JPH09268162A - イソプレン誘導体 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 新規なイソプレン誘導体の提供とこのイソプ
レン誘導体を有効成分として含有する医薬組成物、殊に
癌細胞の多剤耐性の克服のための多剤耐性克服剤および
制癌剤の作用増強剤の提供。 【解決手段】 このイソプレン誘導体は下記式(Ｉ) 【化１】 （式中、ｍは０〜３の整数を表し、ｎは５〜１２の整数
を表し、Ａはシクロ（Ｃ 3〜Ｃ6）アルキレン基、フェニ
レン基、フルオリデン基、ピロリジニレン基、ピペラジ
ニレン基、９−アザ−３−オキサビシクロ〔３.３.１〕
ノニレン基を表し、Ｒ1、Ｒ2はそれぞれ独立にベンジル
基を表し、そしてこのベンジル基のフェニル環は、水酸
基、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基および
ハロゲン原子から選ばれる１〜５個の置換基で置換され
ていてもよく、Ｘは単結合を表すか、または−(ＣＨ2)p
ＮＨ−で表される２価の基であり、ｐは０〜３の整数を
表す）で表される。このイソプレン誘導体は癌細胞の多
剤耐性の克服のための多剤耐性克服剤および制癌剤の作
用増強剤として有用である。
レン誘導体を有効成分として含有する医薬組成物、殊に
癌細胞の多剤耐性の克服のための多剤耐性克服剤および
制癌剤の作用増強剤の提供。 【解決手段】 このイソプレン誘導体は下記式(Ｉ) 【化１】 （式中、ｍは０〜３の整数を表し、ｎは５〜１２の整数
を表し、Ａはシクロ（Ｃ 3〜Ｃ6）アルキレン基、フェニ
レン基、フルオリデン基、ピロリジニレン基、ピペラジ
ニレン基、９−アザ−３−オキサビシクロ〔３.３.１〕
ノニレン基を表し、Ｒ1、Ｒ2はそれぞれ独立にベンジル
基を表し、そしてこのベンジル基のフェニル環は、水酸
基、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基および
ハロゲン原子から選ばれる１〜５個の置換基で置換され
ていてもよく、Ｘは単結合を表すか、または−(ＣＨ2)p
ＮＨ−で表される２価の基であり、ｐは０〜３の整数を
表す）で表される。このイソプレン誘導体は癌細胞の多
剤耐性の克服のための多剤耐性克服剤および制癌剤の作
用増強剤として有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規なイソプレン誘導
体、その製造法、およびそれらを有効成分として含有す
る医薬組成物、特定的にはそれらを有効成分として含有
する癌の多剤耐性を克服するための多剤耐性克服剤、お
よび制癌剤の作用増強剤に関する。
体、その製造法、およびそれらを有効成分として含有す
る医薬組成物、特定的にはそれらを有効成分として含有
する癌の多剤耐性を克服するための多剤耐性克服剤、お
よび制癌剤の作用増強剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】癌を克服することは人類共通の課題であ
り、そのために現在までに多くの制癌剤が開発されてい
る。しかるに一方で、臨床的には癌に多剤耐性が発現す
ることが問題となっている。多剤耐性とは、ある制癌剤
の投与、または元々癌細胞が有する制癌剤に対する抵抗
性により、癌細胞が制癌剤に対して、その制癌剤につい
てのみならず他の制癌剤に対しても耐性化する（交差耐
性）現象である。新たに癌と診断された患者のうちの約
５０％が制癌剤治療に対し耐性を示し、また、癌死亡患
者の９０％以上が制癌剤による治療において癌が制癌剤
に対して耐性とは何らかの関連性を有する挙動を示して
いたと言われている。それゆえに、癌の化学療法におい
て、癌細胞の制癌剤に対する多剤耐性の克服が、極めて
重要になってきている。
り、そのために現在までに多くの制癌剤が開発されてい
る。しかるに一方で、臨床的には癌に多剤耐性が発現す
ることが問題となっている。多剤耐性とは、ある制癌剤
の投与、または元々癌細胞が有する制癌剤に対する抵抗
性により、癌細胞が制癌剤に対して、その制癌剤につい
てのみならず他の制癌剤に対しても耐性化する（交差耐
性）現象である。新たに癌と診断された患者のうちの約
５０％が制癌剤治療に対し耐性を示し、また、癌死亡患
者の９０％以上が制癌剤による治療において癌が制癌剤
に対して耐性とは何らかの関連性を有する挙動を示して
いたと言われている。それゆえに、癌の化学療法におい
て、癌細胞の制癌剤に対する多剤耐性の克服が、極めて
重要になってきている。
【０００３】癌細胞が多剤耐性を発現するメカニズムに
ついては、未だ不明な点も多いが、基本的には癌細胞が
多剤耐性を獲得した場合に細胞内において制癌剤の濃度
低下がもたらされるというメカニズムが働くことに起因
するものと考えられている。一方、多剤耐性癌細胞の多
くは、Ｐ−糖蛋白を過剰に産生しており、そしてこのＰ
−糖蛋白が制癌剤の細胞外への輸送を担っていると考え
られている。
ついては、未だ不明な点も多いが、基本的には癌細胞が
多剤耐性を獲得した場合に細胞内において制癌剤の濃度
低下がもたらされるというメカニズムが働くことに起因
するものと考えられている。一方、多剤耐性癌細胞の多
くは、Ｐ−糖蛋白を過剰に産生しており、そしてこのＰ
−糖蛋白が制癌剤の細胞外への輸送を担っていると考え
られている。
【０００４】Ｐ−糖蛋白はヒトではＭＤＲ１と呼ばれる
遺伝子によりコードされており、従ってヒト癌細胞にお
いてＭＤＲ１遺伝子の発現が耐性獲得の一因であると考
えられる（ＭＤＲ１耐性）。そしてＰ−糖蛋白は基質特
異性が低く、多岐に渡る化合物と結合して薬物を細胞外
へ輸送することができることから、一度癌細胞において
Ｐ−糖蛋白が発現すると、多くの制癌剤に対しても耐性
を獲得することになる。
遺伝子によりコードされており、従ってヒト癌細胞にお
いてＭＤＲ１遺伝子の発現が耐性獲得の一因であると考
えられる（ＭＤＲ１耐性）。そしてＰ−糖蛋白は基質特
異性が低く、多岐に渡る化合物と結合して薬物を細胞外
へ輸送することができることから、一度癌細胞において
Ｐ−糖蛋白が発現すると、多くの制癌剤に対しても耐性
を獲得することになる。
【０００５】事実、アドリアマイシン、ビンブラスチ
ン、ビンクリスチン、アクチノマイシンＤ、コルヒチン
等の構造的に異なる多くの制癌剤がＰ−糖蛋白による細
胞外輸送の基質となることが知られている。従って、Ｐ
−糖蛋白の機能を阻害することが、多剤耐性の克服につ
ながると考えられる。また、多剤耐性のうち、約３０％
がＰ−糖蛋白によるものと言われている。
ン、ビンクリスチン、アクチノマイシンＤ、コルヒチン
等の構造的に異なる多くの制癌剤がＰ−糖蛋白による細
胞外輸送の基質となることが知られている。従って、Ｐ
−糖蛋白の機能を阻害することが、多剤耐性の克服につ
ながると考えられる。また、多剤耐性のうち、約３０％
がＰ−糖蛋白によるものと言われている。
【０００６】一方、Ｐ−糖蛋白をコードするＭＤＲ１遺
伝子のメッセンジャーＲＮＡは、正常組織、例えば腎
臓、副腎、大腸、小腸、結腸、肺、肝臓、膵臓、リンパ
球等に発現していることが知られている。そして、腎臓
ではＰ−糖蛋白が薬物の体外への排出を担っているが、
腎細胞が癌化した腎臓癌において制癌剤の効果が弱いの
は、腎臓に発現しているＰ−糖蛋白により細胞外に制癌
剤が排出されるためであると考えられる。また、最近に
なり薬物の脳内への移行を制御する血液脳関門の本体が
Ｐ−糖蛋白であると考えられるようになった。このこと
は、Ｐ−糖蛋白を阻害することにより脳、腎臓、副腎、
大腸、小腸、結腸、肺、肝臓、膵臓、白血病リンパ球等
への制癌剤の濃度を上昇させ得ることを意味しており、
Ｐ−糖蛋白阻害剤によって脳腫瘍、腎臓癌、副腎癌、大
腸癌、小腸癌、結腸癌、肺癌、肝臓癌、膵臓癌、白血病
等において制癌剤の効果の増強が期待されるものであ
る。
伝子のメッセンジャーＲＮＡは、正常組織、例えば腎
臓、副腎、大腸、小腸、結腸、肺、肝臓、膵臓、リンパ
球等に発現していることが知られている。そして、腎臓
ではＰ−糖蛋白が薬物の体外への排出を担っているが、
腎細胞が癌化した腎臓癌において制癌剤の効果が弱いの
は、腎臓に発現しているＰ−糖蛋白により細胞外に制癌
剤が排出されるためであると考えられる。また、最近に
なり薬物の脳内への移行を制御する血液脳関門の本体が
Ｐ−糖蛋白であると考えられるようになった。このこと
は、Ｐ−糖蛋白を阻害することにより脳、腎臓、副腎、
大腸、小腸、結腸、肺、肝臓、膵臓、白血病リンパ球等
への制癌剤の濃度を上昇させ得ることを意味しており、
Ｐ−糖蛋白阻害剤によって脳腫瘍、腎臓癌、副腎癌、大
腸癌、小腸癌、結腸癌、肺癌、肝臓癌、膵臓癌、白血病
等において制癌剤の効果の増強が期待されるものであ
る。
【０００７】癌の化学療法の領域においては、マイトマ
イシン、シクロホスファミド、メルファラン、ニドラ
ン、カルボコン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビ
ンデシン、ブレオマイシン、５−フルオロウラシル、ア
ドリアマイシン、シスプラチン、アクチノマイシンＤ、
メトトレキサート、アクラルビシン、トヨマイシン、ネ
オカルチノスタチン、イホスファミド、エトポシド、カ
ンプトテシン、ドキソルビジン、イリノテカン等の多く
の制癌剤が利用されており、これらの制癌剤はそれぞれ
特有の抗癌スペクトルを有する。しかし、これらの制癌
剤のいくつかは連続または長期投与により癌細胞が耐性
化することが知られており、さらに交差耐性という問題
も生じている。従って、癌の化学療法においては、制癌
剤に対する耐性癌細胞の感受性を賦活化または増強する
ことが求められている。また、制癌剤の多くは主作用で
ある制癌作用だけでなく、脱毛、下痢、吐き気、嘔吐な
どの副作用を有し、時には癌患者にとって副作用が制癌
剤による治療の障害になる場合もある。従って、耐性癌
患者のみならず、非耐性癌患者においても制癌剤が有す
る副作用の軽減の目的から、少ない投与量で同等の制癌
剤作用を発揮することができる制癌剤の作用増強剤が求
められている。
イシン、シクロホスファミド、メルファラン、ニドラ
ン、カルボコン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビ
ンデシン、ブレオマイシン、５−フルオロウラシル、ア
ドリアマイシン、シスプラチン、アクチノマイシンＤ、
メトトレキサート、アクラルビシン、トヨマイシン、ネ
オカルチノスタチン、イホスファミド、エトポシド、カ
ンプトテシン、ドキソルビジン、イリノテカン等の多く
の制癌剤が利用されており、これらの制癌剤はそれぞれ
特有の抗癌スペクトルを有する。しかし、これらの制癌
剤のいくつかは連続または長期投与により癌細胞が耐性
化することが知られており、さらに交差耐性という問題
も生じている。従って、癌の化学療法においては、制癌
剤に対する耐性癌細胞の感受性を賦活化または増強する
ことが求められている。また、制癌剤の多くは主作用で
ある制癌作用だけでなく、脱毛、下痢、吐き気、嘔吐な
どの副作用を有し、時には癌患者にとって副作用が制癌
剤による治療の障害になる場合もある。従って、耐性癌
患者のみならず、非耐性癌患者においても制癌剤が有す
る副作用の軽減の目的から、少ない投与量で同等の制癌
剤作用を発揮することができる制癌剤の作用増強剤が求
められている。
【０００８】また、近年、タキソールおよびその誘導体
であるタキソテールが米国で承認され、国内においても
承認される見通しである。タキソールおよびタキソテー
ルは、特に固形癌領域において奏効率が高く、今後固形
癌化学療法の中心のひとつになることが予想される。し
かしながらタキソールは、Ｐ−糖蛋白による細胞外輸送
の基質になることが知られており、ＭＤＲ１耐性により
効果が減弱すると考えられる。ところで最近になり、Ｍ
ＤＲ１耐性細胞において、Ｐ−糖蛋白阻害剤がタキソー
ル耐性を克服するとの報告がなされている（Cancer Re
s., 55巻, p.1086, 1995年)。このことは、Ｐ−糖蛋白
阻害剤が、タキソール耐性にも有効であることを示唆し
ている。
であるタキソテールが米国で承認され、国内においても
承認される見通しである。タキソールおよびタキソテー
ルは、特に固形癌領域において奏効率が高く、今後固形
癌化学療法の中心のひとつになることが予想される。し
かしながらタキソールは、Ｐ−糖蛋白による細胞外輸送
の基質になることが知られており、ＭＤＲ１耐性により
効果が減弱すると考えられる。ところで最近になり、Ｍ
ＤＲ１耐性細胞において、Ｐ−糖蛋白阻害剤がタキソー
ル耐性を克服するとの報告がなされている（Cancer Re
s., 55巻, p.1086, 1995年)。このことは、Ｐ−糖蛋白
阻害剤が、タキソール耐性にも有効であることを示唆し
ている。
【０００９】多剤耐性の克服剤として鶴尾らは式(IV)
【化５】 で示されるベラパミルがＰ−糖蛋白を阻害し、ＭＤＲ１
耐性を克服することを報告している（Cancer Res., 41
巻, p.1967, 1981年)。
耐性を克服することを報告している（Cancer Res., 41
巻, p.1967, 1981年)。
【００１０】中川らは特公平５−１６４１１において式
(Ｖ)
(Ｖ)
【化６】 で示される化合物および製剤上許容される塩を開示して
いる。本化合物は、制癌剤の一種であるアドリアマイシ
ン（ＡＤＭ）耐性に対して、耐性克服作用を有する。ま
た、尾川らは、特開平２−１３８２１１において式(Ｖ)
で示される化合物のリンゴ酸塩が抗癌活性増強作用を有
することを開示している。また、式(Ｖ)で示される化合
物が、ＭＤＲ１耐性細胞においてタキソールの効果を増
強することについては格別の報告はない。
いる。本化合物は、制癌剤の一種であるアドリアマイシ
ン（ＡＤＭ）耐性に対して、耐性克服作用を有する。ま
た、尾川らは、特開平２−１３８２１１において式(Ｖ)
で示される化合物のリンゴ酸塩が抗癌活性増強作用を有
することを開示している。また、式(Ｖ)で示される化合
物が、ＭＤＲ１耐性細胞においてタキソールの効果を増
強することについては格別の報告はない。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】Ｐ−糖蛋白阻害剤は癌
の多剤耐性の克服に有効である。しかし、既存のＰ−糖
蛋白阻害薬は細胞毒性あるいはカルシウム拮抗作用によ
る副作用が強く臨床的に問題がある。そこでこれらの副
作用のない、臨床的に制癌剤の活性を増強し、または多
剤耐性を克服する医薬品の開発が望まれている。さら
に、近年になりタキソールおよびその誘導体、例えばタ
キソテールに対する制癌効果の増強が望まれている。従
って、細胞毒性あるいはカルシウム拮抗作用を持たず、
より副作用の少ない多剤耐性克服薬、あるいはタキソー
ル、タキソテールを初めとする種々の制癌剤の作用増強
剤として有用な新規な化合物の開発が望まれている。
の多剤耐性の克服に有効である。しかし、既存のＰ−糖
蛋白阻害薬は細胞毒性あるいはカルシウム拮抗作用によ
る副作用が強く臨床的に問題がある。そこでこれらの副
作用のない、臨床的に制癌剤の活性を増強し、または多
剤耐性を克服する医薬品の開発が望まれている。さら
に、近年になりタキソールおよびその誘導体、例えばタ
キソテールに対する制癌効果の増強が望まれている。従
って、細胞毒性あるいはカルシウム拮抗作用を持たず、
より副作用の少ない多剤耐性克服薬、あるいはタキソー
ル、タキソテールを初めとする種々の制癌剤の作用増強
剤として有用な新規な化合物の開発が望まれている。
【００１２】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、カルシウ
ム拮抗作用を持たず、細胞毒性が低く、そしてタキソー
ルおよびその誘導体の効果を増強する化合物の解明とそ
の取得を目指して鋭意研究を行なった結果、式(Ｉ)で示
される構造を有する新規なイソプレン誘導体が上記の課
題を解決することを見いだし本発明を完成させた。即
ち、本発明の新規なイソプレン誘導体は、制癌剤に耐性
の細胞における多剤耐性を克服するものであり、そして
本化合物はＭＤＲ１耐性細胞においてタキソールおよび
その誘導体の制癌効果を増強するものであるが、カルシ
ウム拮抗作用を持たず、かつ細胞毒性が低いものである
ことを見出して本発明を完成させたのである。
ム拮抗作用を持たず、細胞毒性が低く、そしてタキソー
ルおよびその誘導体の効果を増強する化合物の解明とそ
の取得を目指して鋭意研究を行なった結果、式(Ｉ)で示
される構造を有する新規なイソプレン誘導体が上記の課
題を解決することを見いだし本発明を完成させた。即
ち、本発明の新規なイソプレン誘導体は、制癌剤に耐性
の細胞における多剤耐性を克服するものであり、そして
本化合物はＭＤＲ１耐性細胞においてタキソールおよび
その誘導体の制癌効果を増強するものであるが、カルシ
ウム拮抗作用を持たず、かつ細胞毒性が低いものである
ことを見出して本発明を完成させたのである。
【００１３】すなわち、本発明は式(Ｉ)
【化７】 （式中、ｍは０〜３の整数を表し、ｎは５〜１２の整数
を表し、Ａはシクロ（Ｃ 3〜Ｃ6）アルキレン基、フェニ
レン基、フルオレニレン基、ピロリジニレン基、ピペラ
ジニレン基、９−アザ−３−オキサビシクロ〔３.３.
１〕ノニレン基を表し、Ｒ1、Ｒ2はそれぞれ独立にベン
ジル基を表し、そしてこのベンジル基のフェニル環は、
水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基お
よびハロゲン原子から選ばれる１〜５個の置換基で置換
されていてもよく、Ｘは、単結合を表すか、または−
(ＣＨ2)pＮＨ−で表される２価の基であり、ｐは０〜３
の整数を表す）で表される化合物およびその製薬上許容
される塩に関する。
を表し、Ａはシクロ（Ｃ 3〜Ｃ6）アルキレン基、フェニ
レン基、フルオレニレン基、ピロリジニレン基、ピペラ
ジニレン基、９−アザ−３−オキサビシクロ〔３.３.
１〕ノニレン基を表し、Ｒ1、Ｒ2はそれぞれ独立にベン
ジル基を表し、そしてこのベンジル基のフェニル環は、
水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基お
よびハロゲン原子から選ばれる１〜５個の置換基で置換
されていてもよく、Ｘは、単結合を表すか、または−
(ＣＨ2)pＮＨ−で表される２価の基であり、ｐは０〜３
の整数を表す）で表される化合物およびその製薬上許容
される塩に関する。
【００１４】また、本発明は上記式(Ｉ)で表される化合
物またはその製薬上許容される塩を有効成分として含有
する医薬組成物に関するもので、より具体的には、上記
式(Ｉ)で表される化合物またはその製薬上許容される塩
を有効成分として含有する、癌細胞の制癌剤に対する多
剤耐性の克服剤、および脳腫瘍、腎臓癌、副腎癌、大腸
癌、小腸癌、結腸癌、肺癌、肝臓癌、膵臓癌、白血病を
初めとする、癌治療における制癌剤と併用される制癌剤
の作用増強剤に関する。また、タキソールおよびその誘
導体と併用される、上記式(Ｉ)で表される化合物または
その製薬上許容される塩からなるタキソールおよびその
誘導体の作用増強剤に関する。ここでタキソールの誘導
体としては、例えばタキソテールが挙げられる。
物またはその製薬上許容される塩を有効成分として含有
する医薬組成物に関するもので、より具体的には、上記
式(Ｉ)で表される化合物またはその製薬上許容される塩
を有効成分として含有する、癌細胞の制癌剤に対する多
剤耐性の克服剤、および脳腫瘍、腎臓癌、副腎癌、大腸
癌、小腸癌、結腸癌、肺癌、肝臓癌、膵臓癌、白血病を
初めとする、癌治療における制癌剤と併用される制癌剤
の作用増強剤に関する。また、タキソールおよびその誘
導体と併用される、上記式(Ｉ)で表される化合物または
その製薬上許容される塩からなるタキソールおよびその
誘導体の作用増強剤に関する。ここでタキソールの誘導
体としては、例えばタキソテールが挙げられる。
【００１５】また、本発明は下記式(II)
【化８】 （式中、ｍ、Ａ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2は上記式(Ｉ)に定義した
通りである）の化合物と下記式(III)
通りである）の化合物と下記式(III)
【化９】 （式中、ｎは上記式(Ｉ)に定義した通りであり、Ｌはハ
ロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルオキシ基、お
よびアリールスルホニルオキシ基から選ばれる脱離基で
ある）の化合物とを反応させて上記式(Ｉ)の化合物を製
造する方法にも関する。
ロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルオキシ基、お
よびアリールスルホニルオキシ基から選ばれる脱離基で
ある）の化合物とを反応させて上記式(Ｉ)の化合物を製
造する方法にも関する。
【００１６】上記した本発明の式(Ｉ)の化合物およびこ
れを製造するための原料化合物の式(II)および式(III)
の化合物において、シクロ（Ｃ3〜Ｃ6）アルキレン基の
具体例としては、シクロプロピレン、シクロブチレン、
シクロペンチレン、シクロヘキシレン基が挙げられ、Ｃ
1〜Ｃ4アルキル基の具体例としては、直鎖または分岐鎖
状アルキル基のメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル等の基
が挙げられ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基の具体例としては直
鎖または分岐鎖状アルコキシ基のメトキシ、エトキシ、
ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、sec
−ブトキシ、ｔ−ブトキシ基が挙げられ、ハロゲン原子
としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、Ｃ
1〜Ｃ4アルキルスルホニルオキシ基の具体例としては、
メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、プ
ロパンスルホニルオキシ、ブタンスルホニルオキシ、イ
ソプロピルスルホニルオキシが挙げられ、アリールスル
ホニルオキシ基の具体例としては、フェニルスルホニル
オキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ナフタレンス
ルホニルオキシが挙げられる。
れを製造するための原料化合物の式(II)および式(III)
の化合物において、シクロ（Ｃ3〜Ｃ6）アルキレン基の
具体例としては、シクロプロピレン、シクロブチレン、
シクロペンチレン、シクロヘキシレン基が挙げられ、Ｃ
1〜Ｃ4アルキル基の具体例としては、直鎖または分岐鎖
状アルキル基のメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル等の基
が挙げられ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基の具体例としては直
鎖または分岐鎖状アルコキシ基のメトキシ、エトキシ、
ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、sec
−ブトキシ、ｔ−ブトキシ基が挙げられ、ハロゲン原子
としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、Ｃ
1〜Ｃ4アルキルスルホニルオキシ基の具体例としては、
メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、プ
ロパンスルホニルオキシ、ブタンスルホニルオキシ、イ
ソプロピルスルホニルオキシが挙げられ、アリールスル
ホニルオキシ基の具体例としては、フェニルスルホニル
オキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ナフタレンス
ルホニルオキシが挙げられる。
【００１７】上記式(Ｉ)および式(III)中、式(VI)
【化１０】 （式中、ｎは上記式(Ｉ)に定義した通りである）で表さ
れるポリイソプレン基の具体例としては、ゲラニルファ
ルネシル基（ｎ＝５）、ファルネシルファルネシル基
（ｎ＝６）、ファルネシルゲラニルゲラニル基（ｎ＝
７）、ファルネシルファルネシルゲラニル基（ｎ＝
８）、ソラネシル基（ｎ＝９）、デカプレニル基（ｎ＝
１０）、ウンデカプレニル基（ｎ＝１１）、ドデカプレ
ニル基（ｎ＝１２）などを挙げることができる。
れるポリイソプレン基の具体例としては、ゲラニルファ
ルネシル基（ｎ＝５）、ファルネシルファルネシル基
（ｎ＝６）、ファルネシルゲラニルゲラニル基（ｎ＝
７）、ファルネシルファルネシルゲラニル基（ｎ＝
８）、ソラネシル基（ｎ＝９）、デカプレニル基（ｎ＝
１０）、ウンデカプレニル基（ｎ＝１１）、ドデカプレ
ニル基（ｎ＝１２）などを挙げることができる。
【００１８】本発明の化合物の製薬上許容される塩とし
ては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、
燐酸塩等の無機酸塩類、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸
塩、フマル酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、
フタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩類が挙
げられる。本発明の化合物には、上記式(Ｉ)で表される
化合物で可能な幾何異性体、光学異性体およびラセミ
体、ならびにこれら化合物の代謝産物、代謝前駆物質を
包含する。
ては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、
燐酸塩等の無機酸塩類、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸
塩、フマル酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、
フタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩類が挙
げられる。本発明の化合物には、上記式(Ｉ)で表される
化合物で可能な幾何異性体、光学異性体およびラセミ
体、ならびにこれら化合物の代謝産物、代謝前駆物質を
包含する。
【００１９】本発明の化合物は、種々の慣用的方法によ
り、例えば分割剤として光学活性酸を用いて、個々の鏡
像異性体に分割し得る。あるいは、本発明の化合物の任
意の鏡像体は、絶対配置のわかった光学的に純粋な出発
物質を用いた立体特異合成により生成し得る。
り、例えば分割剤として光学活性酸を用いて、個々の鏡
像異性体に分割し得る。あるいは、本発明の化合物の任
意の鏡像体は、絶対配置のわかった光学的に純粋な出発
物質を用いた立体特異合成により生成し得る。
【００２０】本発明の上記式(Ｉ)で示される化合物は以
下に示す方法により製造することができる。即ち、下記
式(II)
下に示す方法により製造することができる。即ち、下記
式(II)
【化１１】 （式中、ｍ、Ａ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2は上記式(Ｉ)に定義した
通りである）で示される化合物と、下記式(III)
通りである）で示される化合物と、下記式(III)
【化１２】 （式中、ｎは上記式(Ｉ)に定義した通りであり、Ｌはハ
ロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルオキシ基、お
よびアリールスルホニルオキシ基から選ばれる脱離基で
ある）で示される化合物とを反応させて上記式(Ｉ)の化
合物を製造することができる。
ロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルオキシ基、お
よびアリールスルホニルオキシ基から選ばれる脱離基で
ある）で示される化合物とを反応させて上記式(Ｉ)の化
合物を製造することができる。
【００２１】この反応は、式(II)の化合物に対し、０.
１〜１０モル当量の式(III)で表される化合物を用い溶
媒の存在下、または非存在下で行なわれるが、場合によ
りこの反応を塩基を存在させて行うことができる。用い
られる塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸水素ナトリウム等の炭酸塩類、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化
物、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピ
ルエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルア
ミン、トリメチルアミン等のアミン類、ピリジン、４−
ジメチルアミノピリジン等のピリジン類などが挙げら
れ、好しくはジイソプロピルアミンが用いられる。
１〜１０モル当量の式(III)で表される化合物を用い溶
媒の存在下、または非存在下で行なわれるが、場合によ
りこの反応を塩基を存在させて行うことができる。用い
られる塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸水素ナトリウム等の炭酸塩類、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化
物、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピ
ルエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルア
ミン、トリメチルアミン等のアミン類、ピリジン、４−
ジメチルアミノピリジン等のピリジン類などが挙げら
れ、好しくはジイソプロピルアミンが用いられる。
【００２２】式(III)で示される化合物の具体例として
は、例えば、塩化ゲラニルファルネシル、塩化ファルネ
シルファルネシル、塩化ファルネシルゲラニルゲラニ
ル、塩化ファルネシルファルネシルゲラニル、塩化ソラ
ネシル、塩化デカプレニル、塩化ウンデカプレニル、塩
化ドデカプレニル、臭化ゲラニルファルネシル、臭化フ
ァルネシルファルネシル、臭化ファルネシルゲラニルゲ
ラニル、臭化ファルネシルファルネシルゲラニル、臭化
ソラネシル、臭化デカプレニル、臭化ウンデカプレニ
ル、臭化ドデカプレニル、ヨウ化ゲラニルファルネシ
ル、ヨウ化ファルネシルファルネシル、ヨウ化ファルネ
シルゲラニルゲラニル、ヨウ化ファルネシルファルネシ
ルゲラニル、ヨウ化ソラネシル、ヨウ化デカプレニル、
ヨウ化ウンデカプレニル、ヨウ化ドデカプレニル、ゲラ
ニルファルネシルメタンスルホネート、ファルネシルフ
ァルネシルメタンスルホネート、ファルネシルゲラニル
ゲラニルメタンスルホネート、ファルネシルファルネシ
ルゲラニルメタンスルホネート、ソラネシルメタンスル
ホネート、デカプレニルメタンスルホネート、ウンデカ
プレニルメタンスルホネート、ドデカプレニルメタンス
ルホネート、ゲラニルファルネシルエタンスルホネー
ト、ファルネシルファルネシルエタンスルホネート、フ
ァルネシルゲラニルゲラニルエタンスルホネート、ファ
ルネシルファルネシルゲラニルエタンスルホネート、ソ
ラネシルルエタンスルホネート、デカプレニルエタンス
ルホネート、ウンデカプレニルエタンスルホネート、ド
デカプレニルエタンスルホネート、ゲラニルファルネシ
ルプロパンスルホネート、ファルネシルファルネシルプ
ロパンスルホネート、ファルネシルゲラニルゲラニルプ
ロパンスルホネート、ファルネシルファルネシルゲラニ
ルプロパンスルホネート、ソラネシルプロパンスルホネ
ート、デカプレニルプロパンスルホネート、ウンデカプ
レニルプロパンスルホネート、ドデカプレニルプロパン
スルホネート、ゲラニルファルネシルブタンスルホネー
ト、ファルネシルファルネシルブタンスルホネート、フ
ァルネシルゲラニルゲラニルブタンスルホネート、ファ
ルネシルファルネシルゲラニルブタンスルホネート、ソ
ラネシルブタンスルホネート、デカプレニルブタンスル
ホネート、ウンデカプレニルブタンスルホネート、ドデ
カプレニルブタンスルホネート、ゲラニルファルネシル
イソプロピルスルホネート、ファルネシルファルネシル
イソプロピルスルホネート、ファルネシルゲラニルゲラ
ニルイソプロピルスルホネート、ファルネシルファルネ
シルゲラニルイソプロピルスルホネート、ソラネシルイ
ソプロピルスルホネート、デカプレニルイソプロピルス
ルホネート、ウンデカプレニルイソプロピルスルホネー
ト、ドデカプレニルイソプロピルスルホネート、ゲラニ
ルファルネシルｐ−トルエンスルホネート、ファルネシ
ルファルネシルｐ−トルエンスルホネート、ファルネシ
ルゲラニルゲラニルｐ−トルエンスルホネート、ファル
ネシルファルネシルゲラニルｐ−トルエンスルホネー
ト、ソラネシルｐ−トルエンスルホネート、デカプレノ
ニルｐ−トルエンスルホネート、ウンデカプレニルｐ−
トルエンスルホネート、ドデカプレニルｐ−トルエンス
ルホネート等が挙げられる。
は、例えば、塩化ゲラニルファルネシル、塩化ファルネ
シルファルネシル、塩化ファルネシルゲラニルゲラニ
ル、塩化ファルネシルファルネシルゲラニル、塩化ソラ
ネシル、塩化デカプレニル、塩化ウンデカプレニル、塩
化ドデカプレニル、臭化ゲラニルファルネシル、臭化フ
ァルネシルファルネシル、臭化ファルネシルゲラニルゲ
ラニル、臭化ファルネシルファルネシルゲラニル、臭化
ソラネシル、臭化デカプレニル、臭化ウンデカプレニ
ル、臭化ドデカプレニル、ヨウ化ゲラニルファルネシ
ル、ヨウ化ファルネシルファルネシル、ヨウ化ファルネ
シルゲラニルゲラニル、ヨウ化ファルネシルファルネシ
ルゲラニル、ヨウ化ソラネシル、ヨウ化デカプレニル、
ヨウ化ウンデカプレニル、ヨウ化ドデカプレニル、ゲラ
ニルファルネシルメタンスルホネート、ファルネシルフ
ァルネシルメタンスルホネート、ファルネシルゲラニル
ゲラニルメタンスルホネート、ファルネシルファルネシ
ルゲラニルメタンスルホネート、ソラネシルメタンスル
ホネート、デカプレニルメタンスルホネート、ウンデカ
プレニルメタンスルホネート、ドデカプレニルメタンス
ルホネート、ゲラニルファルネシルエタンスルホネー
ト、ファルネシルファルネシルエタンスルホネート、フ
ァルネシルゲラニルゲラニルエタンスルホネート、ファ
ルネシルファルネシルゲラニルエタンスルホネート、ソ
ラネシルルエタンスルホネート、デカプレニルエタンス
ルホネート、ウンデカプレニルエタンスルホネート、ド
デカプレニルエタンスルホネート、ゲラニルファルネシ
ルプロパンスルホネート、ファルネシルファルネシルプ
ロパンスルホネート、ファルネシルゲラニルゲラニルプ
ロパンスルホネート、ファルネシルファルネシルゲラニ
ルプロパンスルホネート、ソラネシルプロパンスルホネ
ート、デカプレニルプロパンスルホネート、ウンデカプ
レニルプロパンスルホネート、ドデカプレニルプロパン
スルホネート、ゲラニルファルネシルブタンスルホネー
ト、ファルネシルファルネシルブタンスルホネート、フ
ァルネシルゲラニルゲラニルブタンスルホネート、ファ
ルネシルファルネシルゲラニルブタンスルホネート、ソ
ラネシルブタンスルホネート、デカプレニルブタンスル
ホネート、ウンデカプレニルブタンスルホネート、ドデ
カプレニルブタンスルホネート、ゲラニルファルネシル
イソプロピルスルホネート、ファルネシルファルネシル
イソプロピルスルホネート、ファルネシルゲラニルゲラ
ニルイソプロピルスルホネート、ファルネシルファルネ
シルゲラニルイソプロピルスルホネート、ソラネシルイ
ソプロピルスルホネート、デカプレニルイソプロピルス
ルホネート、ウンデカプレニルイソプロピルスルホネー
ト、ドデカプレニルイソプロピルスルホネート、ゲラニ
ルファルネシルｐ−トルエンスルホネート、ファルネシ
ルファルネシルｐ−トルエンスルホネート、ファルネシ
ルゲラニルゲラニルｐ−トルエンスルホネート、ファル
ネシルファルネシルゲラニルｐ−トルエンスルホネー
ト、ソラネシルｐ−トルエンスルホネート、デカプレノ
ニルｐ−トルエンスルホネート、ウンデカプレニルｐ−
トルエンスルホネート、ドデカプレニルｐ−トルエンス
ルホネート等が挙げられる。
【００２３】この反応において使用される溶媒として
は、反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えば
ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンの
様な炭化水素類；クロロホルム、塩化メチレン、四塩化
炭素、１,２−ジクロロエチレン等のハロゲン化炭化水
素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリ
ン酸トリアミド等のアミド類；メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール等のアルコール類；ジメチルスル
ホキシド等のスルホキシド類；スルホラン；ピリジン、
４−ジメチルアミノピリジン等のピリジン類；水；また
はこれらの混合溶剤が好適に用いられる。
は、反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えば
ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンの
様な炭化水素類；クロロホルム、塩化メチレン、四塩化
炭素、１,２−ジクロロエチレン等のハロゲン化炭化水
素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリ
ン酸トリアミド等のアミド類；メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール等のアルコール類；ジメチルスル
ホキシド等のスルホキシド類；スルホラン；ピリジン、
４−ジメチルアミノピリジン等のピリジン類；水；また
はこれらの混合溶剤が好適に用いられる。
【００２４】この反応は氷冷下から加熱還流下までの温
度の範囲で行なわれる。反応時間は反応試薬、反応温度
などによって異なるが、通常０.５時間ないし３６時間
である。好適にはエーテル類の溶剤中で５時間ないし３
６時間、１０℃ないし３０℃で行なわれる。さらに好適
には、テトラヒドロフラン中で１２ないし２４時間、１
０℃ないし２５℃で行なわれる。
度の範囲で行なわれる。反応時間は反応試薬、反応温度
などによって異なるが、通常０.５時間ないし３６時間
である。好適にはエーテル類の溶剤中で５時間ないし３
６時間、１０℃ないし３０℃で行なわれる。さらに好適
には、テトラヒドロフラン中で１２ないし２４時間、１
０℃ないし２５℃で行なわれる。
【００２５】上記式(II)で表される化合物は、種々の慣
用的方法、例えば以下の方法により製造することができ
る。式(VII)
用的方法、例えば以下の方法により製造することができ
る。式(VII)
【化１３】 （式中、ｍ、Ａ、Ｘ、Ｒ2は上記式(Ｉ)に定義した通り
である）で表される化合物と式(VIII) Ｒ3ＣＨＯ (VIII) （式中、Ｒ3は水酸基、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基、（Ｃ1
〜Ｃ4）アルコキシ基、およびハロゲン原子から選ばれ
る１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル基
である。）で表される化合物を反応させ式(IX)
である）で表される化合物と式(VIII) Ｒ3ＣＨＯ (VIII) （式中、Ｒ3は水酸基、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基、（Ｃ1
〜Ｃ4）アルコキシ基、およびハロゲン原子から選ばれ
る１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル基
である。）で表される化合物を反応させ式(IX)
【化１４】 （式中、ｍ、Ａ、Ｘ、Ｒ2は上記式(Ｉ)に定義した通り
であり、Ｒ3は上記式(VIII）に定義した通りである）で
表される化合物を製造（Ａ工程)後、還元する（Ｂ工
程）ことによって式(II)で表される化合物を製造するこ
とができる。
であり、Ｒ3は上記式(VIII）に定義した通りである）で
表される化合物を製造（Ａ工程)後、還元する（Ｂ工
程）ことによって式(II)で表される化合物を製造するこ
とができる。
【００２６】Ａ工程は前記式(IX)を有する化合物を製造
する工程であり通常、溶媒の存在下で好適に行なわれ
る。反応は、場合により、Dean-Stark装置等で生成する
水を除去しながら行なうか、あるいは脱水剤として無水
炭酸ナトリウム、無水炭酸カリウム、無水硫酸ナトリウ
ム、無水塩化カルシウム、無水硫酸マグネシウム、モレ
キュラーシーブ存在下で行なわれる。使用される溶媒と
しては、反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例
えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタ
ンの様な炭化水素類；クロロホルム、塩化メチレン、四
塩化炭素、１,２−ジクロロエチレン等のハロゲン化炭
化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミド等のアミド類；メタノール、エタノ
ール、イソプロパノール等のアルコール類；ジメチルス
ルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン；またはこ
れらの混合溶剤が好適に用いられる。反応温度は氷冷下
ないし加熱還流下で行なわれる。反応時間は反応試薬、
反応温度などによって異なるが、通常０.５時間ないし
２４時間である。好適には炭化水素類、アルコール類の
溶剤中で１時間ないし１２時間０℃ないし加熱還流下で
行なわれる。さらに好適にはメタノール中で３ないし１
２時間０℃ないし３０℃で行なわれる。
する工程であり通常、溶媒の存在下で好適に行なわれ
る。反応は、場合により、Dean-Stark装置等で生成する
水を除去しながら行なうか、あるいは脱水剤として無水
炭酸ナトリウム、無水炭酸カリウム、無水硫酸ナトリウ
ム、無水塩化カルシウム、無水硫酸マグネシウム、モレ
キュラーシーブ存在下で行なわれる。使用される溶媒と
しては、反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例
えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタ
ンの様な炭化水素類；クロロホルム、塩化メチレン、四
塩化炭素、１,２−ジクロロエチレン等のハロゲン化炭
化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミド等のアミド類；メタノール、エタノ
ール、イソプロパノール等のアルコール類；ジメチルス
ルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン；またはこ
れらの混合溶剤が好適に用いられる。反応温度は氷冷下
ないし加熱還流下で行なわれる。反応時間は反応試薬、
反応温度などによって異なるが、通常０.５時間ないし
２４時間である。好適には炭化水素類、アルコール類の
溶剤中で１時間ないし１２時間０℃ないし加熱還流下で
行なわれる。さらに好適にはメタノール中で３ないし１
２時間０℃ないし３０℃で行なわれる。
【００２７】Ｂ工程は、前記式(II)を製造する工程であ
り、前記式(IX)を有する化合物を還元する工程である。
反応は通常、還元剤の存在下に行なわれる。使用される
還元剤としては、例えば水素化ホウ素リチウム、水素化
ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水
素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミ
ニウムのような金属水素化物が用いられる。反応は、通
常溶媒の存在下で行なわれ、使用される溶剤としては反
応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えばベンゼ
ン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンの様な炭
化水素類；クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素、
１,２−ジクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素；ジ
エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸ト
リアミド等のアミド類；メタノール、エタノール、イソ
プロパノール等のアルコール類；ジメチルスルホキシド
等のスルホキシド類；水；またはこれらの混合溶剤が好
適に用いられる。反応温度は氷冷下ないし加熱還流下で
行なわれる。反応時間は反応試薬、反応温度などによっ
て異なるが、通常０.５時間ないし２４時間である。好
適にはアルコール類の溶剤中で水素化ホウ素ナトリウ
ム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下、１時間な
いし５時間、氷冷下ないし５０℃で行なわれる。
り、前記式(IX)を有する化合物を還元する工程である。
反応は通常、還元剤の存在下に行なわれる。使用される
還元剤としては、例えば水素化ホウ素リチウム、水素化
ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水
素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミ
ニウムのような金属水素化物が用いられる。反応は、通
常溶媒の存在下で行なわれ、使用される溶剤としては反
応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えばベンゼ
ン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンの様な炭
化水素類；クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素、
１,２−ジクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素；ジ
エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸ト
リアミド等のアミド類；メタノール、エタノール、イソ
プロパノール等のアルコール類；ジメチルスルホキシド
等のスルホキシド類；水；またはこれらの混合溶剤が好
適に用いられる。反応温度は氷冷下ないし加熱還流下で
行なわれる。反応時間は反応試薬、反応温度などによっ
て異なるが、通常０.５時間ないし２４時間である。好
適にはアルコール類の溶剤中で水素化ホウ素ナトリウ
ム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下、１時間な
いし５時間、氷冷下ないし５０℃で行なわれる。
【００２８】上記Ｂ工程は場合により接触水素化によっ
ても行われる。接触水素化を行う場合反応は溶媒の存在
下に好適に行われる。反応は通常触媒の存在下に行われ
る。使用される触媒としてはパラジウムー炭素、二酸化
白金、水酸化パラジウムなどの接触水素化触媒が好適に
用いられる。使用される溶媒としては反応に影響を与え
なければ特に限定はなく、例えばベンゼン、トルエン、
キシレン、ヘキサン、ヘプタンの様な炭化水素類；クロ
ロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素、１,２−ジクロ
ロエチレン等のハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の
アミド類；メタノール、エタノール、イソプロパノール
等のアルコール類；ジメチルスルホキシド等のスルホキ
シド類；酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類；水又
はこれらの混合溶媒が用いられる。反応は大気圧の水素
ガス又は中圧ないし高圧の水素ガス下に行われるか、又
はギ酸若しくはギ酸塩、例えばギ酸ナトリウム、ギ酸ア
ンモニウム等を水素ドナーとして行われる。反応は場合
により酸を加える事ができる、使用される酸としては例
えば、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸等の無機酸、酢酸、プ
ロピオン酸等の有機酸、メタンスルホン酸、トルエンス
ルホン酸、カンファスルホン酸、またはこれらの混合物
が挙げられる。反応時間は反応試薬、反応温度などによ
って異なるが、通常０.５時間ないし２４時間である。
好適にはアルコール類の溶剤中でパラジウム−炭素触媒
を用いて大気圧の水素ガス下に１時間ないし１２時間、
０℃ないし５０℃の温度で行われる。
ても行われる。接触水素化を行う場合反応は溶媒の存在
下に好適に行われる。反応は通常触媒の存在下に行われ
る。使用される触媒としてはパラジウムー炭素、二酸化
白金、水酸化パラジウムなどの接触水素化触媒が好適に
用いられる。使用される溶媒としては反応に影響を与え
なければ特に限定はなく、例えばベンゼン、トルエン、
キシレン、ヘキサン、ヘプタンの様な炭化水素類；クロ
ロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素、１,２−ジクロ
ロエチレン等のハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の
アミド類；メタノール、エタノール、イソプロパノール
等のアルコール類；ジメチルスルホキシド等のスルホキ
シド類；酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類；水又
はこれらの混合溶媒が用いられる。反応は大気圧の水素
ガス又は中圧ないし高圧の水素ガス下に行われるか、又
はギ酸若しくはギ酸塩、例えばギ酸ナトリウム、ギ酸ア
ンモニウム等を水素ドナーとして行われる。反応は場合
により酸を加える事ができる、使用される酸としては例
えば、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸等の無機酸、酢酸、プ
ロピオン酸等の有機酸、メタンスルホン酸、トルエンス
ルホン酸、カンファスルホン酸、またはこれらの混合物
が挙げられる。反応時間は反応試薬、反応温度などによ
って異なるが、通常０.５時間ないし２４時間である。
好適にはアルコール類の溶剤中でパラジウム−炭素触媒
を用いて大気圧の水素ガス下に１時間ないし１２時間、
０℃ないし５０℃の温度で行われる。
【００２９】上記Ａ、Ｂ工程は場合により、同一容器中
で行なうことができる。すなわち式(VII)の化合物と式
(VIII)の化合物を溶媒中、反応させ式(IX)の化合物を製
造した後、同一容器中で還元剤を用いて還元して、式(I
I)の化合物を製造することができる。使用される還元剤
としては、例えば水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素
ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化リ
チウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム
のような金属水素化物が用いられる。使用される溶剤と
しては反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例え
ばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン
の様な炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテ
ル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
ヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類；メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；
酢酸メチル、酢酸エチル等の有機酸エステル類；酢酸等
の有機酸類；またはこれらの混合溶剤が好適に用いられ
る。反応は好適には、アルコール溶剤、さらに好適には
メタノール又はエタノール中、０℃ないし３０℃で、1
ないし１２時間式(VII)と式(VIII)の化合物を反応させ
式(IX)の化合物を製造後、同一容器中、０℃ないし３０
℃で水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素
ナトリウムを加えて１ないし５時間反応させることによ
り行なわれる。
で行なうことができる。すなわち式(VII)の化合物と式
(VIII)の化合物を溶媒中、反応させ式(IX)の化合物を製
造した後、同一容器中で還元剤を用いて還元して、式(I
I)の化合物を製造することができる。使用される還元剤
としては、例えば水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素
ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化リ
チウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム
のような金属水素化物が用いられる。使用される溶剤と
しては反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例え
ばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン
の様な炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテ
ル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
ヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類；メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；
酢酸メチル、酢酸エチル等の有機酸エステル類；酢酸等
の有機酸類；またはこれらの混合溶剤が好適に用いられ
る。反応は好適には、アルコール溶剤、さらに好適には
メタノール又はエタノール中、０℃ないし３０℃で、1
ないし１２時間式(VII)と式(VIII)の化合物を反応させ
式(IX)の化合物を製造後、同一容器中、０℃ないし３０
℃で水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素
ナトリウムを加えて１ないし５時間反応させることによ
り行なわれる。
【００３０】上記還元は、場合により接触水素化によっ
ても行われる。接触水素化を行う場合反応は溶媒の存在
下に好適に行われる。反応は通常触媒の存在下に行われ
る。使用される触媒としてはパラジウムー炭素、二酸化
白金、水酸化パラジウムなどの接触水素化触媒が好適に
用いられる。使用される溶媒としては反応に影響を与え
なければ特に限定はなく、例えばベンゼン、トルエン、
キシレン、ヘキサン、ヘプタンの様な炭化水素類；クロ
ロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素、１,２−ジクロ
ロエチレン等のハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の
アミド類；メタノール、エタノール、イソプロパノール
等のアルコール類；ジメチルスルホキシド等のスルホキ
シド類；酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類；水又
はこれらの混合溶媒が用いられる。反応は大気圧の水素
ガス又は中圧ないし高圧の水素ガス下に行われるか、又
はギ酸若しくはギ酸塩、例えばギ酸ナトリウム、ギ酸ア
ンモニウム等を水素ドナーとして行われる。反応は場合
により酸を加える事ができる、使用される酸としては例
えば、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸等の無機酸、酢酸、プ
ロピオン酸等の有機酸、メタンスルホン酸、トルエンス
ルホン酸、カンファスルホン酸、またはこれらの混合物
が挙げられる。反応時間は反応試薬、反応温度などによ
って異なるが、通常０.５時間ないし２４時間である。
好適にはアルコール類の溶剤中でパラジウムー炭素触媒
を用いて大気圧の水素ガス下に１時間ないし１２時間、
０℃ないし５０℃の温度で行われる。
ても行われる。接触水素化を行う場合反応は溶媒の存在
下に好適に行われる。反応は通常触媒の存在下に行われ
る。使用される触媒としてはパラジウムー炭素、二酸化
白金、水酸化パラジウムなどの接触水素化触媒が好適に
用いられる。使用される溶媒としては反応に影響を与え
なければ特に限定はなく、例えばベンゼン、トルエン、
キシレン、ヘキサン、ヘプタンの様な炭化水素類；クロ
ロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素、１,２−ジクロ
ロエチレン等のハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の
アミド類；メタノール、エタノール、イソプロパノール
等のアルコール類；ジメチルスルホキシド等のスルホキ
シド類；酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類；水又
はこれらの混合溶媒が用いられる。反応は大気圧の水素
ガス又は中圧ないし高圧の水素ガス下に行われるか、又
はギ酸若しくはギ酸塩、例えばギ酸ナトリウム、ギ酸ア
ンモニウム等を水素ドナーとして行われる。反応は場合
により酸を加える事ができる、使用される酸としては例
えば、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸等の無機酸、酢酸、プ
ロピオン酸等の有機酸、メタンスルホン酸、トルエンス
ルホン酸、カンファスルホン酸、またはこれらの混合物
が挙げられる。反応時間は反応試薬、反応温度などによ
って異なるが、通常０.５時間ないし２４時間である。
好適にはアルコール類の溶剤中でパラジウムー炭素触媒
を用いて大気圧の水素ガス下に１時間ないし１２時間、
０℃ないし５０℃の温度で行われる。
【００３１】上記式(II)で表される化合物のうちＸが−
(ＣＨ2)pＮＨ−であり、かつＲ1とＲ2がそれぞれ同一の
置換基を有するベンジル基であるものは以下の方法によ
っても製造することができる。 式(Ｘ)
(ＣＨ2)pＮＨ−であり、かつＲ1とＲ2がそれぞれ同一の
置換基を有するベンジル基であるものは以下の方法によ
っても製造することができる。 式(Ｘ)
【化１５】 （式中、ｍ、Ａ、ｐは上記式(Ｉ)に定義した通りであ
る）で表される化合物と式(VIII)で表される化合物を反
応させ式(XI)
る）で表される化合物と式(VIII)で表される化合物を反
応させ式(XI)
【化１６】 （式中、ｍ、Ａ、ｐは上記式(Ｉ)に定義した通りであ
り、Ｒ3は上記式(VIII)に定義した通りである）で表さ
れる化合物を製造（Ｃ工程）後、還元して（Ｄ工程）式
(II)において、Ｘ＝−(ＣＨ2)pＮＨである式(XII)
り、Ｒ3は上記式(VIII)に定義した通りである）で表さ
れる化合物を製造（Ｃ工程）後、還元して（Ｄ工程）式
(II)において、Ｘ＝−(ＣＨ2)pＮＨである式(XII)
【化１７】 （式中、ｍ、Ａ、ｐ、Ｒ1、Ｒ2は上記式(Ｉ)に定義した
通りであるが、Ｒ1とＲ2はそれぞれ同一の置換基を有す
るベンジル基である）で表される化合物を製造すること
ができる。
通りであるが、Ｒ1とＲ2はそれぞれ同一の置換基を有す
るベンジル基である）で表される化合物を製造すること
ができる。
【００３２】Ｃ工程は前記式(XI)を有する化合物を製造
する工程であり通常、溶媒の存在下で好適に行なわれ
る。反応は、場合により、Dean-Stark装置等で生成する
水を除去しながら行なうか、あるいは無水炭酸ナトリウ
ム、無水炭酸カリウム、無水硫酸ナトリウム、無水塩化
カルシウム、無水硫酸マグネシウム、モレキュラーシー
ブ存在下で行なわれる。使用される溶媒としては、反応
に影響を与えなければ特に限定はなく、例えばベンゼ
ン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンの様な炭
化水素類；クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素、
１,２−ジクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素；ジ
エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸ト
リアミド等のアミド類；メタノール、エタノール、イソ
プロパノール等のアルコール類；ジメチルスルホキシド
等のスルホキシド類；スルホラン；またはこれらの混合
溶剤が好適に用いられる。反応温度は氷冷下ないし加熱
還流下で行なわれる。反応時間は反応試薬、反応温度な
どによって異なるが、通常０.５時間ないし２４時間で
ある。好適には炭化水素類、アルコール類の溶剤中で１
時間ないし１２時間０℃ないし加熱還流下で行なわれ
る。さらに好適にはメタノール中で３ないし１２時間０
℃ないし３０℃で行なわれる。
する工程であり通常、溶媒の存在下で好適に行なわれ
る。反応は、場合により、Dean-Stark装置等で生成する
水を除去しながら行なうか、あるいは無水炭酸ナトリウ
ム、無水炭酸カリウム、無水硫酸ナトリウム、無水塩化
カルシウム、無水硫酸マグネシウム、モレキュラーシー
ブ存在下で行なわれる。使用される溶媒としては、反応
に影響を与えなければ特に限定はなく、例えばベンゼ
ン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンの様な炭
化水素類；クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素、
１,２−ジクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素；ジ
エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸ト
リアミド等のアミド類；メタノール、エタノール、イソ
プロパノール等のアルコール類；ジメチルスルホキシド
等のスルホキシド類；スルホラン；またはこれらの混合
溶剤が好適に用いられる。反応温度は氷冷下ないし加熱
還流下で行なわれる。反応時間は反応試薬、反応温度な
どによって異なるが、通常０.５時間ないし２４時間で
ある。好適には炭化水素類、アルコール類の溶剤中で１
時間ないし１２時間０℃ないし加熱還流下で行なわれ
る。さらに好適にはメタノール中で３ないし１２時間０
℃ないし３０℃で行なわれる。
【００３３】Ｄ工程は、前記式(II)（但し、式中、ｍ、
Ａ、ｐ、Ｒ1、Ｒ2は上記式(Ｉ)に定義した通りである
が、Ｒ1とＲ2はそれぞれ同一の置換基を有するベンジル
基である）を製造する工程であり、前記式(XI)を有する
化合物を還元する工程である。反応は通常、還元剤の存
在下還元するか、または触媒の存在下で水素添加するこ
とにより行なわれる。使用される還元剤としては、例え
ば水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、シ
アノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニ
ウム、水素化ジイソブチルアルミニウムのような金属水
素化物が用いられる。反応は、通常溶媒の存在下で行な
われ、使用される溶剤としては反応に影響を与えなけれ
ば特に限定はなく、例えばベンゼン、トルエン、キシレ
ン、ヘキサン、ヘプタンの様な炭化水素類；クロロホル
ム、塩化メチレン、四塩化炭素、１,２−ジクロロエチ
レン等のハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイ
ソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド
類；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のア
ルコール類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド
類；水；またはこれらの混合溶剤が好適に用いられる。
反応温度は氷冷下ないし加熱還流下で行なわれる。反応
時間は反応試薬、反応温度などによって異なるが、通常
０.５時間ないし２４時間である。好適にはアルコール
類の溶剤中で水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化
ホウ素ナトリウムの存在下、１時間ないし５時間、氷冷
下ないし５０℃で行なわれる。
Ａ、ｐ、Ｒ1、Ｒ2は上記式(Ｉ)に定義した通りである
が、Ｒ1とＲ2はそれぞれ同一の置換基を有するベンジル
基である）を製造する工程であり、前記式(XI)を有する
化合物を還元する工程である。反応は通常、還元剤の存
在下還元するか、または触媒の存在下で水素添加するこ
とにより行なわれる。使用される還元剤としては、例え
ば水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、シ
アノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニ
ウム、水素化ジイソブチルアルミニウムのような金属水
素化物が用いられる。反応は、通常溶媒の存在下で行な
われ、使用される溶剤としては反応に影響を与えなけれ
ば特に限定はなく、例えばベンゼン、トルエン、キシレ
ン、ヘキサン、ヘプタンの様な炭化水素類；クロロホル
ム、塩化メチレン、四塩化炭素、１,２−ジクロロエチ
レン等のハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイ
ソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド
類；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のア
ルコール類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド
類；水；またはこれらの混合溶剤が好適に用いられる。
反応温度は氷冷下ないし加熱還流下で行なわれる。反応
時間は反応試薬、反応温度などによって異なるが、通常
０.５時間ないし２４時間である。好適にはアルコール
類の溶剤中で水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化
ホウ素ナトリウムの存在下、１時間ないし５時間、氷冷
下ないし５０℃で行なわれる。
【００３４】接触水素化を行なう場合、反応は触媒の存
在下に行なわれる。使用される触媒としては、パラジウ
ム−炭素、酸化白金、水酸化パラジウム等の接触水素化
触媒が好適に用いられる。使用される溶剤としては反応
に影響を与えなければ特に限定はなく、例えばベンゼ
ン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンの様な炭
化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサ
メチルリン酸トリアミド等のアミド類；メタノール、エ
タノール、イソプロパノール等のアルコール類；酢酸メ
チル、酢酸エチル等の有機酸エステル類；またはこれら
の混合溶剤が好適に用いられる。反応は、大気圧の水素
ガス、あるいは中圧ないし高圧の水素ガス、好適には大
気圧の水素ガスが用いられる。反応時間は反応試薬、反
応温度などによって異なるが、通常０.５時間ないし２
４時間である。反応は好適には、アルコール溶剤、特に
メタノール又はエタノール中、酸化白金を用いて大気圧
の水素ガス下に、０℃ないし５０℃で０.５時間ないし
１２時間で行なわれる。
在下に行なわれる。使用される触媒としては、パラジウ
ム−炭素、酸化白金、水酸化パラジウム等の接触水素化
触媒が好適に用いられる。使用される溶剤としては反応
に影響を与えなければ特に限定はなく、例えばベンゼ
ン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンの様な炭
化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサ
メチルリン酸トリアミド等のアミド類；メタノール、エ
タノール、イソプロパノール等のアルコール類；酢酸メ
チル、酢酸エチル等の有機酸エステル類；またはこれら
の混合溶剤が好適に用いられる。反応は、大気圧の水素
ガス、あるいは中圧ないし高圧の水素ガス、好適には大
気圧の水素ガスが用いられる。反応時間は反応試薬、反
応温度などによって異なるが、通常０.５時間ないし２
４時間である。反応は好適には、アルコール溶剤、特に
メタノール又はエタノール中、酸化白金を用いて大気圧
の水素ガス下に、０℃ないし５０℃で０.５時間ないし
１２時間で行なわれる。
【００３５】上記Ｃ、Ｄ工程は場合により、同一容器中
で行なうことができる。すなわち式(Ｘ)の化合物と式(V
III)の化合物を溶媒中、反応させ式(XI)で表される化合
物を製造し、同一容器中還元剤を用いて還元するか、あ
るいは触媒存在下接触水素化することで式(II)（但し、
式中、ｍ、Ａ、ｐ、Ｒ1、Ｒ2は上記式(Ｉ)に定義した通
りであるが、Ｒ1とＲ2はそれぞれ同一の置換基を有する
ベンジル基である）の化合物を製造することができる。
使用される還元剤としては、例えば水素化ホウ素リチウ
ム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナト
リウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブ
チルアルミニウムのような金属水素化物が用いられる。
反応は、通常溶媒の存在下で行なわれ、使用される溶剤
としては反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例
えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタ
ンの様な炭化水素類；クロロホルム、塩化メチレン、四
塩化炭素、１,２−ジクロロエチレン等のハロゲン化炭
化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミド等のアミド類；メタノール、エタノ
ール、イソプロパノール等のアルコール類；ジメチルス
ルホキシド等のスルホキシド類；水；またはこれらの混
合溶剤が好適に用いられる。反応温度は氷冷下ないし加
熱還流下で行なわれる。反応時間は反応試薬、反応温度
などによって異なるが、通常０.５時間ないし２４時間
である。反応は好適には、アルコール溶剤、さらに好適
にはメタノール又はエタノール中、０℃ないし３０℃
で、１ないし１２時間式(Ｘ)と式(VIII)の化合物を反応
させ式(XI)の化合物を製造後、同一容器中、０℃ないし
３０℃で水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホ
ウ素ナトリウムを加えて１ないし５時間反応させること
により行なわれる。接触水素化により還元を行なう場
合、使用される触媒としては、パラジウム−炭素、酸化
白金、水酸化パラジウム等の接触水素化触媒が好適に用
いられる。使用される溶剤としては反応に影響を与えな
ければ特に限定はなく、例えばベンゼン、トルエン、キ
シレン、ヘキサン、ヘプタンの様な炭化水素類；ジエチ
ルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン等のエーテル類；ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリア
ミド等のアミド類；メタノール、エタノール、イソプロ
パノール等のアルコール類；酢酸メチル、酢酸エチル等
の有機酸エステル類；酢酸等の有機酸類；またはこれら
の混合溶剤が好適に用いられる。反応は、大気圧の水素
ガス、あるいは中圧ないし高圧の水素ガス、好適には
大気圧の水素ガスが用いられる。反応時間は反応試薬、
反応温度などによって異なるが、通常０.５時間ないし
２４時間である。反応は好適には、アルコール溶剤、特
にメタノール又はエタノール中、酢酸の存在下に触媒と
して酸化白金又はパラジウムー炭素を用い、大気圧の水
素ガスを用いて、０℃ないし５０℃で３時間ないし１２
時間、式(Ｘ)と式(VIII)の化合物を反応させることによ
り行なわれる。
で行なうことができる。すなわち式(Ｘ)の化合物と式(V
III)の化合物を溶媒中、反応させ式(XI)で表される化合
物を製造し、同一容器中還元剤を用いて還元するか、あ
るいは触媒存在下接触水素化することで式(II)（但し、
式中、ｍ、Ａ、ｐ、Ｒ1、Ｒ2は上記式(Ｉ)に定義した通
りであるが、Ｒ1とＲ2はそれぞれ同一の置換基を有する
ベンジル基である）の化合物を製造することができる。
使用される還元剤としては、例えば水素化ホウ素リチウ
ム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナト
リウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブ
チルアルミニウムのような金属水素化物が用いられる。
反応は、通常溶媒の存在下で行なわれ、使用される溶剤
としては反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例
えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタ
ンの様な炭化水素類；クロロホルム、塩化メチレン、四
塩化炭素、１,２−ジクロロエチレン等のハロゲン化炭
化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミド等のアミド類；メタノール、エタノ
ール、イソプロパノール等のアルコール類；ジメチルス
ルホキシド等のスルホキシド類；水；またはこれらの混
合溶剤が好適に用いられる。反応温度は氷冷下ないし加
熱還流下で行なわれる。反応時間は反応試薬、反応温度
などによって異なるが、通常０.５時間ないし２４時間
である。反応は好適には、アルコール溶剤、さらに好適
にはメタノール又はエタノール中、０℃ないし３０℃
で、１ないし１２時間式(Ｘ)と式(VIII)の化合物を反応
させ式(XI)の化合物を製造後、同一容器中、０℃ないし
３０℃で水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホ
ウ素ナトリウムを加えて１ないし５時間反応させること
により行なわれる。接触水素化により還元を行なう場
合、使用される触媒としては、パラジウム−炭素、酸化
白金、水酸化パラジウム等の接触水素化触媒が好適に用
いられる。使用される溶剤としては反応に影響を与えな
ければ特に限定はなく、例えばベンゼン、トルエン、キ
シレン、ヘキサン、ヘプタンの様な炭化水素類；ジエチ
ルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン等のエーテル類；ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリア
ミド等のアミド類；メタノール、エタノール、イソプロ
パノール等のアルコール類；酢酸メチル、酢酸エチル等
の有機酸エステル類；酢酸等の有機酸類；またはこれら
の混合溶剤が好適に用いられる。反応は、大気圧の水素
ガス、あるいは中圧ないし高圧の水素ガス、好適には
大気圧の水素ガスが用いられる。反応時間は反応試薬、
反応温度などによって異なるが、通常０.５時間ないし
２４時間である。反応は好適には、アルコール溶剤、特
にメタノール又はエタノール中、酢酸の存在下に触媒と
して酸化白金又はパラジウムー炭素を用い、大気圧の水
素ガスを用いて、０℃ないし５０℃で３時間ないし１２
時間、式(Ｘ)と式(VIII)の化合物を反応させることによ
り行なわれる。
【００３６】本発明の上記式(Ｉ)の化合物は種々の形態
で投与される。その投与形態としては例えば錠剤、カプ
セル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤等に
よる経口投与または、注射剤（静脈内、筋肉内、皮下、
腹腔内）、点滴剤、坐剤による非経口投与を挙げること
ができる。これらの各種製剤は、常法に従って主薬に賦
形剤、結合剤、崩壊剤、滑択剤、矯味矯臭剤、溶解補助
剤、懸濁剤、コーティング剤などの医薬の製剤技術分野
において通常使用しうる既知の補助剤を用いて製剤化す
ることができる。その投与量は症状、年令、体重、投与
方法によって異なるが、通常は成人に対して１日０.１m
gないし６００mgを投与することができる。この投与量
の範囲内では毒性は認められない。
で投与される。その投与形態としては例えば錠剤、カプ
セル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤等に
よる経口投与または、注射剤（静脈内、筋肉内、皮下、
腹腔内）、点滴剤、坐剤による非経口投与を挙げること
ができる。これらの各種製剤は、常法に従って主薬に賦
形剤、結合剤、崩壊剤、滑択剤、矯味矯臭剤、溶解補助
剤、懸濁剤、コーティング剤などの医薬の製剤技術分野
において通常使用しうる既知の補助剤を用いて製剤化す
ることができる。その投与量は症状、年令、体重、投与
方法によって異なるが、通常は成人に対して１日０.１m
gないし６００mgを投与することができる。この投与量
の範囲内では毒性は認められない。
【００３７】以下に本発明を、本発明化合物の製造につ
いて実施例で、本発明化合物の合成中間体の製造につい
て製造例で、本発明化合物の薬理効果について試験例
で、そして本発明化合物を有効成分とする製剤について
製剤例によって説明するが、これらは本発明を単に説明
するだけのものであって、本発明を限定するものではな
い。
いて実施例で、本発明化合物の合成中間体の製造につい
て製造例で、本発明化合物の薬理効果について試験例
で、そして本発明化合物を有効成分とする製剤について
製剤例によって説明するが、これらは本発明を単に説明
するだけのものであって、本発明を限定するものではな
い。
【００３８】実施例１ トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジ
ル）−Ｎ−ソラネシル−１,２−ジアミノシクロヘキサ
ン
ル）−Ｎ−ソラネシル−１,２−ジアミノシクロヘキサ
ン
【化１８】 トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジ
ル）−１,２−ジアミノシクロヘキサン１０.３６ｇ（２
５mmol）の テトラヒドロフラン５０mlの溶液に臭化ソ
ラネシル３.４７ｇ（５mmol）のテトラヒドロフラン１
０ml溶液を室温で滴下して加え、２４時間室温で撹拌し
た後、減圧下に溶媒を留去した。残留物にヘキサン３０
０mlを加え、アセトニトリル（５０ml×３）で洗浄した
後、取り出したヘキサン層から減圧下に溶媒を留去し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベン
ジル）−Ｎ−ソラネシル−１,２−ジアミノシクロヘキ
サン３.０ｇを得た。 収率：２９％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3)δ1.00-1.25
(m, 4H), 1.60(s, 27H), 1.68(s, 3H), 1.50-1.85(m, 5
H), 1.88-2.18(m, 32H), 2.42-2.56(m, 2H), 3.01(d, J
=6.5 Hz, 2H), 3.29(d, J=13.5 Hz, 1H), 3.49(d, J=1
2.5 Hz, 1H), 3.62(s, 3H), 3.68(d, J=12.5 Hz, 1H),
3.81(s, 3H), 3.84(s, 3H), 3.85(s, 3H),3.80-3.86(d,
J=13.5 Hz, 1H), 5.06-5.15(m, 8H), 5.17(t, J=6.5 H
z, 1H), 6.72-6.85(m, 6H) さらに常法に従い２塩酸塩を得た。
ル）−１,２−ジアミノシクロヘキサン１０.３６ｇ（２
５mmol）の テトラヒドロフラン５０mlの溶液に臭化ソ
ラネシル３.４７ｇ（５mmol）のテトラヒドロフラン１
０ml溶液を室温で滴下して加え、２４時間室温で撹拌し
た後、減圧下に溶媒を留去した。残留物にヘキサン３０
０mlを加え、アセトニトリル（５０ml×３）で洗浄した
後、取り出したヘキサン層から減圧下に溶媒を留去し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベン
ジル）−Ｎ−ソラネシル−１,２−ジアミノシクロヘキ
サン３.０ｇを得た。 収率：２９％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3)δ1.00-1.25
(m, 4H), 1.60(s, 27H), 1.68(s, 3H), 1.50-1.85(m, 5
H), 1.88-2.18(m, 32H), 2.42-2.56(m, 2H), 3.01(d, J
=6.5 Hz, 2H), 3.29(d, J=13.5 Hz, 1H), 3.49(d, J=1
2.5 Hz, 1H), 3.62(s, 3H), 3.68(d, J=12.5 Hz, 1H),
3.81(s, 3H), 3.84(s, 3H), 3.85(s, 3H),3.80-3.86(d,
J=13.5 Hz, 1H), 5.06-5.15(m, 8H), 5.17(t, J=6.5 H
z, 1H), 6.72-6.85(m, 6H) さらに常法に従い２塩酸塩を得た。
【００３９】実施例２ トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４,５−トリメトキシベ
ンジル）−Ｎ−ソラネシル−１,２−ジアミノシクロヘ
キサン
ンジル）−Ｎ−ソラネシル−１,２−ジアミノシクロヘ
キサン
【化１９】 トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジ
ル）−１,２−ジアミノシクロヘキサンの代わりにトラ
ンス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４,５−トリメトキシベンジ
ル）−１,２−ジアミノシクロヘキサンを用いて実施例
１と同様に行ない、トランス−Ｎ−ソラネシル−Ｎ,
Ｎ′−ビス（３,４,５−トリメトキシベンジル）−１,
２−ジアミノシクロヘキサンを得た。 収率：６７％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3)δ1.00-1.25
(m, 4H), 1.60(s, 27H), 1.68(s, 3H), 1.50-1.85(m, 5
H), 1.90-2.15(m, 32H), 2.43-2.57(m, 2H), 3.05(d, J
=6.5 Hz, 2H), 3.30(d, J=14.0 Hz, 1H), 3.48(d, J=1
2.6 Hz, 1H), 3.64(s, 6H), 3.70 (d, J=14.0 Hz, 1H),
3.78(s, 6H), 3.79(s, 3H), 3.82(s, 3H), 3.82(d, J=
12.6 Hz, 1H), 5.06-5.15(m, 8H), 5.22(t, J=6.5 Hz,
1H), 6.47(s, 2H), 6.52(s, 2H) さらに常法に従い２塩酸塩を得た。
ル）−１,２−ジアミノシクロヘキサンの代わりにトラ
ンス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４,５−トリメトキシベンジ
ル）−１,２−ジアミノシクロヘキサンを用いて実施例
１と同様に行ない、トランス−Ｎ−ソラネシル−Ｎ,
Ｎ′−ビス（３,４,５−トリメトキシベンジル）−１,
２−ジアミノシクロヘキサンを得た。 収率：６７％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3)δ1.00-1.25
(m, 4H), 1.60(s, 27H), 1.68(s, 3H), 1.50-1.85(m, 5
H), 1.90-2.15(m, 32H), 2.43-2.57(m, 2H), 3.05(d, J
=6.5 Hz, 2H), 3.30(d, J=14.0 Hz, 1H), 3.48(d, J=1
2.6 Hz, 1H), 3.64(s, 6H), 3.70 (d, J=14.0 Hz, 1H),
3.78(s, 6H), 3.79(s, 3H), 3.82(s, 3H), 3.82(d, J=
12.6 Hz, 1H), 5.06-5.15(m, 8H), 5.22(t, J=6.5 Hz,
1H), 6.47(s, 2H), 6.52(s, 2H) さらに常法に従い２塩酸塩を得た。
【００４０】実施例３ シス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−
Ｎ−ソラネシル−１,２−ジアミノシクロヘキサン
Ｎ−ソラネシル−１,２−ジアミノシクロヘキサン
【化２０】 トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジ
ル）−１,２−ジアミノシクロヘキサンの代わりにシス
−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−１,
２−ジアミノシクロヘキサンを用いて実施例１と同様に
行ない、シス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベン
ジル）−Ｎ−ソラネシル−１,２−ジアミノシクロヘキ
サンを得た。 収率：３９％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.15-1.35
(m, 4H), 1.44(s, 3H), 1.60(s, 24H), 1.68(s, 3H),
1.50-1.82(m, 5H), 1.85-2.11(m, 32H), 2.55-2.63(m,
1H), 2.98-3.04(m, 1H), 3.12(d, J=6.5 Hz, 2H), 3.45
(d, J=13.0 Hz,1H), 3.60(s, 3H), 3.73(s, 3H), 3.76
(d, J=13.0 Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 3.84(s, 3H), 3.85
(s, 3H), 5.06-5.15(m, 8H), 5.26(t, J=6.5 Hz, 1H),
6.73-6.87(m, 6H) さらに常法に従い２塩酸塩を得た。
ル）−１,２−ジアミノシクロヘキサンの代わりにシス
−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−１,
２−ジアミノシクロヘキサンを用いて実施例１と同様に
行ない、シス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベン
ジル）−Ｎ−ソラネシル−１,２−ジアミノシクロヘキ
サンを得た。 収率：３９％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.15-1.35
(m, 4H), 1.44(s, 3H), 1.60(s, 24H), 1.68(s, 3H),
1.50-1.82(m, 5H), 1.85-2.11(m, 32H), 2.55-2.63(m,
1H), 2.98-3.04(m, 1H), 3.12(d, J=6.5 Hz, 2H), 3.45
(d, J=13.0 Hz,1H), 3.60(s, 3H), 3.73(s, 3H), 3.76
(d, J=13.0 Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 3.84(s, 3H), 3.85
(s, 3H), 5.06-5.15(m, 8H), 5.26(t, J=6.5 Hz, 1H),
6.73-6.87(m, 6H) さらに常法に従い２塩酸塩を得た。
【００４１】実施例４ １−（３,４−ジメトキシベンジル）−３−〔Ｎ,Ｎ−
（３,４−ジメトキシベンジル）ソラネシルアミノ〕ピ
ロリジン
（３,４−ジメトキシベンジル）ソラネシルアミノ〕ピ
ロリジン
【化２１】 トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジ
ル）−１,２−ジアミノシクロヘキサンの代わりに１−
（３,４−ジメトキシベンジル）−３−〔Ｎ−（３,４−
ジメトキシベンジル）アミノ〕ピロリジンを用いて実施
例１と同様に行ない、１−（３,４−ジメトキシベンジ
ル）−３−〔Ｎ,Ｎ−（３,４−ジメトキシベンジル）ソ
ラネシルアミノ〕ピロリジンを得た。 収率：３５％； 遊離塩基 : 1H NMR (CDCl3) δ1.60(s,
27H), 1.68(s, 3H),1.85-2.10(m, 34H), 2.45-2.67(m,
4H), 3.05(d, J=6.5 Hz, 2H), 3.40-3.64(m,5H), 3.86
(s, 6H), 3.87(s, 3H), 5.05-5.15(m, 8H), 5.25(t, J=
6.5 Hz, 1H),6.75-6.91(m, 6H) さらに常法に従い２塩酸塩を得た。
ル）−１,２−ジアミノシクロヘキサンの代わりに１−
（３,４−ジメトキシベンジル）−３−〔Ｎ−（３,４−
ジメトキシベンジル）アミノ〕ピロリジンを用いて実施
例１と同様に行ない、１−（３,４−ジメトキシベンジ
ル）−３−〔Ｎ,Ｎ−（３,４−ジメトキシベンジル）ソ
ラネシルアミノ〕ピロリジンを得た。 収率：３５％； 遊離塩基 : 1H NMR (CDCl3) δ1.60(s,
27H), 1.68(s, 3H),1.85-2.10(m, 34H), 2.45-2.67(m,
4H), 3.05(d, J=6.5 Hz, 2H), 3.40-3.64(m,5H), 3.86
(s, 6H), 3.87(s, 3H), 5.05-5.15(m, 8H), 5.25(t, J=
6.5 Hz, 1H),6.75-6.91(m, 6H) さらに常法に従い２塩酸塩を得た。
【００４２】実施例５ エンド−９−アザ−９−ベンジル−７−〔Ｎ,Ｎ−（３,
４−ジメトキシベンジル）ソラネシル〕アミノ−３−オ
キサビシクロ〔３.３.１〕ノナン
４−ジメトキシベンジル）ソラネシル〕アミノ−３−オ
キサビシクロ〔３.３.１〕ノナン
【化２２】 エンド−９−アザ−９−ベンジル−７−〔Ｎ−（３,４
−ジメトキシベンジル）〕アミノ−３−オキサビシクロ
〔３.３.１〕ノナン１.２７ｇのテトラヒドロフラン５
０ml溶液に臭化ソラネシル２.９９ｇ（４.３１mmol）を
室温下で滴下して加え、１.５時間攪拌した。反応液に
１％（w／v）炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで
抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し減圧下で溶媒を留去した。残留物をヘキ
サンに溶解しアセトニトリルで洗浄後、取り出したヘキ
サン層から減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、エンド−９−アザ−
９−ベンジル−７−〔Ｎ−（３,４−ジメトキシベンジ
ル）−Ｎ−ソラネシル〕アミノ−３−オキサビシクロ
〔３.３.１〕ノナン３６０mgを得た。 遊離塩基：IR（film）νmax cm-1 2928, 2846, 1593, 1
515, 1453, 1383, 1265, 1235, 1155, 1134, 1035; 1H
NMR (CDCl3) δ1.60(s, 27H), 1.64(s, 3H), 1.68(s, 3
H), 1.73-1.76(m, 2H), 1.97-2.06(m, 34H), 2.80-2.83
(m, 2H), 3.14(d, J=6 Hz, 2H), 3.27(d, J=11 Hz, 2
H), 3.62(s, 2H), 3.86-3.93(m, 4H), 3.87(s, 3H), 3.
88(s, 3H), 5.09-5.13(m, 9H), 5.27-5.29(m, 1H), 6.8
1(d, J=8Hz, 1H), 6.88(d, J=8 Hz, 1H), 6.97(d, J=2
Hz, 1H), 7.22-7.29(m, 5H) さらに常法に従い淡黄色アモルファスの二塩酸塩を得
た。
−ジメトキシベンジル）〕アミノ−３−オキサビシクロ
〔３.３.１〕ノナン１.２７ｇのテトラヒドロフラン５
０ml溶液に臭化ソラネシル２.９９ｇ（４.３１mmol）を
室温下で滴下して加え、１.５時間攪拌した。反応液に
１％（w／v）炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで
抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し減圧下で溶媒を留去した。残留物をヘキ
サンに溶解しアセトニトリルで洗浄後、取り出したヘキ
サン層から減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、エンド−９−アザ−
９−ベンジル−７−〔Ｎ−（３,４−ジメトキシベンジ
ル）−Ｎ−ソラネシル〕アミノ−３−オキサビシクロ
〔３.３.１〕ノナン３６０mgを得た。 遊離塩基：IR（film）νmax cm-1 2928, 2846, 1593, 1
515, 1453, 1383, 1265, 1235, 1155, 1134, 1035; 1H
NMR (CDCl3) δ1.60(s, 27H), 1.64(s, 3H), 1.68(s, 3
H), 1.73-1.76(m, 2H), 1.97-2.06(m, 34H), 2.80-2.83
(m, 2H), 3.14(d, J=6 Hz, 2H), 3.27(d, J=11 Hz, 2
H), 3.62(s, 2H), 3.86-3.93(m, 4H), 3.87(s, 3H), 3.
88(s, 3H), 5.09-5.13(m, 9H), 5.27-5.29(m, 1H), 6.8
1(d, J=8Hz, 1H), 6.88(d, J=8 Hz, 1H), 6.97(d, J=2
Hz, 1H), 7.22-7.29(m, 5H) さらに常法に従い淡黄色アモルファスの二塩酸塩を得
た。
【００４３】実施例６ Ｎ−｛〔Ｎ−（３,４−ジメトキシベンジル）〕−３−
アミノプロピル｝−Ｎ′−｛〔Ｎ−（３,４−ジメトキ
シベンジル）−Ｎ−ソラネシル〕−３−アミノプロピ
ル｝ピペラジン
アミノプロピル｝−Ｎ′−｛〔Ｎ−（３,４−ジメトキ
シベンジル）−Ｎ−ソラネシル〕−３−アミノプロピ
ル｝ピペラジン
【化２３】 エンド−９−アザ−９−ベンジル−７−〔Ｎ−（３,４
−ジメトキシベンジル）〕アミノ−３−オキサビシクロ
〔３.３.１〕ノナンの代わりにＮ,Ｎ′−ビス｛〔Ｎ−
（３,４−ジメトキシベンジル）〕−３−アミノプロピ
ル｝ピペラジンを用いて実施例５と同様に行ない、粗Ｎ
−｛〔Ｎ−（３,４−ジメトキシベンジル）〕−３−ア
ミノプロピル｝−Ｎ′−｛〔Ｎ−（３,４−ジメトキシ
ベンジル）−Ｎ−ソラネシル〕−３−アミノプロピル｝
ピペラジン１.０３ｇ（３７％）を得た。さらに常法に
従い四塩酸塩とした後、アセトンから再結晶し黄色結晶
のＮ−｛〔Ｎ−（３,４−ジメトキシベンジル）〕−３
−アミノプロピル｝−Ｎ′−｛〔Ｎ−（３,４−ジメト
キシベンジル）−Ｎ−ソラネシル〕−３−アミノプロピ
ル｝ピペラジン四塩酸塩１.１３ｇを得た。 遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.60(s, 24H), 1.68(s, 3
H), 1.90-2.10(m, 32H), 2.25-2.78(m, 12H), 3.03(d,
J=6.4 Hz, 2H), 3.47(s, 2H), 3.74(s, 2H), 3.86(s, 6
H), 3.87(s, 3H), 3.89(s, 3H), 5.10-5.13(m, 8H), 5.
28(t, J=6.4 Hz, 1H), 6.77-6.91(m, 6H) 四塩酸塩 : m.p.１６３〜１７１℃。
−ジメトキシベンジル）〕アミノ−３−オキサビシクロ
〔３.３.１〕ノナンの代わりにＮ,Ｎ′−ビス｛〔Ｎ−
（３,４−ジメトキシベンジル）〕−３−アミノプロピ
ル｝ピペラジンを用いて実施例５と同様に行ない、粗Ｎ
−｛〔Ｎ−（３,４−ジメトキシベンジル）〕−３−ア
ミノプロピル｝−Ｎ′−｛〔Ｎ−（３,４−ジメトキシ
ベンジル）−Ｎ−ソラネシル〕−３−アミノプロピル｝
ピペラジン１.０３ｇ（３７％）を得た。さらに常法に
従い四塩酸塩とした後、アセトンから再結晶し黄色結晶
のＮ−｛〔Ｎ−（３,４−ジメトキシベンジル）〕−３
−アミノプロピル｝−Ｎ′−｛〔Ｎ−（３,４−ジメト
キシベンジル）−Ｎ−ソラネシル〕−３−アミノプロピ
ル｝ピペラジン四塩酸塩１.１３ｇを得た。 遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.60(s, 24H), 1.68(s, 3
H), 1.90-2.10(m, 32H), 2.25-2.78(m, 12H), 3.03(d,
J=6.4 Hz, 2H), 3.47(s, 2H), 3.74(s, 2H), 3.86(s, 6
H), 3.87(s, 3H), 3.89(s, 3H), 5.10-5.13(m, 8H), 5.
28(t, J=6.4 Hz, 1H), 6.77-6.91(m, 6H) 四塩酸塩 : m.p.１６３〜１７１℃。
【００４４】実施例７ Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−ソ
ラネシル−１,３−キシリレンジアミン
ラネシル−１,３−キシリレンジアミン
【化２４】 Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−１,３
−キシリレンジアミン４.５５ｇ（１０.４mmol）のテト
ラヒドロフラン５０mlに、臭化ソラネシル１.８１ｇ
（２.６１mmol）のテトラヒドロフラン１５ml溶液を室
温下に滴下して加え、１９時間攪拌した。反応液を酢酸
エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、有機層
を無水炭酸カリウムで乾燥し減圧下に溶媒を留去した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
淡黄色油状のＮ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジ
ル）−Ｎ−ソラネシル−１,３−キシリレンジアミン２.
１０ｇを得た。 収率：７７％； 遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.57(s,
3H), 1.60(s, 27H),1.89-2.11(m, 32H), 3.02(d, J=6.
3 Hz, 2H), 3.50(s, 2H), 3.54(s, 2H), 3.74(s, 2H),
3.79(s, 2H), 3.85(s, 3H), 3.86(s, 3H), 3.87(s, 3
H), 3.88(s, 3H), 5.01-5.19(m, 8H), 5.34(brt, J=6.8
Hz, 1H), 6.72-6.97(m, 7H), 7.16-7.32(m, 3H) さらに常法に従い二塩酸塩を得た。
−キシリレンジアミン４.５５ｇ（１０.４mmol）のテト
ラヒドロフラン５０mlに、臭化ソラネシル１.８１ｇ
（２.６１mmol）のテトラヒドロフラン１５ml溶液を室
温下に滴下して加え、１９時間攪拌した。反応液を酢酸
エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、有機層
を無水炭酸カリウムで乾燥し減圧下に溶媒を留去した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
淡黄色油状のＮ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジ
ル）−Ｎ−ソラネシル−１,３−キシリレンジアミン２.
１０ｇを得た。 収率：７７％； 遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.57(s,
3H), 1.60(s, 27H),1.89-2.11(m, 32H), 3.02(d, J=6.
3 Hz, 2H), 3.50(s, 2H), 3.54(s, 2H), 3.74(s, 2H),
3.79(s, 2H), 3.85(s, 3H), 3.86(s, 3H), 3.87(s, 3
H), 3.88(s, 3H), 5.01-5.19(m, 8H), 5.34(brt, J=6.8
Hz, 1H), 6.72-6.97(m, 7H), 7.16-7.32(m, 3H) さらに常法に従い二塩酸塩を得た。
【００４５】実施例８ Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−ソ
ラネシル−２,７−ジアミノフルオレン
ラネシル−２,７−ジアミノフルオレン
【化２５】 トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジ
ル）−１,２−ジアミノシクロヘキサンの代わりにＮ,
Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−２,７−ジ
アミノフルオレンを用いて、実施例１と同様に行ない、
Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−ソ
ラネシル−２,７−ジアミノフルオレンを得た。 収率：２５％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.60(s, 2
4H), 1.68(s, 6H), 1.93-2.13(m, 32H), 3.70-4.05(m,
16H), 4.45-4.55(m, 2H), 5.05-5.15(m, 8H),5.27-5.35
(m, 1H), 6.55-7.05(m, 7H), 7.15-7.65(m, 5H) さらに常法に従い二塩酸塩を得た。
ル）−１,２−ジアミノシクロヘキサンの代わりにＮ,
Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−２,７−ジ
アミノフルオレンを用いて、実施例１と同様に行ない、
Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−ソ
ラネシル−２,７−ジアミノフルオレンを得た。 収率：２５％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.60(s, 2
4H), 1.68(s, 6H), 1.93-2.13(m, 32H), 3.70-4.05(m,
16H), 4.45-4.55(m, 2H), 5.05-5.15(m, 8H),5.27-5.35
(m, 1H), 6.55-7.05(m, 7H), 7.15-7.65(m, 5H) さらに常法に従い二塩酸塩を得た。
【００４６】実施例９ (１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベン
ジル）−Ｎ−ソラネシル−１,２−ジアミノシクロヘキ
サン
ジル）−Ｎ−ソラネシル−１,２−ジアミノシクロヘキ
サン
【化２６】 トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジ
ル)−１,２−ジアミノシクロヘキサンの代わりに（１
Ｒ,２Ｒ)−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジ
ル）−１,２−ジアミノシクロヘキサンを用いて実施例
１と同様に行ない、(１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,
４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−ソラネシル−１,２−
ジアミノシクロヘキサンを得た。 収率 : ４６％；遊離塩基 : [α]D 27＝−5.0°(c 1.01,
エタノール)；他の諸スペクトルデータは実施例１と一
致した。さらに常法に従い二塩酸塩を得た。 [α]D 27＝＋20.1°(c 1.00, エタノール)
ル)−１,２−ジアミノシクロヘキサンの代わりに（１
Ｒ,２Ｒ)−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジ
ル）−１,２−ジアミノシクロヘキサンを用いて実施例
１と同様に行ない、(１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,
４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−ソラネシル−１,２−
ジアミノシクロヘキサンを得た。 収率 : ４６％；遊離塩基 : [α]D 27＝−5.0°(c 1.01,
エタノール)；他の諸スペクトルデータは実施例１と一
致した。さらに常法に従い二塩酸塩を得た。 [α]D 27＝＋20.1°(c 1.00, エタノール)
【００４７】実施例１０ (１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベン
ジル）−Ｎ−ソラネシル−１,２−ジアミノシクロヘキ
サン
ジル）−Ｎ−ソラネシル−１,２−ジアミノシクロヘキ
サン
【化２７】 トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジ
ル)−１,２−ジアミノシクロヘキサンの代わりに（１
Ｓ,２Ｓ)−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジ
ル）−１,２−ジアミノシクロヘキサンを用いて実施例
１と同様に行ない、(１Ｓ,２Ｓ)−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,
４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−ソラネシル−１,２−
ジアミノシクロヘキサンを得た。 収率 : ４７％；遊離塩基：[α]D 27＝＋5.4°(c 1.00,
エタノール）；他の諸スペクトルデータは実施例１と一
致した。さらに常法に従い二塩酸塩を得た。 [α]D 27＝−20.6°(c 1.03, エタノール)
ル)−１,２−ジアミノシクロヘキサンの代わりに（１
Ｓ,２Ｓ)−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジ
ル）−１,２−ジアミノシクロヘキサンを用いて実施例
１と同様に行ない、(１Ｓ,２Ｓ)−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,
４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−ソラネシル−１,２−
ジアミノシクロヘキサンを得た。 収率 : ４７％；遊離塩基：[α]D 27＝＋5.4°(c 1.00,
エタノール）；他の諸スペクトルデータは実施例１と一
致した。さらに常法に従い二塩酸塩を得た。 [α]D 27＝−20.6°(c 1.03, エタノール)
【００４８】実施例１１ トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジ
ル）−Ｎ−ゲラニルファルネシル−１,２−ジアミノシ
クロヘキサン
ル）−Ｎ−ゲラニルファルネシル−１,２−ジアミノシ
クロヘキサン
【化２８】 臭化ソラネシルの代わりに臭化ゲラニルファルネシルを
用いて実施例１と同様に行ない、トランス−Ｎ,Ｎ′−
ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−ゲラニルフ
ァルネシル−１,２−ジアミノシクロヘキサンを得た。 収率：４１％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.00-1.40
(m, 4H), 1.54-1.83(m, 21H), 1.88-2.15(m, 18H), 2.4
1-2.55(m, 2H), 3.01(d, J=6.3 Hz, 2H), 3.28(d, J=1
4.1 Hz, 1H), 3.49(d, J=13.0 Hz, 1H), 3.62(s, 3H),
3.69(d, J=13.0Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 3.84(s, 3H),
3.85(s, 3H), 3.80-3.85(m, 1H), 5.05-5.13(m, 4H),
5.16-5.22(m, 1H), 6.71-6.83(m, 6H) さらに常法に従い二塩酸塩を得た。 二塩酸塩：1H NMR (CDCl3) δ0.80-1.40(m, 4H), 1.45-
1.74(m, 20H), 1.75-2.40(m, 18H), 3.25-3.38(m, 1H),
3.50-3.65(m, 2H), 3.87(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.99
(s, 6H), 3.80-4.00(m, 1H), 4.20-4.90(m, 4H), 4.95-
5.22(m, 4H), 5.70-5.90(m, 1H), 6.70-7.15(m, 4H),
7.50-7.80(m, 2H), 10.48(brs, 1H), 11.64(brs, 1H),
11.88(brs, 1H)
用いて実施例１と同様に行ない、トランス−Ｎ,Ｎ′−
ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−ゲラニルフ
ァルネシル−１,２−ジアミノシクロヘキサンを得た。 収率：４１％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.00-1.40
(m, 4H), 1.54-1.83(m, 21H), 1.88-2.15(m, 18H), 2.4
1-2.55(m, 2H), 3.01(d, J=6.3 Hz, 2H), 3.28(d, J=1
4.1 Hz, 1H), 3.49(d, J=13.0 Hz, 1H), 3.62(s, 3H),
3.69(d, J=13.0Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 3.84(s, 3H),
3.85(s, 3H), 3.80-3.85(m, 1H), 5.05-5.13(m, 4H),
5.16-5.22(m, 1H), 6.71-6.83(m, 6H) さらに常法に従い二塩酸塩を得た。 二塩酸塩：1H NMR (CDCl3) δ0.80-1.40(m, 4H), 1.45-
1.74(m, 20H), 1.75-2.40(m, 18H), 3.25-3.38(m, 1H),
3.50-3.65(m, 2H), 3.87(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.99
(s, 6H), 3.80-4.00(m, 1H), 4.20-4.90(m, 4H), 4.95-
5.22(m, 4H), 5.70-5.90(m, 1H), 6.70-7.15(m, 4H),
7.50-7.80(m, 2H), 10.48(brs, 1H), 11.64(brs, 1H),
11.88(brs, 1H)
【００４９】実施例１２ トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジ
ル）−Ｎ−ファルネシルゲラニルゲラニル−１,２−ジ
アミノシクロヘキサン
ル）−Ｎ−ファルネシルゲラニルゲラニル−１,２−ジ
アミノシクロヘキサン
【化２９】 臭化ソラネシルの代わりに臭化ファルネシルゲラニルゲ
ラニルを用いて実施例１と同様に行ない、トランス−
Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−フ
ァルネシルゲラニルゲラニル−１,２−ジアミノシクロ
ヘキサンを得た。 収率 : ７６％；遊離塩基 : 1H NMR (CDCl3) δ1.00-1.
40(m, 4H), 1.54-1.83(m, 27H), 1.88-2.15(m, 26H),
2.41-2.55(m, 2H), 3.01(d, J=6.3 Hz, 2H), 3.28(d, J
=14.1 Hz, 1H), 3.49(d, J=13.0 Hz, 1H), 3.62(s, 3
H), 3.69(d, J=13.0 Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 3.84(s, 3
H), 3.85(s, 3H), 3.80-3.85(m, 1H), 5.05-5.13(m, 6
H), 5.16-5.22(m, 1H), 6.71-6.83(m, 6H) さらに常法に従い二塩酸塩を得た。 二塩酸塩：1H NMR (CDCl3) δ0.80-1.40(m, 4H), 1.45-
1.74(m, 26H), 1.75-2.40(m, 26H), 3.25-3.38(m, 1H),
3.50-3.65(m, 2H), 3.87(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.99
(s, 6H), 3.80-4.00(m, 1H), 4.20-4.90(m, 4H), 4.95-
5.22(m, 6H), 5.70-5.90(m, 1H), 6.70-7.15(m, 4H),
7.50-7.80(m, 2H), 10.48(brs, 1H), 11.64(brs, 1H),
11.88(brs, 1H)
ラニルを用いて実施例１と同様に行ない、トランス−
Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−フ
ァルネシルゲラニルゲラニル−１,２−ジアミノシクロ
ヘキサンを得た。 収率 : ７６％；遊離塩基 : 1H NMR (CDCl3) δ1.00-1.
40(m, 4H), 1.54-1.83(m, 27H), 1.88-2.15(m, 26H),
2.41-2.55(m, 2H), 3.01(d, J=6.3 Hz, 2H), 3.28(d, J
=14.1 Hz, 1H), 3.49(d, J=13.0 Hz, 1H), 3.62(s, 3
H), 3.69(d, J=13.0 Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 3.84(s, 3
H), 3.85(s, 3H), 3.80-3.85(m, 1H), 5.05-5.13(m, 6
H), 5.16-5.22(m, 1H), 6.71-6.83(m, 6H) さらに常法に従い二塩酸塩を得た。 二塩酸塩：1H NMR (CDCl3) δ0.80-1.40(m, 4H), 1.45-
1.74(m, 26H), 1.75-2.40(m, 26H), 3.25-3.38(m, 1H),
3.50-3.65(m, 2H), 3.87(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.99
(s, 6H), 3.80-4.00(m, 1H), 4.20-4.90(m, 4H), 4.95-
5.22(m, 6H), 5.70-5.90(m, 1H), 6.70-7.15(m, 4H),
7.50-7.80(m, 2H), 10.48(brs, 1H), 11.64(brs, 1H),
11.88(brs, 1H)
【００５０】実施例１３ トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジ
ル）−Ｎ−ファルネシルファルネシルゲラニル−１,２
−ジアミノシクロヘキサン
ル）−Ｎ−ファルネシルファルネシルゲラニル−１,２
−ジアミノシクロヘキサン
【化３０】 臭化ソラネシルの代わりに臭化ファルネシルファルネシ
ルゲラニルを用いて実施例１と同様に行ない、トランス
−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−
ファルネシルファルネシルゲラニル−１,２−ジアミノ
シクロヘキサンを得た。 収率：３９％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.00-1.40
(m, 4H), 1.54-1.83(m, 30H), 1.88-2.15(m, 30H), 2.4
1-2.55(m, 2H), 3.01(d, J=6.3 Hz, 2H), 3.28(d, J=1
4.1 Hz, 1H), 3.49(d, J=13.0 Hz, 1H), 3.62(s, 3H),
3.69(d, J=13.0Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 3.84(s, 3H),
3.85(s, 3H), 3.80-3.85(m, 1H), 5.05-5.13(m, 7H),
5.16-5.22(m, 1H), 6.71-6.83(m, 6H) さらに常法に従い二塩酸塩を得た。 二塩酸塩：1H NMR (CDCl3) δ0.80-1.40(m, 4H), 1.45-
1.74(m, 29H), 1.75-2.40(m, 30H), 3.25-3.38(m, 1H),
3.50-3.65(m, 2H), 3.87(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.99
(s, 6H), 3.80-4.00(m, 1H), 4.20-4.90(m, 4H), 4.95-
5.22(m, 7H), 5.70-5.90(m, 1H), 6.70-7.15(m, 4H),
7.50-7.80(m, 2H), 10.48(brs, 1H), 11.64(brs, 1H),
11.88(brs, 1H)
ルゲラニルを用いて実施例１と同様に行ない、トランス
−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−
ファルネシルファルネシルゲラニル−１,２−ジアミノ
シクロヘキサンを得た。 収率：３９％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.00-1.40
(m, 4H), 1.54-1.83(m, 30H), 1.88-2.15(m, 30H), 2.4
1-2.55(m, 2H), 3.01(d, J=6.3 Hz, 2H), 3.28(d, J=1
4.1 Hz, 1H), 3.49(d, J=13.0 Hz, 1H), 3.62(s, 3H),
3.69(d, J=13.0Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 3.84(s, 3H),
3.85(s, 3H), 3.80-3.85(m, 1H), 5.05-5.13(m, 7H),
5.16-5.22(m, 1H), 6.71-6.83(m, 6H) さらに常法に従い二塩酸塩を得た。 二塩酸塩：1H NMR (CDCl3) δ0.80-1.40(m, 4H), 1.45-
1.74(m, 29H), 1.75-2.40(m, 30H), 3.25-3.38(m, 1H),
3.50-3.65(m, 2H), 3.87(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.99
(s, 6H), 3.80-4.00(m, 1H), 4.20-4.90(m, 4H), 4.95-
5.22(m, 7H), 5.70-5.90(m, 1H), 6.70-7.15(m, 4H),
7.50-7.80(m, 2H), 10.48(brs, 1H), 11.64(brs, 1H),
11.88(brs, 1H)
【００５１】実施例１４ トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジ
ル）−Ｎ−デカプレニル−１,２−ジアミノシクロヘキ
サン
ル）−Ｎ−デカプレニル−１,２−ジアミノシクロヘキ
サン
【化３１】 臭化ソラネシルの代わりに臭化デカプレニルを用いて実
施例１と同様に行ない、トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,
４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−デカプレニル−１,２
−ジアミノシクロヘキサンを得た。 収率：６５％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.00-1.26
(m, 5H), 1.50-1.85(m, 4H), 1.60(s, 30H), 1.68(s, 3
H), 1.90-2.13(m, 36H), 2.45-2.50(m, 2H), 3.01(d, J
=6.4 Hz, 2H), 3.29(d, J=13.7 Hz, 1H), 3.49(d, J=1
2.7 Hz, 1H), 3.62(s, 3H), 3.68(d, J=13.7 Hz, 1H),
3.81(s, 3H), 3.81(d, J=12.7 Hz, 1H),3.84(s, 3H),
3.85(s, 3H), 5.07-5.13(m, 9H), 5.18(t, J=6.4 Hz, 1
H), 6.72-6.82(m, 6H) さらに常法に従い二塩酸塩を得た。
施例１と同様に行ない、トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,
４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−デカプレニル−１,２
−ジアミノシクロヘキサンを得た。 収率：６５％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.00-1.26
(m, 5H), 1.50-1.85(m, 4H), 1.60(s, 30H), 1.68(s, 3
H), 1.90-2.13(m, 36H), 2.45-2.50(m, 2H), 3.01(d, J
=6.4 Hz, 2H), 3.29(d, J=13.7 Hz, 1H), 3.49(d, J=1
2.7 Hz, 1H), 3.62(s, 3H), 3.68(d, J=13.7 Hz, 1H),
3.81(s, 3H), 3.81(d, J=12.7 Hz, 1H),3.84(s, 3H),
3.85(s, 3H), 5.07-5.13(m, 9H), 5.18(t, J=6.4 Hz, 1
H), 6.72-6.82(m, 6H) さらに常法に従い二塩酸塩を得た。
【００５２】実施例１５ トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジ
ル）−Ｎ−ドデカプレニル−１,２−ジアミノシクロヘ
キサン
ル）−Ｎ−ドデカプレニル−１,２−ジアミノシクロヘ
キサン
【化３２】 臭化ソラネシルの代わりに臭化ドデカプレニルを用いて
実施例１と同様に行ない、トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス
（３,４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−ドデカプレニル
−１,２−ジアミノシクロヘキサンを得た。 収率：７１％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.00-1.26
(m, 5H), 1.50-1.85(m, 4H), 1.60(s, 36H), 1.68(s, 3
H), 1.90-2.13(m, 44H), 2.45-2.50(m, 2H), 3.01(d, J
=6.4 Hz, 2H), 3.29(d, J=13.7 Hz, 1H), 3.49(d, J=1
2.7 Hz, 1H), 3.62(s, 3H), 3.69(d, J=13.7 Hz, 1H),
3.81(s, 3H), 3.81(d, J=12.7 Hz, 1H),3.84(s, 3H),
3.85(s, 3H), 5.08-5.13(m, 11H), 5.19(t, J=6.4 Hz,
1H), 6.72-6.82(m, 6H) さらに常法に従い二塩酸塩を得た。
実施例１と同様に行ない、トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス
（３,４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−ドデカプレニル
−１,２−ジアミノシクロヘキサンを得た。 収率：７１％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.00-1.26
(m, 5H), 1.50-1.85(m, 4H), 1.60(s, 36H), 1.68(s, 3
H), 1.90-2.13(m, 44H), 2.45-2.50(m, 2H), 3.01(d, J
=6.4 Hz, 2H), 3.29(d, J=13.7 Hz, 1H), 3.49(d, J=1
2.7 Hz, 1H), 3.62(s, 3H), 3.69(d, J=13.7 Hz, 1H),
3.81(s, 3H), 3.81(d, J=12.7 Hz, 1H),3.84(s, 3H),
3.85(s, 3H), 5.08-5.13(m, 11H), 5.19(t, J=6.4 Hz,
1H), 6.72-6.82(m, 6H) さらに常法に従い二塩酸塩を得た。
【００５３】実施例１６ トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（４−メチルベンジル）−Ｎ
−ソラネシル−１,２−ジアミノシクロヘキサン
−ソラネシル−１,２−ジアミノシクロヘキサン
【化３３】 トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジ
ル）−１,２−ジアミノシクロヘキサンの代わりにトラ
ンス−Ｎ,Ｎ′−ビス（４−メチルベンジル）−１,２−
ジアミノシクロヘキサンを用いて実施例１と同様に行な
い、トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（４−メチルベンジル）
−Ｎ−ソラネシル−１,２−ジアミノシクロヘキサンを
得た。 収率：８３％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ0.99-1.23
(m, 4H), 1.53(s, 3H), 1.68(s, 3H), 1.49-1.69(m, 28
H), 1.73-1.79(m, 1H), 1.87-2.14(m, 32H), 2.31(s, 3
H), 2.32(s, 3H), 2.34-2.49(m, 2H), 2.90-3.03(m, 2
H), 3.27(d, J=14 Hz, 1H), 3.50(d, J=13 Hz, 1H), 3.
68(d, J=14 Hz, 1H), 3.81(d, J=13 Hz,1H), 5.06-5.18
(m, 9H), 7.03-7.17(m, 8H) さらに常法に従い二塩酸塩を得た。
ル）−１,２−ジアミノシクロヘキサンの代わりにトラ
ンス−Ｎ,Ｎ′−ビス（４−メチルベンジル）−１,２−
ジアミノシクロヘキサンを用いて実施例１と同様に行な
い、トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（４−メチルベンジル）
−Ｎ−ソラネシル−１,２−ジアミノシクロヘキサンを
得た。 収率：８３％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ0.99-1.23
(m, 4H), 1.53(s, 3H), 1.68(s, 3H), 1.49-1.69(m, 28
H), 1.73-1.79(m, 1H), 1.87-2.14(m, 32H), 2.31(s, 3
H), 2.32(s, 3H), 2.34-2.49(m, 2H), 2.90-3.03(m, 2
H), 3.27(d, J=14 Hz, 1H), 3.50(d, J=13 Hz, 1H), 3.
68(d, J=14 Hz, 1H), 3.81(d, J=13 Hz,1H), 5.06-5.18
(m, 9H), 7.03-7.17(m, 8H) さらに常法に従い二塩酸塩を得た。
【００５４】実施例１７ トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（４−イソプロピルベンジ
ル）−Ｎ−ソラネシル−１,２−ジアミノシクロヘキサ
ン
ル）−Ｎ−ソラネシル−１,２−ジアミノシクロヘキサ
ン
【化３４】 トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジ
ル）−１,２−ジアミノシクロヘキサンの代わりにトラ
ンス−Ｎ,Ｎ′−ビス（４−イソプロピルベンジル）−
１,２−ジアミノシクロヘキサンを用いて実施例１と同
様に行ない、トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（４−イソプロ
ピルベンジル）−Ｎ−ソラネシル−１,２−ジアミノシ
クロヘキサンを得た。 収率：７３％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.10-1.27
(m, 4H), 1.23(d, J=6.8 Hz, 6H), 1.24(d, J=6.8 Hz,
6H), 1.52(s, 3H), 1.68(s, 3H), 1.50-1.70(m, 28 H),
1.73-1.80(m, 1H), 1.87-2.17(m, 32 H), 2.41-2.58
(m, 2H), 2.82-3.04(m, 4H), 3.17(d, J=14 Hz, 1H),
3.53(d, J=13 Hz, 1H), 3.65(d, J=14 Hz,1H), 3.85(d,
J=11 Hz, 1H), 5.06-5.21(m, 9H), 7.08-7.20(m, 8H) さらに常法に従い二塩酸塩を得た。
ル）−１,２−ジアミノシクロヘキサンの代わりにトラ
ンス−Ｎ,Ｎ′−ビス（４−イソプロピルベンジル）−
１,２−ジアミノシクロヘキサンを用いて実施例１と同
様に行ない、トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（４−イソプロ
ピルベンジル）−Ｎ−ソラネシル−１,２−ジアミノシ
クロヘキサンを得た。 収率：７３％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.10-1.27
(m, 4H), 1.23(d, J=6.8 Hz, 6H), 1.24(d, J=6.8 Hz,
6H), 1.52(s, 3H), 1.68(s, 3H), 1.50-1.70(m, 28 H),
1.73-1.80(m, 1H), 1.87-2.17(m, 32 H), 2.41-2.58
(m, 2H), 2.82-3.04(m, 4H), 3.17(d, J=14 Hz, 1H),
3.53(d, J=13 Hz, 1H), 3.65(d, J=14 Hz,1H), 3.85(d,
J=11 Hz, 1H), 5.06-5.21(m, 9H), 7.08-7.20(m, 8H) さらに常法に従い二塩酸塩を得た。
【００５５】実施例１８ トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（４−フルオロベンジル）−
Ｎ−ソラネシル−１,２−ジアミノシクロヘキサン
Ｎ−ソラネシル−１,２−ジアミノシクロヘキサン
【化３５】 トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジ
ル）−１,２−ジアミノシクロヘキサンの代わりにトラ
ンス−Ｎ,Ｎ′−ビス（４−フルオロベンジル）−１,２
−ジアミノシクロヘキサンを用いて実施例１と同様に行
ない、トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（４−フルオロベンジ
ル）−Ｎ−ソラネシル−１,２−ジアミノシクロヘキサ
ンを得た。 収率：６８％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.07-1.24
(m, 4H), 1.53(s, 3H), 1.68(s, 3H), 1.51-1.84(m, 29
H), 1.86-2.14(m, 32H), 2.38-2.55(m, 2H), 2.88-3.03
(m, 2H), 3.32(d, J=14 Hz, 1H), 3.52(d, J=13 Hz, 1
H), 3.64(d, J=14 Hz, 1H), 3.86(d, J=11 Hz, 1H), 5.
06-5.15(m, 9H), 6.92(d, J=8.3 Hz, 2H), 6.97(d, J=
8.8 Hz, 2H), 7.14-7.24(m, 4H) さらに常法に従い二塩酸塩を得た。
ル）−１,２−ジアミノシクロヘキサンの代わりにトラ
ンス−Ｎ,Ｎ′−ビス（４−フルオロベンジル）−１,２
−ジアミノシクロヘキサンを用いて実施例１と同様に行
ない、トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（４−フルオロベンジ
ル）−Ｎ−ソラネシル−１,２−ジアミノシクロヘキサ
ンを得た。 収率：６８％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.07-1.24
(m, 4H), 1.53(s, 3H), 1.68(s, 3H), 1.51-1.84(m, 29
H), 1.86-2.14(m, 32H), 2.38-2.55(m, 2H), 2.88-3.03
(m, 2H), 3.32(d, J=14 Hz, 1H), 3.52(d, J=13 Hz, 1
H), 3.64(d, J=14 Hz, 1H), 3.86(d, J=11 Hz, 1H), 5.
06-5.15(m, 9H), 6.92(d, J=8.3 Hz, 2H), 6.97(d, J=
8.8 Hz, 2H), 7.14-7.24(m, 4H) さらに常法に従い二塩酸塩を得た。
【００５６】実施例１９ トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（２,３−ジクロロベンジル）
−Ｎ−ソラネシル−１,２−ジアミノシクロヘキサン
−Ｎ−ソラネシル−１,２−ジアミノシクロヘキサン
【化３６】 トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジ
ル）−１,２−ジアミノシクロヘキサンの代わりにトラ
ンス−Ｎ,Ｎ′−ビス（２,３−ジクロロベンジル）−
１,２−ジアミノシクロヘキサンを用いて実施例１と同
様に行ない、トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（２,３−ジクロ
ロベンジル）−Ｎ−ソラネシル−１,２−ジアミノシク
ロヘキサンを得た。 収率：７１％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.05-1.27
(m, 4H), 1.55-1.81(m, 32H), 1.93-2.17(m, 34H), 2.3
5-2.45(m, 2H), 2.87(dd, J=4, 14 Hz, 1H), 3.03(dd,
J=8, 14 Hz, 1H), 3.58(d, J=15 Hz, 1H), 3.68(t, J=1
4 Hz, 2H), 3.89(d, J=15 Hz, 1H), 5.09-5.17(m, 9H),
7.02-7.19(m, 3H), 7.29-7.36(m, 3H) さらに常法に従い二塩酸塩を得た。
ル）−１,２−ジアミノシクロヘキサンの代わりにトラ
ンス−Ｎ,Ｎ′−ビス（２,３−ジクロロベンジル）−
１,２−ジアミノシクロヘキサンを用いて実施例１と同
様に行ない、トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（２,３−ジクロ
ロベンジル）−Ｎ−ソラネシル−１,２−ジアミノシク
ロヘキサンを得た。 収率：７１％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.05-1.27
(m, 4H), 1.55-1.81(m, 32H), 1.93-2.17(m, 34H), 2.3
5-2.45(m, 2H), 2.87(dd, J=4, 14 Hz, 1H), 3.03(dd,
J=8, 14 Hz, 1H), 3.58(d, J=15 Hz, 1H), 3.68(t, J=1
4 Hz, 2H), 3.89(d, J=15 Hz, 1H), 5.09-5.17(m, 9H),
7.02-7.19(m, 3H), 7.29-7.36(m, 3H) さらに常法に従い二塩酸塩を得た。
【００５７】実施例２０ トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（４−ヒドロキシ−３−メト
キシベンジル）−Ｎ−ソラネシル−１,２−ジアミノシ
クロヘキサン
キシベンジル）−Ｎ−ソラネシル−１,２−ジアミノシ
クロヘキサン
【化３７】 トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジ
ル）−１,２−ジアミノシクロヘキサンの代わりにトラ
ンス−Ｎ,Ｎ′−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシ
ベンジル）−１,２− ジアミノシクロヘキサンを用いて
実施例１と同様に行ない、トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス
（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−Ｎ−ソラ
ネシル−１,２−ジアミノシクロヘキサンを得た。 収率：６２％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.09-1.23
(m, 4H), 1.56-1.78(m, 32H), 1.83-2.06(m, 34H), 2.4
5-2.55(m, 2H), 3.00(d, J=7 Hz, 2H), 3.27(d, J=14 H
z, 1H), 3.45(d, J=12 Hz, 1H), 3.56(s, 3H), 3.64-3.
70(m, 1H), 3.77(s, 3H), 3.83(d, J=12 Hz, 1H), 5.07
-5.13(m, 8H), 5.16-5.19(m, 1H), 6.65-6.82(m, 6H) さらに常法に従い二塩酸塩を得た。
ル）−１,２−ジアミノシクロヘキサンの代わりにトラ
ンス−Ｎ,Ｎ′−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシ
ベンジル）−１,２− ジアミノシクロヘキサンを用いて
実施例１と同様に行ない、トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス
（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−Ｎ−ソラ
ネシル−１,２−ジアミノシクロヘキサンを得た。 収率：６２％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.09-1.23
(m, 4H), 1.56-1.78(m, 32H), 1.83-2.06(m, 34H), 2.4
5-2.55(m, 2H), 3.00(d, J=7 Hz, 2H), 3.27(d, J=14 H
z, 1H), 3.45(d, J=12 Hz, 1H), 3.56(s, 3H), 3.64-3.
70(m, 1H), 3.77(s, 3H), 3.83(d, J=12 Hz, 1H), 5.07
-5.13(m, 8H), 5.16-5.19(m, 1H), 6.65-6.82(m, 6H) さらに常法に従い二塩酸塩を得た。
【００５８】実施例２１ トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（４−メトキシベンジル）−
Ｎ−ソラネシル−１,２−ジアミノシクロヘキサン
Ｎ−ソラネシル−１,２−ジアミノシクロヘキサン
【化３８】 トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジ
ル）−１,２− ジアミノシクロヘキサンの代わりにトラ
ンス−Ｎ,Ｎ′−ビス（４−メトキシベンジル）−１,２
−ジアミノシクロヘキサンを用いて実施例１と同様に行
ない、トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（４−メトキシベンジ
ル）−Ｎ−ソラネシル−１,２−ジアミノシクロヘキサ
ンを得た。 収率：７２％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.12-1.17
(m, 4H), 1.53(s, 3H), 1.60(s, 24H), 1.68(s, 3H),
1.75-2.10(m, 36H), 2.39-2.47(m, 2H), 2.95-2.97(m,
2H), 3.25(d, J=13.7 Hz, 1H), 3.49(d, J=12.7 Hz, 1
H), 3.64(d, J=13.7 Hz, 1H), 3.81(d, J=13.2 Hz, 1
H), 3.78(s, 6H), 5.08-5.17(m, 9H), 6.78-6.82(m, 4
H), 7.11-7.19(m, 4H) さらに常法に従い二塩酸塩を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.24-1.49(m, 4H), 1.59(s, 3H), 1.
60(s, 24H), 1.67(s,3H), 1.74-2.29(m, 38H), 3.60(br
s, 2H), 3.79(s, 3H), 3.83(s, 3H), 4.31(d,J=13.2 H
z, 1H), 4.47(d, J=12.2 Hz, 1H), 4.63(d, J=12.7 Hz,
1H), 4.83(br, 1H), 5.08-5.12(m, 8H), 5.81(brs, 1
H), 6.92-6.96(m, 4H), 7.61-7.73(m, 4H), 10.49(br,
1H), 11.65(br, 1H), 11.81(br, 1H)
ル）−１,２− ジアミノシクロヘキサンの代わりにトラ
ンス−Ｎ,Ｎ′−ビス（４−メトキシベンジル）−１,２
−ジアミノシクロヘキサンを用いて実施例１と同様に行
ない、トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（４−メトキシベンジ
ル）−Ｎ−ソラネシル−１,２−ジアミノシクロヘキサ
ンを得た。 収率：７２％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.12-1.17
(m, 4H), 1.53(s, 3H), 1.60(s, 24H), 1.68(s, 3H),
1.75-2.10(m, 36H), 2.39-2.47(m, 2H), 2.95-2.97(m,
2H), 3.25(d, J=13.7 Hz, 1H), 3.49(d, J=12.7 Hz, 1
H), 3.64(d, J=13.7 Hz, 1H), 3.81(d, J=13.2 Hz, 1
H), 3.78(s, 6H), 5.08-5.17(m, 9H), 6.78-6.82(m, 4
H), 7.11-7.19(m, 4H) さらに常法に従い二塩酸塩を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.24-1.49(m, 4H), 1.59(s, 3H), 1.
60(s, 24H), 1.67(s,3H), 1.74-2.29(m, 38H), 3.60(br
s, 2H), 3.79(s, 3H), 3.83(s, 3H), 4.31(d,J=13.2 H
z, 1H), 4.47(d, J=12.2 Hz, 1H), 4.63(d, J=12.7 Hz,
1H), 4.83(br, 1H), 5.08-5.12(m, 8H), 5.81(brs, 1
H), 6.92-6.96(m, 4H), 7.61-7.73(m, 4H), 10.49(br,
1H), 11.65(br, 1H), 11.81(br, 1H)
【００５９】実施例２２ トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（４−ブトキシベンジル）−
Ｎ−ソラネシル−１,２−ジアミノシクロヘキサン
Ｎ−ソラネシル−１,２−ジアミノシクロヘキサン
【化３９】 トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジ
ル）−１,２−ジアミノシクロヘキサンの代わりにトラ
ンス−Ｎ,Ｎ′−ビス（４−ブトキシベンジル）−１,２
−ジアミノシクロヘキサンを用いて実施例１と同様に行
ない、トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（４−ブトキシベンジ
ル）−Ｎ−ソラネシル−１,２−ジアミノシクロヘキサ
ンを得た。 収率：８２％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ0.98(t, J
=7.6 Hz, 6H), 0.99-1.17(m, 4H), 1.44-.52(m, 4H),
1.53(s, 3H), 1.60(s, 24H), 1.68(s, 3H), 1.72-1.79
(m, 4H), 1.88-2.06(m, 36H), 2.41-2.44(m, 2H), 2.94
-2.96(m, 2H), 3.24(d, J=13.7 Hz, 1H), 3.48(d, J=1
2.7 Hz, 1H), 3.63(d, J=13.7 Hz, 1H), 3.81(d, J=12.
7 Hz, 1H), 3.93 (t, J=6.4 Hz, 4H), 5.10-5.13(m, 9
H), 6.77-6.81(m, 4H), 7.10(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.16
(d, J=8.3 Hz, 2H) さらに常法に従い二塩酸塩を得た。1 H NMR (CDCl3) δ0.95-1.00(m, 6H), 1.20-1.44(m, 4
H), 1.45-1.84(m, 38H), 1.96-2.29(m, 38H), 3.58(br
s, 2H), 3.92-3.99(m, 4H), 4.29(d, J=13.2 Hz,1H),
4.46(d, J=12.2 Hz, 1H), 4.63(d, J=13.2 Hz, 1H), 4.
85(br, 1H), 5.07-5.13(m, 8H), 5.83(brs, 1H), 6.91-
6.94(m, 4H), 7.58-7.71(m, 4H), 10.49(br, 1H), 11.6
4(br, 1H), 11.83(br, 1H)
ル）−１,２−ジアミノシクロヘキサンの代わりにトラ
ンス−Ｎ,Ｎ′−ビス（４−ブトキシベンジル）−１,２
−ジアミノシクロヘキサンを用いて実施例１と同様に行
ない、トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（４−ブトキシベンジ
ル）−Ｎ−ソラネシル−１,２−ジアミノシクロヘキサ
ンを得た。 収率：８２％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ0.98(t, J
=7.6 Hz, 6H), 0.99-1.17(m, 4H), 1.44-.52(m, 4H),
1.53(s, 3H), 1.60(s, 24H), 1.68(s, 3H), 1.72-1.79
(m, 4H), 1.88-2.06(m, 36H), 2.41-2.44(m, 2H), 2.94
-2.96(m, 2H), 3.24(d, J=13.7 Hz, 1H), 3.48(d, J=1
2.7 Hz, 1H), 3.63(d, J=13.7 Hz, 1H), 3.81(d, J=12.
7 Hz, 1H), 3.93 (t, J=6.4 Hz, 4H), 5.10-5.13(m, 9
H), 6.77-6.81(m, 4H), 7.10(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.16
(d, J=8.3 Hz, 2H) さらに常法に従い二塩酸塩を得た。1 H NMR (CDCl3) δ0.95-1.00(m, 6H), 1.20-1.44(m, 4
H), 1.45-1.84(m, 38H), 1.96-2.29(m, 38H), 3.58(br
s, 2H), 3.92-3.99(m, 4H), 4.29(d, J=13.2 Hz,1H),
4.46(d, J=12.2 Hz, 1H), 4.63(d, J=13.2 Hz, 1H), 4.
85(br, 1H), 5.07-5.13(m, 8H), 5.83(brs, 1H), 6.91-
6.94(m, 4H), 7.58-7.71(m, 4H), 10.49(br, 1H), 11.6
4(br, 1H), 11.83(br, 1H)
【００６０】実施例２３ トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（２,３,４,５−テトラメトキ
シ−６−メチルベンジル）−Ｎ−ソラネシル−１,２−
ジアミノシクロヘキサン
シ−６−メチルベンジル）−Ｎ−ソラネシル−１,２−
ジアミノシクロヘキサン
【化４０】 トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジ
ル）−１,２− ジアミノシクロヘキサンの代わりにトラ
ンス−Ｎ,Ｎ′−ビス（２,３,４,５−テトラメトキシ−
６−メチルベンジル）−１,２−ジアミノシクロヘキサ
ンを用いて実施例１と同様に行ない、トランス−Ｎ,
Ｎ′−ビス（２,３,４,５−テトラメトキシ−６−メチ
ルベンジル）−Ｎ−ソラネシル−1,２−ジアミノシクロ
ヘキサンを得た。 収率：５１％；遊離塩基 : 1H NMR (CDCl3) δ1.15-1.1
6(m, 4H), 1.60(s, 24H), 1.62(s, 3H), 1.68(s, 3H),
1.95-2.18(m, 36H), 2.13(s, 3H), 2.21(s, 3H), 2.34-
2.40(m, 2H), 2.90-2.95(m, 2H), 3.44(d, J=12.2 Hz,
1H), 3.52(d, J=11.7 Hz, 1H), 3.57(d, J=12.2 Hz, 1
H), 3.60(s, 3H), 3.61(d, J=11.7 Hz, 1H), 3.75(s, 3
H), 3.76(s, 3H), 3.79(s, 3H), 3.80(s, 3H), 3.88(s,
6H), 3.89(s, 3H), 5.08-5.17(m, 9H) さらに常法に従い二塩酸塩を得た。1 H NMR (CDCl3) δ0.90-1.75(m, 34H), 1.88-2.45(m, 4
4H), 3.48-4.99(m, 30H), 5.09-5.13(m, 9H), 10.27(b
r, 1H), 10.71(br, 1H), 11.08(br, 1H)
ル）−１,２− ジアミノシクロヘキサンの代わりにトラ
ンス−Ｎ,Ｎ′−ビス（２,３,４,５−テトラメトキシ−
６−メチルベンジル）−１,２−ジアミノシクロヘキサ
ンを用いて実施例１と同様に行ない、トランス−Ｎ,
Ｎ′−ビス（２,３,４,５−テトラメトキシ−６−メチ
ルベンジル）−Ｎ−ソラネシル−1,２−ジアミノシクロ
ヘキサンを得た。 収率：５１％；遊離塩基 : 1H NMR (CDCl3) δ1.15-1.1
6(m, 4H), 1.60(s, 24H), 1.62(s, 3H), 1.68(s, 3H),
1.95-2.18(m, 36H), 2.13(s, 3H), 2.21(s, 3H), 2.34-
2.40(m, 2H), 2.90-2.95(m, 2H), 3.44(d, J=12.2 Hz,
1H), 3.52(d, J=11.7 Hz, 1H), 3.57(d, J=12.2 Hz, 1
H), 3.60(s, 3H), 3.61(d, J=11.7 Hz, 1H), 3.75(s, 3
H), 3.76(s, 3H), 3.79(s, 3H), 3.80(s, 3H), 3.88(s,
6H), 3.89(s, 3H), 5.08-5.17(m, 9H) さらに常法に従い二塩酸塩を得た。1 H NMR (CDCl3) δ0.90-1.75(m, 34H), 1.88-2.45(m, 4
4H), 3.48-4.99(m, 30H), 5.09-5.13(m, 9H), 10.27(b
r, 1H), 10.71(br, 1H), 11.08(br, 1H)
【００６１】実施例２４ トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジエトキシベンジ
ル）−Ｎ−ソラネシル−１,４−ジアミノシクロヘキサ
ン
ル）−Ｎ−ソラネシル−１,４−ジアミノシクロヘキサ
ン
【化４１】 トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジ
ル）−１,２−ジアミノシクロヘキサンの代わりにトラ
ンス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジエトキシベンジル）−
１,４−ジアミノシクロヘキサンを用いて実施例１と同
様に行ない、トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４− ジエ
トキシベンジル）−Ｎ−ソラネシル−１,４−ジアミノ
シクロヘキサンを得た。 収率：５６％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.07-1.13
(m, 2H), 1.31-1.37(m, 2H), 1.41-1.45(m, 12H), 1.53
-1.58(m, 27H), 1.68(s, 3H), 1.83(d, J=11 Hz, 2H),
1.97-2.06(m, 32H), 2.41(t, J=10 Hz, 1H), 2.55(t, J
=8 Hz, 1H), 3.05 (d, J=7 Hz, 2H), 3.49(s, 2H), 3.7
0(s, 2H), 4.04-4.15(m, 8H), 5.10-5.12(m, 8H), 5.21
(t, J=6 Hz, 1H), 6.78-6.92(m, 6H) さらに常法に従い二塩酸塩を得た。
ル）−１,２−ジアミノシクロヘキサンの代わりにトラ
ンス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジエトキシベンジル）−
１,４−ジアミノシクロヘキサンを用いて実施例１と同
様に行ない、トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４− ジエ
トキシベンジル）−Ｎ−ソラネシル−１,４−ジアミノ
シクロヘキサンを得た。 収率：５６％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.07-1.13
(m, 2H), 1.31-1.37(m, 2H), 1.41-1.45(m, 12H), 1.53
-1.58(m, 27H), 1.68(s, 3H), 1.83(d, J=11 Hz, 2H),
1.97-2.06(m, 32H), 2.41(t, J=10 Hz, 1H), 2.55(t, J
=8 Hz, 1H), 3.05 (d, J=7 Hz, 2H), 3.49(s, 2H), 3.7
0(s, 2H), 4.04-4.15(m, 8H), 5.10-5.12(m, 8H), 5.21
(t, J=6 Hz, 1H), 6.78-6.92(m, 6H) さらに常法に従い二塩酸塩を得た。
【００６２】実施例２５ １−（２,３,４,５−テトラメトキシ−６−メチルベン
ジル）−３−〔Ｎ,Ｎ−（２,３,４,５−テトラメトキシ
−６−メチルベンジル）ソラネシルアミノ〕ピロリジン
ジル）−３−〔Ｎ,Ｎ−（２,３,４,５−テトラメトキシ
−６−メチルベンジル）ソラネシルアミノ〕ピロリジン
【化４２】 トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジ
ル）−１,２−ジアミノシクロヘキサンの代わりに１−
（２,３,４,５−テトラメトキシ−６−メチルベンジ
ル）−３−〔Ｎ−（２,３,４,５−テトラメトキシ−６
−メチルベンジル）アミノ〕ピロリジンを用いて実施例
１と同様に行ない、１−（２,３,４,５−テトラメトキ
シ−６−メチルベンジル）−３−〔Ｎ,Ｎ−（２,３,４,
５−テトラメトキシ−６−メチルベンジル）ソラネシル
アミノ〕ピロリジンを得た。 収率：２４％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.60(s, 2
7H), 1.68(s, 3H), 1.75-1.90(m, 2H), 1.90-2.10(m, 3
2H), 2.21(s, 3H), 2.25(s, 3H), 2.32-2.38(m, 1H),
2.42-2.48(m, 1H), 2.64-2.67(m, 1H), 2.74-2.77(m, 1
H), 2.99(d, J=6.4 Hz, 2H), 3.35-3.42(m, 1H), 3.45-
3.55(m, 4H), 3.75(s, 3H), 3.75(s, 3H), 3.76(s, 3
H), 3.81(s, 3H), 3.87(s, 3H), 3.88(s, 3H), 3.90(s,
3H), 3.91(s, 3H), 5.05-5.15(m, 8H), 5.21(t, J=6.4
Hz, 1H) さらに常法に従い二塩酸塩を得た。
ル）−１,２−ジアミノシクロヘキサンの代わりに１−
（２,３,４,５−テトラメトキシ−６−メチルベンジ
ル）−３−〔Ｎ−（２,３,４,５−テトラメトキシ−６
−メチルベンジル）アミノ〕ピロリジンを用いて実施例
１と同様に行ない、１−（２,３,４,５−テトラメトキ
シ−６−メチルベンジル）−３−〔Ｎ,Ｎ−（２,３,４,
５−テトラメトキシ−６−メチルベンジル）ソラネシル
アミノ〕ピロリジンを得た。 収率：２４％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.60(s, 2
7H), 1.68(s, 3H), 1.75-1.90(m, 2H), 1.90-2.10(m, 3
2H), 2.21(s, 3H), 2.25(s, 3H), 2.32-2.38(m, 1H),
2.42-2.48(m, 1H), 2.64-2.67(m, 1H), 2.74-2.77(m, 1
H), 2.99(d, J=6.4 Hz, 2H), 3.35-3.42(m, 1H), 3.45-
3.55(m, 4H), 3.75(s, 3H), 3.75(s, 3H), 3.76(s, 3
H), 3.81(s, 3H), 3.87(s, 3H), 3.88(s, 3H), 3.90(s,
3H), 3.91(s, 3H), 5.05-5.15(m, 8H), 5.21(t, J=6.4
Hz, 1H) さらに常法に従い二塩酸塩を得た。
【００６３】実施例２６ １−（３,４−ジエトキシベンジル）−３−〔Ｎ,Ｎ−
（３,４−ジエトキシベンジル）ソラネシルアミノ〕ピ
ロリジン
（３,４−ジエトキシベンジル）ソラネシルアミノ〕ピ
ロリジン
【化４３】 トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジ
ル）−１,２−ジアミノシクロヘキサンの代わりに１−
（３,４−ジエトキシベンジル）−３−〔Ｎ−（３,４−
ジエトキシベンジル）アミノ〕ピロリジンを用いて実施
例１と同様に行ない、１−（３,４−ジエトキシベンジ
ル）−３−〔Ｎ,Ｎ−（３,４−ジエトキシベンジル）ソ
ラネシルアミノ〕ピロリジンを得た。 収率：４０％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.41-1.45
(m, 12H), 1.60(s, 3H), 1.68(s, 3H), 1.83-1.85(m, 2
H), 1.98-2.06(m, 32H), 2.45-2.61(m, 4H), 3.03(d, J
=7 Hz, 2H), 3.40(d, J=13 Hz, 1H), 3.48(d, J=14 Hz,
1H), 3.57(dd,J=6 Hz, 15 Hz, 2H), 4.06-4.11(m, 8
H), 5.09-5.12(m, 8H), 5.24(t, J=7 Hz,1H), 6.78(d,
J=2 Hz, 3H), 6.87(d, J=7 Hz, 3H) 常法に従い、２塩酸塩を得た。
ル）−１,２−ジアミノシクロヘキサンの代わりに１−
（３,４−ジエトキシベンジル）−３−〔Ｎ−（３,４−
ジエトキシベンジル）アミノ〕ピロリジンを用いて実施
例１と同様に行ない、１−（３,４−ジエトキシベンジ
ル）−３−〔Ｎ,Ｎ−（３,４−ジエトキシベンジル）ソ
ラネシルアミノ〕ピロリジンを得た。 収率：４０％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.41-1.45
(m, 12H), 1.60(s, 3H), 1.68(s, 3H), 1.83-1.85(m, 2
H), 1.98-2.06(m, 32H), 2.45-2.61(m, 4H), 3.03(d, J
=7 Hz, 2H), 3.40(d, J=13 Hz, 1H), 3.48(d, J=14 Hz,
1H), 3.57(dd,J=6 Hz, 15 Hz, 2H), 4.06-4.11(m, 8
H), 5.09-5.12(m, 8H), 5.24(t, J=7 Hz,1H), 6.78(d,
J=2 Hz, 3H), 6.87(d, J=7 Hz, 3H) 常法に従い、２塩酸塩を得た。
【００６４】実施例２７ １−（３,４−ジフルオロベンジル）−３−〔Ｎ,Ｎ−
（３,４−ジフルオロベンジル）ソラネシルアミノ〕ピ
ロリジン
（３,４−ジフルオロベンジル）ソラネシルアミノ〕ピ
ロリジン
【化４４】 トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジ
ル）−１,２−ジアミノシクロヘキサンの代わりに１−
（３,４−ジフルオロベンジル）−３−〔Ｎ−（３,４−
ジフルオロベンジル）アミノ〕ピロリジンを用いて実施
例１と同様に行ない、１−（３,４−ジフルオロベンジ
ル）−３−〔Ｎ,Ｎ−（３,４−ジフルオロベンジル）ソ
ラネシルアミノ〕ピロリジンを得た。 収率：１２％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.60(s, 2
7H), 1.68(s, 3H), 1.80(m, 1H), 1.95-2.10(m, 33H),
2.40-2.70(m, 4H), 3.03(d, J=5.8 Hz, 2H),3.35-3.60
(m, 5H), 5.00-5.15(m, 8H), 5.19(t, J=5.8 Hz), 6.90
-7.20(m, 6H)さらに常法に従い二塩酸塩を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.60(s, 27H), 1.68(s, 3H), 1.80-
2.20(m, 32H), 2.50-3.10(m, 2H), 3.50-4.60(m, 11H),
5.11(m, 8H), 5.36(m, 1H), 7.25(m, 2H), 7.49(m, 2
H), 7.68(m, 2H), 13.22(m, 2H)
ル）−１,２−ジアミノシクロヘキサンの代わりに１−
（３,４−ジフルオロベンジル）−３−〔Ｎ−（３,４−
ジフルオロベンジル）アミノ〕ピロリジンを用いて実施
例１と同様に行ない、１−（３,４−ジフルオロベンジ
ル）−３−〔Ｎ,Ｎ−（３,４−ジフルオロベンジル）ソ
ラネシルアミノ〕ピロリジンを得た。 収率：１２％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.60(s, 2
7H), 1.68(s, 3H), 1.80(m, 1H), 1.95-2.10(m, 33H),
2.40-2.70(m, 4H), 3.03(d, J=5.8 Hz, 2H),3.35-3.60
(m, 5H), 5.00-5.15(m, 8H), 5.19(t, J=5.8 Hz), 6.90
-7.20(m, 6H)さらに常法に従い二塩酸塩を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.60(s, 27H), 1.68(s, 3H), 1.80-
2.20(m, 32H), 2.50-3.10(m, 2H), 3.50-4.60(m, 11H),
5.11(m, 8H), 5.36(m, 1H), 7.25(m, 2H), 7.49(m, 2
H), 7.68(m, 2H), 13.22(m, 2H)
【００６５】実施例２８ Ｎ−｛〔Ｎ−（２,３,４,５−テトラメトキシ−６−メ
チルベンジル）〕−３−アミノプロピル｝−Ｎ′−
｛〔（Ｎ−２,３,４,５−テトラメトキシ−６−メチル
ベンジル）−Ｎ−ソラネシル〕−３−アミノプロピル｝
ピペラジン
チルベンジル）〕−３−アミノプロピル｝−Ｎ′−
｛〔（Ｎ−２,３,４,５−テトラメトキシ−６−メチル
ベンジル）−Ｎ−ソラネシル〕−３−アミノプロピル｝
ピペラジン
【化４５】 エンド−９−アザ−９−ベンジル−７−〔Ｎ−（３,４
−ジメトキシベンジル）〕 アミノ−３−オキサビシク
ロ〔３.３.１〕ノナンの代わりに、Ｎ,Ｎ′−ビス
｛〔Ｎ−（２,３,４,５−テトラメトキシ−６−メチル
ベンジル）〕−３−アミノプロピル｝ピペラジンを用い
て実施例５と同様に行ない、Ｎ−｛〔Ｎ−（２,３,４,
５−テトラメトキシ−６−メチルベンジル）〕−３−ア
ミノプロピル｝−Ｎ′−｛〔Ｎ−（２,３,４,５−テト
ラメトキシ−６−メチルベンジル）−Ｎ−ソラネシル〕
−３−アミノプロピル｝ピペラジンを得た。収率：５６
％ さらに常法に従い四塩酸塩を得た。 四塩酸塩 : m.p. 118−122℃
−ジメトキシベンジル）〕 アミノ−３−オキサビシク
ロ〔３.３.１〕ノナンの代わりに、Ｎ,Ｎ′−ビス
｛〔Ｎ−（２,３,４,５−テトラメトキシ−６−メチル
ベンジル）〕−３−アミノプロピル｝ピペラジンを用い
て実施例５と同様に行ない、Ｎ−｛〔Ｎ−（２,３,４,
５−テトラメトキシ−６−メチルベンジル）〕−３−ア
ミノプロピル｝−Ｎ′−｛〔Ｎ−（２,３,４,５−テト
ラメトキシ−６−メチルベンジル）−Ｎ−ソラネシル〕
−３−アミノプロピル｝ピペラジンを得た。収率：５６
％ さらに常法に従い四塩酸塩を得た。 四塩酸塩 : m.p. 118−122℃
【００６６】実施例２９ Ｎ−｛〔Ｎ−（３,４−ジエトキシベンジル）〕 −３−
アミノプロピル｝−Ｎ′−｛〔Ｎ−（３,４−ジエトキ
シベンジル）−Ｎ−ソラネシル〕−３−アミノプロピ
ル｝ピペラジン
アミノプロピル｝−Ｎ′−｛〔Ｎ−（３,４−ジエトキ
シベンジル）−Ｎ−ソラネシル〕−３−アミノプロピ
ル｝ピペラジン
【化４６】 エンド−９−アザ−９−ベンジル−７−〔Ｎ−（３,４
−ジメトキシベンジル）〕アミノ−３−オキサビシクロ
〔３.３.１〕ノナンの代わりに、Ｎ,Ｎ′−ビス｛〔Ｎ
−（３,４−ジエトキシベンジル）〕−３−アミノプロ
ピル｝ピペラジンを用いて実施例５と同様に行ない、Ｎ
−｛〔Ｎ−（３,４−ジエトキシベンジル）〕−３−ア
ミノプロピル｝−Ｎ′−｛〔Ｎ−（３,４−ジエトキシ
ベンジル）−Ｎ−ソラネシル〕−３−アミノプロピル｝
ピペラジンを得た。 収率：５６％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.42-1.45
(m, 12H)，1.58(s, 27H)，1.58-1.72(m, 4H)，1.68(s,
3H)，1.97-2.08(m, 32H)，2.30(t, J=5 Hz, 2H)，2.38-
2.68(m, 10H)，2.68(bs, 2H)，3.02(d, J=6 Hz, 2H)，
3.45(s, 2H)，3.71(s, 2H)，4.04-4.10(m, 8H)，5.09-
5.13(m, 8H)，5.27(t, J=4 Hz, 1H)，6.78(s, 2H)，6.8
2(s, 2H)，6.88(s, 2H) さらに常法に従い四塩酸塩を得た。
−ジメトキシベンジル）〕アミノ−３−オキサビシクロ
〔３.３.１〕ノナンの代わりに、Ｎ,Ｎ′−ビス｛〔Ｎ
−（３,４−ジエトキシベンジル）〕−３−アミノプロ
ピル｝ピペラジンを用いて実施例５と同様に行ない、Ｎ
−｛〔Ｎ−（３,４−ジエトキシベンジル）〕−３−ア
ミノプロピル｝−Ｎ′−｛〔Ｎ−（３,４−ジエトキシ
ベンジル）−Ｎ−ソラネシル〕−３−アミノプロピル｝
ピペラジンを得た。 収率：５６％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.42-1.45
(m, 12H)，1.58(s, 27H)，1.58-1.72(m, 4H)，1.68(s,
3H)，1.97-2.08(m, 32H)，2.30(t, J=5 Hz, 2H)，2.38-
2.68(m, 10H)，2.68(bs, 2H)，3.02(d, J=6 Hz, 2H)，
3.45(s, 2H)，3.71(s, 2H)，4.04-4.10(m, 8H)，5.09-
5.13(m, 8H)，5.27(t, J=4 Hz, 1H)，6.78(s, 2H)，6.8
2(s, 2H)，6.88(s, 2H) さらに常法に従い四塩酸塩を得た。
【００６７】実施例３０ Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ソ
ラネシル−１,３−キシリレンジアミン
ラネシル−１,３−キシリレンジアミン
【化４７】 Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−１,３
−キシリレンジアミンの代わりに、Ｎ,Ｎ′−ビス（３,
４−ジフルオロベンジル）−１,３−キシリレンジアミ
ンを用いて実施例７と同様に行ない、Ｎ,Ｎ′−ビス
（３,４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ソラネシル−１,
３−キシリレンジアミンを得た。 収率：１７％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.55-1.59
(m, 27H), 1.67(s, 3H), 1.92-2.07(m, 32H), 2.99(d,
J=6.8 Hz, 2H), 3.47(s, 2H), 3.53(s, 2H), 3.75(s, 2
H), 3.77(s, 2H), 5.05-5.12(m, 8H), 5.29(t, J=6.8 H
z, 1H), 7.02-7.12(m, 4H), 7.18-7.27(m, 6H) さらに常法に従い二塩酸塩を得た。
−キシリレンジアミンの代わりに、Ｎ,Ｎ′−ビス（３,
４−ジフルオロベンジル）−１,３−キシリレンジアミ
ンを用いて実施例７と同様に行ない、Ｎ,Ｎ′−ビス
（３,４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ソラネシル−１,
３−キシリレンジアミンを得た。 収率：１７％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.55-1.59
(m, 27H), 1.67(s, 3H), 1.92-2.07(m, 32H), 2.99(d,
J=6.8 Hz, 2H), 3.47(s, 2H), 3.53(s, 2H), 3.75(s, 2
H), 3.77(s, 2H), 5.05-5.12(m, 8H), 5.29(t, J=6.8 H
z, 1H), 7.02-7.12(m, 4H), 7.18-7.27(m, 6H) さらに常法に従い二塩酸塩を得た。
【００６８】実施例３１ Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジエトキシベンジル）−Ｎ−ソ
ラネシル−１,３−キシリレンジアミン
ラネシル−１,３−キシリレンジアミン
【化４８】 Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−１,３
−キシリレンジアミンの代わりに、Ｎ,Ｎ′−ビス（３,
４−ジエトキシベンジル）−１,３−キシリレンジアミ
ンを用いて実施例７と同様に行ない、Ｎ,Ｎ′−ビス
（３,４−ジエトキシベンジル）−Ｎ−ソラネシル−１,
３−キシリレンジアミンを得た。 収率：１１％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.40-1.45
(m, 12H), 1.55-1.62(m, 27H), 1.68(s, 3H), 1.92-2.0
9(m, 32H), 3.01(d, J=6.8 Hz, 2H), 3.47(s,2H), 3.52
(s, 2H), 3.72(s, 2H), 3.77(s, 2H), 4.03-4.09(m, 8
H), 5.06-5.13(m, 8H), 5.33(t, J=6.8 Hz, 1H), 6.77-
6.83(m, 4H), 6.89(s, 1H), 6.92-6.93(m, 1H), 7.16-
7.20(m, 1H), 7.25-7.26(m, 2H), 7.29(s, 1H) さらに常法に従い二塩酸塩を得た。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.30-1.35(m, 12H), 3.99-4.09(m,
16H), 6.93-6.96(m,2H), 7.00-7.02(m, 2H), 7.28(d,
J=1.9 Hz, 2H), 7.47-7.51(m, 1H), 7.61(d,J=7.3 Hz,
2H), 7.66(s, 1H), 9.70(brs, 4H)
−キシリレンジアミンの代わりに、Ｎ,Ｎ′−ビス（３,
４−ジエトキシベンジル）−１,３−キシリレンジアミ
ンを用いて実施例７と同様に行ない、Ｎ,Ｎ′−ビス
（３,４−ジエトキシベンジル）−Ｎ−ソラネシル−１,
３−キシリレンジアミンを得た。 収率：１１％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.40-1.45
(m, 12H), 1.55-1.62(m, 27H), 1.68(s, 3H), 1.92-2.0
9(m, 32H), 3.01(d, J=6.8 Hz, 2H), 3.47(s,2H), 3.52
(s, 2H), 3.72(s, 2H), 3.77(s, 2H), 4.03-4.09(m, 8
H), 5.06-5.13(m, 8H), 5.33(t, J=6.8 Hz, 1H), 6.77-
6.83(m, 4H), 6.89(s, 1H), 6.92-6.93(m, 1H), 7.16-
7.20(m, 1H), 7.25-7.26(m, 2H), 7.29(s, 1H) さらに常法に従い二塩酸塩を得た。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.30-1.35(m, 12H), 3.99-4.09(m,
16H), 6.93-6.96(m,2H), 7.00-7.02(m, 2H), 7.28(d,
J=1.9 Hz, 2H), 7.47-7.51(m, 1H), 7.61(d,J=7.3 Hz,
2H), 7.66(s, 1H), 9.70(brs, 4H)
【００６９】実施例３２ Ｎ,Ｎ′−ビス（２,３,４,５−テトラメトキシ−６−メ
チルベンジル）−Ｎ−ソラネシル−１,３−キシリレン
ジアミン
チルベンジル）−Ｎ−ソラネシル−１,３−キシリレン
ジアミン
【化４９】 Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−１,３
−キシリレンジアミンの代わりに、Ｎ,Ｎ′−ビス（２,
３,４,５−テトラメトキシ−６−メチルベンジル）−
１,３−キシリレンジアミンを用いて実施例７と同様に
行ない、Ｎ,Ｎ′−ビス（２,３,４,５−テトラメトキシ
−６−メチルベンジル）−Ｎ−ソラネシル−１,３−キ
シリレンジアミンを得た。 収率：１４％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.51-1.61
(m, 27H), 1.67(s, 3H), 1.95-2.09(m, 32H), 2.17(s,
3H), 2.23(s, 3H), 2.94(d, J=6.8 Hz, 2H), 3.44(s, 2
H), 3.53(s, 2H), 3.72(s, 2H), 3.74(s, 3H), 3.76(s,
3H), 3.77-3.82(m, 2H), 3.79(s, 3H), 3.81(s, 3H),
3.85(s, 3H), 3.87(s, 3H), 3.895(s, 3H), 3.899(s, 3
H), 5.09-5.12(m, 8H), 5.35(t, J=6.8 Hz, 1H), 7.17-
7.27(m,4H) さらに常法に従い二塩酸塩を得た。
−キシリレンジアミンの代わりに、Ｎ,Ｎ′−ビス（２,
３,４,５−テトラメトキシ−６−メチルベンジル）−
１,３−キシリレンジアミンを用いて実施例７と同様に
行ない、Ｎ,Ｎ′−ビス（２,３,４,５−テトラメトキシ
−６−メチルベンジル）−Ｎ−ソラネシル−１,３−キ
シリレンジアミンを得た。 収率：１４％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.51-1.61
(m, 27H), 1.67(s, 3H), 1.95-2.09(m, 32H), 2.17(s,
3H), 2.23(s, 3H), 2.94(d, J=6.8 Hz, 2H), 3.44(s, 2
H), 3.53(s, 2H), 3.72(s, 2H), 3.74(s, 3H), 3.76(s,
3H), 3.77-3.82(m, 2H), 3.79(s, 3H), 3.81(s, 3H),
3.85(s, 3H), 3.87(s, 3H), 3.895(s, 3H), 3.899(s, 3
H), 5.09-5.12(m, 8H), 5.35(t, J=6.8 Hz, 1H), 7.17-
7.27(m,4H) さらに常法に従い二塩酸塩を得た。
【００７０】製造例１ トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジ
ル）−１,２−ジアミノシクロヘキサン
ル）−１,２−ジアミノシクロヘキサン
【化５０】 ベラトルアルデヒド１６.６ｇ（０.１０mol）のメタノ
ール１００mlの溶液に室温下、トランス−１,２−シク
ロヘキサンジアミン５.７１ｇ（０.０５mol）を加え、
１２時間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム７.６０
ｇ（０.２０mol）を少量ずつ加えた後、さらに室温で５
時間撹拌した。メタノールを減圧濃縮し、濃縮物に水を
加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を水で
２回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、減圧下溶媒留去し黄色油状のトランス−
Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−１,２
−ジアミノシクロヘキサンを得、精製することなく次の
反応に使用した。
ール１００mlの溶液に室温下、トランス−１,２−シク
ロヘキサンジアミン５.７１ｇ（０.０５mol）を加え、
１２時間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム７.６０
ｇ（０.２０mol）を少量ずつ加えた後、さらに室温で５
時間撹拌した。メタノールを減圧濃縮し、濃縮物に水を
加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を水で
２回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、減圧下溶媒留去し黄色油状のトランス−
Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−１,２
−ジアミノシクロヘキサンを得、精製することなく次の
反応に使用した。
【００７１】製造例２ トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４,５−トリメトキシベ
ンジル）−１,２−ジアミノシクロヘキサン
ンジル）−１,２−ジアミノシクロヘキサン
【化５１】 ベラトルアルデヒドの代わりに３,４,５−トリメトキシ
ベンズアルデヒドを使用して製造例１と同様に行ない、
トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４,５−トリメトキシベ
ンジル）−１,２−ジアミノシクロヘキサンを得た。
ベンズアルデヒドを使用して製造例１と同様に行ない、
トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４,５−トリメトキシベ
ンジル）−１,２−ジアミノシクロヘキサンを得た。
【００７２】製造例３ シス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−
１,２−ジアミノシクロヘキサン
１,２−ジアミノシクロヘキサン
【化５２】 トランス−１,２−シクロヘキサンジアミンの代わりに
シス−１,２−シクロヘキサンジアミンを使用して製造
例１と同様に行ない、シス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジ
メトキシベンジル）−１,２−ジアミノシクロヘキサン
を得た。
シス−１,２−シクロヘキサンジアミンを使用して製造
例１と同様に行ない、シス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジ
メトキシベンジル）−１,２−ジアミノシクロヘキサン
を得た。
【００７３】製造例４ １−（３,４−ジメトキシベンジル）−３−〔Ｎ−（３,
４−ジメトキシベンジル）アミノ〕ピロリジン
４−ジメトキシベンジル）アミノ〕ピロリジン
【化５３】 トランス−１,２−シクロヘキサンジアミンの代わりに
３−アミノピロリジンを使用して製造例１と同様に行な
い、１−（３,４−ジメトキシベンジル）−３−〔Ｎ−
（３,４−ジメトキシベンジル）アミノ〕ピロリジンを
得た。
３−アミノピロリジンを使用して製造例１と同様に行な
い、１−（３,４−ジメトキシベンジル）−３−〔Ｎ−
（３,４−ジメトキシベンジル）アミノ〕ピロリジンを
得た。
【００７４】製造例５ エンド−９−アザ−９−ベンジル−７−〔Ｎ−（３,４
−ジメトキシベンジル）〕アミノ−３−オキサビシクロ
〔３.３.１〕ノナン
−ジメトキシベンジル）〕アミノ−３−オキサビシクロ
〔３.３.１〕ノナン
【化５４】 トランス−１,２−シクロヘキサンジアミンの代わりに
エンド−７−アミノ−９−アザ−９−ベンジル−３−オ
キサビシクロ〔３.３.１〕ノナン（特開平７−１０８８
１に記載）を使用して製造例１と同様に行ない、エンド
−９−アザ−９−ベンジル−７−〔Ｎ−（３,４−ジメ
トキシベンジル）〕アミノ−３−オキサビシクロ〔３.
３.１〕ノナンを得た。
エンド−７−アミノ−９−アザ−９−ベンジル−３−オ
キサビシクロ〔３.３.１〕ノナン（特開平７−１０８８
１に記載）を使用して製造例１と同様に行ない、エンド
−９−アザ−９−ベンジル−７−〔Ｎ−（３,４−ジメ
トキシベンジル）〕アミノ−３−オキサビシクロ〔３.
３.１〕ノナンを得た。
【００７５】製造例６ Ｎ,Ｎ′−ビス｛〔Ｎ−（３,４−ジメトキシベンジ
ル）〕−３−アミノプロピル｝ピペラジン
ル）〕−３−アミノプロピル｝ピペラジン
【化５５】 トランス−１,２−シクロヘキサンジアミンの代わりに
１,４−ビス（３−アミノプロピル）ピペラジンを使用
して製造例１と同様に行ない、Ｎ,Ｎ′−ビス｛〔Ｎ−
（３,４−ジメトキシベンジル）〕−３−アミノプロピ
ル｝ピペラジンを得た。
１,４−ビス（３−アミノプロピル）ピペラジンを使用
して製造例１と同様に行ない、Ｎ,Ｎ′−ビス｛〔Ｎ−
（３,４−ジメトキシベンジル）〕−３−アミノプロピ
ル｝ピペラジンを得た。
【００７６】製造例７ Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−２,７
−ジアミノフルオレン
−ジアミノフルオレン
【化５６】 トランス−１,２−シクロヘキサンジアミンの代わりに
２,７−ジアミノフルオレンを使用して製造例１と同様
に行ない、Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジ
ル）−２,７−ジアミノフルオレンを得た。
２,７−ジアミノフルオレンを使用して製造例１と同様
に行ない、Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジ
ル）−２,７−ジアミノフルオレンを得た。
【００７７】製造例８ Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−１,３
−キシリレンジアミン
−キシリレンジアミン
【化５７】 ｍ−キシリレンジアミン１０.０ｇ（７３.４２mmol) の
メタノール３００ml溶液にベラトルアルデヒド２５.０
ｇ（１５０.５０mmol) を加え、室温で１０分間攪拌
後、減圧下溶媒留去した。残留物をベンゼンに溶解し、
減圧下溶媒留去し、この操作を２回行なった、残留物を
メタノール２００mlに溶解し氷冷下、水素化ホウ素ナト
リウム５.８３ｇ（１５４.２０mmoｌ）を１５分間かけ
て少量ずつ加え、３０分間攪拌後、室温でさらに１８時
間攪拌した。反応液にアセトン１０mlを加え、減圧下溶
媒留去し、残留物に水１５０ml を加え、さらに濃塩酸
２０mlを加えて酸性にし、氷冷下１時間攪拌した。析出
した結晶を濾取し、水から再結晶を行ない無色結晶の
Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−１,３
−キシリレンジアミン（二塩酸塩）２３.０５ｇ（６２
％) を得た。一部を、１０％（w／v）水酸化ナトリウム
水溶液に溶解しクロロホルムで抽出し、有機層を無水炭
酸カリウムで乾燥後減圧下溶媒留去し、Ｎ,Ｎ′−ビス
（３,４−ジメトキシベンジル）−１,３−キシリレンジ
アミン（遊離塩基）を得た。 二塩酸塩：1H NMR (DMSO-d6) δ3.76(s, 6H), 3.77(s,
6H), 4.07(s, 4H), 4.09(s, 4H), 6.95(d, J=8.3 Hz, 2
H), 7.05(dd, J=1.0 Hz, 6.8 Hz, 2H), 7.35(s, 2H),
7.49(t, J=7.3 Hz, 1H), 7.62(d, J=7.8 Hz, 2H), 7.69
(s, 1H), 9.82(brs, 4H, 重水で置換)。 遊離塩基 : 1H NMR (CDCl3) δ1.60(s, 2H, 重水で置
換), 3.76(s, 4H), 3.80(s, 4H), 3.87(s, 6H), 3.88
(s, 6H), 6.81(d, J=8.3 Hz, 2H), 6.86(d, J=8.3Hz, 2
H), 6.90(s, 1H), 7.23(d, J=7.3 Hz, 2H), 7.27-7.40
(m, 2H)
メタノール３００ml溶液にベラトルアルデヒド２５.０
ｇ（１５０.５０mmol) を加え、室温で１０分間攪拌
後、減圧下溶媒留去した。残留物をベンゼンに溶解し、
減圧下溶媒留去し、この操作を２回行なった、残留物を
メタノール２００mlに溶解し氷冷下、水素化ホウ素ナト
リウム５.８３ｇ（１５４.２０mmoｌ）を１５分間かけ
て少量ずつ加え、３０分間攪拌後、室温でさらに１８時
間攪拌した。反応液にアセトン１０mlを加え、減圧下溶
媒留去し、残留物に水１５０ml を加え、さらに濃塩酸
２０mlを加えて酸性にし、氷冷下１時間攪拌した。析出
した結晶を濾取し、水から再結晶を行ない無色結晶の
Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−１,３
−キシリレンジアミン（二塩酸塩）２３.０５ｇ（６２
％) を得た。一部を、１０％（w／v）水酸化ナトリウム
水溶液に溶解しクロロホルムで抽出し、有機層を無水炭
酸カリウムで乾燥後減圧下溶媒留去し、Ｎ,Ｎ′−ビス
（３,４−ジメトキシベンジル）−１,３−キシリレンジ
アミン（遊離塩基）を得た。 二塩酸塩：1H NMR (DMSO-d6) δ3.76(s, 6H), 3.77(s,
6H), 4.07(s, 4H), 4.09(s, 4H), 6.95(d, J=8.3 Hz, 2
H), 7.05(dd, J=1.0 Hz, 6.8 Hz, 2H), 7.35(s, 2H),
7.49(t, J=7.3 Hz, 1H), 7.62(d, J=7.8 Hz, 2H), 7.69
(s, 1H), 9.82(brs, 4H, 重水で置換)。 遊離塩基 : 1H NMR (CDCl3) δ1.60(s, 2H, 重水で置
換), 3.76(s, 4H), 3.80(s, 4H), 3.87(s, 6H), 3.88
(s, 6H), 6.81(d, J=8.3 Hz, 2H), 6.86(d, J=8.3Hz, 2
H), 6.90(s, 1H), 7.23(d, J=7.3 Hz, 2H), 7.27-7.40
(m, 2H)
【００７８】製造例９ （１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベ
ンジル）−１,２−ジアミノシクロヘキサン
ンジル）−１,２−ジアミノシクロヘキサン
【化５８】 トランス−１,２−シクロヘキサンジアミンの代わり
に、(１Ｓ,２Ｓ）−１,２−ジアミノシクロヘキサンを
使用して製造例１と同様に行ない、(１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ,
Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−１,２−ジ
アミノシクロヘキサンを得た。 収率：８７％；1H NMRは製造例１と一致した。
に、(１Ｓ,２Ｓ）−１,２−ジアミノシクロヘキサンを
使用して製造例１と同様に行ない、(１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ,
Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−１,２−ジ
アミノシクロヘキサンを得た。 収率：８７％；1H NMRは製造例１と一致した。
【００７９】製造例１０ （１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベ
ンジル）−１,２−ジアミノシクロヘキサン
ンジル）−１,２−ジアミノシクロヘキサン
【化５９】 トランス−１,２−シクロヘキサンジアミンの代わり
に、(１Ｒ,２Ｒ）−１,２− ジアミノシクロヘキサンを
使用して製造例１と同様に行ない、(１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ,
Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−１,２−
ジアミノシクロヘキサンを得た。 収率：１００％；1H NMRは製造例１と一致した。
に、(１Ｒ,２Ｒ）−１,２− ジアミノシクロヘキサンを
使用して製造例１と同様に行ない、(１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ,
Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−１,２−
ジアミノシクロヘキサンを得た。 収率：１００％；1H NMRは製造例１と一致した。
【００８０】製造例１１ トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（４−メチルベンジル）−１,
２−ジアミノシクロヘキサン
２−ジアミノシクロヘキサン
【化６０】 ベラトルアルデヒドの代わりに、４−メチルベンズアル
デヒドを使用して製造例１と同様に行ない、トランス−
Ｎ,Ｎ′−ビス（４−メチルベンジル）−１,２−ジアミ
ノシクロヘキサンを得た。
デヒドを使用して製造例１と同様に行ない、トランス−
Ｎ,Ｎ′−ビス（４−メチルベンジル）−１,２−ジアミ
ノシクロヘキサンを得た。
【００８１】製造例１２ トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（４−イソプロピルベンジ
ル）−１,２−ジアミノシクロヘキサン
ル）−１,２−ジアミノシクロヘキサン
【化６１】 ベラトルアルデヒドの代わりに、４−イソプロピルベン
ズアルデヒドを使用して製造例１と同様に行ない、トラ
ンス−Ｎ,Ｎ′−ビス（４−イソプロピルベンジル）−
１,２−ジアミノシクロヘキサンを得た。
ズアルデヒドを使用して製造例１と同様に行ない、トラ
ンス−Ｎ,Ｎ′−ビス（４−イソプロピルベンジル）−
１,２−ジアミノシクロヘキサンを得た。
【００８２】製造例１３ トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（４−フルオロベンジル）−
１,２−ジアミノシクロヘキサン
１,２−ジアミノシクロヘキサン
【化６２】 ベラトルアルデヒドの代わりに、４−フルオロベンズア
ルデヒドを使用して製造例１と同様に行ない、トランス
−Ｎ,Ｎ′−ビス（４−フルオロベンジル）−１,２−ジ
アミノシクロヘキサンを得た。
ルデヒドを使用して製造例１と同様に行ない、トランス
−Ｎ,Ｎ′−ビス（４−フルオロベンジル）−１,２−ジ
アミノシクロヘキサンを得た。
【００８３】製造例１４ トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（２,３−ジクロロベンジル）
−１,２−ジアミノシクロヘキサン
−１,２−ジアミノシクロヘキサン
【化６３】 ベラトルアルデヒドの代わりに、２,３−ジクロロベン
ズアルデヒドを使用して製造例１と同様に行ない、トラ
ンス−Ｎ,Ｎ′−ビス（２,３−ジクロロベンジル）−
１,２−ジアミノシクロヘキサンを得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.04-1.09(m, 2H), 1.18-1.30(m, 2
H), 1.72-1.74(m, 2H),2.02-2.04(m, 2H), 2.16(d, J=1
4 Hz, 2H), 2.21-2.28(m, 2H), 3.77(d, J=14Hz, 2H),
3.97(d, J=14 Hz, 2H), 7.15(t, J=8 Hz, 2H), 7.30-7.
35(m, 4H)
ズアルデヒドを使用して製造例１と同様に行ない、トラ
ンス−Ｎ,Ｎ′−ビス（２,３−ジクロロベンジル）−
１,２−ジアミノシクロヘキサンを得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.04-1.09(m, 2H), 1.18-1.30(m, 2
H), 1.72-1.74(m, 2H),2.02-2.04(m, 2H), 2.16(d, J=1
4 Hz, 2H), 2.21-2.28(m, 2H), 3.77(d, J=14Hz, 2H),
3.97(d, J=14 Hz, 2H), 7.15(t, J=8 Hz, 2H), 7.30-7.
35(m, 4H)
【００８４】製造例１５ トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（４−ヒドロキシ−３−メト
キシベンジル）−１,２−ジアミノシクロヘキサン
キシベンジル）−１,２−ジアミノシクロヘキサン
【化６４】 ベラトルアルデヒドの代わりに、バニリンを使用して製
造例１と同様に行ない、トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（４
−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−１,２−ジア
ミノシクロヘキサンを得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.15-1.27(m, 4H), 1.74-1.76(m, 2
H), 2.16-2.19(m, 2H),2.35-2.38(m, 2H), 3.56(d, J=1
3 Hz, 2H), 3.72(s, 6H), 3.87(d, J=13 Hz, 2H), 6.72
(dd, J=1, 8 Hz, 2H), 6.77(d, J=8 Hz, 2H), 6.85(d,
J=1 Hz, 2H)
造例１と同様に行ない、トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（４
−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−１,２−ジア
ミノシクロヘキサンを得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.15-1.27(m, 4H), 1.74-1.76(m, 2
H), 2.16-2.19(m, 2H),2.35-2.38(m, 2H), 3.56(d, J=1
3 Hz, 2H), 3.72(s, 6H), 3.87(d, J=13 Hz, 2H), 6.72
(dd, J=1, 8 Hz, 2H), 6.77(d, J=8 Hz, 2H), 6.85(d,
J=1 Hz, 2H)
【００８５】製造例１６ トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（４−メトキシベンジル）−
１,２−ジアミノシクロヘキサン
１,２−ジアミノシクロヘキサン
【化６５】 ベラトルアルデヒドの代わりに、４−メトキシベンズア
ルデヒドを使用して製造例１と同様に行ない、無色針状
晶のトランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（４−メトキシベンジ
ル）−１,２−ジアミノシクロヘキサンを得た。 収率：６７％；m.p. 110-112℃；1H NMR (CDCl3) δ1.0
1-1.03(m, 2H), 1.19-1.24(m, 2H), 1.70-1.72(m, 2H),
1.81(brs, 2H, 重水で置換), 2.13-2.16(m, 2H), 2.22
-2.24(m, 2H), 3.58(d, J=12.7 Hz, 2H), 3.79(s, 6H),
3.83(d, J=12.7 Hz, 2H), 6.84(d, J=8.3 Hz, 4H), 7.
22(d, J=8.3 Hz, 4H)
ルデヒドを使用して製造例１と同様に行ない、無色針状
晶のトランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（４−メトキシベンジ
ル）−１,２−ジアミノシクロヘキサンを得た。 収率：６７％；m.p. 110-112℃；1H NMR (CDCl3) δ1.0
1-1.03(m, 2H), 1.19-1.24(m, 2H), 1.70-1.72(m, 2H),
1.81(brs, 2H, 重水で置換), 2.13-2.16(m, 2H), 2.22
-2.24(m, 2H), 3.58(d, J=12.7 Hz, 2H), 3.79(s, 6H),
3.83(d, J=12.7 Hz, 2H), 6.84(d, J=8.3 Hz, 4H), 7.
22(d, J=8.3 Hz, 4H)
【００８６】製造例１７ トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（４−ブトキシベンジル）−
１,２−ジアミノシクロヘキサン
１,２−ジアミノシクロヘキサン
【化６６】 ベラトルアルデヒドの代わりに、４−ブトキシベンズア
ルデヒドを使用して製造例１と同様に行ない、トランス
−Ｎ,Ｎ′−ビス（４−ブトキシベンジル）−１,２−ジ
アミノシクロヘキサンを得た。 収率：８１％；1H NMR (CDCl3) δ0.97(t, J=7.3 Hz, 6
H), 0.99-1.03(m, 2H), 1.15-1.23(m, 2H), 1.44-1.54
(m, 4H), 1.70-1.79(m, 6H), 2.11-2.15(m, 2H), 2.20-
2.25(m, 2H), 3.55(d, J=12.7 Hz, 2H), 3.81(d, J=12.
7 Hz, 2H), 3.94(t, J=6.4 Hz, 4H), 6.83(d, J=8.3 H
z, 4H), 7.19(d, J=8.3 Hz, 4H)
ルデヒドを使用して製造例１と同様に行ない、トランス
−Ｎ,Ｎ′−ビス（４−ブトキシベンジル）−１,２−ジ
アミノシクロヘキサンを得た。 収率：８１％；1H NMR (CDCl3) δ0.97(t, J=7.3 Hz, 6
H), 0.99-1.03(m, 2H), 1.15-1.23(m, 2H), 1.44-1.54
(m, 4H), 1.70-1.79(m, 6H), 2.11-2.15(m, 2H), 2.20-
2.25(m, 2H), 3.55(d, J=12.7 Hz, 2H), 3.81(d, J=12.
7 Hz, 2H), 3.94(t, J=6.4 Hz, 4H), 6.83(d, J=8.3 H
z, 4H), 7.19(d, J=8.3 Hz, 4H)
【００８７】製造例１８ トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（２,３,４,５−テトラメトキ
シ−６−メチルベンジル）−１,２−ジアミノシクロヘ
キサン
シ−６−メチルベンジル）−１,２−ジアミノシクロヘ
キサン
【化６７】 ベラトルアルデヒドの代わりに、２,３,４,５−テトラ
メトキシ−６−メチルベンズアルデヒドを使用して製造
例１と同様に行ない、トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（４−
ブトキシベンジル）−１,２−ジアミノシクロヘキサン
を得た。 収率：１００％；1H NMR (CDCl3) δ1.06-1.08(m, 2H),
1.23-1.33(m, 2H), 1.75-1.78(m, 2H), 2.16-2.19(m,
2H), 2.18(s, 6H), 2.28-2.31(m, 2H), 3.51(d, J=11.7
Hz, 2H), 3.74(s, 6H), 3.76(s, 6H), 3.84(d, J=11.2
Hz, 2H), 3.84(s, 6H), 3.90(s, 6H)
メトキシ−６−メチルベンズアルデヒドを使用して製造
例１と同様に行ない、トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（４−
ブトキシベンジル）−１,２−ジアミノシクロヘキサン
を得た。 収率：１００％；1H NMR (CDCl3) δ1.06-1.08(m, 2H),
1.23-1.33(m, 2H), 1.75-1.78(m, 2H), 2.16-2.19(m,
2H), 2.18(s, 6H), 2.28-2.31(m, 2H), 3.51(d, J=11.7
Hz, 2H), 3.74(s, 6H), 3.76(s, 6H), 3.84(d, J=11.2
Hz, 2H), 3.84(s, 6H), 3.90(s, 6H)
【００８８】製造例１９ トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジエトキシベンジ
ル）−１,４−ジアミノシクロヘキサン
ル）−１,４−ジアミノシクロヘキサン
【化６８】 トランス−１,２−シクロヘキサンジアミンの代わり
に、トランス−１,４−シクロヘキサンジアミンを使用
し、ベラトルアルデヒドの代わりに、３,４−ジエトキ
シベンズアルデヒドを使用して製造例１と同様に行な
い、トランス−Ｎ,Ｎ′− ビス（３,４−ジエトキシベ
ンジル）−１,４−ジアミノシクロヘキサンを得た。 収率：４７％：1H NMR (CDCl3) δ1.15(t, J=10 Hz, 4
H), 1.41-1.48(m, 12H), 1.96(d, J=6 Hz, 4H), 2.49(b
s, 2H), 3.72(s, 4H), 4.07(q, J=7 Hz, 4H), 4.08(q,
J=7 Hz, 4H), 6.79-6.86(m, 6H)
に、トランス−１,４−シクロヘキサンジアミンを使用
し、ベラトルアルデヒドの代わりに、３,４−ジエトキ
シベンズアルデヒドを使用して製造例１と同様に行な
い、トランス−Ｎ,Ｎ′− ビス（３,４−ジエトキシベ
ンジル）−１,４−ジアミノシクロヘキサンを得た。 収率：４７％：1H NMR (CDCl3) δ1.15(t, J=10 Hz, 4
H), 1.41-1.48(m, 12H), 1.96(d, J=6 Hz, 4H), 2.49(b
s, 2H), 3.72(s, 4H), 4.07(q, J=7 Hz, 4H), 4.08(q,
J=7 Hz, 4H), 6.79-6.86(m, 6H)
【００８９】製造例２０ Ｎ,Ｎ′−ビス（２,３,４,５−テトラメトキシ−６−メ
チルベンジル）−３−アミノピロリジン
チルベンジル）−３−アミノピロリジン
【化６９】 ２,３,４,５−テトラメトキシ−６−メチルベンズアル
デヒド１２.７ｇ（５２.９mmol）のメタノール１００ml
溶液に３−アミノピロリジン２.０ｇ（２３.２mmol）を
加え、加熱還流下４時間撹拌した。室温に冷却後、水素
化ホウ素ナトリウム２.０ｇ（５２.６mmol）を少しずつ
加え、３時間撹拌した。反応液に５（w/v）％水酸化ナ
トリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有
機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧下溶媒留去し、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール／クロ
ロホルム（１／１９）の画分からＮ,Ｎ′−ビス（２,
３,４,５−テトラメトキシ−６−メチルベンジル）−３
−アミノピロリジン６.３４ｇを得た。収率：５１％
デヒド１２.７ｇ（５２.９mmol）のメタノール１００ml
溶液に３−アミノピロリジン２.０ｇ（２３.２mmol）を
加え、加熱還流下４時間撹拌した。室温に冷却後、水素
化ホウ素ナトリウム２.０ｇ（５２.６mmol）を少しずつ
加え、３時間撹拌した。反応液に５（w/v）％水酸化ナ
トリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有
機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧下溶媒留去し、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール／クロ
ロホルム（１／１９）の画分からＮ,Ｎ′−ビス（２,
３,４,５−テトラメトキシ−６−メチルベンジル）−３
−アミノピロリジン６.３４ｇを得た。収率：５１％
【００９０】製造例２１ Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジエトキシベンジル）−３−ア
ミノピロリジン
ミノピロリジン
【化７０】 トランス−１,２−シクロヘキサンジアミンの代わり
に、３−アミノピロリジンを使用し、ベラトルアルデヒ
ドの代わりに、３,４−ジエトキシベンズアルデヒドを
使用して製造例１と同様に行ない、Ｎ,Ｎ′−ビス（３,
４−ジエトキシベンジル）−３−アミノピロリジンを得
た。 収率：７６％；1H NMR (CDCl3) δ1.41-1.45(m, 12H),
1.60-1.61(m, 1H), 2.10-2.15(m, 1H), 2.38(dd, J=5 H
z, 10 Hz, 1H), 2.50(dd, J=8 Hz, 15 Hz, 1H), 2.62(d
d, J=8 Hz, 15 Hz, 1H), 2.72(dd, J=7 Hz, 9 Hz, 1H),
3.30-3.35(m,1H), 3.49(d, J=12 Hz, 1H), 3.55(d, J=
11 Hz, 1H), 3.64(s, 2H), 4.03-4.10(m, 8H), 6.80-6.
90(m, 6H)
に、３−アミノピロリジンを使用し、ベラトルアルデヒ
ドの代わりに、３,４−ジエトキシベンズアルデヒドを
使用して製造例１と同様に行ない、Ｎ,Ｎ′−ビス（３,
４−ジエトキシベンジル）−３−アミノピロリジンを得
た。 収率：７６％；1H NMR (CDCl3) δ1.41-1.45(m, 12H),
1.60-1.61(m, 1H), 2.10-2.15(m, 1H), 2.38(dd, J=5 H
z, 10 Hz, 1H), 2.50(dd, J=8 Hz, 15 Hz, 1H), 2.62(d
d, J=8 Hz, 15 Hz, 1H), 2.72(dd, J=7 Hz, 9 Hz, 1H),
3.30-3.35(m,1H), 3.49(d, J=12 Hz, 1H), 3.55(d, J=
11 Hz, 1H), 3.64(s, 2H), 4.03-4.10(m, 8H), 6.80-6.
90(m, 6H)
【００９１】製造例２２ Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４− ジフルオロベンジル）−３−
アミノピロリジン−トランス
アミノピロリジン−トランス
【化７１】 トランス−１,２−シクロヘキサンジアミンの代わり
に、３−アミノピロリジンを使用し、ベラトルアルデヒ
ドの代わりに、３,４−ジフルオロベンズアルデヒド使
用して製造例１と同様に行ない、Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４
−ジフルオロベンジル）−３−アミノピロリジンを得
た。 収率：９５％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.61(m, 1
H), 2.13(m, 1H), 2.39(m, 1H), 2.47(m, 1H), 2.60-2.
70(m, 2H), 3.31(m, 1H), 3.52(d, J=13.2 Hz,1H), 3.5
6(d, J=13.2 Hz, 1H), 3.66(d, J=13.7 Hz, 1H), 3.70
(d, J=13.7 Hz,1H), 6.90-7.20(m, 6H)
に、３−アミノピロリジンを使用し、ベラトルアルデヒ
ドの代わりに、３,４−ジフルオロベンズアルデヒド使
用して製造例１と同様に行ない、Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４
−ジフルオロベンジル）−３−アミノピロリジンを得
た。 収率：９５％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.61(m, 1
H), 2.13(m, 1H), 2.39(m, 1H), 2.47(m, 1H), 2.60-2.
70(m, 2H), 3.31(m, 1H), 3.52(d, J=13.2 Hz,1H), 3.5
6(d, J=13.2 Hz, 1H), 3.66(d, J=13.7 Hz, 1H), 3.70
(d, J=13.7 Hz,1H), 6.90-7.20(m, 6H)
【００９２】製造例２３ Ｎ,Ｎ′−ビス｛〔Ｎ−（２,３,４,５−テトラメトキシ
−６−メチルベンジル）〕−３−アミノプロピル｝ピペ
ラジン
−６−メチルベンジル）〕−３−アミノプロピル｝ピペ
ラジン
【化７２】 トランス−１,２−シクロヘキサンジアミンの代わり
に、１,４−ビス（３−アミノプロピル）ピペラジンを
使用し、ベラトルアルデヒドの代わりに、２,３,４,５
−テトラメトキシ−６−メチルベンズアルデヒド使用し
て製造例１と同様に行ない、Ｎ,Ｎ′−ビス｛〔Ｎ−
（２,３,４,５−テトラメトキシ−６−メチルベンジ
ル）〕−３−アミノプロピル｝ピペラジンを得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.67-1.74(m, 4H), 2.23(s, 6H), 2.
36-2.64(m, 12H), 2.68(t, J=6.8 Hz, 4H), 3.70(s, 4
H), 3.78(s, 6H), 3.84(s, 6H), 3.89(s, 6H),3.90(s,
6H)
に、１,４−ビス（３−アミノプロピル）ピペラジンを
使用し、ベラトルアルデヒドの代わりに、２,３,４,５
−テトラメトキシ−６−メチルベンズアルデヒド使用し
て製造例１と同様に行ない、Ｎ,Ｎ′−ビス｛〔Ｎ−
（２,３,４,５−テトラメトキシ−６−メチルベンジ
ル）〕−３−アミノプロピル｝ピペラジンを得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.67-1.74(m, 4H), 2.23(s, 6H), 2.
36-2.64(m, 12H), 2.68(t, J=6.8 Hz, 4H), 3.70(s, 4
H), 3.78(s, 6H), 3.84(s, 6H), 3.89(s, 6H),3.90(s,
6H)
【００９３】製造例２４ Ｎ,Ｎ′−ビス｛〔Ｎ−（３,４−ジエトキシベンジ
ル）〕−３−アミノプロピル｝ピペラジン
ル）〕−３−アミノプロピル｝ピペラジン
【化７３】 トランス−１,２−シクロヘキサンジアミンの代わり
に、１,４−ビス（３−アミノプロピル）ピペラジンを
使用し、ベラトルアルデヒドの代わりに、３,４−ジエ
トキシベンズアルデヒドを使用して製造例１と同様に行
ない、Ｎ,Ｎ′−ビス｛〔Ｎ−（３,４−ジエトキシベン
ジル）〕−３−アミノプロピル｝ピペラジンを得た。 収率：８０％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.41-1.46
(m, 12H), 1.70(sept,J=7 Hz, 4H), 2.38(t, J=7 Hz, 4
H), 2.35-2.58(m, 4H), 2.66(t, J=7 Hz, 4H), 3.70(s,
4H), 4.05-4.12(m, 4H), 6.81(d, J=1 Hz, 4H), 6.87
(s, 2H)
に、１,４−ビス（３−アミノプロピル）ピペラジンを
使用し、ベラトルアルデヒドの代わりに、３,４−ジエ
トキシベンズアルデヒドを使用して製造例１と同様に行
ない、Ｎ,Ｎ′−ビス｛〔Ｎ−（３,４−ジエトキシベン
ジル）〕−３−アミノプロピル｝ピペラジンを得た。 収率：８０％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.41-1.46
(m, 12H), 1.70(sept,J=7 Hz, 4H), 2.38(t, J=7 Hz, 4
H), 2.35-2.58(m, 4H), 2.66(t, J=7 Hz, 4H), 3.70(s,
4H), 4.05-4.12(m, 4H), 6.81(d, J=1 Hz, 4H), 6.87
(s, 2H)
【００９４】製造例２５ Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジフルオロベンジル）−１,３
−キシリレンジアミン
−キシリレンジアミン
【化７４】 ベラトルアルデヒドの代わりに３,４−ジフルオロベン
ズアルデヒドを使用して製造例８と同様に行ない、Ｎ,
Ｎ′−ビス（３,４−ジフルオロベンジル）−１,３−キ
シリレンジアミンを得た。1 H NMR (CDCl3) δ3.76-3.81(m, 8H), 7.04-7.13(m, 4
H), 7.16-7.36(m, 6H)
ズアルデヒドを使用して製造例８と同様に行ない、Ｎ,
Ｎ′−ビス（３,４−ジフルオロベンジル）−１,３−キ
シリレンジアミンを得た。1 H NMR (CDCl3) δ3.76-3.81(m, 8H), 7.04-7.13(m, 4
H), 7.16-7.36(m, 6H)
【００９５】製造例２６ Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジエトキシベンジル）−１,３
−キシリレンジアミン
−キシリレンジアミン
【化７５】 ベラトルアルデヒドの代わりに３,４−ジエトキシベン
ズアルデヒドを使用して製造例８と同様に行ない、Ｎ,
Ｎ′−ビス（３,４−ジエトキシベンジル）−１,３−キ
シリレンジアミンを得た。
ズアルデヒドを使用して製造例８と同様に行ない、Ｎ,
Ｎ′−ビス（３,４−ジエトキシベンジル）−１,３−キ
シリレンジアミンを得た。
【００９６】製造例２７ Ｎ,Ｎ′−ビス（２,３,４,５−テトラメトキシ−６−メ
チルベンジル）−１,３−キシリレンジアミン
チルベンジル）−１,３−キシリレンジアミン
【化７６】 ベラトルアルデヒドの代わりに２,３,４,５−テトラメ
トキシ−６−メチルベンズアルデヒドを使用して製造例
８と同様に行ない、Ｎ,Ｎ′−ビス（２,３,４,５−テト
ラメトキシ−６−メチルベンジル）−１,３−キシリレ
ンジアミンを得た。
トキシ−６−メチルベンズアルデヒドを使用して製造例
８と同様に行ない、Ｎ,Ｎ′−ビス（２,３,４,５−テト
ラメトキシ−６−メチルベンジル）−１,３−キシリレ
ンジアミンを得た。
【００９７】製造例２８ ２,３,４,５−テトラメトキシ−６−メチルベンズアル
デヒド
デヒド
【化７７】 １,２,３,４−メトキシ−５−メチルベンゼン３４.３ｇ
（１６２mmol）のトリフルオロ酢酸２００ml溶液にヘキ
サメチレンテトラミン２５.０ｇ（１７８mmol）を加
え、３時間加熱還流した。反応液を減圧下溶媒留去し、
残留物に水２００mlを加え１時間加熱還流した。３Ｎ水
酸化ナトリウムで中和した。酢酸エチル２００ml×３で
抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留
去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、２,３,４,５−テトラメトキシ−６−メチルベ
ンズアルデヒド３４.９ｇを得た。 収率：９０％；1H NMR (CDCl3) δ2.46(s, 3H), 3.76
(s, 3H), 3.91(s, 3H),3.95(s, 3H), 10.43(s, 1H)
（１６２mmol）のトリフルオロ酢酸２００ml溶液にヘキ
サメチレンテトラミン２５.０ｇ（１７８mmol）を加
え、３時間加熱還流した。反応液を減圧下溶媒留去し、
残留物に水２００mlを加え１時間加熱還流した。３Ｎ水
酸化ナトリウムで中和した。酢酸エチル２００ml×３で
抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留
去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、２,３,４,５−テトラメトキシ−６−メチルベ
ンズアルデヒド３４.９ｇを得た。 収率：９０％；1H NMR (CDCl3) δ2.46(s, 3H), 3.76
(s, 3H), 3.91(s, 3H),3.95(s, 3H), 10.43(s, 1H)
【００９８】次に、本発明の化合物の多剤耐性克服剤、
制癌剤増強剤としての効果を説明する。 試験例１ ヒト乳癌由来アドリアマイシン（ＡＤＭ）耐性細胞（Ｍ
ＣＦ７／ＡＤＭ）におけるコロニー形成試験 １２穴プレートに、７５０個／mlに調製したヒト乳癌由
来アドリアマイシン耐性細胞（ＭＣＦ７／ＡＤＭ）の１
０％ウシ胎児血清およびグルタミン（２μg／ml）およ
びカナマイシン（５０μg／ml）を含むＭＥＭ（minimal
essential medium）培養液（日水製薬）を１５００個
／１穴になるように分注し、５％炭酸ガス雰囲気下に３
７℃で２４時間培養した。試験化合物の０.５０mmolジ
メチルスルホキシド溶液を累積的に添加し、５％炭酸ガ
ス下に３７℃で１週間培養した。０.１％メチレンブル
ー／メタノール溶液で３０分間染色後、乾燥、鏡検しコ
ロニー数を計測した。その数より、ＩＣ30（３０％コロ
ニー形成を抑制する化合物の濃度）を算出した。
制癌剤増強剤としての効果を説明する。 試験例１ ヒト乳癌由来アドリアマイシン（ＡＤＭ）耐性細胞（Ｍ
ＣＦ７／ＡＤＭ）におけるコロニー形成試験 １２穴プレートに、７５０個／mlに調製したヒト乳癌由
来アドリアマイシン耐性細胞（ＭＣＦ７／ＡＤＭ）の１
０％ウシ胎児血清およびグルタミン（２μg／ml）およ
びカナマイシン（５０μg／ml）を含むＭＥＭ（minimal
essential medium）培養液（日水製薬）を１５００個
／１穴になるように分注し、５％炭酸ガス雰囲気下に３
７℃で２４時間培養した。試験化合物の０.５０mmolジ
メチルスルホキシド溶液を累積的に添加し、５％炭酸ガ
ス下に３７℃で１週間培養した。０.１％メチレンブル
ー／メタノール溶液で３０分間染色後、乾燥、鏡検しコ
ロニー数を計測した。その数より、ＩＣ30（３０％コロ
ニー形成を抑制する化合物の濃度）を算出した。
【００９９】
【表１】 上記表１から明らかなように、本発明の化合物は既知化
合物より細胞毒性が低い。
合物より細胞毒性が低い。
【０１００】試験例２ ヒト乳癌由来アドリアマイシン（ＡＤＭ）非耐性細胞
（ＭＣＦ７／ＷＴ）に対する併用効果 １２穴プレートに、ヒト乳癌由来アドリアマイシン非耐
性細胞（ＭＣＦ７／ＷＴ）の１０％ウシ胎児血清および
グルタミン（２μg／ml）およびカナマイシン（５０μg
／ml）を含むＭＥＭ（minimal essential medium）培養
液（日水製薬）を１０００個／１穴になるように分注
し、５％炭酸ガス雰囲気下に３７℃で２４時間培養し
た。培養液にアドリアマイシンを０〜５０ng／mlの範囲
で累積的に添加し、さらに試験化合物のジメチルスルホ
キシド溶液を、最終濃度が試験例１で求めたＩＣ30値に
なるように添加し、５％炭酸ガス下に３７℃で１週間培
養した。対照例として、アドリアマイシンのみを添加し
た。０.１％メチレンブルー／メタノール溶液で３０分
間染色後、乾燥、鏡検しコロニー数を計測した。その数
より、ＩＣ50（５０％コロニー形成を抑制する化合物の
濃度）を算出し、さらに増強倍率（対照例（アドリアマ
シン単独投与）について得られたＩＣ50値を１とした時
の相対値）を求めた。この試験は、２系列の実験とし
て、すなわち対照例としてドリアマイシンのみを添加し
たものと、これに実施例１（二塩酸塩）または実施例６
（二塩酸塩）の化合物を併用したものについて（第１の
実験）、および対照例としてドリアマイシンのみを添加
したものと、これに実施例４（二塩酸塩）の化合物を併
用したものについて（第２の実験）行った。
（ＭＣＦ７／ＷＴ）に対する併用効果 １２穴プレートに、ヒト乳癌由来アドリアマイシン非耐
性細胞（ＭＣＦ７／ＷＴ）の１０％ウシ胎児血清および
グルタミン（２μg／ml）およびカナマイシン（５０μg
／ml）を含むＭＥＭ（minimal essential medium）培養
液（日水製薬）を１０００個／１穴になるように分注
し、５％炭酸ガス雰囲気下に３７℃で２４時間培養し
た。培養液にアドリアマイシンを０〜５０ng／mlの範囲
で累積的に添加し、さらに試験化合物のジメチルスルホ
キシド溶液を、最終濃度が試験例１で求めたＩＣ30値に
なるように添加し、５％炭酸ガス下に３７℃で１週間培
養した。対照例として、アドリアマイシンのみを添加し
た。０.１％メチレンブルー／メタノール溶液で３０分
間染色後、乾燥、鏡検しコロニー数を計測した。その数
より、ＩＣ50（５０％コロニー形成を抑制する化合物の
濃度）を算出し、さらに増強倍率（対照例（アドリアマ
シン単独投与）について得られたＩＣ50値を１とした時
の相対値）を求めた。この試験は、２系列の実験とし
て、すなわち対照例としてドリアマイシンのみを添加し
たものと、これに実施例１（二塩酸塩）または実施例６
（二塩酸塩）の化合物を併用したものについて（第１の
実験）、および対照例としてドリアマイシンのみを添加
したものと、これに実施例４（二塩酸塩）の化合物を併
用したものについて（第２の実験）行った。
【０１０１】
【表２】 上記表２から明らかな様に本発明の化合物は、ヒト乳癌
由来ＡＤＭ非耐性細胞において、アドリアマイシンの制
癌作用を増強する。
由来ＡＤＭ非耐性細胞において、アドリアマイシンの制
癌作用を増強する。
【０１０２】試験例３ ヒト乳癌由来アドリアマイシン耐性細胞(ＭＣＦ７／Ａ
ＤＭ）に対する併用効果 １２穴プレートに、ヒト乳癌由来アドリアマイシン耐性
細胞（ＭＣＦ７／ＡＤＭ）の１０％ウシ胎児血清および
グルタミン（２μg／ml）およびカナマイシン（５０μg
／ml）を含むＭＥＭ（minimal essential medium）培養
液（日水製薬）を１５００個／１穴になるように分注
し、５％炭酸ガス雰囲気下に３７℃で２４時間培養し
た。培養液にアドリアマイシンを０〜５０００ng／mlの
範囲で累積的に添加し、さらに試験化合物のジメチルス
ルホキシド溶液を、最終濃度が試験例１で求めたＩＣ30
値になるように添加し、５％炭酸ガス下に３７℃で１週
間培養した。対照例として、アドリアマイシンのみを添
加した。０.１％メチレンブルー／メタノール溶液で３
０分間染色後、乾燥、鏡検しコロニー数を計測した。そ
の数より、ＩＣ50（５０％コロニー形成を抑制する化合
物の濃度）を算出し、さらに耐性倍率（試験例２の対照
例（アドリアマシン単独投与）のＩＣ50値を１とした時
の相対値）を求めた。この試験も試験例２と同様に、２
系列の実験として、すなわち対照例としてドリアマイシ
ンのみを添加したものと、これに実施例１（二塩酸塩）
または実施例６（二塩酸塩）の化合物を併用したものに
ついて（第１の実験）、および対照例としてドリアマイ
シンのみを添加したものと、これに実施例４（二塩酸
塩）または実施例７（二塩酸塩）の化合物を併用したも
のについて（第２の実験）行った。
ＤＭ）に対する併用効果 １２穴プレートに、ヒト乳癌由来アドリアマイシン耐性
細胞（ＭＣＦ７／ＡＤＭ）の１０％ウシ胎児血清および
グルタミン（２μg／ml）およびカナマイシン（５０μg
／ml）を含むＭＥＭ（minimal essential medium）培養
液（日水製薬）を１５００個／１穴になるように分注
し、５％炭酸ガス雰囲気下に３７℃で２４時間培養し
た。培養液にアドリアマイシンを０〜５０００ng／mlの
範囲で累積的に添加し、さらに試験化合物のジメチルス
ルホキシド溶液を、最終濃度が試験例１で求めたＩＣ30
値になるように添加し、５％炭酸ガス下に３７℃で１週
間培養した。対照例として、アドリアマイシンのみを添
加した。０.１％メチレンブルー／メタノール溶液で３
０分間染色後、乾燥、鏡検しコロニー数を計測した。そ
の数より、ＩＣ50（５０％コロニー形成を抑制する化合
物の濃度）を算出し、さらに耐性倍率（試験例２の対照
例（アドリアマシン単独投与）のＩＣ50値を１とした時
の相対値）を求めた。この試験も試験例２と同様に、２
系列の実験として、すなわち対照例としてドリアマイシ
ンのみを添加したものと、これに実施例１（二塩酸塩）
または実施例６（二塩酸塩）の化合物を併用したものに
ついて（第１の実験）、および対照例としてドリアマイ
シンのみを添加したものと、これに実施例４（二塩酸
塩）または実施例７（二塩酸塩）の化合物を併用したも
のについて（第２の実験）行った。
【０１０３】
【表３】 上記の表から明らかなように本発明の化合物は、ヒト乳
癌由来アドリアマイシン耐性株（ＭＣＦ７／ＡＤＭ）に
おいて耐性克服作用を有する。
癌由来アドリアマイシン耐性株（ＭＣＦ７／ＡＤＭ）に
おいて耐性克服作用を有する。
【０１０４】以上のように本発明の上記式(Ｉ)で表され
る化合物、またはその塩は、細胞毒性が低く、非耐性癌
細胞において制癌剤の作用を増強する。また、多剤耐性
癌細胞において耐性克服作用を有する。従って、本発明
の上記式(Ｉ)で表される化合物、またはその塩は多剤耐
性克服剤、制癌剤増強剤として有用である。
る化合物、またはその塩は、細胞毒性が低く、非耐性癌
細胞において制癌剤の作用を増強する。また、多剤耐性
癌細胞において耐性克服作用を有する。従って、本発明
の上記式(Ｉ)で表される化合物、またはその塩は多剤耐
性克服剤、制癌剤増強剤として有用である。
【０１０５】最後に、本発明の化合物またはその塩酸塩
を有効成分とする医薬の製剤例を示す。 製剤例１ 経口用硬カプセル剤 実施例１の化合物２５ｇ、およびポリオキシエチレンひ
まし油７.５ｇをメタノールに溶解し、つぎに無水けい
酸２５ｇを混合した。メタノールを蒸発した後、さらに
カルボキシメチルセルロースカルシウム５ｇ、とうもろ
こし澱粉５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース７.５ｇ
および微結晶セルロース２０ｇを混合し、３０mlの水を
加えて練合しそして粒状化した。これを、No.２４メッ
シュ（Ｂ.Ｓ.）のスクリーンを付した造粒機で造粒し
た。顆粒は水分５％以下に乾燥し、そしてNo.１６メッ
シュ（Ｂ.Ｓ.）のふるいで処理した。次にこの粒子をカ
プセル充填機で１カプセルあたり２００mgを充填した。
を有効成分とする医薬の製剤例を示す。 製剤例１ 経口用硬カプセル剤 実施例１の化合物２５ｇ、およびポリオキシエチレンひ
まし油７.５ｇをメタノールに溶解し、つぎに無水けい
酸２５ｇを混合した。メタノールを蒸発した後、さらに
カルボキシメチルセルロースカルシウム５ｇ、とうもろ
こし澱粉５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース７.５ｇ
および微結晶セルロース２０ｇを混合し、３０mlの水を
加えて練合しそして粒状化した。これを、No.２４メッ
シュ（Ｂ.Ｓ.）のスクリーンを付した造粒機で造粒し
た。顆粒は水分５％以下に乾燥し、そしてNo.１６メッ
シュ（Ｂ.Ｓ.）のふるいで処理した。次にこの粒子をカ
プセル充填機で１カプセルあたり２００mgを充填した。
【０１０６】製剤例２ 経口用軟カプセル剤 実施例１の化合物３０ｇ、およびポリエチレングリコー
ル（マクロゴール４００）１３０ｇを混合して均一な溶
液とした。別にゼラチン９３ｇ、グリセリン１９ｇ、Ｄ
−ソルビトール１０ｇ、パラオキシ安息香酸エチル０.
４ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０.２ｇおよび酸化
チタン０.４ｇの組成からなるゼラチン溶液を調製し、
これをカプセル皮膜剤として手動式平板打抜法により内
容物１９０mgを含有するソフトカプセルを製造した。
ル（マクロゴール４００）１３０ｇを混合して均一な溶
液とした。別にゼラチン９３ｇ、グリセリン１９ｇ、Ｄ
−ソルビトール１０ｇ、パラオキシ安息香酸エチル０.
４ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０.２ｇおよび酸化
チタン０.４ｇの組成からなるゼラチン溶液を調製し、
これをカプセル皮膜剤として手動式平板打抜法により内
容物１９０mgを含有するソフトカプセルを製造した。
【０１０７】製剤例３ 経口用軟カプセル剤 実施例１の化合物４０ｇ、およびポリエチレングリコー
ル（マクロゴール４００）１２０ｇを混合して均一な溶
液とした。別にゼラチン９０ｇ、グリセリン１６ｇ、Ｄ
−ソルビトール８ｇ、パラオキシ安息香酸エチル０.３
５ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０.２ｇおよび酸化
チタン０.３ｇの組成からなるゼラチン溶液を調製し、
これをカプセル皮膜剤として手動式平板打抜法により内
容物１８０mgを含有するソフトカプセルを製造した。
ル（マクロゴール４００）１２０ｇを混合して均一な溶
液とした。別にゼラチン９０ｇ、グリセリン１６ｇ、Ｄ
−ソルビトール８ｇ、パラオキシ安息香酸エチル０.３
５ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０.２ｇおよび酸化
チタン０.３ｇの組成からなるゼラチン溶液を調製し、
これをカプセル皮膜剤として手動式平板打抜法により内
容物１８０mgを含有するソフトカプセルを製造した。
【０１０８】製剤例４ 注射剤 実施例１の化合物の塩酸塩５ｇ、落花生油適量およびベ
ンジルアルコール１ｇを混合し、さらに落花生油を使用
して全量を１００mlとした。この溶液を無菌操作により
アンプルに１ml分注して融閉した。
ンジルアルコール１ｇを混合し、さらに落花生油を使用
して全量を１００mlとした。この溶液を無菌操作により
アンプルに１ml分注して融閉した。
【０１０９】製剤例５ 注射剤 実施例１の化合物の塩酸塩９ｇ、水素添加ひまし油ポリ
オキシエチレン（６０モル）エーテル（ニッコールＨＣ
Ｏ ６０）５.０ｇ、プロピレングリコール２０ｇ、グリ
セリン１０ｇおよびエタノール５.０ｇを混合し、これ
に蒸留水１００mlを加え攪拌した。この溶液を無菌操作
によりアンプルに２ml分注して融閉した。
オキシエチレン（６０モル）エーテル（ニッコールＨＣ
Ｏ ６０）５.０ｇ、プロピレングリコール２０ｇ、グリ
セリン１０ｇおよびエタノール５.０ｇを混合し、これ
に蒸留水１００mlを加え攪拌した。この溶液を無菌操作
によりアンプルに２ml分注して融閉した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 209/08 8828−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 209/08 211/29 8828−4Ｈ 211/29 211/40 8828−4Ｈ 211/40 213/02 7457−4Ｈ 213/02 215/50 7457−4Ｈ 215/50 215/54 7457−4Ｈ 215/54 215/64 7457−4Ｈ 215/64 217/58 7457−4Ｈ 217/58 217/62 7457−4Ｈ 217/62 217/74 7457−4Ｈ 217/74 Ｃ０７Ｄ 207/14 Ｃ０７Ｄ 207/14 241/04 241/04 295/12 295/12 Ａ 491/08 491/08 (72)発明者 谷内 誠 埼玉県入間郡大井町鶴ヶ岡５丁目３番１号 日清製粉株式会社創薬研究所内 (72)発明者 山崎 博之 埼玉県入間郡大井町鶴ヶ岡５丁目３番１号 日清製粉株式会社ファインケミカル研究 所内 (72)発明者 鈴木 雅士 埼玉県入間郡大井町鶴ヶ岡５丁目３番１号 日清製粉株式会社創薬研究所内 (72)発明者 高沢 努 埼玉県入間郡大井町鶴ヶ岡５丁目３番１号 日清製粉株式会社ファインケミカル研究 所内 (72)発明者 川村 恒二 埼玉県入間郡大井町鶴ヶ岡５丁目３番１号 日清製粉株式会社創薬研究所内 (72)発明者 押田 紀男 埼玉県入間郡大井町鶴ヶ岡５丁目３番１号 日清製粉株式会社創薬研究所内 (72)発明者 池本 裕之 埼玉県入間郡大井町鶴ヶ岡５丁目３番１号 日清製粉株式会社ファインケミカル研究 所内 (72)発明者 岸江 孝男 埼玉県入間郡大井町鶴ヶ岡５丁目３番１号 日清製粉株式会社創薬研究所内
Claims (10)
- 【請求項１】 下記式(Ｉ) 【化１】 （式中、ｍは０〜３の整数を表し、ｎは５〜１２の整数
を表し、Ａはシクロ（Ｃ 3〜Ｃ6）アルキレン基、フェニ
レン基、フルオレニレン基、ピロリジニレン基、ピペラ
ジニレン基、９−アザ−３−オキサビシクロ〔３.３.
１〕ノニレン基を表し、Ｒ1、Ｒ2はそれぞれ独立にベン
ジル基を表し、そしてこのベンジル基のフェニル環は、
水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基お
よびハロゲン原子から選ばれる１〜５個の置換基で置換
されていてもよく、Ｘは単結合を表すか、または−(Ｃ
Ｈ2)pＮＨ−で表される２価の基であり、ｐは０〜３の
整数を表す）で表される化合物およびその製薬上許容さ
れる塩。 - 【請求項２】 Ａがシクロ（Ｃ3〜Ｃ6）アルキレン基で
ある請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 Ａがシクロヘキシレンである請求項１又
は２記載の化合物。 - 【請求項４】 請求項１乃至３に記載された化合物を有
効成分として含有する医薬組成物。 - 【請求項５】 請求項１乃至３に記載された化合物を有
効成分として含有する制癌剤に対する耐性癌細胞の多剤
耐性克服剤。 - 【請求項６】 請求項１乃至３に記載された化合物を有
効成分として含有する制癌剤の作用増強剤。 - 【請求項７】 請求項１乃至３に記載された化合物を有
効成分として含有する脳腫瘍、腎臓癌、副腎癌、大腸
癌、小腸癌、結腸癌、肺癌、肝臓癌、膵臓癌、白血病に
対する制癌剤の作用増強剤。 - 【請求項８】 制癌剤がタキソールまたはその誘導体で
ある請求項５記載の多剤耐性克服剤。 - 【請求項９】 制癌剤がタキソールまたはその誘導体で
ある請求項６又は７記載の制癌剤の作用増強剤。 - 【請求項１０】 下記式(II) 【化２】 （式中、ｍは０〜３の整数を表し、Ａはシクロ（Ｃ3〜
Ｃ6）アルキレン基、フェニレン基、フルオレニレン
基、ピロリジニレン基、ピペラジニレン基、９−アザ−
３−オキサビシクロ〔３.３.１〕ノニレン基を表し、Ｒ
1、Ｒ2はそれぞれ独立にベンジル基を表し、そしてこの
ベンジル基のフェニル環は、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルキル
基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基およびハロゲン原子から選ば
れる１〜５個の置換基で置換されていてもよく、Ｘは単
結合を表すか、または−(ＣＨ2)pＮＨ−で表される２価
の基であり、ｐは０〜３の整数を表す）で表される化合
物と、下記式(III) 【化３】 （式中、ｎは５〜１２の整数を表し、Ｌはハロゲン原
子、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルオキシ基、およびアリ
ールスルホニルオキシ基から選ばれる脱離基である）で
表される化合物とを反応させて下記式(Ｉ) 【化４】 （式中、ｍ、ｎ、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、およびＸはそれぞれ上
記式(Ｉ)に定義した通りである）で表される化合物を製
造する方法。
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|---|---|---|---|
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Applications Claiming Priority (3)
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|---|---|---|---|
| JP1508096 | 1996-01-31 | ||
| JP8-15080 | 1996-01-31 | ||
| JP01821697A JP3888397B2 (ja) | 1996-01-31 | 1997-01-31 | イソプレン誘導体 |
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| JP3888397B2 JP3888397B2 (ja) | 2007-02-28 |
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ID=26351169
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|---|---|---|---|
| JP01821697A Expired - Fee Related JP3888397B2 (ja) | 1996-01-31 | 1997-01-31 | イソプレン誘導体 |
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| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3888397B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012008298A1 (ja) * | 2010-07-14 | 2012-01-19 | 住友ゴム工業株式会社 | イソプレンオリゴマー、ポリイソプレン、及びこれらの製造方法、ゴム組成物、並びに空気入りタイヤ |
| WO2014042027A1 (ja) * | 2012-09-12 | 2014-03-20 | 住友ゴム工業株式会社 | イソプレンオリゴマー、ポリイソプレン、及びこれらの製造方法、ゴム組成物、並びに空気入りタイヤ |
-
1997
- 1997-01-31 JP JP01821697A patent/JP3888397B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (5)
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| WO2012008298A1 (ja) * | 2010-07-14 | 2012-01-19 | 住友ゴム工業株式会社 | イソプレンオリゴマー、ポリイソプレン、及びこれらの製造方法、ゴム組成物、並びに空気入りタイヤ |
| JP2012036360A (ja) * | 2010-07-14 | 2012-02-23 | Sumitomo Rubber Ind Ltd | イソプレンオリゴマー、ポリイソプレン、及びこれらの製造方法、ゴム組成物、並びに空気入りタイヤ |
| US9371342B2 (en) | 2010-07-14 | 2016-06-21 | Sumitomo Rubber Industries, Ltd. | Isoprene oligomer, polyisoprene, processes for producing these materials, rubber composition, and pneumatic tire |
| US9657313B2 (en) | 2010-07-14 | 2017-05-23 | Sumitomo Rubber Industries, Ltd. | Isoprene oligomer, polyisoprene, processes for producing these materials, rubber composition, and pneumatic tire |
| WO2014042027A1 (ja) * | 2012-09-12 | 2014-03-20 | 住友ゴム工業株式会社 | イソプレンオリゴマー、ポリイソプレン、及びこれらの製造方法、ゴム組成物、並びに空気入りタイヤ |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3888397B2 (ja) | 2007-02-28 |
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