３０００ｒｐｍで１０分遠沈し上澄液をＨＰＬＣで
分離した。各々の投与したポルフィリンの保持時間にお
ける各検体の分析結果を下記の表に示す。

【００５１】

【表１】 上記の結果から、3-(S)TFDPNa[10]はその光学異性体で
ある、3-(R)TFDPNa[9]と比較して１５倍程度の癌細胞へ
の取り込みがみられ、明らかに立体の差が現れている。

─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成８年８月２０日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正内容】

【書類名】 明細書

【発明の名称】 トリフルオロメチル置換基を有する
光学活性ポルフィリン誘導体及びその塩

【特許請求の範囲】

【化１】 (式中、Rは、-Na又は、-CH₃、R¹ 及び R² は、一方が
(R)-CH(OH)-CF₃、又は(S)-CH(OH)-CF₃ のとき、他方が
-H 或いは -CHO ）で表されるCF₃ 置換基を有する光学
活性ポルフィリン誘導体及びその塩。

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、癌の診断及び治療
に有用な、トリフルオロメチル(CF₃)置換基を有する光
学活性ポルフィリン誘導体及びその塩に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】レーザ
ー光線又は超音波等の電磁波エネルギーを利用して癌組
織を破壊する、いわゆる癌の光化学療法を実施する為に
は、レーザー光線等の外部から照射された光エネルギー
を生体組織を破壊するエネルギーに変換し得る物質を予
め生体に投与しておき、癌等の治療を必要とする部分に
集積させておく事が必須である。この物質として、現在
ポルフィリン体が有用視され開発されている。

【０００３】この目的に供するポルフィリン体として、
ヘマトポルフィリン誘導体(HPD)がこの種の医薬品とし
て、現在その製造が認可されているが、HPD はヘマトポ
ルフィリン(HP)が重合した化合物の混合物であり、個々
の構造は確定していない。更に、HPDは投与後、太陽光
線を浴びると皮膚炎症を起こす事が知られており、これ
がこの治療を行う際の実際上の問題点である。この副作
用は投与したHPDが皮膚に集積する事によって起こるも
ので、これを回避する為に皮膚等他の生体組織に比べて
癌に選択的に取り込まれるポルフィリン体を開発する事
が望まれている。

【０００４】この医薬品は通常、診断にも用いられる事
を考慮すると、皮膚は固より、皮膚以外の生体組織への
取り込みによる副作用を最小限に抑えねばならず、これ
を実現する為に、現在使用されているHPD と比べて、よ
り選択的に癌に集積する物質を発見する事がこの治療法
の成否を決めると言える。更に言えば、投与したポルフ
ィリン体が癌に集積すると言う薬理作用の解明は固よ
り、皮膚等の生体組織から、投与したポルフィリン体が
速やかに排泄する事が求められている。しかしながら、
HPD は重合体の混合物であり、HP等の単体と比べて、速
やかな排泄は期待出来ない。

【０００５】この様な重合体である事によるHPDの短所
を克服する為、多くの単体としてのポルフィリン誘導体
が合成され、その構造と薬理の解明が行われて来た。し
かし、依然としてHPDの癌に対する特異的な集積性の根
拠は明らかでは無い。その特異性は、単純な平面的構造
から発現されるものでは無く、むしろ重合し易い化合物
であるHPが、ある一定の重合割合により、薬理活性を有
する特異的な立体構造を構築した事によると考えるのが
妥当である。そこで、ある一定範囲の重合度の化合物を
分離し、薬理活性の強い分画を取り出し、HPDの有する
特異性を顕在化させる試みがなされ、ある程度の成功を
治めている。しかしながら、一定の重合度の重合体を単
離する事は困難であり、又、重合体である事により、皮
膚等の生体組織への沈着による副作用の発現は依然とし
て解消されない。

【０００６】この様な副作用を回避しHPDに見られる薬
理作用発現のメカニズムを解明する事を目的として、生
体に常在するプロトポルフィリンを基本骨格とする各種
誘導体の合成と、その誘導体の薬理作用の研究が行われ
て来た。その研究の過程で、これまでに、特にプロトポ
ルフィリンの３位のビニル基にメタノールが付加した化
合物が、選択的に癌へ集積する事が発見されている。薬
理活性の拠点であるこの３位と８位の置換基の不斉炭素
に注目し、立体異性体の分離を行えば、いわゆる「鍵と
鍵穴」の関係による薬効の選択性を解明する事が可能と
なり、本治療法を行う上で有効な医薬品を創製する事が
可能と考えられる。

【０００７】本発明においては、 HPDの持つ特異的な集
積性を保持しつつ、しかも生体組織からの排泄も容易と
考えられるモデル化合物の設計を行い、HPDの薬理作用
における、いわゆる「鍵と鍵穴」の関係を見出す事を目
指した。その過程で、HPDの原料であるHPの光学異性体
の存在に注目し、モデル化合物の合成と各異性体の分離
を試みた。

【０００８】

【化２】

【０００９】上記の様にヘマトポルフィリン(HP)は、不
斉炭素（*印）を一分子中に二個有し、この光学異性体
の存在が薬理作用の発現に深く関係すると考えられる。
当然この光学異性体を各々分離してその薬理作用を検討
出来れば良いのであるが、HPは重合し易く、HPそのもの
を光学分離する事が困難であると同時に、仮に単離に成
功したとしても、それを安定に生体に投与する事は困難
である。

【００１０】他方、一搬的に、活性中心の水素をフッ素
原子と置換すると、化学的に安定な化合物となるのみな
らず、薬理活性の増大が見込まれる。これはフッ素原子
の広い意味での「疑似効果」として知られており、医薬
品開発の有力な方法の一つである。その改善の根拠は、
フッ素に置換する事により、立体形状は余り変わらず分
子の親油性が増大し、生体膜に対する吸収速度が増すこ
とによると言われている。

【００１１】更に、フッ素の核磁気共鳴スペクトルはバ
ックグランドが水素に比べて遙かに少ない事から、癌に
集積する性質を有するポルフィリン体にフッ素原子を導
入する事により、含フッ素ポルフィリン体が癌に集積し
た場合、このバックグランドの少ないフッ素の核磁気共
鳴スペクトルを測定する事により、非破壊的に癌が検出
できると考えられ、内視鏡を用いなくとも、より鮮明な
癌の画像が得られ、診断が容易になると考えられてき
た。また、ポルフィリンをフッ素化し、得られたフッ素
ポルフィリンを生体に投与し、生体全体のフッ素の核磁
気共鳴を測定する事によって、より高い精度の癌の診断
ができるのではないかと考えられているが、これを実現
するには、当然ながら癌組織に選択的に集積するフッ素
ポルフィリンを投与する事が必須条件である。本願発明
は、この選択性を光学活性なフッ素ポルフィリンに求め
たものである。

【００１２】以上の様な考察から、HPの活性中心と考え
られるハイドロキシエチル基のメチル基をCF₃ 基に置換
した化合物を得る事を試み、一方が(R)-CH(OH)-CF₃又
は、(S)-CH(OH)-CF₃ のとき、他方が-H 或いは-CHOで表
される、CF₃ 置換基を有する光学活性ポルフィリン誘導
体を合成した。

【００１３】この目的を有するポルフィリン誘導体とし
ては、次式、

【００１４】

【化３】 において、R が -CＨ₃ 又は -Naの時、(＊)-CH(OH)-CF₃
の＊が(R)又は(S)であり、R¹ が -H又は、-CHOである
誘導体(3-(R)TFDP、3-(S)TFDP、3-(R)TFADP、3-(S)TFAD
P)、又は、

【００１５】

【化４】 において、R が -CH₃ 又は -Naの時、(＊)-CH(OH)-CF₃
の＊が(R)又は (S)であり、R¹ が -H又は、-CHOである
誘導体 (8-(R)TFDP 、8-(S)TFDP、8-(R)TFADP、8-(S)TF
ADP)を安定に取り出した。

【００１６】光学分離する前の3-TFDP 、8-TFDPにおけ
る、肝癌細胞に対する取り込み量は、培養細胞実験か
ら、両方のメチル基が-CF₃ 基に置換した誘導体が、単
に一方の３位又は８位のメチル基が-CF₃ 基に置換した
誘導体より多い事が知られている。一方、3-TFDP、8-TF
DPの他方の水素を他の置換基に変えた実験から、アルデ
ヒド基に変えた場合が最も癌組織に対する親和性が高い
事が知られている。

【００１７】本発明においては、単体でしかも、選択的
に癌へ集積するポルフィリン誘導体を得るため、ポルフ
ィリン体の３位及び８位の一方に光学活性な-CH(0H)-CF
₃ 基を有すると同時に、３位及び８位のもう一方の置換
基を水素又は、アルデヒド基に置換させた誘導体を、カン
ファー誘導体として光学分離を経て合成し、各々得られた
光学異性体から各々光学活性なハイドロキシエチル体を
合計８種類得て、癌への集積性を検討した。

【００１８】

【課題を解決するための手段】本発明は、上記に述べ
た、かかる知見と発想に基ずいてなされたものであり、
癌の診断及び治療に有用な次式

【００１９】

【化５】 式中、R が -CＨ₃ 又は -Naの時、R¹ 及び R² は、一方
が(R)-CH(OH)-CF₃ 又は (S)-CH(OH)-CF₃ のとき、他方
が -H 或いは、-CHO で表されるトリフルオロメチル(CF
₃)基を有する光学活性ポルフィリン誘導体及びその塩を
提供するものである。

【００２０】

【実施例１】 3-(1-(-)-カンファニルオキシ-2,2,2-トリフルオロハイト゛ロオキシエチル)テ゛ユウテロホ
゜ルフィリンシ゛メチルエステル:3-CAMPOTFE-1[1]および 3-CAMPOTFE-2
[2]の合成アルコ゛ン 雰囲気下、3-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒト゛ロオキシエチル) テ゛ユウテ
ロホ゜ルフィリン シ゛メチルエステル(1.00g, 1.57mmol) と (-)-カンファニルク
ロリト゛ (0.41g,1.89mmol)の無水 CH₂Cl₂ 溶液(80ml) に 4
-(シ゛メチルアミノ)ヒ゜リシ゛ン(0.67mg, 5.50mmol) の無水 CH₂Cl₂
溶液 (20ml) を氷冷下でゆっくり滴下し、10分間攪拌し
た。反応終了後、反応液を氷水に注ぎ、10％塩酸水溶液
で中和した後 CH₂Cl₂ で抽出し、CH₂Cl₂ 層を水洗し、
無水硫酸マク゛ネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧で溶媒を留
去し、残渣をカラムクロマトク゛ラフィー(SiO₂,CH₂Cl₂-Et₂O,97:3）
で分離精製し、3-CAMPOTFE-1([1],0.57g,45％) および
3-CAMPOTFE-2 ([2],0.59g,46％) を得た。 [1]: mp 218〜219℃． MS m/z: 816 (M⁺)． HRMS Calcd C₄₄H₄₇F₃N₄O₈ (M⁺): 816.335． Found: 81
6.335．¹ H-NMR (CDCl₃)δ:10.56(1H, s), 10.20(1H, s), 10.04
(1H, s), 10.01(1H, s), 9.16(1H, s), 7.89(1H, q, J=
7.3 Hz), 4.45(2H, t, J=7.8 Hz), 4.33(2H, t, J=7.8
Hz), 3.86(3H, s), 3.82(3H, s), 3.69(3H, s), 3.66(3
H, s), 3.63(3H, s), 3.55(3H, s), 3.29(2H, t, J=7.8
Hz), 3.27(2H, t, J=7.8 Hz), 2.43(1H, d-d-d, J=16.
0, 12.5, 4.0 Hz), 1.94(1H, d-d, J=12.5, 4.0 Hz),
1.91(1H,d-d, J=12.5, 4.0 Hz), 1.67(1H, d-d-d, J=1
6.0, 12.5, 4.0 Hz), 1.24(3H, s), 1.19(3H, s), 1.12
(3H, s), -3.80(2H, bs)．¹⁹ F-NMR (CDCl₃, CFCl₃:内部標準) ppm : -74.09 (3F,
d, J=7.3 Hz)． [2]: mp 215〜216℃． MS m/z: 816 (M⁺)． HRMS Calcd C₄₄H₄₇F₃N₄O₈(M⁺): 816.335．Found: 816.3
34．¹ H-NMR (CDCl₃) δ:10.49(1H, s), 10.19(1H, s), 10.0
3(1H, s), 9.99(1H, s), 9.15(1H, s), 7.91(1H, q, J=
7.3 Hz), 4.43(2H, t, J=7.8 Hz), 4.31(2H, t, J=7.8
Hz), 3.83(3H, s), 3.82(3H, s), 3.68(3H, s), 3.65(3
H, s), 3.62(3H, s), 3.53(3H, s), 3.28(2H, t, J=7.8
Hz), 3.25(2H, t, J=7.8 Hz), 2.68(1H, d-d-d, J=13.
4, 10.6, 4.3 Hz), 2.21(1H, d-d-d, J=13.4, 9.1, 4.3
Hz), 1.99(1H, d-d-d, J=13.4, 10.6, 4.3 Hz), 1.77
(1H, d-d-d, J=13.4, 9.1 4.3 Hz), 1.11(3H, s), 1.05
(3H, s), 0.56(3H, s), -3.80(2H, bs)．¹⁹ F-NMR (CDCl₃, CFCl₃ :内部標準) ppm : -73.94 (3F,
d, J=7.3 Hz)．

【００２１】

【実施例２】 8-(1-(-)-カンファニルオキシ-2,2,2-トリフルオロハイト゛ロオキシエチル)テ゛ユウテロホ
゜ルフィリンシ゛メチルエステル 8-CAMPOTFE-1[3]および 8-CAMPOTFE-2
[4]の合成アルコ゛ン 雰囲気下、8-(2,2,2-トリフルオロハイト゛ロオキシエチル)テ゛ユウテロホ゜
ルフィリン シ゛メチルエステル (0.98g, 1.54mmol) と (-)-カンファニルクロリ
ト゛(0.40g, 1.85mmol) の無水 CH₂Cl₂ 溶液 (80ml) に 4
-(シ゛メチルアミノ)ヒ゜リシ゛ン (0.66g, 5.41mmol) の無水 CH₂Cl₂
溶液 (20ml) を氷冷下でゆっくり滴下し、10分間攪拌し
た。反応終了後、反応液を氷水に注ぎ、10％塩酸水溶液
で中和した後 CH₂Cl₂ で抽出し、CH₂Cl₂ 層を水洗し、
無水硫酸マク゛ネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧で溶媒を留
去し、残渣をカラムクロマトク゛ラフィー（ SiO₂, CH₂Cl₂ -Et₂O, 9
7:3）で分離精製し、8-CAMPOTFE-1 ([3], 0.55g, 44％)
および 8-CAMPOTFE-2 ([4], 0.49g, 39％)を得た。 [3]: mp 198〜199℃． MS m/z: 816 (M⁺)． HRMS Calcd C₄₄H₄₇F₃N₄O₈ (M⁺): 816.335．Found: 816.
335．¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 10.54(1H, s), 10.13(1H, s), 10.
09(1H, s), 10.05(1H,s), 9.17(1H, s), 7.88(1H, q, J
=7.3 Hz), 4.48(2H, t, J=7.8 Hz), 4.34(2H,t, J=7.8
Hz), 3.79(3H, s), 3.78(3H, s), 3.75(3H, s), 3.67(3
H, s), 3.66(3H, s), 3.56(3H, s), 3.30(2H, t, J=7.8
Hz), 3.27(2H, t, J=7.8 Hz), 2.43(1H, d-d-d, J=14.
5, 11.5, 4.5 Hz), 1.91(2H, m), 1.66(1H, d-d-d, J=1
4.5, 10.5 4.5 Hz), 1.25(3H, s), 1.20(3H, s), 1.13
(3H, s), -3.83(2H, bs)．¹⁹ F-NMR (CDCl₃, CFCl₃ :内部標準) ppm : -74.06 (3F,
d, J=7.3 Hz)． [4]: mp 163〜165℃． MS m/z: 816 (M⁺)． HRMS Calcd C₄₄H₄₇F₃N₄O₈(M⁺): 816.335．Found: 816.3
35．¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 10.46(1H, s), 10.14(1H, s), 10.
10(1H, s), 10.07(1H,s), 9.18(1H, s), 7.92(1H, q, J
=7.3 Hz), 4.49(2H, d-t, J=7.8, 2.5 Hz), 4.35(2H,
t, J=7.8 Hz), 3.79(3H, s), 3.76(3H, d, J=2.5 Hz),
3.75(3H, s), 3.67(3H, s), 3.66(3H, s), 3.58(3H,
s), 3.31(2H, t, J=7.8 Hz), 3.27(2H, t,J=7.8 Hz),
2.69(1H, d-d-d, J=13.5, 10.5, 4.5 Hz), 2.21(1H, d-
d-d, J=13.5, 9.0, 4.5 Hz), 2.01(1H, d-d-d, J=13.5,
10.5, 4.5 Hz), 1.78(1H, d-d-d,J=13.5, 9.0, 4.5 H
z), 1.13(3H, s), 1.08(3H, s), 0.62(3H, s), -3.81(2
H, bs)．¹⁹ F-NMR (CDCl₃, CFCl₃ :内部標準) ppm : -73.97 (3F,
d, J=7.3 Hz)．

【００２２】

【実施例３】 3-(2,2,2-トリフルオロ-1-ハイト゛ロオキシエチル)テ゛ユウテロホ゜ルフィリンシ゛メチルエス
テル: 3-(R)TFDP [5] の合成アルコ゛ン 雰囲気下、3-CAMPOTFE-1 ([1], 0.62g, 0.76mmol)
の テトラヒト゛ロフラン(15ml)と メタノール (15ml) の混合溶媒に ソ
シ゛ウム ヒ゛ス(トリメチルシリル)アミト゛ の 1.0M テトラヒト゛ロフラン溶液 (7.5
5ml, 7.55mmol) を氷冷下でゆっくり滴下し、15 分間攪
拌した。反応終了後、反応液を氷水に注ぎ、10％塩酸水
溶液で中和した後 CH₂Cl₂ で抽出し、CH₂Cl₂ 層を水洗
し、無水硫酸マク゛ネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧で溶媒
を留去し、残渣をカラムクロマトク゛ラフィー（SiO₂, CH₂Cl₂ -Et
₂O，97:3〜95:5）で分離精製し、3-(R)TFDP ([5], 0.42
g, 88％) を得た。なお、[5]の立体は Mosher 法により
決定した。 [5]: mp 203〜204℃． MS m/z: 636 (M⁺)． HRMS Calcd C₃₄H₃₅F₃N₄O₅ (M⁺): 636.256．Found: 636.
257．¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 10.70(1H, s), 10.12(1H, s), 9.9
8(1H, s), 9.93(1H, s), 9.19(1H, s), 6.96(1H, d-q,
J=7.3, 4.9 Hz), 6.65(1H, d, J=4.9 Hz), 4.22(2H, t,
J=7.3 Hz), 4.20(2H, t, J=7.3 Hz), 3.77(3H, s), 3.
74(3H, s), 3.60(3H, s), 3.57(3H, s), 3.50(3H, s),
3.45(3H, s), 3.19(4H, t, J=7.3 Hz),-4.13(2H, bs)．¹⁹ F-NMR (CDCl₃, CFCl₃ :内部標準) ppm : -75.41 (3F,
d, J=7.3 Hz)．

【００２３】

【実施例４】 3-(2,2,2- トリフルオロ-1-ハイト゛ロオキシエチル)テ゛ユウテロホ゜ルフィリンシ゛メチルエ
ステル: 3-(S)TFDP[6]の合成アルコ゛ン 雰囲気下、3-CAMPOTFE-2 ([2], 0.49g, 0.60mmo
l) の テトラヒト゛ロフラン (24ml) とメタノール(24ml) の混合溶媒に
ソシ゛ウム ヒ゛ス(トリメチルシリル)アミト゛の 1.0M テトラヒト゛ロフラン溶液 (6.
00ml, 6.00mmol) を氷冷下でゆっくり滴下し、15 分間
攪拌した。反応終了後、反応液を氷水に注ぎ、10％塩酸
水溶液で中和した後 CH₂Cl₂ で抽出し、CH₂Cl₂ 層を水
洗し、無水硫酸マク゛ネシウム で乾燥した。ろ過後、減圧で溶
媒を留去し、残渣をカラムクロマトク゛ラフィー（ SiO₂, CH₂Cl₂ -Et
₂O ，97:3〜95:5）で分離精製し、3-(S)TFDP ([6], 0.3
7g, 98％) を得た。[6]の立体は Mosher 法により決定
した。 [6]： mp 203〜204℃． MS m/z: 636 (M⁺)． HRMS Calcd C₃₄H₃₅F₃N₄O₅ (M⁺): 636.256．Found: 636.
256．¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 10.71(1H, s), 10.15(1H, s), 10.0
1(1H, s), 9.98(1H, s), 9.21(1H, s), 6.96(1H, d-q,
J=7.3, 4.9 Hz), 6.67(1H, d, J=4.9 Hz), 4.25(2H, t,
J=7.3 Hz), 4.22(2H, t, J=7.3 Hz), 3.78(3H, s), 3.
74(3H, s), 3.60(3H, s), 3.58(3H, s), 3.53(3H, s),
3.47(3H, s), 3.21(4H, t, J=7.3 Hz),-4.08(2H, bs)．¹⁹ F-NMR (CDCl₃, CFCl₃ :内部標準) ppm : -75.41 (3F,
d, J=7.3 Hz)．

【００２４】

【実施例５】 8-(2,2,2-トリフルオロ-1-ハイト゛ロオキシエチル) テ゛ユウテロホ゜ルフィリンシ゛メチルエ
ステル:8-(R)TFDP [7] の合成アルコ゛ン 雰囲気下、8-CAMPOTFE-1 ([3], 0.50g, 0.61mmol)
の テトラヒト゛ロフラン(24ml)と メタノール(24ml) の混合溶媒にソシ゛
ウム ヒ゛ス(トリメチルシリル)アミト゛の 1.0M テトラヒト゛ロフラン溶液 (6.13m
l, 6.13mmol) を氷冷下でゆっくり滴下し、15分間攪拌
した。反応終了後、反応液を氷水に注ぎ、10％塩酸水溶
液で中和した後 CH₂Cl₂ で抽出し、 CH₂Cl₂ 層を水洗
し、無水硫酸マク゛ネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧で溶媒
を留去し、残渣をカラムクロマトク゛ラフィー（ SiO₂, CH₂Cl₂ -Et₂O
，97:3〜95:5）で分離精製し、8-(R)TFDP ([7], 0.35
g, 90％) を得た。[7]の立体は Mosher 法により決定し
た。 [7]： mp 243〜245℃． MS m/z: 636 (M⁺)． HRMS Calcd C₃₄H₃₅F₃N₄O₅ (M⁺): 636.256．Found: 636.
256．¹ H-NMR (CDCl₃) δ:10.67(1H, s), 10.17(1H, s), 10.0
7(1H, s), 9.92(1H, s), 9.13(1H, s), 6.96(1H, d-q,
J=7.3, 4.9 Hz), 6.67(1H, d, J=4.9 Hz), 4.38(2H, t,
J=7.8 Hz), 4.22(2H, t, J=7.8 Hz), 3.75(3H, s), 3.
66(3H, s), 3.61(3H, s), 3.60(3H, s), 3.59(3H, s),
3.43(3H, s), 3.29(2H, t, J=7.8 Hz),3.21(2H, t, J=
7.8 Hz), -4.09(2H, bs)．¹⁹ F-NMR (CDCl₃, CFCl₃ :内部標準) ppm : -75.42 (3F,
d, J=7.3 Hz)．

【００２５】

【実施例６】 8-(2,2,2-トリフルオロ-1-ハイト゛ロオキシエチル) テ゛ユウテロホ゜ルフィリンシ゛メチルエ
ステル：8-(S)TFDP[8]の合成アルコ゛ン 雰囲気下、8-CAMPOTFE-2 ([4], 0.44g, 0.54mmol)
の テトラヒト゛ロフラン(21ml)と メタノール(21ml) の混合溶媒に ソシ゛
ウム ヒ゛ス(トリメチルシリル)アミト゛の 1.0M テトラヒト゛ロフラン溶液 (5.39m
l, 5.39mmol) を氷冷下でゆっくり滴下し、15 分間攪拌
した。反応終了後、反応液を氷水に注ぎ、10％塩酸水溶
液で中和した後 CH₂Cl₂ で抽出し、CH₂Cl₂ 層を水洗
し、無水硫酸マク゛ネシウム で乾燥した。ろ過後、減圧で溶媒
を留去し、残渣をカラムクロマトク゛ラフィー（SiO₂, CH₂Cl₂ -Et₂O
，97:3〜95:5)で分離精製し、8-(S)TFDP ([8], 0.33g,
96％) を得た。[8]の立体は Mosher 法により決定し
た。 [8]： mp 243〜245℃． MS m/z: 636 (M⁺)． HRMS Calcd C₃₄H₃₅F₃N₄O₅ (M⁺): 636.256．Found: 636.
256．¹ H-NMR (CDCl₃) δ:10.67(1H, s), 10.18(1H, s), 10.0
8(1H, s), 9.92(1H, s), 9.13(1H, s), 6.96(1H, d-q,
J=7.3, 4.9 Hz), 6.67(1H, d, J=4.9 Hz), 4.38(2H, t,
J=7.8 Hz), 4.22(2H, t, J=7.8 Hz), 3.76(3H, s), 3.
66(3H, s), 3.61(3H, s), 3.60(3H, s), 3.59(3H, s),
3.43(3H, s), 3.29(2H, t, J=7.8 Hz),3.21(2H, t, J=
7.8 Hz), -4.09(2H, bs)．¹⁹ F-NMR (CDCl₃, CFCl₃ :内部標準) ppm : -75.41 (3F,
d, J=7.3 Hz)．

【００２６】

【実施例７】 3-(2,2,2- トリフルオロ-1-ハイト゛ロオキシエチル)テ゛ユウテロホ゜ルフィリンシ゛ナトリウ
ム: 3-(R)TFDPNa[9]の合成 3-(R)TFDP, ([5], 24.4mg, 0.038m mol) をトルエン50mlに
溶解し、別にNaOH 300mgをメタノール100ml に溶解した液1.2
ml を加え、１時間煮沸撹拌する。反応終了後、メタノールを
留去し、析出した結晶を濾集し、減圧乾燥して、3-(R)T
FDPNa ([9], 24mg, 92％)を得た。

【００２７】

【実施例８】 3-(2,2,2-トリフルオロ-1-ハイト゛ロオキシエチル)テ゛ユウテロホ゜ルフィリンシ゛ナトリウ
ム: 3-(S)TFDPNa[10]の合成 3-(S)TFDP, ([6], 24.4mg, 0.038m mol)をトルエン50mlに溶
解し、別にNaOH 300mgをメタノール100ml に溶解した液1.5ml
を加え、１時間煮沸撹拌する。反応終了後、メタノールを留
去し析出した結晶を濾集し、減圧乾燥して、3-(S)TFDPN
a ([10], 26.4mg, 101.1％)を得た。

【００２８】

【実施例９】 8-(2,2,2-トリフルオロ-1-ハイト゛ロオキシエチル) テ゛ユウテロホ゜ルフィリンシ゛ナトリウ
ム :8-(R)TFDPNa [11] の合成 8-(R)TFDPNa, ([7], 23.4mg, 0.036m mol) をトルエン50ml
に溶解し、別に NaOH 100mgをメタノール100ml に溶解した液
1.5ml を加え、１時間煮沸撹拌する。反応終了後、メタノー
ルを留去し析出した結晶を濾集し、減圧乾燥して8-(R)TF
DPNa ([11], 21.1mg, 105.5％)を得た。

【００２９】

【実施例１０】 8-(2,2,2-トリフルオロ-1-ハイト゛ロオキシエチル) テ゛ユウテロホ゜ルフィリンシ゛ナトリウ
ム: 8-(S)TFDPNa [12] の合成 8-(S)TFDP, ([8], 20.4mg, 0.032m mol) をトルエン50mlに
溶解し、別にNaOH 100mgをメタノール100ml に溶解した液1.5
ml を加え、１時間煮沸撹拌する。反応終了後、メタノールを
留去し析出した結晶を濾集し、減圧乾燥して8-(S)TFDPN
a ([12], 16.2mg, 74.3％) を得た。

【００３０】

【実施例１１】 3-(1-(-)-カンファニルオキシ-2,2,2-トリフルオロハイト゛ロオキシエチル) テ゛ユウテロ
ホ゜ルフィリン シ゛メチルエステル -銅Complex : 3-CAMPOTFE-Cu-1 [1
3]の合成 3-(1-(-)-カンファニルオキシ-2,2,2-トリフルオロハイト゛ロオキシエチル) テ゛ユウテロ
ホ゜ルフィリン シ゛メチルエステル: 3-CAMPOTFE-1, ([1] , 677 mg, 0.
83 mmol) と 酢酸銅(319 mg, 1.60 mmol) のメタノール(6.2
ml)-CH₂Cl₂ (45 ml) 懸濁液を １時間加熱還流した。冷
却後、減圧下で溶媒を留去し、カラムクロマトク゛ラフィー（SiO₂, C
H₂Cl₂-Et₂O，95:5）で単離精製し、3-CAMPOTFE-Cu-1,
([13], 668 mg, 92％) を得た。 mp 103〜105℃．

【００３１】

【実施例１２】 3-(1-(-)-カンファニルオキシ-2,2,2-トリフルオロハイト゛ロオキシエチル)-8-フォルミ
ル-テ゛ユウテロホ゜ルフィリン シ゛メチルエステル -銅 Complex-(1) :3-CAMPO
TFE-8-CHO-Cu-1 [14] の合成アルコ゛ン 雰囲気下、3-CAMPOTFE-Cu-1, ([13], 100 mg, 0.
11 mmol) と CH(OMe)₃(240μl, 2.19 mmol) の無水 CH₂
Cl₂ (2.0 ml) 溶液に SnCl₄ (66μl, 0.56 mmol) を氷
冷下でゆっくりと滴下し、氷冷を止め、室温で 2.5 時
間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水に注ぎ、飽和 N
aHCO₃ 水溶液で中和し、 CH₂Cl₂ 層を水洗し、無水硫酸
マク゛ネシウムで乾燥た。ろ過後、減圧で溶媒を除去し、残渣
をカラムクロマトク゛ラフィー（SiO₂, CH₂Cl₂ -Et₂O, 92:8）で単離
精製し、3-CAMPOTFE-8-CHO-Cu-1 ([14] , 92 mg,89％)
を得た。 mp 154〜155℃.

【００３２】

【実施例１３】 3-(1-(-)-カンファニルオキシ-2,2,2-トリフルオロハイト゛ロオキシエチル)-8-フォルミ
ル-テ゛ユウテロホ゜ルフィリン シ゛メチルエステル-(1) : 3-CAMPOTFE-8-CHO-1
[15] の合成 3-CAMPOTFE-8-CHO-Cu-1 ([14], 147 mg, 0.16 mmol) に
CF₃COOH (3.0 ml) および 濃H₂SO₄ (0.3 ml) を氷冷下
で滴下し、同温で１時間攪拌した。反応終了後、反応液
を氷水に注ぎ、5％NaOH 水溶液で中和し、CH₂Cl₂ で抽
出し、CH₂Cl₂ 層を水洗し、無水硫酸マク゛ネシウムで乾燥た。
ろ過後、減圧で溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトク゛ラフィー（S
iO₂, CH₂Cl₂-Et₂O, 93:7）で単離精製し、3-CAMPOTFE-8
-CHO-1 ([15],105mg,77％) を得た。 mp 127〜130℃．¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 11.42(1H, s), 10.68(1H, s), 10.
61(1H, s), 10.00(1H,s), 9.71(1H, s), 7.93(1H, q, J
=7.3 Hz), 4.23(2H, t, J=7.3 Hz), 4.21(2H,t, J=7.3
Hz), 4.04(3H, s), 3.84(3H, s), 3.63(3H, s), 3.62(3
H, s), 3.52(3H, s), 3.48(3H, s), 3.20(2H, t, J=7.3
Hz), 3.16(2H, t, J=7.3 Hz), 2.42(1H, d-d-d, J=13.
0, 11.0, 4.0 Hz), 1.93(1H, d-d-d, J=13.0, 11.0, 4.
0 Hz),1.89(1H, d-d-d, J=13.0, 10.0, 4.0 Hz), 1.67
(1H, d-d-d, J=13.0, 10.0, 4.0 Hz), 1.31(3H, s), 1.
22(3H, s), 1.16(3H, s), -3.63(2H, bs)．¹⁹ F-NMR (CDCl₃,CFCl₃ 内部標準) ppm : -74.22(3F, d,
J=7.3 Hz)．

【００３３】

【実施例１４】 3-(2,2,2-トリフルオロハイト゛ロオキシエチル)-8-フォルミル-テ゛ユウテロホ゜ルフィリン
シ゛メチルエステル-(1): 3-(R)TFADP [16]の合成アルコ゛ン 雰囲気下、3-CAMPOTFE-8-CHO-1 ([15], 80mg, 0.0
95mmol) の無水 テトラヒト゛ロフラン (3.8 ml) と無水 MeOH (3.
8 ml) の混合溶液にソシ゛ウム ヒ゛ス(トリメチルシリル)アミト゛の1.0M テト
ラヒト゛ロフラン溶液 (0.95ml, 0.95 mmol) を氷冷下でゆっく
り滴下し、15分間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水
に注ぎ、10％塩酸水溶液で中和した後CH₂Cl₂ で抽出し
CH₂Cl₂ 層を水洗し、無水硫酸マク゛ネシウムで乾燥した。ろ過
後、減圧で溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトク゛ラフィー（SiO₂,
CH₂Cl₂-Et₂O，90:10）で分離精製し、3-(R)TFADP ([1
6], 63mg, 100％) を得た。[16]の立体は Mosher 法に
より決定した。 mp 235〜237℃． MS m/z: 664 (M⁺)． HRMS Calcd C₃₅H₃₅N₄O₆F₃ (M⁺): 664.251．Found: 664.
251．¹ H-NMR (acetone-d⁶) δ: 11.36(1H, s), 10.57(1H,
s), 10.22(1H, s), 9.91(1H, s), 9.50(1H, s), 7.66(1
H, bs), 7.02(1H, q, J=7.3 Hz), 4.13(2H, t, J=7.3 H
z), 4.12(2H, t, J=7.3 Hz), 3.88(3H, s), 3.84(3H,
s), 3.59(3H, s),3.56(3H, s), 3.45(3H, s), 3.35(3H,
s), 3.13(2H, t, J=7.3 Hz), 3.09(2H, t, J=7.3 Hz),
-4.80(2H, bs)．¹⁹ F-NMR (acetone-d⁶, CFCl₃ 内部標準) ppm : -75.36
(3F, d, J=7.3 Hz)．

【００３４】

【実施例１５】 3-(1-(-)-カンファニルオキシ-2,2,2-トリフルオロハイト゛ロオキシエチル) テ゛ユウテロ
ホ゜ルフィリン シ゛メチルエステル -銅Complex-(2): 3-CAMPOTFE-Cu-2
[17] の合成 3-(1-(-)-カンファニルオキシ-2,2,2-トリフルオロハイト゛ロオキシエチル) テ゛ユウテロ
ホ゜ルフィリン シ゛メチルエステル -(2): 3-CAMPOTFE-2, ([2], 549 m
g, 0.67 mmol) と 酢酸銅 (259 mg, 1.30 mmol)の MeOH
(5.0 ml)-CH₂Cl₂ (36.5 ml) 懸濁液を １時間加熱還流
した。冷却後、減圧下で溶媒を留去し、カラムクロマトク゛ラフィー
（SiO₂, CH₂Cl₂-Et₂O ，95:5）で単離精製し、3-CAMPOT
FE-Cu-2 ([17], 590 mg, 100％) を得た。 mp 110〜112℃．

【００３５】

【実施例１６】 3-(1-(-)-カンファニルオキシ-2,2,2-トリフルオロハイト゛ロオキシエチル)-8-フォルミ
ル-テ゛ユウテロホ゜ルフィリン シ゛メチルエステル-Cu Complex-(2): 3-CAMPOT
FE-8-CHO-Cu-2 [18] の合成アルコ゛ン 雰囲気下、3-CAMPOTFE-Cu-2 ([17], 100 mg, 0.11
mmol) と CH(OMe)₃ (240μg, 2.19 mmol) の無水 CH₂C
l₂(2.0 ml) 溶液に SnCl₄ (66μl, 0.56 mmol)を氷冷下
でゆっくりと滴下し、氷冷を止め、室温で 2.5 時間攪
拌した。反応終了後、反応液を氷水に注ぎ、飽和 NaHCO
₃ 水溶液で中和し、 CH₂Cl₂ で抽出しCH₂Cl₂ 層を水洗
し、無水硫酸マク゛ネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧で溶媒
を除去し、残渣をカラムクロマトク゛ラフィー（SiO₂, CH₂Cl₂-Et₂O，
92:8）で単離精製し、3-CAMPOTFE-8-CHO-Cu-2 ([18], 7
4 mg, 72％) を得た。 mp 144〜146℃．

【００３６】

【実施例１７】 3-(1-(-)-カンファニルオキシ-2,2,2-トリフルオロハイト゛ロオキシエチル)-8-フォルミ
ル-テ゛ユウテロホ゜ルフィリン シ゛メチルエステル-(2) : 3-CAMPOTFE-8-CHO-2
[19]の合成 3-CAMPOTFE-8-CHO-Cu-2 ([18], 119 mg, 0.13 mmol) に
CF₃COOH (2.0 ml) および 濃H₂SO₄ (0.2 ml) を氷冷下
で滴下し、同温で１時間攪拌した。反応終了後、反応液
を氷水に注ぎ、５％ NaOH 水溶液で中和しCH₂Cl₂ 層を
水洗し、無水硫酸マク゛ネシウムで乾燥た。ろ過後、減圧で溶
媒を除去し、残渣をカラムクロマトク゛ラフィー（SiO₂, CH₂Cl₂-Et
₂O，93:7）で単離精製し、3-CAMPOTFE-8-CHO-2 ([19],
69 mg, 62％) を得た。 mp 133〜135℃．¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 11.44(1H, s), 10.74(1H, s), 10.
56(1H, s), 10.03(1H,s), 9.78(1H, s), 7.94(1H, q, J
=7.3 Hz), 4.24(2H, t, J=7.3 Hz), 4.22(2H,t, J=7.3
Hz), 4.02(3H, s), 3.84(3H, s), 3.63(3H, s), 3.62(3
H, s), 3.53(3H, s), 3.49(3H, s), 3.21(2H, t, J=7.3
Hz), 3.18(2H, t, J=7.3 Hz), 2.67(1H, d-d-d, J=13.
5, 11.0, 4.0 Hz), 2.28(1H, d-d-d, J=13.5, 9.0, 4.5
Hz),2.00(1H, d-d-d, J=13.5, 11.0, 4.5 Hz), 1.80(1
H, d-d-d, J=13.5, 9.0, 4.0Hz), 1.06(3H, s), 1.04(3
H, s), 0.48(3H, s), -3.52(2H, bs)．¹⁹ F-NMR (CDCl₃,CFCl₃ 内部標準) ppm : -4.03(3F, d,
J=7.3 Hz)．

【００３７】

【実施例１８】 3-(2,2,2-トリフルオロハイト゛ロオキシエチル)-8-フォルミル-テ゛ユウテロホ゜ルフィリン
シ゛メチルエステル-(2): 3-(S)TFADP [20] の合成アルコ゛ン 雰囲気下、3-CAMPOTFE-8-CHO-2 ([19], 53 mg, 0.
063 mmol) の無水テトラヒト゛ロフラン (2.5 ml) と無水 MeOH
(2.5 ml) の混合溶液に ソシ゛ウム ヒ゛ス(トリメチルシリル)アミト゛の 1.
0Mテトラヒト゛ロフラン溶液 (0.63ml, 0.63 mmol) を氷冷下でゆ
っくり滴下し、１５分間攪拌した。反応終了後、反応液
を氷水に注ぎ、１０％塩酸水溶液で中和した後 CH₂Cl₂
で抽出し、 CH₂Cl₂ 層を水洗し、無水硫酸マク゛ネシウムで乾
燥した。ろ過後、減圧で溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトク
゛ラフィー（SiO₂, CH₂Cl₂-Et₂O，90:10）で分離精製し、3-
(S)TFADP ([20], 39 mg, 94％) を得た。[20]の立体は
Mosher法により決定した。 mp 235〜237℃． MS m/z: 664 (M⁺)． HRMS Calcd C₃₅H₃₅N₄O₆F₃ (M⁺): 664.251．Found: 664.
250．¹ H-NMR (acetone-d⁶) δ: 11.38(1H, s), 10.59(1H,
s), 10.33(1H, s), 9.95(1H, s), 9.61(1H, s), 7.39(1
H, bs), 7.03(1H, q, J=7.3 Hz), 4.19(2H, t, J=7.8 H
z), 4.16(2H, t, J=7.8 Hz), 3.88(3H, s), 3.84(3H,
s), 3.59(3H, s),3.57(3H, s), 3.48(3H, s), 3.41(3H,
s), 3.15(2H, t, J=7.8 Hz), 3.13(2H, t, J=7.8 Hz),
-4.61(2H, bs)．¹⁹ F-NMR (acetone-d⁶, CFCl₃ 内部標準) ppm : -5.56(3
F, d, J=7.3 Hz)．

【００３８】

【実施例１９】 8-(1-(-)-カンファニルオキシ-2,2,2-トリフルオロハイト゛ロオキシエチル) テ゛ユウテロ
ホ゜ルフィリン シ゛メチルエステル-銅 Complex-(1): 8-CAMPOTFE-Cu-1
[21] の合成 8-(1-(-)-カンファニルオキシ-2,2,2-トリフルオロハイト゛ロオキシエチル) テ゛ユウテロ
ホ゜ルフィリン シ゛メチルエステル -(1) : 8-CAMPOTFE-1 ([3], 256 m
g, 0.31 mmol) と 酢酸銅(121 mg, 0.61 mmol)の MeOH
(2.3 ml)- CH₂Cl₂ (17 ml) 懸濁液を １時間加熱還流し
た。冷却後、減圧下で溶媒を留去し、カラムクロマトク゛ラフィー（S
iO₂, CH₂Cl₂-Et₂O, 95:5）で単離精製し、8-CAMPOTFE-C
u-1 ([21], 248 mg, 90％) を得た。 mp 220〜221℃．

【００３９】

【実施例２０】 8-(1-(-)-カンファニルオキシ-2,2,2-トリフルオロハイト゛ロオキシエチル)-3-フォルミ
ル-テ゛ユウテロホ゜ルフィリン シ゛メチルエステル-銅Complex-(1): 3-CHO-8-C
AMPOTFE-Cu-1 [22] の合成アルコ゛ン 雰囲気下、8-CAMPOTFE-Cu-1 ([21], 146 mg, 0.17
mmol) と CH(OMe)₃ (360μl, 3.29 mmol) の無水CH₂Cl
₂ (3.0 ml) 溶液に SnCl₄ (100μl, 0.86 mmol) を氷冷
下でゆっくりと滴下し、氷冷を止め、室温で２.５時間
攪拌した。反応終了後、反応液を氷水に注ぎ、飽和 NaH
CO₃ 水溶液で中和し、 CH₂Cl₂ 層を水洗し、無水硫酸マク
゛ネシウムで乾燥た。ろ過後、減圧で溶媒を除去し、残渣をカ
ラムクロマトク゛ラフィー（SiO₂, CH₂Cl₂-Et₂O, 90:10）で単離精製
し、3-CHO-8-CAMPOTFE-Cu-1 ([22],124 mg, 82％) を得
た。 mp 148〜150℃．

【００４０】

【実施例２１】 8-(1-(-)-カンファニルオキシ-2,2,2-トリフルオロハイト゛ロオキシエチル)-3-フォルミ
ル-テ゛ユウテロホ゜ルフィリン シ゛メチルエステル-(1) : 3-CHO-8-CAMPOTFE-1
[23] の合成 3-CHO-8-CAMPOTFE-Cu-1 ([22], 268 mg, 0.30 mmol) に
CF₃COOH (3.0 ml) および 濃H₂SO₄ (0.3 ml) を氷冷下
で滴下し、同温で１時間攪拌した。反応終了後、反応液
を氷水に注ぎ、5％NaOH 水溶液で中和し、CH₂Cl₂ 層を
水洗し、無水硫酸マク゛ネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧で
溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトク゛ラフィー(SiO₂, CH₂Cl₂-Et₂
O, 93:7)で単離精製し、3-CHO-8-CAMPOTFE-1 ([23], 23
3 mg, 93％)を得た。 mp 118〜120℃．¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 10.80(1H, s), 10.47(1H, s), 10.
45(1H, s), 9.68(1H,s), 8.63(1H, s), 7.98(1H, q, J=
7.3 Hz), 4.32(2H, t, J=7.8 Hz), 4.12(2H,t, J=7.8 H
z), 3.85(3H, s), 3.72(3H, s), 3.70(3H, s), 3.60(3
H, s), 3.28(2H, t, J=7.8 Hz), 3.10(2H, t, J=7.8 H
z), 3.06(3H, s), 2.89(3H, s), 2.51(1H, d-d-d, J=1
5.0, 11.5, 4.5 Hz), 2.02(1H, d-d-d, J=15.0, 9.5,
4.5 Hz), 1.97(1H, d-d-d, J=14.0, 11.5, 4.5 Hz), 1.
72(1H, d-d-d, J=14.0, 9.5, 4.5 Hz), 1.35(3H, s),
1.25(3H, s), 1.20(3H, s), -4.47(2H, bs)．¹⁹ F-NMR (CDCl₃, CFCl₃ 内部標準) ppm : -74.06(3F,
d, J=7.3 Hz)．

【００４１】

【実施例２２】 8-(2,2,2-トリフルオロハイト゛ロオキシエチル)-3-フォルミル-テ゛ユウテロホ゜ルフィリン
シ゛メチルエステル -(1): 8-(R)TFADP [24] の合成アルコ゛ン 雰囲気下、3-CHO-8-CAMPOTFE-1 ([23], 209 mg,
0.24 mmol) の無水テトラヒト゛ロフラン (9.9 ml) と無水 MeOH
(9.9 ml) の混合溶液にソシ゛ウム ヒ゛ス(トリメチルシリル)アミト゛の 1.0
M テトラヒト゛ロフラン溶液 (2.5ml, 2.5 mmol) を氷冷下でゆっ
くり滴下し、１５分間攪拌した。反応終了後、反応液を
氷水に注ぎ、10％塩酸水溶液で中和した後CH₂Cl₂で抽出
し、 CH₂Cl₂ 層を水洗し、無水硫酸マク゛ネシウムで乾燥し
た。ろ過後、減圧で溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトク゛ラフィ
ー（SiO₂, CH₂Cl₂-Et₂O, 90:10）で分離精製し、8-(R)TF
ADP ([24], 164 mg, 100％) を得た。[24]の立体は Mos
her法により決定した。 mp 118〜120℃． MS m/z: 664 (M⁺)． HRMS Calcd C₃₅H₃₅N₄O₆F₃ (M⁺): 664.251．Found: 664.
251．¹ H-NMR (acetone-d⁶) δ: 10.94(1H, s), 10.48(1H,
s), 10.31(1H, s), 9.70(1H, s), 8.89(1H, s), 7.10(1
H, d-q, J=5.0, 7.3 Hz), 6.95(1H, d, J=5.0 Hz), 4.2
7(2H, t, J=7.8 Hz), 4.13(2H, t, J=7.8 Hz), 3.74(3
H, s), 3.67(3H, s), 3.59(3H, s), 3.58(3H, s), 3.27
(2H, t, J=7.8 Hz), 3.15(3H, s), 3.14(3H, s), 3.12
(2H, t, J=7.8 Hz), -5.02(2H, bs)．¹⁹ F-NMR (acetone-d⁶, CFCl₃ 内部標準) ppm : -75.59
(3F, d, J=7.3 Hz)．

【００４２】

【実施例２３】 8-(1-(-)-カンファニルオキシ-2,2,2-トリフルオロハイト゛ロオキシエチル) テ゛ユウテロ
ホ゜ルフィリン シ゛メチルエステル-銅 Complex-(2): 8-CAMPOTFE-Cu-2
[25]の合成 8-(1-(-)-カンファニルオキシ-2,2,2-トリフルオロハイト゛ロオキシエチル) テ゛ユウテロ
ホ゜ルフィリン シ゛メチルエステル-(2) : 8-CAMPOTFE-2 ([4], 609 mg,
0.75 mmol) と 酢酸銅(287 mg, 1.44 mmol)の MeOH
(5.5 ml)- CH₂Cl₂(40.5 ml) 懸濁液を１時間加熱還流し
た。冷却後、減圧下で溶媒を留去し、カラムクロマトク゛ラフィー（S
iO₂, CH₂Cl₂-Et₂O, 95:5）で単離精製し、8-CAMPOTFE-C
u-2 ([25], 535 mg, 82％) を得た。 mp 113〜115℃．

【００４３】

【実施例２４】 8-(1-(-)-カンファニルオキシ-2,2,2-トリフルオロハイト゛ロオキシエチル)-3-フォルミ
ル-テ゛ユウテロホ゜ルフィリン シ゛メチルエステル-銅Complex-(2): 3-CHO-CA
MPOTFE-Cu-2 [26] の合成アルコ゛ン 雰囲気下、8-CAMPOTFE-Cu-2 ([25], 50 mg, 0.057
mmol) と CH(OMe)₃ (120μl, 1.10 mmol) の無水CH₂Cl
₂(1.0 ml) 溶液に SnCl₄ (30μl, 0.26 mmol)を氷冷下
でゆっくりと滴下し、氷冷を止め、室温で２.５時間攪
拌した。反応終了後、反応液を氷水に注ぎ、飽和 NaHCO
₃ 水溶液で中和しCH₂Cl₂ 層を水洗し、無水硫酸マク゛ネシウム
で乾燥した。ろ過後、減圧で溶媒を除去し、残渣をカラムク
ロマトク゛ラフィー（ SiO₂, CH₂Cl₂-Et₂O, 90:10）で単離精製
し、3-CHO-CAMPOTFE-Cu-2 ([26],38 mg, 74％) を得
た。 mp 183〜185℃．

【００４４】

【実施例２５】 8-(1-(-)-カンファニルオキシ-2,2,2-トリフルオロハイト゛ロオキシエチル)-3-フォルミ
ル-テ゛ユウテロホ゜ルフィリン シ゛メチルエステル-(2) : 3-CHO-8-CAMPOTFE-2
[27] の合成 3-CHO-CAMPOTFE-Cu-2 ([26], 168 mg, 0.19 mmol) に C
F₃COOH (3.0 ml) および濃H₂SO₄ (0.3 ml) を氷冷下で
滴下し、同温で１時間攪拌した。反応終了後、反応液を
氷水に注ぎ、5％NaOH 水溶液で中和しCH₂Cl₂ で抽出しC
H₂Cl₂ 層を水洗し、無水硫酸マク゛ネシウムで乾燥た。ろ過
後、減圧で溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトク゛ラフィー（SiO₂,
CH₂Cl₂-Et₂O, 93:7）で単離精製し、3-CHO-8-CAMPOTFE
-2 ([27], 130 mg, 83％) を得た。 mp 125〜127℃．¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 10.99(1H, s), 10.75(1H, s), 10.
36(1H, s), 9.79(1H,s), 9.06(1H, s), 8.00(1H, q, J=
7.3 Hz), 4.32(2H, t, J=7.3 Hz), 4.17(2H,t, J=7.3 H
z), 3.88(3H, s), 3.71(3H, s), 3.65(3H, s), 3.62(3
H, s), 3.27(2H, t, J=7.3 Hz), 3.17(6H, s), 3.15(2
H, t, J=7.3 Hz), 2.73(1H, d-d-d, J=13.5, 11.0, 3.5
Hz), 2.29(1H, d-d-d, J=13.5, 9.5, 4.5 Hz), 2.04(1
H, d-d-d, J=13.5, 11.0, 4.5 Hz), 1.82(1H, d-d-d, J
=13.5, 9.5, 3.5 Hz), 1.15(3H,s), 1.09(3H, s), 0.66
(3H, s), -3.98(2H, bs)．¹⁹ F-NMR (CDCl₃, CFCl₃ 内部標準) ppm : -73.94(3F,
d, J=7.3 Hz)．

【００４５】

【実施例２６】 8-(2,2,2-トリフルオロハイト゛ロオキシエチル)-3-フォルミル-テ゛ユウテロホ゜ルフィリン
シ゛メチルエステル-(2): 8-(S)TFADP [28] の合成アルコ゛ン 雰囲気下、3-CHO-8-CAMPOTFE-2 ([27], 108 mg,
0.13 mmol) の無水テトラヒト゛ロフラン (5.1 ml) と無水 MeOH
(5.1 ml) の混合溶液にソシ゛ウム ヒ゛ス(トリメチルシリル)アミト゛の 1.0
Mテトラヒト゛ロフラン溶液 (1.3ml, 1.3 mmol) を氷冷下でゆっく
り滴下し、１５分間攪拌した。反応終了後、反応液を氷
水に注ぎ、10％塩酸水溶液で中和した後CH₂Cl₂ で抽出
し、CH₂Cl₂ 層を水洗し、無水硫酸マク゛ネシウムで乾燥した。
ろ過後、減圧で溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトク゛ラフィー（S
iO₂, CH₂Cl₂-Et₂O, 90:10）で分離精製し、8-(S)TFADP
([28], 84 mg, 99％) を得た。[28]の立体は Mosher 法
により決定した。 mp 118〜120℃． MS m/z: 664 (M⁺)． HRMS Calcd C₃₅H₃₅N₄O₆F₃ (M⁺): 664.251．Found: 664.
251．¹ H-NMR (acetone-d⁶) δ: 10.89(1H, s), 10.46(1H,
s), 10.25(1H, s), 9.67(1H, s), 8.81(1H, s), 7.10(1
H, d-q, J=5.0, 7.3 Hz), 6.96(1H, d, J=5.0 Hz), 4.2
6(2H, t, J=7.8 Hz), 4.11(2H, t, J=7.8 Hz), 3.73(3
H, s), 3.67(3H, s), 3.58(3H, s), 3.57(3H, s), 3.27
(2H, t, J=7.8 Hz), 3.12(2H, t, J=7.8 Hz), 3.11(3H,
s), 3.09(3H, s), -5.08(2H, bs)．¹⁹ F-NMR (acetone-d⁶, CFCl₃ 内部標準) ppm : -75.56
(3F, d, J=7.3 Hz)．

【００４６】

【実施例２７】 3-(2,2,2-トリフルオロ-1-ハイト゛ロオキシエチル)-8-フォルミル-テ゛ユウテロホ゜ルフィ
リン シ゛ナトリウム: 3-(R)TFADPNa [29] の合成 3-(R)TFADP, ([5], 11.2mg, 0.016m mol) をトルエン50mlに
溶解し、別にNaOH 300mgをメタノール100ml に溶解した液0.6
5ml を加え、１時間煮沸撹拌する。反応終了後、メタノール
を留去し析出した結晶を濾集し減圧乾燥して3-(R)TFADP
Na ([29], 7.2mg,62％)を得た。

【００４７】

【実施例２８】 3-(2,2,2-トリフルオロ-1-ハイト゛ロオキシエチル)-8-フォルミル-テ゛ユウテロホ゜ルフィ
リンシ゛ナトリウム:3-(S)TFADPNa[30]の合成 3-(S)TFADP, ([20], 8.0mg, 0.012m mol)をトルエン50mlに
溶解し、別にNaOH 300mgをメタノール100ml に溶解した液0.6
ml を加え、１時間煮沸撹拌する。反応終了後、メタノールを
留去し析出した結晶を濾集し減圧乾燥して3-(S)TFADPNa
([30], 6.3mg,76.8％)を得た。

【００４８】

【実施例２９】 8-(2,2,2-トリフルオロ-1-ハイト゛ロオキシエチル) -3-フォルミル- テ゛ユウテロホ゜ル
フィリン シ゛ナトリウム : 8-(R)TFADPNa [31] の合成 8-(S)TFADP,([24], 14.2mg, 0.021m mol) をトルエン50mlに
溶解し、別にNaOH 100mgをメタノール100ml に溶解した液1.0
ml を加え、１時間煮沸撹拌する。反応終了後、メタノールを
留去し析出した結晶を濾集し、減圧乾燥して、8-(R)TFA
DPNa ([31], 11.1mg, 76.5％) を得た。

【００４９】

【実施例３０】 8-(2,2,2-トリフルオロ-1-ハイト゛ロオキシエチル) -3-フォルミル-テ゛ユウテロホ゜ルフ
ィリン シ゛ナトリウム : 8-(S)TFADPNa [32] の合成 8-(S)TFADP,([28], 19.0mg, 0.028m mol) をトルエン50mlに
溶解し、別にNaOH 100mgをメタノール100ml に溶解した液1.5
ml を加え、１時間煮沸撹拌する。反応終了後、メタノールを
留去し、析出した結晶を濾集し、減圧乾燥して、8-(S)T
FADPNa,([32],17.3mg,89.1％) を得た。

【００５０】

【実施例３１】１ml当たり３.５×１０⁵ 個のＫＡＴＯ-
III胃癌細胞が生育するＤＭ２０１培地に、3-(R)TFDPNa
[9]、3-(S)TFDPNa[10]、8-(R)TFDPNa[11]、8-(S)TFDPNa
[12]、3-(R)TFADPNa[29]、3-(S)TFADPNa[30]、8-(R)TFA
DPNa[31]、8-(S)TFADPNa[32]を各々１ml当たり２.５μ
ｇ投与し、Tissue Culture Flask(IWAKI GLASS) を用い
て３７℃で５％炭酸ガスの雰囲気で２４時間培養した。
培養後、６００ｒｐｍで１０分遠沈し細胞と上澄液を分
離した。各々の検体は凍結保存し、分析時に解凍した。
各々の検体１００μｌを採取し、２.５％ジイソプロピ
ルアミン含有メタノール９００μｌを加え５分間震盪
後、３０００ｒｐｍで１０分遠沈し上澄液をＨＰＬＣで
分離した。各々の投与したポルフィリンの保持時間にお
ける各検体の分析結果を下記の表に示す。

【００５１】

【表１】 上記の結果から、3-(S)TFDPNa[10]はその光学異性体で
ある、3-(R)TFDPNa[9]と比較して１５倍程度の癌細胞へ
の取り込みがみられ、明らかに立体の差が現れている。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 松本 貴司 兵庫県明石市魚住町西岡1088−３ (72)発明者 高木 俊之 大阪府交野市郡津１丁目49−７ (72)発明者 小山 まゆみ 大阪府寝屋川市松屋町４−４

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次の式 【化１】 (式中、Rは、-Na又は、-CH₃、R¹ 及び R² は、一方が
   (R)-CH(OH)-CF₃、又は(S)-CH(OH)-CF₃ のとき、他方が
   -H 或いは -CHO ）で表されるCF₃ 置換基を有する光学
   活性ポルフィリン誘導体及びその塩。