JPH09263583A - Ｎ−ベンジルインドールの調製法 - Google Patents

Ｎ−ベンジルインドールの調製法

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JPH09263583A
JPH09263583A JP8311942A JP31194296A JPH09263583A JP H09263583 A JPH09263583 A JP H09263583A JP 8311942 A JP8311942 A JP 8311942A JP 31194296 A JP31194296 A JP 31194296A JP H09263583 A JPH09263583 A JP H09263583A
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alkyl
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JP8311942A
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Nicholas James Bach
ジェームズ バーク ニコラス
Richard Baker Stephen
リチャード ベイカー スティーヴン
Jeremy Gilmore
ギルモア ジェレミー
Russell Andrew Lewthwaite
アンドリュー ルースウェイト ラッセル
Alexander Mckillop
マッキロップ アレクサンダー
Jason Scott Sawyer
スコット ソーヤー ジェイソン
George Richard Stephenson
リチャード スティーヴンソン ジョージ
Michael William John Urquhart
ウィリアム ジョン アーカート マイケル
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University of East Anglia
Eli Lilly and Co
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University of East Anglia
Eli Lilly and Co
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 N-ベンジルインドール化合物を実質的に純粋
な光学的対掌体の形で調製する方法の提供。 【解決手段】式（ＩＩ）のインドリン化合物を、式（Ｉ
ＩＩ）のエポキシド化合物と反応させることにより、式
（Ｉ）のN-ベンジルインドールを調製する。 【化１】 【化２】 【化３】 【化４】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、N-ベンジルインド
ールの調製法、及びその方法において使用するための中
間体、及びその方法により得られるある種の実質的に光
学的に純粋なN-ベンジルインドールに関する。
【０００２】
【従来の技術】第EP-A-0469833号には、下式の化合物を
含むある種のN-ベンジルインドール及びその塩が開示さ
れている。
【０００３】
【化２４】
【０００４】（式中、Ｒ1 は水素、ハロ、Ｃ1-4 アルキ
ル、Ｃ1-4 アルコキシ、ニトリル、任意に保護されたカ
ルボキシ、任意に保護されたテトラゾリル、トリハロメ
チル、ヒドロキシ‐Ｃ1-4 アルキル、アルデヒド、−Ｃ
Ｈ2 Ｚ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ又は−ＣＨ2 ＣＨ2 Ｚ（式中
のＺは任意に保護されたカルボキシ又は任意に保護され
たテトラゾリルである。）であり；Ｒ2 はハロ、ニトリ
ル、任意に保護された酸基又は−ＣＯＮＲ7 Ｒ8 （式中
のＲ7 及びＲ8 は水素又はＣ1-4 アルキルである。）で
あり；Ｒ4 はＣ2-4 アルキル、又は−ＣＯＮＲ7 Ｒ8 又
は任意に保護された酸基で置換されたＣ2-4 アルキルで
あり；Ｒ5 は下式：
【０００５】
【化２５】
【０００６】（式中、Ｗは−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ
−、−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、Ｒ9 は水
素、ハロ、Ｃ1-4 アルキル、Ｃ1-4 アルコキシ又はトリ
ハロメチルであり、Ｒ10は水素、Ｃ1-4 アルキル、Ｃ
2-6 アルケニル、Ｃ3-6 シクロアルキル又はＣ1-4 アル
キル‐Ｃ3-6 シクロアルキルである。）であり；Ｒ6 は
水素又はＣ1-4 アルキルであり；Ｘは−Ｏ−（ＣＨ2)n
ＣＲ11Ｒ 12−、−ＣＲ11Ｒ12−、−ＣＲ11Ｒ12−（ＣＨ
2)n ＣＲ13Ｒ14−、又は−ＣＲ11＝ＣＲ12−（式中のＲ
11、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14は各々水素又はＣ1-4 アルキル
であり、かつｎは０、１又は２である。）であり、かつ
Ｙは−Ｏ−ＣＲ15Ｒ16−、−ＣＲ15＝ＣＲ16−又は−Ｃ
Ｒ15＝ＣＲ16−ＣＲ17Ｒ18−（式中のＲ15、Ｒ16、Ｒ17
及びＲ18は各々水素又はＣ1-4 アルキルである。）であ
る。） 第EP-A-0469833号に開示されている化合物のうち、特に
重要な化合物は下式で表される。
【０００７】
【化２６】
【０００８】第EP-A-0469833号に開示されている化合物
はロイコトリエン拮抗剤であり、ロイコトリエンが関係
する病気の治療に使用されることが示されている。これ
らの病気には、例えば、外因性喘息及び農夫肺のような
産業性喘息のようなアレルギー性の肺の疾患、及び例え
ばアレルギー性の皮膚病のような急性又は慢性の感染症
を伴うその他の炎症性疾患のようなロイコトリエンが気
管支痙攣の原因媒介物であると考えられる肺系のアレル
ギー反応、異所性又はアトピー性湿疹、乾癬、接触過敏
症及び血管神経性浮腫、気管支炎及び膵嚢胞性繊維炎及
びリウマチ熱が含まれる。第EP-A-0469833号に開示され
ている化合物はまた、例えば冠状動脈の病気及び心筋梗
塞のようなショック及び虚血性心疾患、脳血管性の病
気、及び腎臓虚血のような腎臓の病気のような導管病の
治療にも可能性がある。第EP-A-0469833号には、本明細
書に開示されているN-ベンジルインドールの調製法がい
くつか開示されている。しかしながら、第EP-A-0469833
号に開示されている方法を用いて得られる全収率は高く
はなく、化合物は一般的にはラセミ体の形で得られる。
前述の式（Ｉ′）の化合物の場合を含む多くの場合に
は、キラルなアミンとの反応の後の分別再結晶又はキラ
ルなクロマトグラフィー支持体上での分割のような従来
の方法による光学的対掌体の分割は非常に困難であるこ
とが見いだされている。それにもかかわらず、前述の式
（Ｉ′）の化合物のS-光学的対掌体が好ましく、薬学的
に優れていることが見いだされた。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】したがって本発明の目
的は、前述のN-ベンジルインドールを調製する改良方法
を提供することである。本発明の更なる目的は、そのよ
うなN-ベンジルインドールを実質的に純粋な光学的対掌
体の形で調製する方法を提供することである。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明の一面によれば、
式：
【００１１】
【化２７】
【００１２】のインドリン化合物を、式：
【００１３】
【化２８】
【００１４】のエポキシド化合物と反応させて、式：
【００１５】
【化２９】
【００１６】（式中、Ｒ2aはＲ2 に関して列挙された基
から選択されるか、Ｒ2a−Ｘ−が保護されたヒドロキシ
ル基であり、Ｚ′は前述の定義のとおりの式−Ｙ−Ｒ5
の基であるか、式−Ｙ−Ｒ5 の基に変換されうる置換基
である。）の化合物を形成する工程を含む方法が提供さ
れる。いずれにしても、基Ｗは前述の式（ＩＩ）及び
（ＩＩＩ）の化合物間の反応中化学的に安定でなければ
ならない。結合基Ｙは好ましくはビニル基−ＣＲ15＝Ｃ
Ｒ16−であるから、置換基Ｚ′は好ましくはオレフィン
化反応によりビニル基に変換しうる基である。好ましい
オレフィン化法は以下に記載するようなパラジウム塩触
媒Heckカップリングであり、したがってＺ′は好ましく
はCl、Br、Ｉのような脱離基か、トリフルオロメチルス
ルホネート又はトシレートのようなスルホネートであ
る。この場合の最も好ましい置換基Ｚ′はBrである。そ
の他の好ましいオレフィン化にはWittig反応が含まれ
る。その場合には、置換基Ｚ′は好ましくは−ＣＨＯ
か、アセタールのような保護された−ＣＨＯである。反
応は、乾燥アセトニトリルのような適する溶媒中で実施
する。好ましくは過塩素酸マグネシウムのようなルイス
酸の存在下で実施する。
【００１７】前述の式（Ｉ）において、ハロ置換基は例
えばクロロ、ブロモ及びフルオロであり、好ましくはク
ロロである。Ｃ1-4 アルキル基にはメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル及びtert- ブチルが含ま
れ、好ましくはメチル又はエチルであり、Ｃ1-4 アルコ
キシ基はそのようなアルキル基の一に酸素が結合したも
のである。ヒドロキシＣ1-4 アルキル基は、好ましくは
式ＨＯ（ＣＨ2)n −（式中のｎは１乃至４である）のヒ
ドロキシ置換Ｃ1-4 アルキル基であり、好ましい例はヒ
ドロキシメチルである。Ｃ3-6 シクロアルキル基には、
例えばシクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキ
シルが含まれ、好ましくはシクロプロピルである。Ｃ
3-6 シクロアルキル基はＣ1-4 アルキル基で置換しう
る。Ｃ2-6 アルケニル基は好ましくはプロペニル又はイ
ソプロペニルである。トリハロメチル基は好ましくはト
リフルオロメチル基である。任意に置換されたフェニル
基は、フェニル自体、又は１個以上の、好ましくは１乃
至３個の、Ｃ1-4 アルキル、特にメチル、Ｃ1-4 アルコ
キシ、特にメトキシ及びエトキシ、ヒドロキシ、ニト
ロ、シアノ、ハロ、特にクロロ又はフルオロ、トリハロ
メチル、特にトリフルオロメチル、カルボキシＣ1-4 ア
ルコキシ‐カルボニル、及び任意に保護されたテトラゾ
リルから選択された置換基で置換されたフェニルであ
る。酸基は、薬化学において従来使用される酸基であれ
ばいずれでもよく、その用語には、例えばテトラゾリル
(1H-テトラゾール-5- イル) 、カルボキシ（−ＣＯＯ
Ｈ）、ホスホネート（−ＰＯ（ＯＨ)2）、スルホネート
（−ＳＯ2 ＯＨ）、アシルスルホンアミド（−ＣＯＮＨ
ＳＯ2 Ｒ、式中のＲは好ましくはＣ1-4 アルキル又は任
意に置換されたフェニルである）又はシアノグアニジニ
ル（−ＮＨＣ（ＮＨ2)＝ＮＣＮ）が含まれる。特に好ま
しい例はテトラゾリル及びカルボキシである。Ｒ5 が下
式の基である場合には、
【００１８】
【化３０】
【００１９】以下の種類の基：
【００２０】
【化３１】
【００２１】が含まれ、キノリン-2- イル基が最も好ま
しい。Ｒ1 は好ましくは水素又はハロゲンであり、特に
水素である。水素以外の場合には、好ましくはインドー
ル核の4-位に結合している。Ｒ2 −Ｘ−基はインドール
核の6-又は7-位に結合しているが、Ｘが酸素原子を媒介
とする−Ｏ−（ＣＨ2)n ＣＲ11Ｒ12−の場合には、Ｒ2
は好ましくは酸基であり、特にテトラゾリル又はカルボ
キシルである。Ｒ5 は、好ましくは式中の置換基Ｒ9 、
好ましくは水素又はハロが7-位に結合しているキノリン
-2- イルである。基Ｒ5 −Ｙ−はフェニル核の2-、3-又
は4-位に結合しうるが、Ｙが酸素原子を媒介とする−Ｏ
−ＣＲ15Ｒ16−の場合には、Ｒ 5 −Ｙ−は好ましくは3-
位に結合している。Ｒ6 基は好ましくは水素であるが、
Ｃ1-4 アルキルの場合には好ましくは3-位に結合してい
る。結合基Ｘは、好ましくは−Ｏ−ＣＲ11Ｒ12−又は−
ＣＲ11Ｒ12−ＣＲ13Ｒ14−であり、式中のＲ11、Ｒ12、
Ｒ13及びＲ14は好ましくは水素である。結合基Ｙは好ま
しくは式−Ｏ−ＣＲ15Ｒ16−、−ＣＲ15＝ＣＲ16−であ
り、式中のＲ15及びＲ16は好ましくは水素である。
【００２２】式（Ｉ）の化合物の酸置換基が調製中に保
護を必要とする場合には、従来の保護基により保護しう
る。最適な生物学的性質を有する好ましい化合物はその
ような保護された化合物から誘導される保護されていな
い化合物であるけれども、そのような保護された化合物
は本発明の範囲内に含まれる。カルボキシは、酸性カル
ボン酸基の一時的な保護に使用される公知のエステル形
成基を含む保護基により保護しうる。一般的に使用され
るそのような基の例は、アリールメチル基、ハロアルキ
ル基、トリアルキルシリル基、アルキル基、及びアルケ
ニル基のような容易に加水分解しうる基である。好まし
い保護されたカルボキシはＣ1-4 アルコキシ‐カルボニ
ルである。その他のカルボキシ保護基は、E.Haslamによ
るProtective Groups in Organic Chemistryに記載され
ている。そのような保護基はまた、ホスホネート及びス
ルホネート置換基の保護にも適する。更に、調製過程に
おいては通常テトラゾリル基の保護も必要であり、この
目的のための公知の保護基には式−ＣＲ′Ｒ″Ｒ″′
（式中、Ｒ′及びＲ″は水素、Ｃ1-4 アルキル又は１個
以上の、例えばＣ1-4 アルコキシのような電子供与基で
任意に置換されたフェニルであり、かつＲ″′は１個以
上の電子供与基で任意に置換されたフェニルである）の
基が含まれる。好ましい例にはトリチル及びベンズヒド
リルが含まれる。酸置換基がテトラゾリルの場合には、
最も好ましい方法は、前駆物質ニトリル化合物に関する
最初の反応工程の実施、及び合成の最終工程時又はその
付近におけるアジドとの反応によるニトリル基のテトラ
ゾリルへの変換を含む。
【００２３】式（Ｉ）の化合物に関して本明細書におい
て定義されている全てのその他の置換基は、本発明にし
たがって化合物（ＩＩ）を化合物（ＩＩＩ）と反応させ
る場合に存在しうるし、置換基は実質的にこの反応工程
を妨げないとされている。本明細書に記載されている好
ましい全合成経路におけるその他のいくつかの反応工程
においてはある種の置換基に副反応がおこりうることは
認められよう。当業者は副反応がおこりうる点を認め
て、適する保護基等により副反応を回避するであろう。
前述の定義の式（ＩＶ）の化合物は本発明の更なる面を
形成する。好ましくは、本発明による方法は更に式（Ｉ
Ｖ）の化合物を式（ＩＶａ）の化合物に変換する工程を
含む。
【００２４】
【化３２】
【００２５】（式中、Ｒ4aはＣ2-4 アルキル又はシア
ノ、ヒドロキシ、−ＣＯＮＲ7 Ｒ8 により置換されたＣ
2-4 アルキル、又は任意に保護された酸基である。）。
例えば、本発明は好ましくは、式（ＩＶ）の化合物をオ
レフィン（Ｖ）に変換する工程を更に含む式（Ｉ）の化
合物を調製する前述のような方法を提供する。
【００２６】
【化３３】
【００２７】式（ＩＶ）の化合物は、Corey-Winterオレ
フィン法を用い、チオカーボネート（Ｖａ）：
【００２８】
【化３４】
【００２９】を経てオレフィンに変換されうる。例え
ば、チオカーボネートを得るのにジクロロメタン中で1,
1 ′- チオカルボニルジイミダゾールと4-ジメチルアミ
ノピリジンを用い、次いでチオカーボネートをオレフィ
ンに変換するのに1,3-ジメチル-2- フェニル-1,3,2- ジ
アザホスホリジンのような三価の燐試薬を使用しる。こ
の反応は好ましくはＴＨＦのような溶媒中で実施され
る。式（Ｖ）のオレフィンは、テトラヒドロフラン中で
ボラン‐テトラヒドロフラン錯体（ＢＨ3 ‐ＴＨＦ）を
用いて加熱するようなホウ素化水素化‐酸化、その後の
水、アルカリ金属水酸化物及び過酸化水素の添加によ
り、好ましくは対応するアルコール（ＶＩ）に変換され
る。
【００３０】
【化３５】
【００３１】好ましくは、本発明の方法は次いで、前記
インドリンアルコール化合物を下式の対応するインドー
ル化合物に酸化する工程を含む。
【００３２】
【化３６】
【００３３】そのような酸化は、ジクロロメタン中でク
ロロトリメチルシラン及びトリエチルアミンと反応さ
せ、次いで2,3-ジクロロ-5,6- ジシアノ-1,4- ベンゾキ
ノン（ＤＤＱ）のような温和な酸化剤を用いて処理する
ことにより便宜的に成就しうる。好ましくは、式（ＶＩ
Ｉ）のインドールアルコールは次いで式（ＩＶａ）の化
合物に変換される。
【００３４】
【化３７】
【００３５】この工程は好ましくは、（ｉ）例えばトリ
フルオロメチルスルホン酸無水物と温和な塩基を用いた
処理によりヒドロキシル基をトリフルオロメチルスルホ
ネートに変換するように、ヒドロキシル基をアニオン性
脱離基に変換すること、次いで（ｉｉ）例えば非プロト
ン溶媒中における、シアナイドイオンとの反応、又はＮ
ＣＣＨ2 ＣＯ2 Ｈ及びリチウムジイソプロピルアミド、
又はＣＨ3 ＣＮ及びリチウムジイソプロピルアミドを用
いたシアノメチル化のような適する求核試薬との反応に
より所望のＲ4a基を生成することにより実施しうる。Ｒ
2a−Ｘ−が保護されたヒドロキシル基である場合には、
本発明による方法は更に、式（ＶＩＩ）の化合物から保
護基Ｒ2aを除去し、保護基を除去した化合物を式Br−
（ＣＨ2)n ＣＲ11Ｒ12−Ｒ2(式中のｎ、Ｒ11及びＲ12は
前述の定義のとおりである。）の化合物と反応させて下
式の化合物を形成する工程を含みうる。
【００３６】
【化３８】
【００３７】保護基Ｒ2aは、ジクロロメタンのような溶
媒中、三臭化ホウ素のような従来のO-脱アルキル化剤を
用い便宜的に除去しうる。好ましい実施態様において
は、本発明は、Ｚ′がアニオン性脱離基である、好まし
くはBrである式（ＩＶａ）の化合物を、式ＣＨＲ15＝Ｃ
Ｒ16−Ｒ5 の化合物とHeckのカップリング反応で反応さ
せ、下式の化合物を形成する工程を含む、Ｙが−ＣＲ15
＝ＣＲ16−である式（Ｉ）の化合物を調製する方法を提
供する。
【００３８】
【化３９】
【００３９】Heckのカップリング反応は、触媒としての
パラジウム塩、極性溶媒、塩基、及び一座又は二座のホ
スフィン配位子の存在を必要とする。例えば、反応は好
ましくはアセトニトリル及びトリエチルアミン中でビス
ジフェニルホスフィノプロパン、二塩化パラジウムを使
用する。式（ＶＩＩＩ）の化合物の場合には、反応は９
０乃至１００℃の温度においてシールしたびんの中で実
施しうることが見いだされた。式（ＩＸ）中のＲ2aがシ
アノであり、及び／又はＲ4aがシアノ‐Ｃ2-4 アルキル
の場合には、式（ＩＸ）の化合物はBu3Sn Ｎ3 のような
アジドと反応してシアノ基をテトラゾリル基に変換しう
る。好ましくは、式（ＩＩＩ）の化合物は下式の化合物
のエポキシ化により形成される。
【００４０】
【化４０】
【００４１】エポキシ化は、好ましくはその全ての開示
が本明細書において参考として導入されている第US-A-4
471130号又は第US-A-4900847号に記載されているような
Sharpless の非対称エポキシ化である。このエポキシ化
は、不活性非プロトン溶媒中でチタンアルコキシド、有
機ヒドロペルオキシド、及びキラルなグリコールを用い
て実施される。好ましい試薬は、Ti（Ｏi Pr)4、t-BuＯ
ＯＨ及びジエチルタルトレートである。ジエチルタルト
レートがL-(+)-異性体である場合には、得られる式（Ｉ
ＩＩ）の化合物は以下の構造：
【００４２】
【化４１】
【００４３】を有し、得られる式（Ｉ）の化合物は以下
の構造：
【００４４】
【化４２】
【００４５】を有する。他方、ジエチルタルトレートが
D-(-)-異性体である場合には、得られる式（ＩＩＩ）の
化合物は以下の構造：
【００４６】
【化４３】
【００４７】を有し、得られる式（Ｉ）の化合物は以下
の構造：
【００４８】
【化４４】
【００４９】を有する。したがって、本発明はまた、実
質的に式：
【００５０】
【化４５】
【００５１】の光学的対掌体を含まない式：
【００５２】
【化４６】
【００５３】の化合物を含む組成物、並びに実質的に光
学的対掌体（Ｉａ）を含まない式（Ｉｂ）の化合物を含
む組成物を提供する。そのような組成物における光学的
対掌体の割合は好ましくは少なくとも８０：２０であ
り、更に好ましくは少なくとも９０：１０である。多く
の場合、９５：５より大きい光学的対掌体の割合が得ら
れる。本発明を、本発明による中間体の合成を含む、前
述の式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の２つの光学的対掌体の合
成を記載する以下の実施例により説明する。
【００５４】手順１：7-クロロ-2- エテニルキノリンの
合成 （ａ）2-ブロモメチル-7- クロロキノリン 窒素雰囲気下−２０℃におけるジイソプロピルアミン
（３．６ml、２４．８６mmol）の乾燥テトラヒドロフラ
ン（２５．０ml）溶液を、n-ブチルリチウムの２．５Ｍ
ヘキサン溶液（１０．０ml、２４．８６mmol）で処理し
た。このリチウムジイソプロピルアミド溶液を−１０℃
以下の温度で３０分間攪拌し、7-クロロキナルジン
（４．０ｇ、２２．６mmol）を少しずつ添加した。得ら
れた暗赤色の溶液を−１０℃において攪拌し、０℃に１
時間上昇させた後−３０℃に冷却し、クロロトリメチル
シラン（４．４ml、３３．９２mmol）を滴下して処理す
ると、黄金色の溶液になった。−２０℃以下で２時間攪
拌した後、臭素（１．２ml、２２．６mmol）のテトラヒ
ドロフラン（２５．０ml）溶液を、−２０℃以下の添加
温度を保持しながら３０分間にわたって滴下した。混合
物を−２０℃以下において１時間攪拌し、水（３００m
l）で反応を停止させて、酢酸エチル（３×１００ml）
中に抽出させ、一緒にした有機抽出物を飽和塩化アンモ
ニウム溶液（２×２００ml）で洗浄し、乾燥(Na2SO4)さ
せて溶媒を蒸発させると褐色のオイル状固体が得られ
た。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル‐軽質石油
（沸点４０〜６０℃）、１：４）により黄色の固体とし
て標題化合物が得られた（３．６２ｇ、７６％）。軽質
石油（沸点４０〜６０℃）から結晶化させると、白色結
晶として融点が１０８〜１１２℃（文献値、融点１１２
℃（分解））の結晶が得られた。ν max (nujol)/cm-1１
５９３．５、１５５９．５。δH （２７０MHz)４．６８
(2H,s,CH2Br); ７．５０(1H,dd,6-H,Jo =8.6,Jm =2.0H
z);７．５６(1H,d,3-H,J O =8.3Hz);７．７４(1H,d,5-
H,J O =8.9Hz);８．０６(1H,d,8-H,J m =2.0Hz);８．１
４(1H,d,4-H,J O =8.6Hz) 。δC （６７．８MHz)３４．
０(CH2Br);１２１．４(3-C),１２５．６(4a-C), １３
５．９(8a-C), １３７．１(4-C),１５８．０(2-C)。残
留シグナルは１２８．０乃至１２８．３ppm の狭い範囲
である。
【００５５】（ｂ）(7- クロロキノリン-2- イル）メチ
ルトリフェニルホスホニウムブロマイド トリフェニルホスフィン（１．８３ｇ、６．９９mmol）
を、2-ブロモメチル-7- クロロキノリン（１．２ｇ、
４．６９mmol）の乾燥アセトニトリル（１０．０ml）電
磁的攪拌溶液に６０℃において少しずつ添加した。得ら
れた黄色の溶液を６０℃に２７時間加熱するとクリーム
色の固体の沈殿物が得られた。冷却溶液をジエチルエー
テル（８．０ml）で希釈し濾過すると、クリーム色の固
体として標題化合物が得られた（１．９５ｇ、８０
％）。エタノール及び酢酸エチルから結晶化させると、
融点が＞２００℃のクリーム色の微結晶固体が得られ
た。（測定値：Ｃ，６４．６１；Ｈ，４．２２；Ｎ，
２．６２；Cl，６．８２。Ｃ28Ｈ22ClBrＮＰの計算値：
Ｃ，６４．８２；Ｈ，４．２７；Ｎ，２．７０；Cl，
６．８３％）。νmax (nujol)/cm-1１６１０．０、１５
９４．０。δH （２７０MHz)５．９４(2H,d,CH2P,3J=1
4.2Hz);７．４３(1H,dd,6-H,JO =8.6,Jm =2.0Hz);７．
５０(1H,d,8-H,J m =2.0Hz);７．５７〜７．９５(16H,
m,ArH);８．０３(1H,d,3-H,J O =8.6Hz);８．１１(1H,d,
4-H,J O =8.6Hz);m/z ４３７．４(1.18), ２６２．３(1
1.01),１７７．１(3.13), ４３．１(100) 。
【００５６】（ｃ）ジエチル 7- クロロ-2- キノリルメ
チルホスホネート方法１ 2-ブロモメチル-7- クロロキノリン（１．０ｇ、３．９
１mmol）及びトリエチルホスフィット（０．７４ｇ、
４．４５mmol）の乾燥トルエン（１０．０ml）電磁的攪
拌溶液を還流温度に２４時間加熱した。冷却した溶液を
シリカ（約５．０ｇ）に吸着させると、カラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル‐軽質石油（沸点４０〜６０
℃）、１：４）により褐色固体として未反応の2-ブロモ
メチルキノリンが得られた（０．１２ｇ、０．４６９mm
ol‐１２％）。更に溶離（酢酸エチル）させると、黄色
／褐色オイルとして標題化合物が得られた（０．８８
ｇ、７２％）。Kugelrohr 短路蒸留装置を用いて２４０
℃及び０．０５mmHgで蒸留すると、放置すると結晶化す
る（融点３３〜３７℃）鮮烈な黄色のオイルが得られ
た。（測定値：Ｃ，５３．１７；Ｈ，５．４０；Ｎ，
４．３１；Cl，１１．２２。Ｃ 14Ｈ17ClＮＯ3 Ｐの計算
値：Ｃ，５３．６；Ｈ，５．４６；Ｎ，４．４６；Cl，
１１．３％）。νmax （薄いフィルム)/cm-1３０６０．
５、２９８１．５、１６１２．５、１５９８．５、１５
５９．５。δH （２７０MHz)１．２７(6H,t,2 ×CH2C
H3,3J=6.9Hz); ３．６０(2H,d,CH2P,2J=22.4Hz);４．１
１(4H,m,2 ×CH2CH3);７．４７(1H,dd,3-H,JO =7.0,4J
3H,P =0.8Hz);７．５１(1H,dd,6-H,JO =8.4,J m =1.5H
z); ７．７２(1H,d,5-H,J O =8.9Hz);８．０５(1H,d,8-
H,J m =1.7Hz);８．０６(1H,d,4-H,J O =8.3Hz) 。δC
（６７．８MHz)１６．１５(CH2CH3,d,3J C,P =6.1Hz);
３７．０(CH2P,d,1J C,P =134.3Hz); ６２．３(CH2CH3,
d,2J C,P=6.1Hz); １２２．３(3-C,d,3J C,P =2.5Hz);
１２５．１(4a-C), １３５．３(7-C),１３６．２(4-C),
１４７．９(8a-C), １５４．３(2-C,d,2J C,P =8.6Hz)
。残留シグナルは１２７．１乃至１２８．６ppm の狭
い範囲である。m/z ３１５．３，３１３．２(7.52,22.1
8,M + ),２７７．３(2.21), ２４２．１，２４０．１
(1.79,5.13),１９３．１(6.84), １７９．１，１７７．
１(33.1,100), １４２．２(3.65)，１０９．１(4.57)。
【００５７】方法２ n-ブチルリチウムの２．５Ｍヘキサン溶液（２５．０m
l、６２．１５mmol）を、窒素雰囲気下−２０℃におい
てジイソプロピルアミン（９．０ml、６２．１５mmol）
のテトラヒドロフラン（８０．０ml）電磁的攪拌溶液に
滴下した。得られた淡い黄色の溶液を−１０℃以下で３
０分間攪拌し、7-クロロキナルジン（１０．０ｇ、５
６．５mmol）で少しずつ処理した。暗赤色のアニオンの
溶液を−５℃以下で１時間攪拌したのち、−２０℃に冷
却し、ジエチルクロロホスフェート（９．０ml、６２．
３mmol）のテトラヒドロフラン（２０．０ml）溶液を滴
下して処理した。０℃以下で１時間攪拌したのち、−２
０℃に再び冷却し、追加量のリチウムジイソプロピルア
ミド（６２．１５mmol）を滴下して処理した。この暗灰
色の混合物を０℃に２０分間暖め、次いで水（５００m
l）で反応を停止し、酢酸エチル（３×２００ml）で抽
出し、一緒にした有機抽出物をブライン（２×２００m
l）で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させて蒸発させると橙／褐
色のオイルが得られた。カラムクロマトグラフィー（酢
酸エチル‐軽質石油（沸点４０〜６０℃）、７：３）に
より橙色の固体として標題化合物が得られた（１２．６
ｇ、７１％）。その物理的及び分光学的性質は前述のそ
れと同一であった。
【００５８】（ｄ）7-クロロ-2- エテニルキノリン 窒素雰囲気下−１０℃において攪拌したイソプロピルア
ミン（２．２４ml、１５．９７mmol）のテトラヒドロフ
ラン（１５．０ml）溶液を、n-ブチルリチウムの２．５
Ｍヘキサン溶液（６．４ml、１５．９７mmol）を滴下し
て処理した。０℃以下で３０分間攪拌したのち、淡い黄
色の溶液を−２０℃に冷却し、ジエチル7- クロロ-2-
キノリルメチルホスホネート（５．０ｇ、１５．９７mm
ol）のテトラヒドロフラン溶液を滴下した。得られた暗
緑色の溶液を０℃以下で１時間攪拌し、−１０℃に冷却
してパラホルムアミド（０．５３ｇ、１７．５７mmol）
で少しずつ処理した。冷たい状態で１５分間攪拌し、そ
の後冷却浴を除去して混合物を２５℃で９０分間攪拌し
た。ブライン（３００ml）で反応を停止し、酢酸エチル
（３×１００ml）で抽出し、一緒にした有機抽出物をブ
ライン（３×２００ml）で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させて
溶媒を真空中で除去すると、暗褐色の固体が得られた。
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル‐軽質石油（沸
点４０〜６０℃）、１：１９）により淡い黄色結晶とし
て標題化合物が得られた（１．８０ｇ、５９％）。酢酸
エチル及び軽質石油（沸点４０〜６０℃）から結晶化さ
せると、融点が７９．７〜８０℃のクリーム色の結晶が
得られた。（測定値：Ｃ，６９．８４；Ｈ，４．１５；
Ｎ，７．２５；Cl，１８．９１。Ｃ11Ｈ8 ClＮの計算
値：Ｃ，６９．６７；Ｈ，４．２５；Ｎ，７．３９；C
l，１８．６９％）。νmax(nujol)/cm-1１６２８、１６
０９；δH （２７０MHz)５．６７(1H,dd,2′-H,
3J2′,1′=10.89,2J2′,2″=1.0Hz);６．２９(1H,dd,
2″-H,3J2″,1′=17.7,2J2 ″ ,2′=0.8Hz);７．０２(1
H,dd,1′-H,3J1′,2″=17.5,3J1 ′,2′=10.9Hz); ７．
４２(1H,dd,7-H,JO =8.8,Jm =2.1Hz);７．５３(1H,d,3-
H,J O =8.9Hz);７．６６(1H,d,5-H,J O =8.9Hz);８．０
３(1H,d,4-H,J O =8.3Hz);８．０５(1H,s,8-H)。δ
C （６７．８MHz)１１８．６(2′-C);１２０．５(3-C);
１２５．７(4a-C)；１３５．３(7-C);１３６．０(4-C);
１３７．５(1′-C);１４８．３(8a-C)；１５６．９(2-
C) 。残留シグナルは１２７．１乃至１２８．５ppm の
範囲である。m/z１９１．０，１８９．０(33.48,100,M
+ ), １６５．０，１６３．０(21.89,65.87),１５４．
０(5.13), １２８．１(9.14)。
【００５９】手順２：7-ベンジロキシインドリンの合成 （ａ）7-ベンジロキシインドリン 窒素雰囲気下１０℃において電磁気的に攪拌した7-ベン
ジロキシインドール（１６．０ｇ、７１．６６mmol）の
氷酢酸（２００ml）溶液を、１７℃の添加温度に保持し
ながら粉末漏斗からのシアノボロヒドリドナトリウム
（１０．０ｇ、０．１５９mol ）で少しずつ処理した。
得られた白色の懸濁液を２０℃以下で４時間攪拌し、水
（３００ml）で反応を停止した。真空蒸発により無色の
オイルが得られ、このものを酢酸エチル（３００ml）で
希釈して２Ｍの水酸化ナトリウム（４００ml）で処理
し、１６時間激しく攪拌した。有機層を分離し、水性層
を酢酸エチル（３×１００ml）で抽出し、一緒にした有
機相をNaOHの２Ｍ水溶液（２００ml）及びブライン（２
×２００ml）で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させて溶媒を蒸発
させると油状の白色固体として粗生成物が得られた。カ
ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル‐軽質石油（沸点
４０〜６０℃）、１：９）により白色結晶として標題化
合物が得られた（１４．１ｇ、８９％）。酢酸エチル及
び軽質石油（沸点４０〜６０℃）から結晶化させると、
無色の板状結晶が得られた（融点５８〜６０℃）。（測
定値：Ｃ，８０．０４；Ｈ，６．５８；Ｎ，６．１９。
Ｃ15Ｈ15ＮＯの計算値：Ｃ，７９．９７；Ｈ，６．７
１；Ｎ，６．２２％);νmax (nujol)/cm-1３３３２、３
０３３８、１８８５、１６１８、１５９１；δH （２７
０MHz)３．０２(2H, 2×2-H,3J2,3=8.4Hz); ３．５１(2
H, 2×3-H,3J3,2=8.6Hz); ３．８０(1H,bs,N-H);５．０
２(2H,s,CH2Ph); ６．６５(2H,m,4-H,5-H); ６．８０(1
H,m,6-H); ７．３３(5H,m,Ph);δC （６７．８MHz)３
０．３(2-C);４７．６２(3-C);７０．１(OCH2Ph); １１
０．８(6-C);１１７．５(5-C);１１８．９(4-C);１３
０．４(3a-C); １３７．２(7a-C); １４０．９(benzyl
ipso-C);１４４．４(7-C) 。残留シグナルは１２７．３
乃至１２８．４ppm の範囲である。m/z ２２５．２(17.
24,M + ), １３４．１(100),１１６．１(14.06),９１．
１(29.15) 。
【００６０】手順３：(2R/S-trans)-3-(3-ブロモフェニ
ル) オキシランメタノールの合成 （ａ）trans-3-(3- ブロモフェニル)-2-プロペン酸 3-ブロモベンズアルデヒド（８６．５ｇ、０．４６８mo
l ）及びマロン酸（１０７ｇ、１．０３mol ）のピリジ
ン（２００ml）電磁的攪拌溶液をピペリジン（４．０m
l、４０．４５mmol）で処理し、〜９０℃に９０分間、
次いで還流温度に３０分間加熱した。冷却した混合物を
氷（２００ｇ）及び水（３００ml）上に注ぎ、次いで濃
塩酸でpH＝１にした。濾過すると白色固体が得られ、こ
のものを水（４×２００ml）で洗浄し、減圧乾燥させ
て、一定重量が得られるまで７０℃のオーブンに４８時
間置いた（９６．０２ｇ、９０％）；νmax (nujol)/cm
-1３４００〜２０００(br.OH) 、１６８４．５、１６３
１．５、１５８７．０；δH （２７０MHz)６．４５(1H,
d,2-H,3J2,3=16.2Hz);７．２８(1H,t,5 ′-H,J O =7.8H
z); ７．４８(1-H,dt,4 ′-H,J O =7.9,J m =1.3Hz);
７．５４(1-H,dt,6 ′-H,J O =7.9,J m =1.0Hz);７．７
０(1-H,t,2′-H,J m =1.8Hz); ７．７１(1H,d,3-H, 3J
3,2=15.8Hz) 。
【００６１】（ｂ）メチル trans-3-(3-ブロモフェニ
ル)-2-プロペノエート（第一の方法） trans-3-(3- ブロモフェニル)-2-プロペン酸（０．４０
５mol ）のメタノール（３００ml）の溶液を濃塩酸
（６．０ml）で処理し、還流温度に１０時間加熱した。
冷却した混合物を濾過すると光沢のある白色結晶とし
て、融点が５３〜５５℃の標題化合物が得られた（４
６．１４ｇ、４７％）。（測定値：Ｃ，５０．１０；
Ｈ，３．５８；Br，３３．２１。Ｃ10Ｈ9Br Ｏ2 の計算
値：Ｃ，４９．８２；Ｈ，３．７６；Br，３３．１４
％）；νmax (nujol)/cm-1１７３０．５、１７１５．
０、１６６４；δH （２７０MHz)３．８１(3H,s,OCH3);
６．４３(1H,d,2-H,3J2,3=16.2Hz);７．２５(1H,t,5 ′
-H,J O =7.8Hz); ７．４３(1H,dt,4′-H,J O =7.9,J m =
1.0Hz);７．５０(1H,dt,6′-H,J O =7.9,J m =1.0Hz);
７．６０(1H,d,3-H,3J3,2=16.2Hz);７．６６(1H,t,2 ′
-H,,J m =1.7Hz) 。δC （６７．８MHz)５１．８(OC
H3); １２３．０(3′-C);１３３．０(4′-C);１３６．
４(1′-C);１４３．１(3-C),１６６．９(CO2Me) 。残留
シグナルは１１９．３乃至１３０．７ppm の範囲であ
る。m/z ２４２．０，２４０．０(46.67,47.64,M + ),
２１１．０，２０９．０(72.69,74.00),１８２．９，１
８０．９(15.67,16.83),１６１．０(4.19), １３０．０
(9.44), １０２．１(100) 。濾液を真空蒸発させると褐
色の固体が得られ、このものを酢酸エチル（４００ml）
に溶解させ、重炭酸ナトリウムの１０％水溶液（２×３
００ml）で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させて溶媒を蒸発させ
ると、オフホワイトの結晶として標題化合物が得られた
（４８．８０ｇ、５０％）。
【００６２】（ｃ）エチル trans-3-(3-ブロモフェニ
ル)-2-プロペノエート 窒素雰囲気下１０℃において電磁気的に攪拌したトリエ
チルホスホノアセテート（１２．１２ｇ、５４．０mmo
l）の乾燥テトラヒドロフラン（３０．０ml）溶液を、
水素化ナトリウム（２．１６ｇ、５４．０mmol）の６０
％鉱物油分散液で少しずつ処理した。得られた溶液を１
０℃以下で１時間攪拌し、−５℃に冷却して、3-ブロモ
ベンズアルデヒド（１０．０ｇ、５４．０mmol）のＴＨ
Ｆ（２０．０ml）溶液を滴下しながら処理した。反応混
合物を２５℃以下で３時間攪拌し、水（３００ml）で反
応を停止し、酢酸エチル（３×１００ml）で抽出し、一
緒にした有機抽出物をブライン（２×１００ml）で洗浄
し、乾燥(Na2SO4)させて溶媒を真空中で除去すると、淡
い黄色のオイルが得られた。軽質石油（沸点３０〜４０
℃）（５０．０ml）に溶解させ、−３０℃に冷却する
と、白色結晶固体として融点が２６〜２８℃の標題化合
物が得られた（１１．９４ｇ、８７％）；（測定値：
Ｃ，５２．０３；Ｈ，４．２０；Br，３１．３８。Ｃ11
Ｈ11BrＯ2 の計算値：Ｃ，５１．７９；Ｈ，４．３５；
Br，３１．３２％）；νmax （薄いフィルム)/cm-1３０
６２．０、２９８１．０、１７１７．０、１６４０．
０、１５９２；δH （２７０MHz)１．３４(3H,t,CH2C
H3,3J=7.1Hz); ４．２７(2H,q,CH2CH3,3J=7.3Hz); ６．
４３(1H,d,2-H,3J2,3=15.8Hz);７．２５(1H,t,5 ′-H,J
O =7.9Hz); ７．４３(1H,dd,4 ′-H,J O =7.6,J m =
1.0Hz);７．５０(1H,dt,6 ′-H,J O=7.9,J m =1.0Hz);
７．６０(1H,d,3-H,3J3,2=16.2Hz);７．６６(1H,t,2 ′
-H,J m =1.8Hz) 。δC （６７．８MHz)１４．３(OCH2C
H3);６６．７(OCH2CH3);１２３．０(3′-C);１３３．０
(4′-C);１３６．６(1′-C);１４２．８(3-C);１６６．
５(CO2Me) 。残留シグナルは１１９．７乃至１３０．７
ppm の狭い範囲である。m/z ２５６．９，２５４．９
(2.46,3.99,M + ), ２５５．９，２５４．０(21.6,22.2
6), ２２７．９，２２６．０(9.49,9.51),２１０．９，
２０８．９(46.92,47.72),１８４．９，１８２．９(95.
49,100),１５６．９，１５４．９(51.38,52.63),１０
２．０(56.89) 。
【００６３】（ｄ）メチル trans-3-(3-ブロモフェニ
ル)-2-プロペノエート（第二の方法） メチルジエチルホスホノアセテートを用いる前述の手順
により調製すると、白色結晶として標題化合物が得られ
た（５７％）。この化合物の物理的及び分光学的データ
は前述のとおりであった。 （ｅ）trans-3-(3- ブロモフェニル)-2-プロペノール 窒素雰囲気下−５℃（氷‐EtOH) において激しく攪拌し
たエチル trans-3-(3-ブロモフェニル)-2-プロペノエー
ト（２６．７１ｇ，０．１０５mol ）の乾燥トルエン
（１５０ml）溶液を水素化リチウムアルミニウム（３．
９８ｇ，０．１０５mol ）で一度に処理した。反応温度
は３０分かけて徐々に室温に暖めると、２５℃において
反応はかなり発熱的になり（２５〜４０℃）、灰色のゼ
ラチン状沈殿物が形成された。攪拌を１時間継続し、そ
の後反応を水（３００ml）及び氷（２００ｇ）で注意深
く停止して２５℃に３０分間放置した。混合物をCelite
（登録商標）で濾過し、残留物を酢酸エチル（２×２０
０ml）で洗浄した。濾液を有機洗液で抽出し、一緒にし
た有機相をブライン（３×３００ml）次いで水（３００
ml）で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させて蒸発させると、淡い
黄色のオイルとして標題化合物が得られた（２１．４２
ｇ，９６％）。１２０℃及び０．０５mmHgにおいて蒸留
すると無色のオイルが得られた。（測定値：Ｃ，５０．
７３；Ｈ，４．１２；Br，３７．５３。Ｃ9 Ｈ9 BrＯの
計算値：Ｃ，５０．７３；Ｈ，４．２６；Br，３７．５
０％）；νmax （薄いフィルム)/cm-1３３２５．５(br.
OH),２８６２．０、１６５３．０、１５９１．０、１５
６２．５；δH （２７０MHz)２．１５(1H,bs,1-OH),
４．３０(2H,dd,2×1-H,3J1,2=5.5,4J1,3=1.5Hz); ６．
３３(1H,dt,2-H,3J2,3=15.8,3J2,1=5.3Hz); ６．５３(1
H,dt,3-H,3J3,2=16.2,4J3,1=1.3Hz); ７．１５(1H,t,5
′-H,J O =7.8Hz); ７．２６(1H,dt,6 ′-H,J O =7.
6,J m =1.3Hz);７．３５(1H,dt,4′-H,J O =7.9,J m =
1.6Hz);７．５０(1H,t,2′-H,Jm =1.6Hz) 。δC （６
７．８MHz)６３．２(1-C);１２２．７(3′-C);１２５．
０(2-C),１２９．２(5′-C),１３８．８(1′-C) 。残留
シグナルは１３０．０乃至１３０．４ppm の狭い範囲で
ある。m/z ２１４．１，２１２．１(44.86,49.78,M
+ ), １９６．０，１９４．０(1.47,1.03),１８５．
０，１８３．０(10.81,12.19),１７２．０，１７０．０
(46.47,49.07),１５８．０，１５６．０(15.47,15.80),
１３３．１，１３１．１(36.29,25.66),１０４．１(10
0) 。
【００６４】（ｆ）(2S-trans)-3-(3-ブロモフェニル)
オキシランメタノール 窒素雰囲気下−３０℃において電磁気的に攪拌したL-
(+)-ジエチルタルトレート（２．６９ｇ，１３．１１mm
ol）の乾燥ジクロロメタン（６０．０ml）溶液を、粉末
の４Å分子篩（１０．９３ｇ）、チタン(IV)イソプロポ
キシド（２．６５ml，８．７４mmol）及びtert- ブチル
ヒドロペルオキシドの３．０Ｍイソオクタン溶液（７
４．４ml，０．２２３mmol）で連続して処理した。得ら
れた白色の懸濁液を−１０℃以下で２時間攪拌し、次い
で−３０℃においてtrans-3-(3- ブロモフェニル)-2-プ
ロペノール（２３．２４ｇ，０．１０９mol ）のジクロ
ロメタン（３０．０ml）溶液を滴下して処理した。−１
０乃至−３０℃で６時間攪拌しながらNaOHの１０％飽和
ブライン（１３５ml）溶液で処理した。攪拌を１０℃以
下で３０分間継続し、その後MgSO4 （２９．７５ｇ，
０．２４８mol ）及びCelite（２０．３１ｇ）の混合物
を添加した。室温において１時間攪拌した後、混合物を
Celiteで濾過し、残留物をジクロロメタン（３×１００
ml）で洗浄した。一緒にした有機濾液をブライン（３×
３００ml）で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させて蒸発させる
と、黄色のオイル（２７．７８ｇ）が得られた。カラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル‐軽質石油（沸点４０
〜６０℃）、３：７）により淡い黄色オイルとして標題
化合物が得られた（１７．２４ｇ、７０％）。Kugelroh
r 短路蒸留装置を用いて１８５℃及び０．１mmHgで蒸留
すると無色のオイルが得られた。（測定値：Ｃ，４７．
３６；Ｈ，４．０１；Br，３４．３１。Ｃ9 Ｈ9 BrＯ2
の計算値：Ｃ，４７．１９；Ｈ，３．９６；Br，３４．
８８％）； [α] D 25−３８．９（ｃ＝０．０１７gml
-1,CHCl3);νmax (nujol)/cm-1３４０１．５(br.OH),２
９２６．５、１５９８．５、１５７１．０、１５６２．
５；δH （２７０MHz)２．２０(1H,bq,OH,3JOH,1-H=7.
4,3J OH,1′-H=5.4Hz),３．１８(1H,m,2-H);３．８０(1
H,dq,1-H,2J1,1′=12.9,3J1,OH=7.4,3J1,2=3.8Hz);３．
９１(1H,d,3-H,3J3,2=2.3Hz); ４．０４(1H,dq,1′-H,2
J1′,1=12.9,3J1 ′,OH =5.0,3J1′,2=2.3Hz);７．２２
(2H,m,5 ′-H,6′-H);７．４３(2H,m,2 ′-H,4′-H) 。
δC （６７．８MHz)５０．４(2-C);５６．６５(1-C);５
８．３(3-C);１１８．４(3′-C);１２０．１(6′-C),１
３４．８(1′-C) 。残留シグナルは１２４．３乃至１２
７．１ppm の範囲である。m/z ２２９．９，２２７．９
(8.09,8.87,M + ), ２１５．９，２１３．９(12.78,14.
91),１８５．９，１８３．９(14.24,18.29),１０４．０
(44.32),８９．１(100) 。
【００６５】（ｇ）(2S)-(+)-trans-3-(3-ブロモフェニ
ル) オキシランメタノール 化合物（？）に関して記載した順序と同様であるが、D-
(+)-ジエチルタルトレートを用いてtrans-3-(3- ブロモ
フェニル)-2-プロペノールから標題化合物を調製した。
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル‐軽質石油（沸
点４０〜６０℃）、３：７）により淡い黄色オイルとし
て標題化合物が得られた（７３％）。Kugelrohr 短路蒸
留装置を用いて１６０〜１８５℃及び０．１mmHgで蒸留
すると無色のオイルが得られた； [α] D 25＋３７．６
（ｃ＝０．０２０gml -1,CHCl3）。 （ｈ）trans-3-(3- ブロモフェニル) オキシランメタノ
ールラセミ体の調製 ２５℃において電磁気的に攪拌したm-クロロ過安息香酸
（３．５７ｇ，１０．３３mmol）のジクロロメタン（６
０．０ml）溶液を、trans-3-(3- ブロモフェニル)-2-プ
ロペノール（２．０ｇ，９．３９mmol）のジクロロメタ
ン（２０．０ml）溶液を滴下して処理した。１６時間攪
拌した後、ジクロロメタン（２００ml）で希釈し、NaOH
の１Ｍ水溶液（２×２００ml）、次いでブライン（２×
２００ml）で洗浄して乾燥(Na2SO4)させた。溶媒を真空
中で蒸発させると、淡い黄色オイルとして粗エポキシド
が得られた（２．０６ｇ）。カラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル‐軽質石油（沸点４０〜６０℃）、３：
７）により淡い黄色オイルとして標題化合物が得られた
（１．５３ｇ，７１％）。
【００６６】実施例１：(2S,3R)-(-)-3-(3- ブロモフェ
ニル)-3-(7- ベンジロキシインドリン-1- イル) プロパ
ン-1,2- ジオールの合成 窒素雰囲気下−５℃において電磁気的に攪拌した(2S-tr
ans)-3-(3-ブロモフェニル) オキシランメタノール（１
６．３２ｇ，７１．２６mmol）の乾燥アセトニトリル
（１００ml）溶液に、過塩素酸マグネシウム（１６．６
３ｇ，７４．５２mmol）を少しずつ添加した。１０分間
攪拌すると全てのマグネシウム塩が溶解し、得られた濃
い黄色の溶液を０℃（氷‐H2O)において7-ベンジロキシ
インドリン（１６．７７ｇ，７４．５２mmol）のアセト
ニトリル（３０．０ml）溶液の滴下により処理した。暗
褐色の溶液を２５℃で２０時間攪拌し、NaHCO3の飽和水
溶液（３００ml）で反応を停止し、酢酸エチル（３×２
００ml）で抽出し、一緒にした有機相をブライン（３×
２００ml）で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させて溶媒を真空中
で除去すると黄色／褐色のゴムが得られた。カラムクロ
マトグラフィー（酢酸エチル‐軽質石油（沸点４０〜６
０℃）、３：７）により、放置すると結晶化する灰色／
緑色のオイルとして標題化合物が得られた（２７．３７
ｇ，８７％）。−２０℃でジエチルエーテルから再結晶
させると、融点が６１〜６６℃の白色結晶が得られた。
（測定値：Ｃ，６３．５１；Ｈ，５．７８；Ｎ，２．８
４。Ｃ24Ｈ24BrＮＯ3 の計算値：Ｃ，６３．４４；Ｈ，
５．３２；Ｎ，３．０８％）； [α] D 25−３１１．１
（ｃ＝０．００９gml -1,CHCl3）；νmax (nujol)/cm-1
３３５３．０(br.OH),１５８４．０、１５６５．０；δ
H （２７０MHz)２．２７(1H,bs,OH); ２．６６(3H,m,O
H,2×インドリン 2-H);３．１０(1H,m,インドリン 3-
H);３．３０(1H,m,インドリン 3-H);３．８５(2H,dq,2
×1-H,2J1,1=11.5,3J1,2=4.0Hz); ４．２２(1H,m,2-H);
５．１６(2H,s,CH2Ph); ５．３８(1H,d,3-H,3J 3,2 =1
0.2Hz); ６．６５〜７．４９(12H,m,12 ArH)。δC （６
７．８MHz)２９．２（インドリン 2-C);４６．５（イン
ドリン 3-C);６１．７(3-C);６４．８(1-C);６９．９(2
-C);７０．９(CH2Ph);１１２．２( インドリン 6-C);１
１８．１(インドリン 5-C);１２０．３( インドリン 4-
C);１２２．４(3′-C);１３６．４(1′-C);１３８．５
( インドリン 7a-C); １３９．５(benzyl ipso-C);１４
５．０( インドリン 7-C) 。残留シグナルは１２７．５
乃至１３６．４ppm の範囲であり、確信のある帰属は出
来なかった。m/z ４５５．３，４５３．３(0.58,0.74,M
+ ), ３９４．２，３９２．２(7.81,7.90),３０４．
１，３０２．１(4.80,9.32),２２５．２(8.35), １７
１．０，１６９．０(5.29,5.79),１３４．１(34.82),１
１８．１(1.35), ５９．１(100) 。
【００６７】実施例２：(2R,3S)-(+)-3-(3- ブロモフェ
ニル)-3-(7- ベンジロキシインドリン-1- イル) プロパ
ン-1,2- ジオールの合成 実施例１において前述した順序と類似した順序により、
(2R-trans)-3-(3-ブロモフェニル) オキシランメタノー
ルから標題化合物を調製した。カラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル‐軽質石油（沸点４０〜６０℃）、３：
７）により、灰色／褐色のフォームとして標題化合物が
得られた（７７％）。−２０℃でジエチルエーテルから
再結晶させると、融点が５９〜６０℃の褐色／灰色の角
柱が得られた。； [α] D 25＋３１２．９（ｃ＝０．０
０９gml -1,CHCl3）。
【００６８】実施例３：(1R/S)-(+/-)-7- クロロ-2-(2-
(3-(1-(7-(1H- テトラゾル-5- イルメトキシ) インドー
ル-1- イル)-4-(1H-テトラゾル-5- イル) ブチル) フェ
ニル)エテニル) キノリンの合成 （ａ）(2S,3R)-(-)-7-ベンジロキシ-1-[1-(3- ブロモフ
ェニル)-1-(1,3- ジオキソラン-2- チオン-4- イル) メ
チル] インドリン (2S,3R)-(-)-3-(3- ブロモフェニル)-3-(7- ベンジロキ
シインドリン-1- イル) プロパン-1,2- ジオール（１
１．４２ｇ，２５．７２mmol）、1,1 ′- チオカルボニ
ルジイミダゾール（６．５０ｇ，３６．４７mmol）及び
4-ジメチルアミノピリジン（０．１０ｇ，０．８２mmo
l）の乾燥ジクロロメタン（１２０ml）溶液を窒素雰囲
気下２５℃において４時間攪拌し、シリカ（約２５．０
ｇ）に吸着させた。カラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル‐軽質石油（沸点４０〜６０℃）、１：４）によ
り、放置すると結晶化して橙色／褐色のフォームとなる
淡い黄色のオイルとして標題化合物が得られた（１１．
６６ｇ，９１％）。（測定値：Ｃ，６０．８２；Ｈ，
４．３１；Ｎ，２．６１；Br，１６．２１；Ｓ，６．２
８。Ｃ25Ｈ22BrＮＯ3 Ｓの計算値：Ｃ，６０．４９；
Ｈ，４．４７；Ｎ，２．８２；Br，１６．１０；Ｓ，
６．４６％）； [α] D 25−１９８°（ｃ＝０．００７
gml -1,CHCl3）；νmax (nujol)/cm-1１５９１；δ
H （２７０MHz)２．７０(2H,m,2 ×インドリン 2-H);
３．０５(1H,m,インドリン 3-H);３．２５(1H,m,インド
リン 3-H);４．７６(2H,m,ジオキソラン 2×4-H); ５．
１７(2H,q,CH2Ph,2J=11.1Hz); ５．３７(1H,m,ジオキソ
ラン 5-H);５．７２(1H,d,1-H,3J1,dioxolane 4-H=10.2
Hz); ６．８０(3H,m,インドリン 4-H,5-H,6-H);７．０
６〜７．４８(10H,m,10 ArH)。δC （６７．８MHz)２
９．２（2-C); ４７．０（3-C); ６１．５(1′-C);７
０．８９(CH2Ph);７３．０( ジオキソラン 5-C);７９．
６( ジオキソラン4-C);１１１．９(6-C);１１８．０(5-
C);１２１．２(4-C);１２２．７(3′-C);１３６．０(be
nzyl ipso-C);１４５．４(7-C);１９１．５( ジオキソ
ラン 2-C)。残留シグナルは１２６．８乃至１３１．１p
pm の範囲である。m/z ４９７．２，４９５．２(3.60,
3.82,M + ), ３９４．３，３９２．３(8.34,8.38),３３
０．２，３２８．１(6.08,7.09),２２５．１(14.70),１
３４．０(75.04),１１８．１(5.81), ９１．１(100) 。
【００６９】（ｂ）(2R,3S)-(+)-7-ベンジロキシ-1-[1-
(3- ブロモフェニル)-1-(1,3- ジオキソラン-2- チオン
-4- イル) メチル] インドリン 直前に記載した順序と類似した順序により、(2R,3S)-
(+)-3-(3- ブロモフェニル)-3-(7- ベンジロキシインド
リン-1- イル) プロパン-1,2- ジオールから標題化合物
を調製した。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル‐
軽質石油（沸点４０〜６０℃）、１：４）により、黄色
のフォームとして標題化合物が得られた（８７％）；
[α] D 17＋２１７（ｃ＝０．０１１gml -1,CHCl3）。
【００７０】（ｃ）(1R)-(-)-7- ベンジロキシ-1-[1-(3
- ブロモフェニル) プロプ-2- エニル] インドリン 窒素雰囲気下で電磁気的に攪拌した(2S,3R)-(-)-7-ベン
ジロキシ-1-[1-(3- ブロモフェニル)-1-(1,3- ジオキソ
ラン-2- チオン-4- イル) メチル] インドリン（１１．
６０ｇ，２３．３９mmol）の乾燥テトラヒドロフラン
（８０．０ml）溶液を、1,3-ジメチル-2- フェニル-1,
3,2- ジアザホスホリジン（１０．８ml，５８．４７mmo
l）で少しずつ処理した。混合物を脱気して窒素（×
３）でフラッシし、５０〜６０℃に７時間加熱した。冷
却した溶液をシリカ（約３０．０ｇ）に吸着させ、カラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル‐軽質石油（沸点４
０〜６０℃）、１：９）より黄金色のオイルとして標題
化合物を得た（８．５０ｇ，８７％）。（測定値：Ｃ，
６８．６５；Ｈ，５．１０；Ｎ，３．２５；Br，１８．
９０。Ｃ24Ｈ22BrＮＯの計算値：Ｃ，６８．５８；Ｈ，
５．２８；Ｎ，３．３３；Br，１９．０１％）； [α]
D 25−９３°（ｃ＝０．０１２gml -1,CHCl3）；ν max
（薄いフィルム)/cm-1３０６３．５，３０３１．５，２
９３９．０，１５９１．０，１５６６．５，１４８３．
５；δH （２７０MHz)２．９０(2H,m,2 ×インドリン 2
-H);３．２３(1H,m,インドリン 3-H);３．３９(1H,m,イ
ンドリン 3-H);５．０４(2H,q,CH2Ph,2J=11.6Hz); ５．
０８〜５．３４(2H,m, 2×3-H)６．１１(2H,m,1-H,2-
H); ６．７０(3H,m,インドリン 4-H,5-H,6-H);７．１４
(1H,t,5′-H,Jo =7.9Hz);７．２２〜７．３９(7H,ArH);
７．５０(1H,t,2 ′-H,Jm = 1.5Hz)。δC （６７．８M
Hz)２９．２（2-C); ４７．５（3-C); ６２．２(1′-
C);７０．９(CH2Ph);１１２．９(6-C);１１８．１(5-
C);１１８．９(3-C* );１１９．５(4-C* );１２２．４
(3′-C);１３５．０(benzyl ipso-C);１４３．６(7a-
C); １４５．１(7-C) 。残留シグナルは１２６．６乃至
１２９．８ppm の範囲であり、確信のある帰属は出来な
かった。m/z ４２１．３，４１９．３(11.95,13.72),３
３０．２，３２８．１(34.60,37.43),２２４．２(20.3
3),１９７．０，１９５．０(13.59,14.40),１３４．１
(37.57),１１６．１(100) 。* これらの記号は交換可能
である。
【００７１】（ｄ）(1S)-(+)-7- ベンジロキシ-1-[1-(3
- ブロモフェニル) プロプ-2- エニル] インドリン 直前に記載した順序と類似した順序により、(3S,2R)-
(+)-7-ベンジロキシ-1-[1-(3- ブロモフェニル)-1-(1,3
- ジオキソラン-2- チオン-4- イル) メチル] インドリ
ンから標題化合物を調製した。カラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル‐軽質石油（沸点４０〜６０℃）、１：
９）により、淡い黄色いオイルとして標題化合物が得ら
れた（８３％）； [α] D 17＋９７（ｃ＝０．０１０gm
l -1,CHCl3）。
【００７２】（ｅ）(3R)-(-)-3-(3-ブロモフェニル)-3-
(7- ベンジロキシインドリン-1- イル) プロパン-1- オ
ール ボラン‐テトラヒドロフラン錯体(BH3-THF) の１．０Ｍ
テトラヒドロフラン溶液（３８．１ml，３８．１０mmo
l）を、窒素雰囲気下０℃において電磁気的に攪拌した
(1R)-(-)-7- ベンジロキシ-1-[1-(3- ブロモフェニル)
プロプ-2- エニル] インドリン（１６．０ｇ，３８．１
mmol）の乾燥テトラヒドロフラン（２００ml）溶液に滴
下した。反応混合物を還流温度に８．５時間加熱し、そ
の間に、ＴＬＣが出発物質のオレフィンがもはや存在し
ないことを示すまで更に２つのBH3-THF の１．０Ｍテト
ラヒドロフラン溶液アリコートを添加した（１×１５．
０ml及び１×５．０ml）。反応混合物を０℃に冷却し、
水（２１．０ml）、水酸化ナトリウムの３Ｍ溶液（２１
ml）及び３０％の過酸化水素（２１．０ml）で連続して
処理し、次いで室温で１６時間攪拌した。ブライン（４
００ml）で反応を停止し、酢酸エチル（３×２００ml）
で抽出し、一緒にした有機相をブライン（２００ml）で
洗浄し、乾燥(Na2SO4)させて蒸発させると、褐色のオイ
ルが得られた。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル
‐軽質石油（沸点４０〜６０℃）、１：４）により、ピ
ンク色のオイルとして標題化合物が得られた（１１．７
０ｇ，７０％）。 [α] D 25−２８０°（ｃ＝０．０１
１gml -1,CHCl3）；νmax （薄いフィルム)/cm-1３３９
１(br.OH),３０６３，３０３１，２９３９，１５９１；
δ H （２７０MHz)１．８９(1H,m,1 ×2-H); ２．２６(1
H,m,1 ×2-H); ２．６９(2H,m,インドリン 2×2-H);
３．１３(1H,m,インドリン 1×3-H); ３．３０(1H,bs,1
-OH); ３．４３(1H,m,インドリン 1×3-H); ３．８１(2
H,m, 2×1-H); ５．１７(2H,s,CH2Ph); ５．５９(1H,d
d,3-H,3J3,2=11.2,3J3,2 ′=4.0Hz);６．７７(3H,m,イ
ンドリン 4-H,5-H,6-H);７．０６(2H,m,5 ′-H,6′-H);
７．３１〜７．５１(7H,ArH)。δC （６７．８MHz)２
９．１（2-C); ３２．７（インドリン2-C);４５．６
（インドリン3-C); ５８．２(1-C);６１．７(3-C);７
０．９(CH2Ph);１１２．２（インドリン6-C); １１８．
１（インドリン5-C); １２０．６（インドリン4-C); １
２２．３(3′-C);１３３．４（インドリン3a-C);１３
６．７(1′-C);１３９．０(benzyl ipso-C);１４２．４
（インドリン7a-C);１４５．７（インドリン7-C)。残留
シグナルは１２６．５乃至１３０．７ppm の範囲であ
り、確信のある帰属はできなかった。m/z ４３９．１，
４３７．１(2.69,3.32,M +),３９４．２，３９２．２
(1.06,1.09),３４８．１，３４６．１(5.33,5.60),２２
５．１(18.26),１７２．０，１７０．０(33.75,34.31),
１３４．０(100),１１８．０(2.79), ９１．１(67.26)
。
【００７３】（ｆ）(3S)-(+)-3-(3-ブロモフェニル)-3-
(7- ベンジロキシインドリン-1- イル) プロパン-1- オ
ール 直前に記載した順序と類似した順序により、(1S)-(+)-7
- ベンジロキシ-1-[1-(3- ブロモフェニル) プロプ-2-
エニル] インドリンから標題化合物を調製した。カラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル‐軽質石油（沸点４０
〜６０℃）、１：４）により、ピンク色のオイルとして
標題化合物が得られた（７０％）； [α] D 17＋２８０
（ｃ＝０．０１０gml -1,CHCl3）。
【００７４】（ｇ）(3R)-(-)-3-(3-ブロモフェニル)-3-
(7- ベンジロキシインドール-1- イル) プロパン-1- オ
ール 窒素雰囲気下５℃において攪拌した(3R)-(-)-3-(3-ブロ
モフェニル)-3-(7- ベンジロキシインドリン-1- イル)
プロパン-1- オール（１．０ｇ，２．２８mmol）の乾燥
ジクロロメタン（３０．０ml）溶液を、トリエチルアミ
ン（０．５２ml，３．７７mmol）、次いでクロロトリメ
チルシラン（０．３２ml，２．５２mmol）の滴下により
処理した。得られた懸濁液を室温で２０分間攪拌し、2,
3-ジクロロ-5,6- ジシアノ-1,4- ベンゾキノン（０．５
７ｇ，２．５２mmol）で処理し、ＴＬＣにより反応が完
了したと判断されるまで室温で攪拌した（〜３０分）。
蒸発により溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル（２００
ml）にとり、水酸化ナトリウムの２Ｍ水溶液（３×１０
０ml）、ブライン（１００ml）及び２Ｍの塩酸（２×１
００ml）で洗浄した。乾燥させた有機抽出物(Na2SO4)を
蒸発させると、黄色／褐色のオイルが得られた。カラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル‐軽質石油（沸点４０
〜６０℃）、１：４）により、黄色のオイルとして標題
化合物が得られた（０．８０ｇ，８０％）。 [α] D 26
−１５７（ｃ＝０．０１４gml -1,CHCl3）；νmax （薄
いフィルム)/cm-1３４１８．５(br.OH),３０６４．５，
３０３３．５，２９３５．５，２８７９．０，１５９
３．５，１５７０．５；δH （２７０MHz)２．３５(2H,
m,2 ×2-H); ３．５０(2H,m,2 ×1-H); ５．１３(2H,q,
CH 2Ph,2J=11.1Hz); ６．６(m,2H,3-H,インドール 3-H);
６．７２(1H,dd, インドール 6-H,JO =7.6Hz,Jm =0.7H
z);６．９０(1H,dd, インドール 4-H,JO =8.3Hz,Jm=0.8
Hz);７．００(2H,m,インドール 5-H,5′-H);７．１５(1
H,d,インドール 2-H,3J2,3=3.0Hz);７．１９〜７．４０
(8H,m,8ArH) 。δC （６７．８MHz)３８．４（2-C); ５
６．４(3-C);５９．３(1-C);７０．７(PhCH2);１０３．
２（インドール 3-C);１０４．３（インドール6-C); １
１４．３（インドール4-C); １２０．１（インドール5-
C); １２２．５(3′-C);１２５．０（インドール 2-C);
１３１．８(1′-C);１３６．４(benzyl ipso-C);１４
４．９（インドール 7a-C); １４６．５（インドール 7
-C) 。残留シグナルは１２６．５乃至１３０．７ppm の
範囲であり、確信のある帰属はできなかった。
【００７５】（ｈ）(3S)-(+)-3-(3-ブロモフェニル)-3-
(7- ベンジロキシインドール-1- イル) プロパン-1- オ
ール 直前に記載した順序と類似した順序により、(3S)-(+)-3
-(3-ブロモフェニル)-3-(7- ベンジロキシインドリン-1
- イル) プロパン-1- オールから標題化合物を調製し
た。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル‐軽質石油
（沸点４０〜６０℃）、１：４）により、黄色／褐色の
オイルとして標題化合物が得られた（７４％）； [α]
D 22＋１８８（ｃ＝０．００７gml -1,CHCl3）。 （ｉ）(1R)-(-)-7- ベンジロキシ-1-[1-(3- ブロモフェ
ニル)-4-シアノブチル]インドール 窒素雰囲気下−７５℃において電磁気的に攪拌した、n-
ブチルリチウムの２．５Ｍヘキサン溶液（２２．０ml，
５４．８０mmol）のテトラヒドロフラン（１００ml）溶
液に、アテトニトリル（２．７２ml，５２．１９mmol）
の乾燥テトラヒドロフラン（５．０ml）溶液を滴下し
た。得られた白色の懸濁液を−７０℃以下で１時間攪拌
し、リチオアセトニトリル試薬を完全に形成させた。
【００７６】窒素雰囲気下−１０℃において電磁気的に
攪拌した、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．
２０ml，１３．１０mmol）のジクロロメタン（４０．０
ml）溶液に、(3R)-(-)-3-(3-ブロモフェニル)-3-(7- ベ
ンジロキシインドール-1- イル) プロパン-1- オール
（５．１０ｇ，１１．６２mmol）及び2,6-ルチジン
（１．２４ｇ，１１．６２mmol）の乾燥ジクロロメタン
（２０．０ml）溶液を２５分間にわたって滴下した。得
られた灰色の溶液を−１０℃以下で２０分間攪拌し、水
（２５０ml）で反応を停止し、ジクロロメタン（２×２
００ml）で抽出し、一緒にした有機抽出物を水（２００
ml）で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、室温において真空中
で溶媒を除去すると橙色／褐色のオイルが得られ、この
ものを乾燥テトラヒドロフラン（４０．０ml）に溶解さ
せ、リチオアセトニトリル試薬（５２．１９mmol）のテ
トラヒドロフラン攪拌溶液に−７０℃で滴下した。添加
後ただちに、ＴＬＣにより反応が完了したことが示され
た。水（２０．０ml）で反応を停止し、酢酸エチル（３
００ml）で希釈し、ブライン（２×２００ml）で洗浄
し、乾燥(Na2SO4)させてシリカ（約１２．０ｇ）に吸着
させた。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル‐軽質
石油（沸点４０〜６０℃）、１：４）により、淡い黄色
のオイルとして標題化合物が得られた（４．１７ｇ，７
８％）。（測定値：Ｃ，６７．６２；Ｈ，５．０４；
Ｎ，５．９４；Br，１７．６０。Ｃ26Ｈ23BrＮ2Ｏの計
算値：Ｃ，６７．９８；Ｈ，５．０５；Ｎ，６．１０；
Br，１７．３９％）； [α] D 19＋１３８（ｃ＝０．０
１０gml -1,CHCl3）；νmax （薄いフィルム)/cm-1３０
６４，２９３４，２８７１，２２４６．５(CN), １５７
５；δH （２７０MHz)１．５５(2H,m, 2×ブチル 3-H);
２．２３(2H,t, 2×ブチル 4-H,3J4 ,3=6.9Hz);２．３０
(2H,m, 2×ブチル 2-H);５．１７(2H,q,CH2Ph,2J=10.9H
z);６．３５(1H,dd, ブチル 1-H,3J1,2=9.7,3J1,2′=5.
8Hz);６．５６(1H,d,3-H,3J 3,2=3.3Hz); ６．７４(1H,
d,6-H, Jo =7.9Hz);６．９５(1H,d,4-H, Jo =7.9Hz);
７．００(1H,t,5-H, Jo =7.9Hz);７．０８(1H,t,5 ′-
H,Jo =7.9Hz);７．１４(1H,d,2-H,3J3,2=3.3Hz); ７．
２１(1H,d,6 ′-H,Jo =8.9Hz);７．２５(1H,t,2 ′-H,J
m =1.1Hz);７．３４(1H,dd,4′-H,Jo =8.4,Jm =1.5Hz);
７．４２(5H,m,5ArH) 。δC （６７．８MHz)１６．５
（ブチル 3-C);２２．３（ブチル 4-C);３４．４（ブチ
ル 2-C);５８．８（ブチル 1-C);７０．６(PhCH2);１０
３．５（インドール 3-C);１０４．１（インドール 6-
C);１１４．２（インドール 4-C);１１９．１(CN); １
２０．２（インドール 5-C);１２２．６(3′-C);１２
４．５（インドール 2-C);１２５．０(6′-C);１３０．
７(1′-C);１３６．５(benzyl ipso-C);１４４．２（イ
ンドール 7a-C); １４７．０（インドール 7-C) 。残留
シグナルは１２８．２乃至１３０．６ppm の範囲であ
り、確信のある帰属はできなかった。m/z ４６０．１，
４５８．１(3.43,3.32),３６９．１，３６７．１(1.79,
1.66),２３９．０，２３７．０(7.01,7.72),１７１．
０，１６９．０(26.03,26.07),１４３．１(100),１３
２．１(6.44), １１６．０(9.37)。
【００７７】（ｊ）(1S)-(+)-7- ベンジロキシ-1-[1-(3
- ブロモフェニル)-4-シアノブチル]インドール R-光学的対掌体に関して前述した順序と類似した順序に
より、(3S)-(+)-3-(3-ブロモフェニル)-3-(7- ベンジロ
キシインドール-1- イル) プロパン-1- オールから標題
化合物を調製した。カラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル‐軽質石油（沸点４０〜６０℃）、１：４）によ
り、黄色のオイルとして標題化合物が得られた（５１
％）； [α] D 20＋１５３（ｃ＝０．０１１gml -1,CHC
l3）。
【００７８】（ｋ）(1R)-(-)-1-[1-(3- ブロモフェニ
ル)-4-シアノブチル]-7-シアノメトキシインドール 以下の実施例４の工程（ｃ）に記載する順序と類似した
順序により、(1R)-(-)-7- ベンジロキシ-1-[1-(3- ブロ
モフェニル)-4-シアノブチル] インドール（４．３４
ｇ，９．４５mmol）から標題化合物を調製した。標準的
処理及びカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル‐軽質
石油（沸点４０〜６０℃）、１：４）により、淡い黄色
のオイルとして標題化合物が得られた（２．７０ｇ，７
０％）。（測定値：Ｃ，６１．６０；Ｈ，４．３４；
Ｎ，１０．２９。Ｃ21Ｈ18BrＮ3 Ｏの計算値：Ｃ，６
１．７８；Ｈ，４．４４；Ｎ，１０．２９％）； [α]
D 25−１２７（ｃ＝０．００８gml -1,CHCl3）；νmax
（薄いフィルム)/cm-1３０６６．０，２９３４．０，２
８７１．０，２２４７．０(CN), １５９４，１５７２．
０；δH （２７０MHz)１．６６(2H,m, 2×ブチル 3-H);
２．３４(2H,t, 2×ブチル4-H,3J4,3=6.9Hz);２．３５
(2H,m, 2×ブチル 2-H);４．７８(2H,s,OCH2CN);６．１
８(1H,dd,1-H,3J1,2=8.9,3J1,2′=6.6Hz);６．５９(1H,
3-H,3J3,2=3.3Hz);６．６５(1H,d,6-H, Jo =7.6Hz);
７．０１(1H,t,5-H, Jo =7.7Hz);７．１２(2H,m,4-H,
6′-H);７．２０(1H,d,2-H,3J3,2=3.3Hz); ７．３０(3
H,m,2 ′-H,4′-H,5′-H) 。δC （６７．８MHz)１６．
８（ブチル 3-C);２２．４（ブチル 4-C);３４．５（ブ
チル 2-C);５３．６(OCH2CN); ５９．７（ブチル 1-C);
１０３．７（インドール 3-C);１０４．４（インドール
6-C);１１４．９(OCH2CN); １１６．３（インドール 4
-C);１１９．１（ブチル CN); １２０．０（インドール
5-C);１２２．８(3′-C);１２５．０（インドール 2-
C);１２５．３(6′-C);１２５．７（インドール 3a-C);
１２９．３ (5 ′-C);１３０．４ (4 ′-C);１３０．
８ (2 ′-C);１３１．５ (1 ′-C);１４３．９（インド
ール 7a-C); １４４．０(7-C) 。
【００７９】（ｌ）(1S)-(+)-1-[1-(3- ブロモフェニ
ル)-4-シアノブチル]-7-シアノメトキシインドール R-光学的対掌体に関して前述した順序と類似した順序に
より、(1S)-(+)-7- ベンジロキシ-1-[1-(3- ブロモフェ
ニル)-4-シアノブチル] インドールから標題化合物を調
製した。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル‐軽質
石油（沸点４０〜６０℃）、１：４）により、黄色のオ
イルとして標題化合物が得られた（３９％）； [α] D
20＋１３５（ｃ＝０．００９gml -1,CHCl3）。
【００８０】（ｍ）(1R)-(-)-7- クロロ-2-(2-(3-(1-(7
-(シアノメトキシインドール-1- イル)-4-シアノブチ
ル) フェニル) エテニル) キノリン 以下の実施例４の工程（ｄ）に記載する順序と類似した
順序により、(1R)-(-)-1-[1-(3- ブロモフェニル)-4-シ
アノブチル]-7-シアノメトキシインドールから標題化合
物を調製した。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル
‐軽質石油（沸点４０〜６０℃）、１：４）により、灰
色/ 緑色のオイルとして標題化合物が得られた（６３
％）。 [α] D 19−１５９（ｃ＝０．００４８４gml
-1,CHCl3）；νmax （薄いフィルム)/cm-1２２４５．
５, １６０７．５，１５７５．５；δH（２７０MHz)
１．６７(2H,m, 2×3-H); ２．４２(2H,t, 2×4-H,3J
4,3=6.9Hz);２．４２(2H,m, 2×2-H); ４．８３(2H,s,O
CH2CN);６．２８(1H,dd, インドール1-H,3J1,2=8.9,3J
1,2′=6.6Hz);６．６１(1H,d,インドール 3-H,3J3,2=3.
3Hz);６．６９(1H,d,インドール 6-H, J o =7.9Hz);
７．０４(1H,t,5 ′-H, J o =7.9Hz);７．１７(1H,d,イ
ンドール 4-H,J o =7.9Hz); ７．２５〜７．７３(10H,
m,10ArH);８．０９(2H,m,4-H,8-H)。δC （６７．８MH
z)１６．９（ブチル 3-C);２２．５（ブチル 4-C);５
３．８(OCH2CN); ６０．２（ブチル 1-C);１０３．５
（インドール 3-C);１０４．４（インドール 6-C);１１
５．１(OCH2CN); １１６．４（インドール 4-C);１１
９．２(CN); １１９．７（キノリン 3-C);１１９．９
（インドール 5-C);１３５．２(3′-C);１３５．５（キ
ノリン 7-C);１３６．２（キノリン 4-C);１３６．８
(1′-C);１４２．１（インドール 7a-C); １４４．１
（インドール 7-C);１４８．５（キノリン 8a-C)。残留
シグナルは１２５．５乃至１３４．５ppm の範囲であ
る。
【００８１】（ｎ）trans-(1S)-(+)-7- クロロ-2-(2-(3
-(1-(7- シアノメトキシインドール-1- イル)-4-シアノ
ブチル) フェニル) エテニル) キノリン R-光学的対掌体に関して前述した順序と類似した順序に
より、(1S)-(+)-1-[1-(3- ブロモフェニル)-4-シアノブ
チル]-7-シアノメトキシインドールから標題化合物を調
製した。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル‐軽質
石油（沸点４０〜６０℃）、１：４）により、黄色のオ
イルとして標題化合物が得られた（６５％）。 [α] D
25＋１５７（ｃ＝０．００７gml -1,CHCl3）。 （ｏ）(1R)-(-)-7- クロロ-2-(2-(3-(1-(7-(1H- テトラ
ゾル-5- イルメトキシ)インドール-1- イル)-4-(1H-テ
トラゾル-5- イル) ブチル) フェニル) エテニル) キノ
リン 以下の実施例４の工程（ｅ）に記載する順序と類似した
順序により、(1R)-(-)-7- クロロ-2-(2-(3-(1-(7- シア
ノメトキシインドール-1- イル)-4-シアノブチル) フェ
ニル) エテニル) キノリンから標題化合物を調製した。
濾過によりからし色の固体として粗標題化合物が得られ
た（＞１００％）。ＨＰＬＣ分割により、この物質は〜
６３％純粋で、７０％の反応収率であることが示され
た。 [α] D 19−１２６（ｃ＝０．８９mgml -1,CHC
l3)；νmax （薄いフィルム)/cm-1３４０６(br.NH),１
６３５．５, １６０８．５，１５７３．０；δH （２７
０MHz)１．８０(2H,quintet,2 ×ブチル 2-H,3J=7.8H
z); ２．１１(1H,m,ブチル 3-H);２．２９(1H,m,ブチル
3-H);２．９０(2H,t, 2×ブチル 1-H,3J1,2=7.3Hz);
５．４７(2H,s,OCH2Tet); ６．４０(1H,t,ブチル 4-H,3
J4,3=8.1Hz);６．４９(1H,d,インドール 3-H,3J3,2=3.3
Hz);６．８３(1H,d,インドール 6-H, J o =7.3Hz);６．
９２(2H,m, 2×ArH); ７．１６(4H,m, 4×ArH); ７．４
４(4H,m, 4×ArH); ７．７６(1H,d,ArH,J o =8.4Hz);
７．８７(1H,d,キノリン 3-H,Jo =8.9Hz);７．９０(1H,
d,キノリン 8-H,Jm =2.0Hz);８．１７(1H,d,キノリン 4
-H,Jo =8.9Hz) 。 （ｐ）(1S)-(+)-7- クロロ-2-(2-(3-(1-(7-(1H- テトラ
ゾル-5- イルメトキシ)インドール-1- イル)-4-(1H-テ
トラゾル-5- イル) ブチル) フェニル) エテニル) キノ
リン R-光学的対掌体に関して前述した順序と類似した順序に
より、(1S)-(+)-7- クロロ-2-(2-(3-(1-(7- シアノメト
キシインドール-1- イル)-4-シアノブチル) フェニル)
エテニル) キノリンから標題化合物を調製した。濾過に
よりからし色の固体として粗標題化合物が得られた。
【００８２】実施例４：trans-(1R)-(-)-7- クロロ-2-
(2-(3-(1-(7-(1H- テトラゾル-5- イルメトキシ) イン
ドール-1- イル)-3-(1H-テトラゾル-5- イル) プロピ
ル) フェニル) エテニル) キノリンの合成 （ａ）(3R)-3-(3-ブロモフェニル)-3-(7- ベンジロキシ
インドール-1- イル) プロパン-1- イルメタンスルホネ
ート メタンスルホニルクロライド（０．２０ml，２．６１mm
ol）の乾燥ジクロロメタン（４．０ml）溶液を、−１０
℃（氷‐MeOHz)において攪拌した(3R)-(-)-3-(3-ブロモ
フェニル)-3-(7- ベンジロキシインドリン-1- イル) プ
ロパン-1- オール（実施例３の工程（ｅ）で調製したも
の，１．０４ｇ，２．３７mmol）及びトリエチルアミン
（０．７３ml，５．２０mmol）のジクロロメタン（３
０．０ml）溶液に滴下した。混合物を１０℃以下で２０
分間攪拌し、2,3-ジクロロ-5,6- ジシアノ-1,4- ベンゾ
キノン（０．５７ｇ，２．４４mmol）で一度に処理し、
次いで還流温度に２．５時間加熱した。冷却した反応混
合物をシリカ（約５．０ｇ）に吸着させ、カラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル‐軽質石油（沸点４０〜６０
℃）、１：４）により、淡い緑色のオイルとして標題化
合物を得た（０．９９ｇ，８１％）。νmax （薄いフィ
ルム)/cm-1３０３２．５，２９３４．０, １５７６．
５，１５２３．０；δH （２７０MHz)２．５５(2H,m,2
×プロピル 2-H);２．６０(3H,s,SO2CH3);３．９８(1H,
m,1 ×プロピル 3-H);４．１４(1H,m, 1×プロピル 3-
H);５．１１(2H,q,CH2Ph,2J=11.1Hz); ６．５６(1H,m,
プロピル 1-H);６．５９(1H,d,3-H,3J3,2=3.3Hz); ６．
７３(1H,dd,6-H, J o =7.6,Jm =0.7Hz);６．８８(1H,d
d,4-H, J o =7.6,Jm =0.9Hz);７．００(1H,t,5-H, J o
=7.9Hz); ７．０６(1H,t,5 ′-H, J o =7.9Hz);７．２
１(1H,d,2-H,3J2,3=3.3Hz); ７．２４(1H,dd,6′-H,Jo
=7.9,Jm =0.9Hz);７．３８(7H,m,7 ArH)。δC （６７．
８MHz)３５．２（プロピル 2-C);３６．６(SO2CH3); ５
６．２（プロピル 3-C);７０．５(PhCH2);１０３．８
（インドール 3-C);１０４．３（インドール 6-C);１１
４．２（インドール 4-C);１２０．４（インドール 5-
C);１２２．６(3′-C);１２４．６（インドール 2-C);
１３０．８(1′-C);１３６．５(benzyl ipso-C);１４
３．９（インドール 7a-C); １４６．６（インドール 7
-C) 。残留シグナルは１２８．１乃至１３０．６ppm の
範囲であり、確信のある帰属はできなかった。m/z ５１
４．８，５１２．９(3.05,3.03,M+ ),３２８．９，３２
６．８(1.64,1.79),２９３．８，２９１．８(2.83,2.7
4),１９７．８，１９５．８(99.25,100),１７０．８，
１６８．８(63.59,67.93),１３２．０(8.98)，１１６．
０(27.78) 。
【００８３】（ｂ）(1R)-(-)-7- ベンジロキシ-1-[1-(3
- ブロモフェニル)-3-シアノプロピル] インドール 窒素雰囲気下における(3R)-(-)-3-(3-ブロモフェニル)-
3-(7- ベンジロキシインドール-1- イル) プロパン-1-
イルメタンスルホネート（実施例３の工程（ｉ）で調製
したもの，２．５０ｇ，４．８６mmol）及びテトラブチ
ルアンモニウムシアナイド（１．９６ｇ，７．３０mmo
l）の乾燥アセトニトリル（４０．０ml）溶液を還流温
度に２４時間加熱した。冷却した溶液を蒸発させると橙
色／褐色のオイルが得られ、このものを酢酸エチル（２
００ml）にとり、水（３×１００ml）で洗浄し、乾燥(N
a2SO4)させて真空中で溶媒を除去した。カラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル‐軽質石油（沸点４０〜６０
℃）、１：４）により、淡い黄色のオイルとして標題化
合物を得た（１．６０ｇ，７４％）。 [α] D 19−１２
９（ｃ＝０．００５gml -1,CHCl3) ；νmax （薄いフィ
ルム)/cm-1３０６４，３０３３，２９３２, ２８７２，
２２４７(CN)，１５７５；δH （２７０MHz)２．１０(2
H,m,2 ×プロピル 3-H);２．３８(2H,m,2 ×プロピル 2
-H);５．０９(2H,q,CH2Ph,2J=10.9Hz); ６．３９(1H,d
d, プロピル 1-H,3J1,2=9.7,3J1,2′=5.8Hz);６．５５
(1H,d,3-H,3J3,2=3.3Hz); ６．７０(1H,d,6-H, J o =7.
6Hz); ６．８３(1H,d,4-H, J o =7.6Hz); ７．００(2H,
m,5-H,5 ′-H);７．０５(1H,d,2-H,3J 2,3=3.0Hz); ７．
１５(1H,s,2 ′-H);７．２１(1H,d,6 ′-H,Jo =8.0Hz);
７．３０(1H,d,4 ′-H,Jo =8.6Hz);７．３８(5H,m,5Ar
H) 。
【００８４】（ｃ）(1R)-(-)-1-[1-(3- ブロモフェニ
ル)-3-シアノプロピル]-7-シアノメトキシインドール。
7-ベンジロキシインドールの脱ベンジル化及びその後の
シアノメチル化の一般的な方法。 窒素雰囲気下−７５℃における(1R)-(-)-7- ベンジロキ
シ-1-[1-(3- ブロモフェニル)-3-シアノプロピル] イン
ドール（１．６０ｇ，３．５９mmol）のジクロロメタン
（４０．０ml）溶液に、三臭化ホウ素の１．０Ｍジクロ
ロメタン溶液（１３．０ml，１３．０mmol）を２０分間
にわたって滴下した。得られた橙／褐色の溶液を−７０
℃以下で更に５分間攪拌し、２Ｍの塩酸（２００ml）で
反応を停止し、ジクロロメタン（３×２００ml）で抽出
した。一緒にした有機抽出物を２Ｍの塩酸（２００ml）
で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させて溶媒を真空中で除去する
と暗褐色のオイルが得られた。このオイルをブタノン
（４０．０ml）中に溶解させ、窒素雰囲気下におけるブ
ロモアセトニトリル（１．３０ml，１７．９６mmol）及
び無水炭酸カリウム（１３．６ｇ，９８．４mmol）の攪
拌還流溶液に滴下した。褐色の混合物を還流温度に３０
分間加熱し、室温に冷却し、濾過して残留物を酢酸エチ
ル（２００ml）で洗浄した。有機洗液を一緒にして、水
（２×２００ml）で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させてシリカ
（約６．０ｇ）に吸着させた。カラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル‐軽質石油（沸点４０〜６０℃）、１：
４）により、淡い黄色のオイルとして標題化合物を得た
（１．００ｇ，７１％）。Ｃ20Ｈ 16BrＮ3 Ｏの計算値：
Ｃ，６０．９３；Ｈ，４．１０；Ｎ，１０．６６；Br，
２０．２７％）； [α] D 28−１６４（ｃ＝０．００９
gml -1,CHCl3）；νmax （薄いフィルム)/cm-1３０２
３．５，２９３４．０, ２２４７．０(CN)，１５９４．
０，１５７６．０；δH （２７０MHz)２．３４(2H,m,2
×プロピル 3-H);２．５１(2H,m,2 ×プロピル 2-H);
４．８５(2H,dd,OCH2CN,2J=15.2Hz); ６．３６(1H,t,プ
ロピル 1-H,3J1,2=7.6Hz);６．５８(1H,d,インドール 3
-H,3J3,2=2.3Hz);６．７２(1H,d,インドール 6-H, J o
=7.6Hz);７．０１〜７．４１(7H,m,7ArH);δC （６７．
８MHz)１４．７（プロピル 2-C),３１．１（プロピル 3
-C),５３．６(OCH2CN), ５８．７（プロピル 1-C),１０
４．３（インドール 3-C),１０４．７（インドール 6-
C),１１５．１(CN), １１６．４（インドール 4-C),１
１８．７(CN), １２０．４（インドール 5-C),１２３．
０(3′-C),１２５．３（インドール 2-C),１２８．２
(6′-C),１２９．０（インドール 3a-C), １２９．５
(5′-C),１３０．６(4′-C),１３１．３(2′-C),１３
１．５(1′-C),１４２．４（インドール 7a-C), １４
４．０（インドール 7-C);m/z ４０９．２，４０７．３
(2.36,2.54,M+ ),３４１．１，３３９．１(1.04,1.06),
３２９．３(1.68), ２３８．０，２３６．０(1.20,1.3
0),１９５．２(8.62)，１７２．１(5.39), １７１．
０，１６９．０(1.59,2.72),１３２．１(6.14)，１１
６．１(6.12), ４３．０(100) 。
【００８５】（ｄ）trans-(1R)-(-)-7- クロロ-2-(2-(3
-(1-(7- シアノメトキシインドール-1- イル)-3-シアノ
プロピル) フェニル) エテニル) キノリン (1R)-(-)-1-[1-(3- ブロモフェニル)-3-シアノプロピ
ル]-7-シアノメトキシインドール（０．９６ｇ，２．４
４mmol）及び7-クロロ-2- エテニルキノリン（０．５１
ｇ，２．６９mmol）のアセトニトリル（４．０ml）及び
トリエチルアミン（４．０ml）の溶液を、豆粒状の攪拌
器を具備する１０．０mlの蓋をしたびんに入れた。脱気
及び窒素によるフラッシの後、ビスジフェニルホスフィ
ノプロパンパラジウムクロライド（６０mg，１２２μmo
l)を一度に添加し、混合物を１００℃に４日間加熱し
た。冷却した反応混合物をシリカ（約４．０ｇ）に吸着
させ、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル‐軽質石
油（沸点４０〜６０℃）、１：４）により橙色のオイル
として未反応アリールブロマイドを得た（０．２１ｇ，
２２％）。更に溶離することにより、灰色／緑色のオイ
ルとして標題化合物を得た（４００mg，３３％）。
[α] D 19−１５９（ｃ＝０．００５gml -1,CHCl3) ；
νmax（薄いフィルム)/cm-1２２４６．０，１６５２．
５，１６０７．０, １５７５．５，１５２０．５。
【００８６】（ｅ）trans-(1R)-(-)-7- クロロ-2-(2-(3
-(1-(7-(1H- テトラゾル-5- イルメトキシ) インドール
-1- イル)-3-(1H-テトラゾル-5- イル) プロピル) フェ
ニル)エテニル) キノリン (1R)-(-)-7- クロロ-2-(2-(3-(1-(7- シアノメトキシイ
ンドール-1- イル)-3-シアノプロピル) フェニル) エテ
ニル) キノリン（０．３０ｇ，０．５９７mmol）及びト
リブチル錫アジド（０．７９ｇ，２．３９mmol）の1,2-
ジメトキシエタン（５．０ml）の電磁気的攪拌溶液を１
５０℃に５時間加熱した。その間にＤＭＥ溶媒は気化し
た。得られた暗褐色の塊を室温に冷却し、酢酸の１０％
メタノール（１５．０ml）溶液に溶解させ、真空中で蒸
発させると、暗赤色のオイルが得られた。赤色オイルを
２ＭのNaOH水溶液（１００ml）に溶解させ、ジクロロメ
タン（２×７０．０ml）、酢酸エチル（２×７０．０m
l）及び軽質石油（沸点４０〜６０℃）（３×７０．０m
l）で洗浄した。水性相を酢酸で酸性化すると、濾過に
より回収されるオリーブ色の緑色の固体として標題化合
物（７０％）が得られた。νmax （薄いフィルム)/cm-1
３４００(br.OH),１６５３．０, １６３５．０，１６０
８．５，１５７５．５；δH （２７０MHz)２．３５(2H,
m,2 ×プロピル1-H);２．６４(2H,m,2 ×プロピル 2-
H);４．９０(2H,s,OCH2CN);６．４７(1H,m,プロピル 3-
H);６．６１(1H,m,インドール 3-H);６．７５(1H,m,イ
ンドール 6-H);７．０３〜７．７０(12H,m,12ArH);８．
０６(2H,m,キノリン 4-H,8-H);δC（６７．８MHz)１
４．７（プロピル 2-C),３１．２（プロピル 1-C),５
３．６(OCH2CN), ５９．１（プロピル 3-C),１０４．０
（インドール 3-C),１０４．６（インドール 6-C),１１
５．２(CN), １１６．３（インドール 4-C),１１８．８
(CN), １１９．７（キノリン 3-C),１２０．２（インド
ール 5-C),１４０．６（インドール 7a-C), １４４．１
（インドール 7-C) ，１４８．５（キノリン 8a-C), １
５６．６（キノリン 2-C) 。残留シグナルは１２５．６
乃至１３７．１ppmの範囲であり、確信のある帰属はで
きなかった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 417/10 ２０９ Ｃ０７Ｄ 417/10 ２０９ // Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 ニコラス ジェームズ バーク アメリカ合衆国 インディアナ州 46217 インディアナポリス サウス メリディ アン ストリート 7215 (72)発明者 スティーヴン リチャード ベイカー イギリス サリー ジーユー17 ７キュー ディーキャンバーリー ヤートリー ウィ ットリー ロード 16 (72)発明者 ジェレミー ギルモア イギリス サリー ジーユー16 ５エック スユーフリムリー デインバリー ウォー ク 31 (72)発明者 ラッセル アンドリュー ルースウェイト イギリス ケンブリッジ シービー１ ３ エイビーグレート イースタン ストリー ト 77 (72)発明者 アレクサンダー マッキロップ イギリス ノーウィッチ エヌアール９ ５ビーエル ホーニンガム ディ オール ド ミル ハウス （番地なし) (72)発明者 ジェイソン スコット ソーヤー アメリカ合衆国 インディアナ州 46220 インディアナポリス ノース ウィンス ラップ アベニュー 5718 (72)発明者 ジョージ リチャード スティーヴンソン イギリス ノーウィッチ エヌアール７ ８ティービー スプローストン スクール レーン 19 ウィーロー プレイス (72)発明者 マイケル ウィリアム ジョン アーカー ト イギリス ケント ティーエヌ12 ７ピー ティーマットフィールド スタンディング ス クロス ブレンチフィールド ロード （番地なし） エヴリン バンガロー

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下式の化合物又はその塩を製造する方法
    であって、 【化１】 （式中、Ｒ1 は水素、ハロ、Ｃ1-4 アルキル、Ｃ1-4 ア
    ルコキシ、ニトリル、任意に保護されたカルボキシ、任
    意に保護されたテトラゾリル、トリハロメチル、ヒドロ
    キシ‐Ｃ1-4 アルキル、アルデヒド、−ＣＨ2 Ｚ、−Ｃ
    Ｈ＝ＣＨ−Ｚ又は−ＣＨ2 ＣＨ2 Ｚ（式中のＺは任意に
    保護されたカルボキシ又は任意に保護されたテトラゾリ
    ルである。）であり；Ｒ2 はハロ、ニトリル、任意に保
    護された酸基又は−ＣＯＮＲ7 Ｒ8 （式中のＲ7 及びＲ
    8 は水素又はＣ1-4 アルキルである。）であり；Ｒ4 は
    Ｃ2-4 アルキル、又は−ＣＯＮＲ7 Ｒ8 又は任意に保護
    された酸基で置換されたＣ2-4 アルキルであり；Ｒ5 は
    下式： 【化２】 （式中、Ｗは−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ
    Ｈ−、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、Ｒ9 は水素、ハロ、Ｃ
    1-4 アルキル、Ｃ1-4 アルコキシ又はトリハロメチルで
    あり、Ｒ10は水素、Ｃ1-4 アルキル、Ｃ2-6 アルケニ
    ル、Ｃ3-6 シクロアルキル又はＣ1-4 アルキル‐Ｃ3-6
    シクロアルキルである。）であり；Ｒ6 は水素又はＣ
    1-4 アルキルであり；Ｘは−Ｏ−（ＣＨ2)n ＣＲ11Ｒ 12
    −、−ＣＲ11Ｒ12−、−ＣＲ11Ｒ12−（ＣＨ2)n ＣＲ13
    Ｒ14−、又は−ＣＲ11＝ＣＲ12−（式中のＲ11、Ｒ12、
    Ｒ13及びＲ14は各々水素又はＣ1-4 アルキルであり、か
    つｎは０、１又は２である。）であり、かつＹは−Ｏ−
    ＣＲ15Ｒ16−、−ＣＲ15＝ＣＲ16−又は−ＣＲ15＝ＣＲ
    16−ＣＲ17Ｒ18−（式中のＲ15、Ｒ16、Ｒ17及びＲ18は
    各々水素又はＣ1-4 アルキルである。）である。）下式
    の化合物： 【化３】 を、下式の化合物： 【化４】 と反応させて、下式の化合物： 【化５】 （式中、Ｒ2aはＲ2 に関して列挙された基から選択され
    るか、Ｒ2a−Ｘ−が保護されたヒドロキシル基であり、
    Ｚ′は前述の定義のとおりの式−Ｙ−Ｒ5 の基である
    か、前記式−Ｙ−Ｒ5 の基に変換されうる基である。）
    を形成する工程を含む方法。
  2. 【請求項２】 前記Ｚ′が、脱離基、アルデヒド基又は
    保護されたアルデヒド基である請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 前記Ｚ′が、パラジウム触媒オレフィン
    化反応に適する脱離基であって、−Cl、−Br、−Ｉ、Ｃ
    Ｆ3 ＳＯ3 −及びトシレートからなる群から選択される
    請求項２記載の方法。
  4. 【請求項４】 前記式（ＩＶ）の化合物を下式の化合物
    に変換する更なる工程を含む請求項１乃至３のいずれか
    に記載の方法。 【化６】 （式中、Ｒ4aはＣ2-4 アルキル又はシアノ、ヒドロキ
    シ、−ＣＯＮＲ7 Ｒ8 により置換されたＣ2-4 アルキ
    ル、又は任意に保護された酸基である。）。
  5. 【請求項５】 前記式（ＩＶ）の化合物を下式のオレフ
    ィンに変換する工程を含む請求項１乃至４のいずれかに
    記載の方法。 【化７】
  6. 【請求項６】 前記式（Ｖ）の化合物を下式のインドリ
    ンアルコールに変換する更なる工程を含む請求項５記載
    の方法。 【化８】
  7. 【請求項７】 前記式（ＶＩ）のインドリンアルコール
    を下式のインドール化合物に酸化する更なる工程を含む
    請求項６記載の方法。 【化９】
  8. 【請求項８】 前記式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＩＶ
    ａ）の化合物に変換する工程を更に含む方法であって、
    前記工程が（ａ）ヒドロキシル基を脱離基に変換した
    後、（ｂ）適する求核試薬と反応させて所望の基Ｒ4aを
    形成することを含む請求項７記載の方法。
  9. 【請求項９】 前記工程（ｂ）が、非プロトン溶媒中に
    おける、シアナイドイオンとの反応、又はＮＣＣＨ2 Ｃ
    Ｏ2 Ｈ及びリチウムジイソプロピルアミド、又はＣＨ3
    ＣＮ及びリチウムジイソプロピルアミドを用いたシアノ
    メチル化を含む請求項８記載の方法。
  10. 【請求項１０】 前記式（ＩＶａ）の化合物から保護基
    Ｒ2aを除去し、保護基を除去した化合物を式Br−（ＣＨ
    2)n ＣＲ11Ｒ12−Ｒ2(式中のｎ、Ｒ11及びＲ 12は請求項
    １記載の定義のとおりである。）の化合物と反応させて
    下式の化合物を形成する工程を含む、前記Ｒ2a−Ｘ−が
    保護されたヒドロキシル基である請求項４記載の方法。 【化１０】
  11. 【請求項１１】 前記式（ＩＶａ）の化合物を、パラジ
    ウム塩、極性溶媒、塩基及び一座又は二座のホスフィン
    配位子の存在下で、式ＣＨＲ15＝ＣＲ16−Ｒ 5 の化合物
    と反応させ、下式の化合物を形成する更なる工程を含
    む、前記Ｙが−ＣＲ15＝ＣＲ16−であり、前記Ｚ′が脱
    離基である請求項４乃至１０のいずれかに記載の方法。 【化１１】
  12. 【請求項１２】 前記式（ＩＸ）中のＲ2 がシアノであ
    り、及び／又はＲ4aがシアノ‐Ｃ2-4 アルキルであり、
    かつ式（ＩＸ）の化合物をアジドと反応させてシアノ基
    をテトラゾリル基に変換させる請求項１１記載の方法。
  13. 【請求項１３】 非プロトン溶媒中で、下式の化合物を
    チタンアルコキシド、有機ヒドロペルオキシド及びキラ
    ルなグリコールと反応させることにより前記式（ＩＩ
    Ｉ）のエポキシド化合物を形成する請求項１乃至１２の
    いずれかに記載の方法。 【化１２】
  14. 【請求項１４】 前記式（ＩＩＩ）の化合物が式： 【化１３】 の構造を有し、得られる式（Ｉ）の化合物が式： 【化１４】 の構造を有する、前記キラルなグリコールがL-(+)-ジエ
    チルタルトレートである請求項１３記載の方法。
  15. 【請求項１５】 前記式（ＩＩＩ）の化合物が式： 【化１５】 の構造を有し、得られる式（Ｉ）の化合物が式： 【化１６】 の構造を有する、前記キラルなグリコールがD-(-)-ジエ
    チルタルトレートである請求項１３記載の方法。
  16. 【請求項１６】 式： 【化１７】 （式中のＲ1 、Ｒ2 、Ｒ2a、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｘ及び
    Ｙは請求項１記載のとおりである。）の化合物の製造に
    おける、式： 【化１８】 の化合物の使用。
  17. 【請求項１７】 実質的に式： 【化１９】 の光学的対掌体を含まない、式： 【化２０】 の化合物を含む組成物。
  18. 【請求項１８】 実質的に式： 【化２１】 の光学的対掌体を含まない、式： 【化２２】 の化合物を含む組成物。
  19. 【請求項１９】 下式（ＩＶ）を有する化合物。 【化２３】 （式中のＲ1 、Ｒ2a、Ｒ6 、Ｘ及びＺ′は請求項１記載
    のとおりである。）
JP8311942A 1995-11-23 1996-11-22 Ｎ−ベンジルインドールの調製法 Withdrawn JPH09263583A (ja)

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