JPH09286786A - ピリミジン誘導体及びその抗腫瘍剤としての用途 - Google Patents
ピリミジン誘導体及びその抗腫瘍剤としての用途Info
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- JPH09286786A JPH09286786A JP9703196A JP9703196A JPH09286786A JP H09286786 A JPH09286786 A JP H09286786A JP 9703196 A JP9703196 A JP 9703196A JP 9703196 A JP9703196 A JP 9703196A JP H09286786 A JPH09286786 A JP H09286786A
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- toluenesulfonyl
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Abstract
(57)【要約】
【解決手段】 次式（Ｉ）：
【化１】
（式中、Ｒ1 はアミノ基又は水酸基を表し、Ｒ2 及びＲ
3 は共同してもう一つの直接結合を表すか、あるいは、
Ｒ1 及びＲ2 は共同してオキソ基を表し、Ｒ3 は水素原
子又はＮ−アリールスルホニル−２−ピロリジニルメチ
ル基を表し；Ｒ4は水素原子、ハロゲン原子、トランス
−２−ハロビニル基又は炭素数１〜５のアルキル基を表
し、ＡｒＳはアリールスルホニル基を表す。）で示され
るピリミジン誘導体又はその塩、及び該化合物を有効成
分として含有する抗腫瘍剤。 【効果】 本発明のピリミジン誘導体は、低い濃度で無
限分裂性の細胞に対し毒性を示すため、悪性腫瘍等の治
療に極めて有効である。
3 は共同してもう一つの直接結合を表すか、あるいは、
Ｒ1 及びＲ2 は共同してオキソ基を表し、Ｒ3 は水素原
子又はＮ−アリールスルホニル−２−ピロリジニルメチ
ル基を表し；Ｒ4は水素原子、ハロゲン原子、トランス
−２−ハロビニル基又は炭素数１〜５のアルキル基を表
し、ＡｒＳはアリールスルホニル基を表す。）で示され
るピリミジン誘導体又はその塩、及び該化合物を有効成
分として含有する抗腫瘍剤。 【効果】 本発明のピリミジン誘導体は、低い濃度で無
限分裂性の細胞に対し毒性を示すため、悪性腫瘍等の治
療に極めて有効である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、酵母等のＲＮＡよ
り遊離されるピリミジン塩基とアミノ酸であるプロリン
より誘導したプロリノール誘導体とをカップリングさせ
た骨格を有し、かつ、強力な電気陰性基（電子吸引性
基）であるスルホニル基をその分子内に有することを特
徴とする新規な抗腫瘍物質に関する。
り遊離されるピリミジン塩基とアミノ酸であるプロリン
より誘導したプロリノール誘導体とをカップリングさせ
た骨格を有し、かつ、強力な電気陰性基（電子吸引性
基）であるスルホニル基をその分子内に有することを特
徴とする新規な抗腫瘍物質に関する。
【０００２】
【従来の技術】近年、種々の抗癌、抗腫瘍物質に関する
研究が進むにつれ、悪性腫瘍の予防薬や治療剤の開発が
注目を集めている。従来、化学療法による抗腫瘍剤の例
として塩酸ニムスチン、フルオロウラシル、６−メルカ
プトプリン、イムプロスルファン、ブスルファンが知ら
れている（例えば矢島治明、廣部雅昭編集、医薬品の開
発、第４巻、合成医薬品III 第12章pp. 877-905、1989
年12月11日発行、廣川書店参照）のをはじめ、各種の抗
腫瘍活性ヌクレオシド或いはスルホニル系の医薬として
の開発が進められている。
研究が進むにつれ、悪性腫瘍の予防薬や治療剤の開発が
注目を集めている。従来、化学療法による抗腫瘍剤の例
として塩酸ニムスチン、フルオロウラシル、６−メルカ
プトプリン、イムプロスルファン、ブスルファンが知ら
れている（例えば矢島治明、廣部雅昭編集、医薬品の開
発、第４巻、合成医薬品III 第12章pp. 877-905、1989
年12月11日発行、廣川書店参照）のをはじめ、各種の抗
腫瘍活性ヌクレオシド或いはスルホニル系の医薬として
の開発が進められている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、核酸塩
基とアミノ酸誘導体よりなる構造を基本骨格とする化合
物を合成し、これらの生理活性について調べてきた。そ
の検討の中で（Ｓ）−２，６−ジアミノ−９−（Ｎ−ア
リールスルホニル−２−ピロリジニルメチル）プリン
（以下「ＤＡＳＰ」という。）及びその誘導体が優れた
抗ウイルス活性を有することを見出し、既に特許出願を
行っている（特願平 7-294911 号）。
基とアミノ酸誘導体よりなる構造を基本骨格とする化合
物を合成し、これらの生理活性について調べてきた。そ
の検討の中で（Ｓ）−２，６−ジアミノ−９−（Ｎ−ア
リールスルホニル−２−ピロリジニルメチル）プリン
（以下「ＤＡＳＰ」という。）及びその誘導体が優れた
抗ウイルス活性を有することを見出し、既に特許出願を
行っている（特願平 7-294911 号）。
【０００４】しかし、今までＤＡＳＰ類似体のうち、本
発明のピリミジン誘導体（ＤＡＳＰのプリン塩基部をピ
リミジンに置き換えたもの）については検討が行われて
いない。本発明者らは、ＤＡＳＰ類似体の研究の中で、
ＤＡＳＰのプリン塩基部をピリミジンに置き換えたピリ
ミジン誘導体について検討を進めたところ、強い細胞毒
性が発現することを初めて見出した。一般的に、ＤＡＳ
Ｐ及びその誘導体は細胞毒性が低いものが多い（ＭＴＴ
法(J. Immunol. Methods, 65, 55(1983)) を用いた場
合、ＭＴ−４細胞に対しＣＣ50が 100〜200 μg/ml以
上）が、前記ピリミジン誘導体の中にはＣＣ50として２
〜３μg/mlとＤＡＳＰより約 100倍以上高い活性を有し
ているものも存在した。
発明のピリミジン誘導体（ＤＡＳＰのプリン塩基部をピ
リミジンに置き換えたもの）については検討が行われて
いない。本発明者らは、ＤＡＳＰ類似体の研究の中で、
ＤＡＳＰのプリン塩基部をピリミジンに置き換えたピリ
ミジン誘導体について検討を進めたところ、強い細胞毒
性が発現することを初めて見出した。一般的に、ＤＡＳ
Ｐ及びその誘導体は細胞毒性が低いものが多い（ＭＴＴ
法(J. Immunol. Methods, 65, 55(1983)) を用いた場
合、ＭＴ−４細胞に対しＣＣ50が 100〜200 μg/ml以
上）が、前記ピリミジン誘導体の中にはＣＣ50として２
〜３μg/mlとＤＡＳＰより約 100倍以上高い活性を有し
ているものも存在した。
【０００５】即ち、本発明の第一の目的は、抗腫瘍効果
を有する新規なピリミジン誘導体を提供することにあ
る。また、本発明の第二の目的は、前記ピリミジン誘導
体を有効成分として含有する抗腫瘍剤を提供することに
ある。
を有する新規なピリミジン誘導体を提供することにあ
る。また、本発明の第二の目的は、前記ピリミジン誘導
体を有効成分として含有する抗腫瘍剤を提供することに
ある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、以下の発明を
包含する。
包含する。
【０００７】（１）次式（Ｉ）：
【０００８】
【化４】
【０００９】（式中、Ｒ1 はアミノ基又は水酸基を表
し、Ｒ2 及びＲ3 は共同してもう一つの直接結合を表す
か、あるいは、Ｒ1 及びＲ2 は共同してオキソ基を表
し、Ｒ3 は水素原子又はＮ−アリールスルホニル−２−
ピロリジニルメチル基を表し；Ｒ4は水素原子、ハロゲ
ン原子、トランス−２−ハロビニル基又は炭素数１〜５
のアルキル基を表し、ＡｒＳはアリールスルホニル基を
表す。）で示されるピリミジン誘導体又はその塩。
し、Ｒ2 及びＲ3 は共同してもう一つの直接結合を表す
か、あるいは、Ｒ1 及びＲ2 は共同してオキソ基を表
し、Ｒ3 は水素原子又はＮ−アリールスルホニル−２−
ピロリジニルメチル基を表し；Ｒ4は水素原子、ハロゲ
ン原子、トランス−２−ハロビニル基又は炭素数１〜５
のアルキル基を表し、ＡｒＳはアリールスルホニル基を
表す。）で示されるピリミジン誘導体又はその塩。
【００１０】（２）前記式（Ｉ）で示されるピリミジン
誘導体が次式（Ｉａ）：
誘導体が次式（Ｉａ）：
【００１１】
【化５】
【００１２】（式中、Ｒ1 はアミノ基又は水酸基を表
し、Ｒ2 及びＲ3'は共同してもう一つの直接結合を表す
か、あるいは、Ｒ1 及びＲ2 は共同してオキソ基を表
し、Ｒ3'は水素原子を表し；Ｒ4 は水素原子、ハロゲン
原子、トランス−２−ハロビニル基又は炭素数１〜５の
アルキル基を表し、ＡｒＳはアリールスルホニル基を表
す。）で示される化合物である前記（１）に記載の化合
物。
し、Ｒ2 及びＲ3'は共同してもう一つの直接結合を表す
か、あるいは、Ｒ1 及びＲ2 は共同してオキソ基を表
し、Ｒ3'は水素原子を表し；Ｒ4 は水素原子、ハロゲン
原子、トランス−２−ハロビニル基又は炭素数１〜５の
アルキル基を表し、ＡｒＳはアリールスルホニル基を表
す。）で示される化合物である前記（１）に記載の化合
物。
【００１３】（３）前記式（Ｉ）で示されるピリミジン
誘導体が次式（Ｉｂ）：
誘導体が次式（Ｉｂ）：
【００１４】
【化６】
【００１５】（式中、Ｒ4 は水素原子、ハロゲン原子、
トランス−２−ハロビニル基又は炭素数１〜５のアルキ
ル基を表し、ＡｒＳはアリールスルホニル基を表す。）
で示される化合物である前記（１）に記載の化合物。
トランス−２−ハロビニル基又は炭素数１〜５のアルキ
ル基を表し、ＡｒＳはアリールスルホニル基を表す。）
で示される化合物である前記（１）に記載の化合物。
【００１６】（４）前記（１）〜（３）のいずれかに記
載の化合物を有効成分として含有する抗腫瘍剤。本明細
書において、アリールスルホニル基としては、ベンゼン
スルホニル基、ナフタレンスルホニル基、インドリルス
ルホニル基等の非置換アリールスルホニル基、及びこれ
らのアリールスルホニル基が、炭素数１〜５のアルキル
基、炭素数１〜５のアルコキシ基、アミノ基、Ｎ−置換
アミノ基、水酸基、ハロゲン原子等の１個以上の置換基
で置換された置換アリールスルホニル基が挙げられる。
載の化合物を有効成分として含有する抗腫瘍剤。本明細
書において、アリールスルホニル基としては、ベンゼン
スルホニル基、ナフタレンスルホニル基、インドリルス
ルホニル基等の非置換アリールスルホニル基、及びこれ
らのアリールスルホニル基が、炭素数１〜５のアルキル
基、炭素数１〜５のアルコキシ基、アミノ基、Ｎ−置換
アミノ基、水酸基、ハロゲン原子等の１個以上の置換基
で置換された置換アリールスルホニル基が挙げられる。
【００１７】炭素数１〜５のアルキル基としては、例え
ばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、
ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert−ブチル
基、ペンチル基が挙げられる。ハロゲン原子としては、
例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が
挙げられる。
ばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、
ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert−ブチル
基、ペンチル基が挙げられる。ハロゲン原子としては、
例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が
挙げられる。
【００１８】前記式（Ｉ）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）にお
いてＲ4 で表されるトランス−２−ハロビニル基として
は、例えばトランス−２−ブロモビニル基、トランス−
２−クロロビニル基、トランス−２−ヨードビニル基が
挙げられる。前記式（Ｉ）において、Ｒ1 が水酸基を表
し、Ｒ2 及びＲ3 が共同してもう一つの直接結合を表す
化合物と、Ｒ1 及びＲ2 が共同してオキソ基を表し、Ｒ
3 が水素原子を表す化合物とは、互変異性体の関係にあ
り、いずれも本発明の化合物に包含される。なお、以下
において、前記互変異性体は、便宜上いずれかの構造式
で示す。
いてＲ4 で表されるトランス−２−ハロビニル基として
は、例えばトランス−２−ブロモビニル基、トランス−
２−クロロビニル基、トランス−２−ヨードビニル基が
挙げられる。前記式（Ｉ）において、Ｒ1 が水酸基を表
し、Ｒ2 及びＲ3 が共同してもう一つの直接結合を表す
化合物と、Ｒ1 及びＲ2 が共同してオキソ基を表し、Ｒ
3 が水素原子を表す化合物とは、互変異性体の関係にあ
り、いずれも本発明の化合物に包含される。なお、以下
において、前記互変異性体は、便宜上いずれかの構造式
で示す。
【００１９】前記式（Ｉ）で示される本発明のピリミジ
ン誘導体は、前記式（Ｉａ）で示されるモノ（Ｎ−アリ
ールスルホニル−２−ピロリジニルメチル）誘導体と、
前記式（Ｉｂ）で示されるビス（Ｎ−アリールスルホニ
ル−２−ピロリジニルメチル）誘導体とに大別される。
前記式（Ｉａ）で示されるモノ（Ｎ−アリールスルホニ
ル−２−ピロリジニルメチル）誘導体としては、例えば
以下の化合物が挙げられる。
ン誘導体は、前記式（Ｉａ）で示されるモノ（Ｎ−アリ
ールスルホニル−２−ピロリジニルメチル）誘導体と、
前記式（Ｉｂ）で示されるビス（Ｎ−アリールスルホニ
ル−２−ピロリジニルメチル）誘導体とに大別される。
前記式（Ｉａ）で示されるモノ（Ｎ−アリールスルホニ
ル−２−ピロリジニルメチル）誘導体としては、例えば
以下の化合物が挙げられる。
【００２０】（Ｓ）−１−（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニ
ル−２−ピロリジニルメチル）シトシン、（Ｒ）−１−
（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−２−ピロリジニルメチ
ル）シトシン、（Ｓ）−５−フルオロ−１−（Ｎ−ｐ−
トルエンスルホニル−２−ピロリジニルメチル）シトシ
ン、（Ｒ）−５−フルオロ−１−（Ｎ−ｐ−トルエンス
ルホニル−２−ピロリジニルメチル）シトシン、（Ｓ）
−５−ブロモ−１−（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−２
−ピロリジニルメチル）シトシン、（Ｒ）−５−ブロモ
−１−（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−２−ピロリジニ
ルメチル）シトシン、（Ｓ）−５−ヨード−１−（Ｎ−
ｐ−トルエンスルホニル−２−ピロリジニルメチル）シ
トシン、（Ｒ）−５−ヨード−１−（Ｎ−ｐ−トルエン
スルホニル−２−ピロリジニルメチル）シトシン、
（Ｓ）−５−メチル−１−（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニ
ル−２−ピロリジニルメチル）シトシン、（Ｒ）−５−
メチル−１−（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−２−ピロ
リジニルメチル）シトシン、（Ｓ）−１−（Ｎ−ｐ−ト
ルエンスルホニル−２−ピロリジニルメチル）ウラシ
ル、（Ｒ）−１−（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−２−
ピロリジニルメチル）ウラシル、（Ｓ）−５−メチル−
１−（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−２−ピロリジニル
メチル）ウラシル、（Ｒ）−５−メチル−１−（Ｎ−ｐ
−トルエンスルホニル−２−ピロリジニルメチル）ウラ
シル、（Ｓ）−５−エチル−１−（Ｎ−ｐ−トルエンス
ルホニル−２−ピロリジニルメチル）ウラシル、（Ｒ）
−５−エチル−１−（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−２
−ピロリジニルメチル）ウラシル、（Ｓ）−５−（トラ
ンス−２−ブロモビニル）−１−（Ｎ−ｐ−トルエンス
ルホニル−２−ピロリジニルメチル）ウラシル、（Ｒ）
−５−（トランス−２−ブロモビニル）−１−（Ｎ−ｐ
−トルエンスルホニル−２−ピロリジニルメチル）ウラ
シル、（Ｓ）−５−フルオロ−１−（Ｎ−ｐ−トルエン
スルホニル−２−ピロリジニルメチル）ウラシル、
（Ｒ）−５−フルオロ−１−（Ｎ−ｐ−トルエンスルホ
ニル−２−ピロリジニルメチル）ウラシル、（Ｓ）−５
−ブロモ−１−（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−２−ピ
ロリジニルメチル）ウラシル、（Ｒ）−５−ブロモ−１
−（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−２−ピロリジニルメ
チル）ウラシル、（Ｓ）−５−ヨード−１−（Ｎ−ｐ−
トルエンスルホニル−２−ピロリジニルメチル）ウラシ
ル、（Ｒ）−５−ヨード−１−（Ｎ−ｐ−トルエンスル
ホニル−２−ピロリジニルメチル）ウラシル。
ル−２−ピロリジニルメチル）シトシン、（Ｒ）−１−
（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−２−ピロリジニルメチ
ル）シトシン、（Ｓ）−５−フルオロ−１−（Ｎ−ｐ−
トルエンスルホニル−２−ピロリジニルメチル）シトシ
ン、（Ｒ）−５−フルオロ−１−（Ｎ−ｐ−トルエンス
ルホニル−２−ピロリジニルメチル）シトシン、（Ｓ）
−５−ブロモ−１−（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−２
−ピロリジニルメチル）シトシン、（Ｒ）−５−ブロモ
−１−（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−２−ピロリジニ
ルメチル）シトシン、（Ｓ）−５−ヨード−１−（Ｎ−
ｐ−トルエンスルホニル−２−ピロリジニルメチル）シ
トシン、（Ｒ）−５−ヨード−１−（Ｎ−ｐ−トルエン
スルホニル−２−ピロリジニルメチル）シトシン、
（Ｓ）−５−メチル−１−（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニ
ル−２−ピロリジニルメチル）シトシン、（Ｒ）−５−
メチル−１−（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−２−ピロ
リジニルメチル）シトシン、（Ｓ）−１−（Ｎ−ｐ−ト
ルエンスルホニル−２−ピロリジニルメチル）ウラシ
ル、（Ｒ）−１−（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−２−
ピロリジニルメチル）ウラシル、（Ｓ）−５−メチル−
１−（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−２−ピロリジニル
メチル）ウラシル、（Ｒ）−５−メチル−１−（Ｎ−ｐ
−トルエンスルホニル−２−ピロリジニルメチル）ウラ
シル、（Ｓ）−５−エチル−１−（Ｎ−ｐ−トルエンス
ルホニル−２−ピロリジニルメチル）ウラシル、（Ｒ）
−５−エチル−１−（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−２
−ピロリジニルメチル）ウラシル、（Ｓ）−５−（トラ
ンス−２−ブロモビニル）−１−（Ｎ−ｐ−トルエンス
ルホニル−２−ピロリジニルメチル）ウラシル、（Ｒ）
−５−（トランス−２−ブロモビニル）−１−（Ｎ−ｐ
−トルエンスルホニル−２−ピロリジニルメチル）ウラ
シル、（Ｓ）−５−フルオロ−１−（Ｎ−ｐ−トルエン
スルホニル−２−ピロリジニルメチル）ウラシル、
（Ｒ）−５−フルオロ−１−（Ｎ−ｐ−トルエンスルホ
ニル−２−ピロリジニルメチル）ウラシル、（Ｓ）−５
−ブロモ−１−（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−２−ピ
ロリジニルメチル）ウラシル、（Ｒ）−５−ブロモ−１
−（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−２−ピロリジニルメ
チル）ウラシル、（Ｓ）−５−ヨード−１−（Ｎ−ｐ−
トルエンスルホニル−２−ピロリジニルメチル）ウラシ
ル、（Ｒ）−５−ヨード−１−（Ｎ−ｐ−トルエンスル
ホニル−２−ピロリジニルメチル）ウラシル。
【００２１】前記式（Ｉｂ）で示されるビス（Ｎ−アリ
ールスルホニル−２−ピロリジニルメチル）誘導体とし
ては、例えば以下の化合物が挙げられる。
ールスルホニル−２−ピロリジニルメチル）誘導体とし
ては、例えば以下の化合物が挙げられる。
【００２２】１，３−ビス（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニ
ル−２−ピロリジニルメチル）ウラシル、５−メチル−
１，３−ビス（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−２−ピロ
リジニルメチル）ウラシル、５−エチル−１，３−ビス
（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−２−ピロリジニルメチ
ル）ウラシル、５−フルオロ−１，３−ビス（Ｎ−ｐ−
トルエンスルホニル−２−ピロリジニルメチル）ウラシ
ル、５−ブロモ−１，３−ビス（Ｎ−ｐ−トルエンスル
ホニル−２−ピロリジニルメチル）ウラシル、５−ヨー
ド−１，３−ビス（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−２−
ピロリジニルメチル）ウラシル、５−（トランス−２−
ブロモビニル）−１，３−ビス（Ｎ−ｐ−トルエンスル
ホニル−２−ピロリジニルメチル）ウラシル。
ル−２−ピロリジニルメチル）ウラシル、５−メチル−
１，３−ビス（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−２−ピロ
リジニルメチル）ウラシル、５−エチル−１，３−ビス
（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−２−ピロリジニルメチ
ル）ウラシル、５−フルオロ−１，３−ビス（Ｎ−ｐ−
トルエンスルホニル−２−ピロリジニルメチル）ウラシ
ル、５−ブロモ−１，３−ビス（Ｎ−ｐ−トルエンスル
ホニル−２−ピロリジニルメチル）ウラシル、５−ヨー
ド−１，３−ビス（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−２−
ピロリジニルメチル）ウラシル、５−（トランス−２−
ブロモビニル）−１，３−ビス（Ｎ−ｐ−トルエンスル
ホニル−２−ピロリジニルメチル）ウラシル。
【００２３】前記式（Ｉ）で示されるピリミジン誘導体
の塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、炭酸
塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、バリウ
ム塩及びそれらの水和物等の薬学的に許容される塩が挙
げられる。前記式（Ｉ）で示されるピリミジン誘導体及
びその塩は、癌細胞のように無限増殖性を獲得したＭＴ
−４細胞の増殖を抑制できることから、高い抗腫瘍活性
を有し、抗腫瘍剤として有用である。Ｒ体のプロリン
（Ｄ−プロリン）よりもＳ体のプロリン（Ｌ−プロリ
ン）を原料の一つとして用いた方が抗腫瘍活性が増幅さ
れる。
の塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、炭酸
塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、バリウ
ム塩及びそれらの水和物等の薬学的に許容される塩が挙
げられる。前記式（Ｉ）で示されるピリミジン誘導体及
びその塩は、癌細胞のように無限増殖性を獲得したＭＴ
−４細胞の増殖を抑制できることから、高い抗腫瘍活性
を有し、抗腫瘍剤として有用である。Ｒ体のプロリン
（Ｄ−プロリン）よりもＳ体のプロリン（Ｌ−プロリ
ン）を原料の一つとして用いた方が抗腫瘍活性が増幅さ
れる。
【００２４】
【発明の実施の形態】本発明のピリミジン誘導体は、例
えば、以下に示す４つの反応工程によって製造すること
ができる。第１工程は、原料化合物であるプロリン（以
下においては、光学活性体であるＬ−プロリン又はＤ−
プロリンを用いた場合について記載する。）（式
（１））のカルボキシル基を還元剤により、式（２）で
示される２−ヒドロキシメチルピロリジンに還元する工
程である。
えば、以下に示す４つの反応工程によって製造すること
ができる。第１工程は、原料化合物であるプロリン（以
下においては、光学活性体であるＬ−プロリン又はＤ−
プロリンを用いた場合について記載する。）（式
（１））のカルボキシル基を還元剤により、式（２）で
示される２−ヒドロキシメチルピロリジンに還元する工
程である。
【００２５】
【化７】
【００２６】
【化８】
【００２７】（式中、＊は不斉炭素を表す。） 本工程における還元剤は、公知のものの中から適宜選択
することができるが、特に、水素化リチウムアルミニウ
ム（LiAlH4）を使用することが好ましい。水素化リチウ
ムアルミニウムの使用量は、プロリン１モルに対して
1.5〜2.0 モルであることが好ましい。反応用溶媒は、
還元反応に適した溶媒であれば特に限定されることはな
いが、特に脱水テトラヒドロフランを使用することが好
ましい。また、本工程における還元反応は、窒素雰囲気
下で一時間加熱還流して行うことが好ましく、還元反応
から得られた２−ヒドロキシメチルピロリジン（２）
は、特に精製することなく次工程の原料として反応に用
いることができる。
することができるが、特に、水素化リチウムアルミニウ
ム（LiAlH4）を使用することが好ましい。水素化リチウ
ムアルミニウムの使用量は、プロリン１モルに対して
1.5〜2.0 モルであることが好ましい。反応用溶媒は、
還元反応に適した溶媒であれば特に限定されることはな
いが、特に脱水テトラヒドロフランを使用することが好
ましい。また、本工程における還元反応は、窒素雰囲気
下で一時間加熱還流して行うことが好ましく、還元反応
から得られた２−ヒドロキシメチルピロリジン（２）
は、特に精製することなく次工程の原料として反応に用
いることができる。
【００２８】第２工程は、２−ヒドロキシメチルピロリ
ジン（２）のイミノ基及び一級アルコール性水酸基をア
リールスルホニル基（以下においては、ｐ−トルエンス
ルホニル基について記載する。）で保護することによ
り、式（３）で示される化合物を得る工程である。
ジン（２）のイミノ基及び一級アルコール性水酸基をア
リールスルホニル基（以下においては、ｐ−トルエンス
ルホニル基について記載する。）で保護することによ
り、式（３）で示される化合物を得る工程である。
【００２９】
【化９】
【００３０】（式中、＊は不斉炭素を表す。） ここで行うトシル化反応は常法に従えばよく、例えば、
脱水ピリジン溶媒中、０℃で窒素雰囲気下、２−ヒドロ
キシメチルピロリジン（２）のイミノ基及び一級アルコ
ール性水酸基を塩化ｐ−トルエンスルホニル等でｐ−ト
ルエンスルホニル化（トシル化）し、得られた生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー等で単離すること
により、式（３）で示されるＮ，Ｏ−ジトシルプロリノ
ールを得ることができる。また、塩化ｐ−トルエンスル
ホニル等のトシル化剤の使用量は２−ヒドロキシメチル
ピロリジン（２）１モルに対して 3.0〜4.0 モルが好ま
しい。
脱水ピリジン溶媒中、０℃で窒素雰囲気下、２−ヒドロ
キシメチルピロリジン（２）のイミノ基及び一級アルコ
ール性水酸基を塩化ｐ−トルエンスルホニル等でｐ−ト
ルエンスルホニル化（トシル化）し、得られた生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー等で単離すること
により、式（３）で示されるＮ，Ｏ−ジトシルプロリノ
ールを得ることができる。また、塩化ｐ−トルエンスル
ホニル等のトシル化剤の使用量は２−ヒドロキシメチル
ピロリジン（２）１モルに対して 3.0〜4.0 モルが好ま
しい。
【００３１】第３工程は、Ｎ，Ｏ−ジトシルプロリノー
ル（３）をピリミジン塩基（以下においては、５−ブロ
モウラシルを用いた場合について記載する。）とカップ
リングさせることにより、式（４）で示される化合物を
得る工程である。
ル（３）をピリミジン塩基（以下においては、５−ブロ
モウラシルを用いた場合について記載する。）とカップ
リングさせることにより、式（４）で示される化合物を
得る工程である。
【００３２】
【化１０】
【００３３】（式中、＊は不斉炭素を表す。） ここで行うカップリング反応は常法に従えばよく、例え
ば、脱水N,N-ジメチルホルムアミド（以下「ＤＭＦ」と
いう。）溶媒中、窒素雰囲気下で、ピリミジン塩基と約
等モルの18−クラウン−６等のクラウンエーテル及び約
２倍モルの炭酸カリウム等の塩基を加え、30〜60分間室
温で撹拌した後、Ｎ，Ｏ−ジトシルプロリノール（３）
の脱水ＤＭＦ溶液を滴下し、得られた混合溶液を70〜80
℃で１〜２時間撹拌して前記化合物（４）を得ることが
できる。
ば、脱水N,N-ジメチルホルムアミド（以下「ＤＭＦ」と
いう。）溶媒中、窒素雰囲気下で、ピリミジン塩基と約
等モルの18−クラウン−６等のクラウンエーテル及び約
２倍モルの炭酸カリウム等の塩基を加え、30〜60分間室
温で撹拌した後、Ｎ，Ｏ−ジトシルプロリノール（３）
の脱水ＤＭＦ溶液を滴下し、得られた混合溶液を70〜80
℃で１〜２時間撹拌して前記化合物（４）を得ることが
できる。
【００３４】得られた化合物（４）は、ヌクレオシドの
単離精製に使用されている通常の方法を適宜組み合わせ
て分離精製することができる。ここで行う分離精製方法
は、溶媒を留去した後、エタノール等の適当な溶媒から
結晶化、又は凍結乾燥により、遊離型（塩を含まない
形）を得るものであり、必要に応じて薬品として許容さ
れる塩の形で得ることもできる他、イオン交換樹脂等を
用いたイオン交換カラムクロマトグラフィー、活性炭等
を用いた吸着カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロ
マトグラフィー等により精製することもできる。また、
前記カップリング反応中でＮ，Ｏ−ジトシルプロリノー
ル（３）の量をピリミジン塩基に対し２倍モル以上用い
れば、式（５）で示される化合物を得ることができる。
単離精製に使用されている通常の方法を適宜組み合わせ
て分離精製することができる。ここで行う分離精製方法
は、溶媒を留去した後、エタノール等の適当な溶媒から
結晶化、又は凍結乾燥により、遊離型（塩を含まない
形）を得るものであり、必要に応じて薬品として許容さ
れる塩の形で得ることもできる他、イオン交換樹脂等を
用いたイオン交換カラムクロマトグラフィー、活性炭等
を用いた吸着カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロ
マトグラフィー等により精製することもできる。また、
前記カップリング反応中でＮ，Ｏ−ジトシルプロリノー
ル（３）の量をピリミジン塩基に対し２倍モル以上用い
れば、式（５）で示される化合物を得ることができる。
【００３５】
【化１１】
【００３６】（式中、Tsはｐ−トルエンスルホニル基
（トシル基）を表し、＊は不斉炭素を表す。） また、式（４）、式（５）で示される化合物は反応温度
や反応時間でもその生成を制御することができる。例え
ば、Ｎ，Ｏ−ジトシルプロリノールと５−ブロモウラシ
ルを約等モルずつ反応させた場合に、反応温度を70〜80
℃にし、１〜２時間程度反応させれば式（４）で示され
る化合物が主生成物として生成されるが、反応温度を80
℃以上にし、３時間ないし一昼夜反応させると式（５）
で示される化合物が副生してくる。先に述べたように、
ピリミジン塩基に対しＮ，Ｏ−ジトシルプロリノールの
量を２倍モル以上にすれば、容易に式（５）で示される
化合物を主生成物として得ることができる。
（トシル基）を表し、＊は不斉炭素を表す。） また、式（４）、式（５）で示される化合物は反応温度
や反応時間でもその生成を制御することができる。例え
ば、Ｎ，Ｏ−ジトシルプロリノールと５−ブロモウラシ
ルを約等モルずつ反応させた場合に、反応温度を70〜80
℃にし、１〜２時間程度反応させれば式（４）で示され
る化合物が主生成物として生成されるが、反応温度を80
℃以上にし、３時間ないし一昼夜反応させると式（５）
で示される化合物が副生してくる。先に述べたように、
ピリミジン塩基に対しＮ，Ｏ−ジトシルプロリノールの
量を２倍モル以上にすれば、容易に式（５）で示される
化合物を主生成物として得ることができる。
【００３７】本発明のピリミジン誘導体（Ｉ）は、常法
により、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、炭酸塩、ナトリウム
塩、カリウム塩、カルシウム塩、バリウム塩及びそれら
の水和物等の薬学的に許容される塩に変換することがで
きる。本発明の抗腫瘍剤は、本発明のピリミジン誘導体
（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩を公知の医薬用担
体と組合せて製剤化することができる。投与形態として
は、特に制限はなく、必要に応じ適宜選択して使用さ
れ、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤等の経口
剤、注射剤、坐剤等の非経口剤が挙げられる。
により、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、炭酸塩、ナトリウム
塩、カリウム塩、カルシウム塩、バリウム塩及びそれら
の水和物等の薬学的に許容される塩に変換することがで
きる。本発明の抗腫瘍剤は、本発明のピリミジン誘導体
（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩を公知の医薬用担
体と組合せて製剤化することができる。投与形態として
は、特に制限はなく、必要に応じ適宜選択して使用さ
れ、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤等の経口
剤、注射剤、坐剤等の非経口剤が挙げられる。
【００３８】有効成分である前記式（Ｉ）で示される化
合物又はその塩としての投与量は、患者の年令、体重、
疾患の程度により異なるが、経口投与では、通常１日１
〜３０ｍｇ／ｋｇ体重であり、静脈内、筋肉内又は皮下
投与では、通常１日０．２〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であ
る。投与回数は、通常、経口投与では１日１〜３回、注
射剤では１日１〜２回である。経口剤は、例えばデンプ
ン、乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチルセルロ
ース、コーンスターチ、無機塩類等を用いて常法に従っ
て製造される。この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他
に、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進
剤、矯味剤、着色剤、香料等を使用することができる。
合物又はその塩としての投与量は、患者の年令、体重、
疾患の程度により異なるが、経口投与では、通常１日１
〜３０ｍｇ／ｋｇ体重であり、静脈内、筋肉内又は皮下
投与では、通常１日０．２〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であ
る。投与回数は、通常、経口投与では１日１〜３回、注
射剤では１日１〜２回である。経口剤は、例えばデンプ
ン、乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチルセルロ
ース、コーンスターチ、無機塩類等を用いて常法に従っ
て製造される。この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他
に、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進
剤、矯味剤、着色剤、香料等を使用することができる。
【００３９】結合剤の具体例としては、結晶セルロー
ス、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、メチル
セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度
ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース２２０８、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース２９０６、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス２９１０、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
レート２００７３１、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースフタレート２２０８２４、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースアセテートサクシネート、カルメロースナ
トリウム、エチルセルロース、カルボキシメチルエチル
セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、コムギデン
プン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、バレイシ
ョデンプン、デキストリン、アルファー化デンプン、部
分アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルスター
チ、プルラン、ポリビニルピロリドンＫ２５、ポリビニ
ルピロリドンＫ３０、アミノアルキルメタアクリレート
コポリマーＥ、アミノアルキルメタアクリレートコポリ
マーＲＳ、メタアクリル酸コポリマーＬ、メタアクリル
酸コポリマーＳ、メタアクリル酸コポリマーＬＤ、ポリ
ビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニ
ルアルコール、アラビアゴム、アラビアゴム末、寒天、
ゼラチン、白色セラック、トラガント、精製白糖、マク
ロゴール２００、マクロゴール３００、マクロゴール６
０００が挙げられる。
ス、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、メチル
セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度
ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース２２０８、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース２９０６、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス２９１０、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
レート２００７３１、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースフタレート２２０８２４、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースアセテートサクシネート、カルメロースナ
トリウム、エチルセルロース、カルボキシメチルエチル
セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、コムギデン
プン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、バレイシ
ョデンプン、デキストリン、アルファー化デンプン、部
分アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルスター
チ、プルラン、ポリビニルピロリドンＫ２５、ポリビニ
ルピロリドンＫ３０、アミノアルキルメタアクリレート
コポリマーＥ、アミノアルキルメタアクリレートコポリ
マーＲＳ、メタアクリル酸コポリマーＬ、メタアクリル
酸コポリマーＳ、メタアクリル酸コポリマーＬＤ、ポリ
ビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニ
ルアルコール、アラビアゴム、アラビアゴム末、寒天、
ゼラチン、白色セラック、トラガント、精製白糖、マク
ロゴール２００、マクロゴール３００、マクロゴール６
０００が挙げられる。
【００４０】崩壊剤の具体例としては、結晶セルロー
ス、メチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセ
ルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カ
ルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウ
ム、コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデン
プン、バレイショデンプン、部分アルファー化デンプ
ン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルス
ターチナトリウム、トラガントが挙げられる。
ス、メチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセ
ルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カ
ルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウ
ム、コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデン
プン、バレイショデンプン、部分アルファー化デンプ
ン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルス
ターチナトリウム、トラガントが挙げられる。
【００４１】界面活性剤の具体例としては、大豆レシチ
ン、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル
４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１００、ポリオ
キシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬
化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６
０、ポリオキシエチレン［４２］ポリオキシプロピレン
［６７］グリコール、ポリオキシエチレン［５４］ポリ
オキシプロピレン［３９］グリコール、ポリオキシエチ
レン［１０５］ポリオキシプロピレン［５］グリコー
ル、ポリオキシエチレン［１６０］ポリオキシプロピレ
ン［８０］グリコール、ポリオキシエチレン［１９６］
ポリオキシプロピレン［６７］グリコール、セスキオレ
イン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、モノス
テアリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、
モノラウリン酸ソルビタン、ポリソルベート４０、ポリ
ソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート
８０、モノステアリン酸グリセリン、ラウリル硫酸ナト
リウム、ラウロマクロゴールが挙げられる。
ン、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル
４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１００、ポリオ
キシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬
化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６
０、ポリオキシエチレン［４２］ポリオキシプロピレン
［６７］グリコール、ポリオキシエチレン［５４］ポリ
オキシプロピレン［３９］グリコール、ポリオキシエチ
レン［１０５］ポリオキシプロピレン［５］グリコー
ル、ポリオキシエチレン［１６０］ポリオキシプロピレ
ン［８０］グリコール、ポリオキシエチレン［１９６］
ポリオキシプロピレン［６７］グリコール、セスキオレ
イン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、モノス
テアリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、
モノラウリン酸ソルビタン、ポリソルベート４０、ポリ
ソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート
８０、モノステアリン酸グリセリン、ラウリル硫酸ナト
リウム、ラウロマクロゴールが挙げられる。
【００４２】滑沢剤の具体例としては、コムギデンプ
ン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、ステアリン
酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウ
ム、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸ア
ルミニウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、タルク、メ
タケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウ
ム、無水リン酸水素カルシウム、ショ糖脂肪酸エステ
ル、ロウ類、水素添加植物油、ポリエチレングリコール
が挙げられる。流動性促進剤の具体例としては、含水二
酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウム
ゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム。
ン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、ステアリン
酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウ
ム、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸ア
ルミニウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、タルク、メ
タケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウ
ム、無水リン酸水素カルシウム、ショ糖脂肪酸エステ
ル、ロウ類、水素添加植物油、ポリエチレングリコール
が挙げられる。流動性促進剤の具体例としては、含水二
酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウム
ゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム。
【００４３】また、本発明の抗腫瘍剤は、懸濁剤、乳
剤、シロップ剤、エリキシル剤としても投与することが
でき、これらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色剤を含
有してもよい。一方、非経口剤は常法に従って製造さ
れ、希釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブ
ドウ糖水溶液、注射用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、
ダイズ油、トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポ
リエチレングリコール等を用いることができる。更に必
要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。
また、この非経口剤は安定性の点から、バイアル等に充
填後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を除去し、
使用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製することもでき
る。更に、必要に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防腐
剤、無痛化剤等を加えてもよい。
剤、シロップ剤、エリキシル剤としても投与することが
でき、これらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色剤を含
有してもよい。一方、非経口剤は常法に従って製造さ
れ、希釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブ
ドウ糖水溶液、注射用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、
ダイズ油、トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポ
リエチレングリコール等を用いることができる。更に必
要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。
また、この非経口剤は安定性の点から、バイアル等に充
填後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を除去し、
使用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製することもでき
る。更に、必要に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防腐
剤、無痛化剤等を加えてもよい。
【００４４】
【実施例】以下に本発明を実施例によって更に詳述する
が、本発明は何らこれらによって限定されるものではな
い。
が、本発明は何らこれらによって限定されるものではな
い。
【００４５】（実施例１） （Ｓ）−１−（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−２−ピロ
リジニルメチル）シトシン（化合物番号１）の製造
リジニルメチル）シトシン（化合物番号１）の製造
【００４６】
【化１２】
【００４７】１−１）（Ｓ）−２−ヒドロキシメチルピ
ロリジンの合成 LiAlH4 (6.0 g, 156 mmol)を500 ml容三つ口丸底フラス
コに入れ、脱水テトラヒドロフラン（水分含量max. 0.0
05％)250 ml を加え15分間オイルバス中で加熱還流し
た。Ｌ−プロリン(8.9 g, 100 mmol) を約0.2 g ずつ加
えた後、更に１時間還流した。薄層クロマトグラフィー
により反応が完了していることを確認した後、加熱をや
め、2.8 g/11 ml の水酸化カリウム水溶液をゆっくりと
滴下した。滴下終了後、更に25分間還流し、直ちに吸引
濾過した。得られた濾液を30℃下減圧濃縮後 真空乾燥
した。
ロリジンの合成 LiAlH4 (6.0 g, 156 mmol)を500 ml容三つ口丸底フラス
コに入れ、脱水テトラヒドロフラン（水分含量max. 0.0
05％)250 ml を加え15分間オイルバス中で加熱還流し
た。Ｌ−プロリン(8.9 g, 100 mmol) を約0.2 g ずつ加
えた後、更に１時間還流した。薄層クロマトグラフィー
により反応が完了していることを確認した後、加熱をや
め、2.8 g/11 ml の水酸化カリウム水溶液をゆっくりと
滴下した。滴下終了後、更に25分間還流し、直ちに吸引
濾過した。得られた濾液を30℃下減圧濃縮後 真空乾燥
した。
【００４８】薄黄色のオイル状物質、収率: 80％ Ｒｆ値: 0.47 (n-ブタノール: 酢酸: 水=6:2:2)1 H-NMR(D20)δ(ppm): 1.33-1.42(1H, m, Hc),1.70-1.76
(2H,m,Hd),1.82-1.90(1H,m,Hc),2.76-2.88(2H, m, He),
3.12-3.19(1H, m, Hb), 3.47-3.54(2H, m, Ha),4.85(1
H, s, Hf)13 C-NMR(D2O)δ(ppm): 25.27(Cd), 28.19(Cc), 46.13(C
e), 59.70(Cb), 65.28(Ca)
(2H,m,Hd),1.82-1.90(1H,m,Hc),2.76-2.88(2H, m, He),
3.12-3.19(1H, m, Hb), 3.47-3.54(2H, m, Ha),4.85(1
H, s, Hf)13 C-NMR(D2O)δ(ppm): 25.27(Cd), 28.19(Cc), 46.13(C
e), 59.70(Cb), 65.28(Ca)
【００４９】１−２）（Ｓ）−Ｎ−ｐ−トルエンスルホ
ニル−２−ｐ−トルエンスルホニルオキシメチルピロリ
ジンの合成 （Ｓ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン (2.0 g, 20
mmol) を100 ml容三つ口丸底フラスコに入れ、脱水ピリ
ジン（水分含量max. 0.005％) 10 ml を加え、０℃下で
しばらく撹拌した。塩化ｐ−トルエンスルホニル(11.7
g, 62 mmol)/20ml 脱水ピリジン溶液を滴下した後、30
分間、０℃下で撹拌した。薄層クロマトグラフィーによ
り反応が完了していることを確認した後、氷水に加え酢
酸エチルで抽出した。ピリジンを1N-HClで抽出除去した
後、30℃下で減圧濃縮後し、分取薄層クロマトグラフィ
ー（酢酸エチル：n-ヘキサン=1:3) により精製した。
ニル−２−ｐ−トルエンスルホニルオキシメチルピロリ
ジンの合成 （Ｓ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン (2.0 g, 20
mmol) を100 ml容三つ口丸底フラスコに入れ、脱水ピリ
ジン（水分含量max. 0.005％) 10 ml を加え、０℃下で
しばらく撹拌した。塩化ｐ−トルエンスルホニル(11.7
g, 62 mmol)/20ml 脱水ピリジン溶液を滴下した後、30
分間、０℃下で撹拌した。薄層クロマトグラフィーによ
り反応が完了していることを確認した後、氷水に加え酢
酸エチルで抽出した。ピリジンを1N-HClで抽出除去した
後、30℃下で減圧濃縮後し、分取薄層クロマトグラフィ
ー（酢酸エチル：n-ヘキサン=1:3) により精製した。
【００５０】白色結晶、収率: 45％ Ｒｆ値: 0.31 (酢酸エチル:n- ヘキサン=1:3)1 H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 1.50-1.63(2H, m, Hc),1.73-
1.83(2H,m,Hd),2.40(3H, s,Ph-CH 3 ),2.45(3H, s, Ph-
H 3 ),3.01-3.07(1H, m, He),3.35-3.41(1H, m,He),3.69-
3.74(1H, m, Hb), 3.96-4.00(1H, m, Ha),4.25-4.29(1
H, m, Ha),7.30-7.82(8H,d,Ph-H)13 C-NMR(CDCl3)δ(ppm):21.45(Ph-CH3),21.60(Ph-CH3),
23.70(Cc), 28.46(Cd),49.34(Ce),57.64(Cb),71.52(C
a),127.47,127.91,129.83,130.01,132.55,133.36,143.9
5,145.12(Ph-C)
1.83(2H,m,Hd),2.40(3H, s,Ph-CH 3 ),2.45(3H, s, Ph-
H 3 ),3.01-3.07(1H, m, He),3.35-3.41(1H, m,He),3.69-
3.74(1H, m, Hb), 3.96-4.00(1H, m, Ha),4.25-4.29(1
H, m, Ha),7.30-7.82(8H,d,Ph-H)13 C-NMR(CDCl3)δ(ppm):21.45(Ph-CH3),21.60(Ph-CH3),
23.70(Cc), 28.46(Cd),49.34(Ce),57.64(Cb),71.52(C
a),127.47,127.91,129.83,130.01,132.55,133.36,143.9
5,145.12(Ph-C)
【００５１】１−３）（Ｓ）−１−（Ｎ−ｐ−トルエン
スルホニル−２−ピロリジニルメチル）シトシンの合成 シトシン(107.9 mg, 0.97 mmol) 、炭酸カリウム(255.9
mg,1.85 mmol)、18−クラウン−６(240.5 mg, 0.91 mm
ol) を50 ml 容三つ口丸底フラスコに入れ、脱水ＤＭＦ
（水分含量max. 0.005％)10 mlを加え、窒素雰囲気下室
温で１時間撹拌した。（Ｓ）−Ｎ−ｐ−トルエンスルホ
ニル−２−ｐ−トルエンスルホニルオキシメチルピロリ
ジン(377.7 mg, 0.93 mmol)/2 ml脱水ＤＭＦ溶液を室温
で滴下した後、80℃下で２時間撹拌した。薄層クロマト
グラフィーにより反応が完了していることを確認した
後、ガラス管蒸留装置により溶媒を留去し、分取薄層ク
ロマトグラフィー（CH2Cl2:CH3OH=9:1) により精製し
た。
スルホニル−２−ピロリジニルメチル）シトシンの合成 シトシン(107.9 mg, 0.97 mmol) 、炭酸カリウム(255.9
mg,1.85 mmol)、18−クラウン−６(240.5 mg, 0.91 mm
ol) を50 ml 容三つ口丸底フラスコに入れ、脱水ＤＭＦ
（水分含量max. 0.005％)10 mlを加え、窒素雰囲気下室
温で１時間撹拌した。（Ｓ）−Ｎ−ｐ−トルエンスルホ
ニル−２−ｐ−トルエンスルホニルオキシメチルピロリ
ジン(377.7 mg, 0.93 mmol)/2 ml脱水ＤＭＦ溶液を室温
で滴下した後、80℃下で２時間撹拌した。薄層クロマト
グラフィーにより反応が完了していることを確認した
後、ガラス管蒸留装置により溶媒を留去し、分取薄層ク
ロマトグラフィー（CH2Cl2:CH3OH=9:1) により精製し
た。
【００５２】収率: 52％ Ｒｆ値: 0.64 (CH2Cl2:CH3OH=95:5) MASS: 349.4 (M+1)1 H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm):1.21-1.30(1H,m,Hd),1.32-1.
41(1H,m,Hd), 1.52-1.58 (1H,m,Hc),1.62-1.74(1H,m,H
c),2.41(3H,s,Ph-CH 3 ),3.09-3.15(1H,m,He),3.29-3.34
(1H,m,He),3.68-4.81(2H,m,Ha),3.91-4.00(1H,m,Hb),5.
63-5.65(1H,d,Pyrimidine-H),6.92,7.02(2H,s,NH 2 ),7.4
1-7.45(2H,d,Ph-H) ,7.50-7.52(1H,d,Pyrimidine-H),7.
68-7.71(2H,d,Ph-H)
41(1H,m,Hd), 1.52-1.58 (1H,m,Hc),1.62-1.74(1H,m,H
c),2.41(3H,s,Ph-CH 3 ),3.09-3.15(1H,m,He),3.29-3.34
(1H,m,He),3.68-4.81(2H,m,Ha),3.91-4.00(1H,m,Hb),5.
63-5.65(1H,d,Pyrimidine-H),6.92,7.02(2H,s,NH 2 ),7.4
1-7.45(2H,d,Ph-H) ,7.50-7.52(1H,d,Pyrimidine-H),7.
68-7.71(2H,d,Ph-H)
【００５３】（実施例２） （Ｒ）−１−（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−２−ピロ
リジニルメチル）シトシン（化合物番号２）の製造
リジニルメチル）シトシン（化合物番号２）の製造
【００５４】
【化１３】
【００５５】実施例１において、Ｌ−プロリンの代わり
にＤ−プロリンを用いる以外は全て同じ方法で合成し
た。 Ｄ−プロリンからの総収率: 22％ Ｒｆ値: 0.64 (CH2Cl2:CH3OH=95:5) MASS: 349.4 (M+1) （実施例３） （Ｓ）−５−フルオロ−１−（Ｎ−ｐ−トルエンスルホ
ニル−２−ピロリジニルメチル）シトシン（化合物番号
３）の製造
にＤ−プロリンを用いる以外は全て同じ方法で合成し
た。 Ｄ−プロリンからの総収率: 22％ Ｒｆ値: 0.64 (CH2Cl2:CH3OH=95:5) MASS: 349.4 (M+1) （実施例３） （Ｓ）−５−フルオロ−１−（Ｎ−ｐ−トルエンスルホ
ニル−２−ピロリジニルメチル）シトシン（化合物番号
３）の製造
【００５６】
【化１４】
【００５７】実施例１において、シトシンの代わりに５
−フルオロシトシンを用いる以外は全て同じ方法で合成
した。 Ｌ−プロリンからの総収率: 26.2％ Ｒｆ値: 0.72 (CH2Cl2:CH3OH=98:2) MASS: 367.4 (M+1)
−フルオロシトシンを用いる以外は全て同じ方法で合成
した。 Ｌ−プロリンからの総収率: 26.2％ Ｒｆ値: 0.72 (CH2Cl2:CH3OH=98:2) MASS: 367.4 (M+1)
【００５８】（実施例４） （Ｒ）−５−フルオロ−１−（Ｎ−ｐ−トルエンスルホ
ニル−２−ピロリジニルメチル）シトシン（化合物番号
４）の製造
ニル−２−ピロリジニルメチル）シトシン（化合物番号
４）の製造
【００５９】
【化１５】
【００６０】実施例２において、シトシンの代わりに５
−フルオロシトシンを用いる以外は全て同じ方法で合成
した。 Ｄ−プロリンからの総収率: 27％ Ｒｆ値: 0.72 (CH2Cl2:CH3OH=98:2) MASS: 367.4 (M+1) （実施例５） （Ｓ）−５−ブロモ−１−（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニ
ル−２−ピロリジニルメチル）シトシン（化合物番号
５）の合成
−フルオロシトシンを用いる以外は全て同じ方法で合成
した。 Ｄ−プロリンからの総収率: 27％ Ｒｆ値: 0.72 (CH2Cl2:CH3OH=98:2) MASS: 367.4 (M+1) （実施例５） （Ｓ）−５−ブロモ−１−（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニ
ル−２−ピロリジニルメチル）シトシン（化合物番号
５）の合成
【００６１】
【化１６】
【００６２】実施例１において、シトシンの代わりに５
−ブロモシトシンを用いる以外は全て同じ方法で合成し
た。 Ｌ−プロリンからの総収率: 25.4％ Ｒｆ値: 0.80 (CH2Cl2:CH3OH=98:2) MASS: 428.3 (M+1)
−ブロモシトシンを用いる以外は全て同じ方法で合成し
た。 Ｌ−プロリンからの総収率: 25.4％ Ｒｆ値: 0.80 (CH2Cl2:CH3OH=98:2) MASS: 428.3 (M+1)
【００６３】（実施例６） （Ｒ）−５−ブロモ−１−（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニ
ル−２−ピロリジニルメチル）シトシン（化合物番号
６）の合成
ル−２−ピロリジニルメチル）シトシン（化合物番号
６）の合成
【００６４】
【化１７】
【００６５】実施例２において、シトシンの代わりに５
−ブロモシトシンを用いる以外は全て同じ方法で合成し
た。 Ｄ−プロリンからの総収率: 24.7％ Ｒｆ値: 0.80 (CH2Cl2:CH3OH=98:2) MASS: 428.3 (M+1) （実施例７） （Ｓ）−５−ヨード−１−（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニ
ル−２−ピロリジニルメチル）シトシン（化合物番号
７）の合成
−ブロモシトシンを用いる以外は全て同じ方法で合成し
た。 Ｄ−プロリンからの総収率: 24.7％ Ｒｆ値: 0.80 (CH2Cl2:CH3OH=98:2) MASS: 428.3 (M+1) （実施例７） （Ｓ）−５−ヨード−１−（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニ
ル−２−ピロリジニルメチル）シトシン（化合物番号
７）の合成
【００６６】
【化１８】
【００６７】実施例１において、シトシンの代わりに５
−ヨードシトシンを用いる以外は全て同じ方法で合成し
た。 Ｌ−プロリンからの総収率: 33.0％ Ｒｆ値: 0.66 (CH2Cl2:CH3OH=98:2) MASS: 475.3 (M+1)
−ヨードシトシンを用いる以外は全て同じ方法で合成し
た。 Ｌ−プロリンからの総収率: 33.0％ Ｒｆ値: 0.66 (CH2Cl2:CH3OH=98:2) MASS: 475.3 (M+1)
【００６８】（実施例８） （Ｒ）−５−ヨード−１−（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニ
ル−２−ピロリジニルメチル）シトシン（化合物番号
８）の合成
ル−２−ピロリジニルメチル）シトシン（化合物番号
８）の合成
【００６９】
【化１９】
【００７０】実施例２において、シトシンの代わりに５
−ヨードシトシンを用いる以外は全て同じ方法で合成し
た。 Ｄ−プロリンからの総収率: 32.6％ Ｒｆ値: 0.65 (CH2Cl2:CH3OH=98:2) MASS: 475.3 (M+1) （実施例９） （Ｓ）−５−メチル−１−（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニ
ル−２−ピロリジニルメチル）シトシン（化合物番号
６）の合成
−ヨードシトシンを用いる以外は全て同じ方法で合成し
た。 Ｄ−プロリンからの総収率: 32.6％ Ｒｆ値: 0.65 (CH2Cl2:CH3OH=98:2) MASS: 475.3 (M+1) （実施例９） （Ｓ）−５−メチル−１−（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニ
ル−２−ピロリジニルメチル）シトシン（化合物番号
６）の合成
【００７１】
【化２０】
【００７２】実施例１において、シトシンの代わりに５
−メチルシトシンを用いる以外は全て同じ方法で合成し
た。 Ｌ−プロリンからの総収率: 28.1％ Ｒｆ値: 0.52 (CH2Cl2:CH3OH=9:1) MASS: 363.5 (M+1)
−メチルシトシンを用いる以外は全て同じ方法で合成し
た。 Ｌ−プロリンからの総収率: 28.1％ Ｒｆ値: 0.52 (CH2Cl2:CH3OH=9:1) MASS: 363.5 (M+1)
【００７３】（実施例１０） （Ｒ）−５−メチル−１−（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニ
ル−２−ピロリジニルメチル）シトシン（化合物番号１
０）の合成
ル−２−ピロリジニルメチル）シトシン（化合物番号１
０）の合成
【００７４】
【化２１】
【００７５】実施例２において、シトシンの代わりに５
−メチルシトシンを用いる以外は全て同じ方法で合成し
た。 Ｄ−プロリンからの総収率: 29.3％ Ｒｆ値: 0.52 (CH2Cl2:CH3OH=9:1) MASS: 363.5 (M+1) （実施例１１） （Ｓ）−１−（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−２−ピロ
リジニルメチル）ウラシル（化合物番号１１）の製造
−メチルシトシンを用いる以外は全て同じ方法で合成し
た。 Ｄ−プロリンからの総収率: 29.3％ Ｒｆ値: 0.52 (CH2Cl2:CH3OH=9:1) MASS: 363.5 (M+1) （実施例１１） （Ｓ）−１−（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−２−ピロ
リジニルメチル）ウラシル（化合物番号１１）の製造
【００７６】
【化２２】
【００７７】実施例１において、シトシンの代わりにウ
ラシルを用いる以外は全て同じ方法で合成した。 Ｌ−プロリンからの総収率: 22.2％ Ｒｆ値: 0.66 (CH2Cl2:CH3OH=95:5) MASS: 350.4 (M+1)1 H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm):1.25-1.32(1H,m,Hd),1.37-1.
46(1H,m,Hd),1.50-1.59 (1H,m,Hc),1.70-1.81(1H,m,H
c),2.40(3H,s,Ph-CH 3 ),3.10-3.21(1H,m,He),3.31-3.39
(1H,m,He),3.61-4.79(2H,m,Ha),3.92-4.01(1H,m,Hb),5.
49-5.54(1H,d,Pyrimidine-H),7.40-7.48 (2H,d,Ph-H),
7.56-7.59(1H,d,Pyrimidine-H),7.62-7.69(2H,d,Ph-H),
11.20(1H,s,NH)
ラシルを用いる以外は全て同じ方法で合成した。 Ｌ−プロリンからの総収率: 22.2％ Ｒｆ値: 0.66 (CH2Cl2:CH3OH=95:5) MASS: 350.4 (M+1)1 H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm):1.25-1.32(1H,m,Hd),1.37-1.
46(1H,m,Hd),1.50-1.59 (1H,m,Hc),1.70-1.81(1H,m,H
c),2.40(3H,s,Ph-CH 3 ),3.10-3.21(1H,m,He),3.31-3.39
(1H,m,He),3.61-4.79(2H,m,Ha),3.92-4.01(1H,m,Hb),5.
49-5.54(1H,d,Pyrimidine-H),7.40-7.48 (2H,d,Ph-H),
7.56-7.59(1H,d,Pyrimidine-H),7.62-7.69(2H,d,Ph-H),
11.20(1H,s,NH)
【００７８】（実施例１２） （Ｒ）−１−（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−２−ピロ
リジニルメチル）ウラシル（化合物番号１２）の製造
リジニルメチル）ウラシル（化合物番号１２）の製造
【００７９】
【化２３】
【００８０】実施例２において、シトシンの代わりにウ
ラシルを用いる以外は全て同じ方法で合成した。 Ｄ−プロリンからの総収率: 23.5％ Ｒｆ値: 0.66 (CH2Cl2:CH3OH=95:5) MASS: 350.4 (M+1) （実施例１３） （Ｓ）−５−メチル−１−（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニ
ル−２−ピロリジニルメチル）ウラシル（化合物番号１
３）の合成
ラシルを用いる以外は全て同じ方法で合成した。 Ｄ−プロリンからの総収率: 23.5％ Ｒｆ値: 0.66 (CH2Cl2:CH3OH=95:5) MASS: 350.4 (M+1) （実施例１３） （Ｓ）−５−メチル−１−（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニ
ル−２−ピロリジニルメチル）ウラシル（化合物番号１
３）の合成
【００８１】
【化２４】
【００８２】実施例１において、シトシンの代わりに５
−メチルウラシルを用いる以外は全て同じ方法で合成し
た。 Ｌ−プロリンからの総収率: 35.7％ Ｒｆ値: 0.87 (CH2Cl2:CH3OH=98:2) MASS: 364.4 (M+1)1 H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm):1.31-1.38(1H,m,Hd),1.40-1.
49(1H,m,Hd), 1.50-1.59(1H,m,Hc),1.71-1.81(1H,m,H
c),1.77(3H,s,Pyrimidine-CH 3 ),2.40(3H,s,Ph-CH 3 ),3.1
0-3.19(1H,m,He),3.30-3.39 (1H,m,He),3.61-3.73(2H,
m,Ha),3.94-4.01(1H,m,Hb),7.41-7.49(3H,m,Pyrimidine
-H,Ph-H),7.66-7.71(2H,d,Ph-H),11.19(1H,s,NH)
−メチルウラシルを用いる以外は全て同じ方法で合成し
た。 Ｌ−プロリンからの総収率: 35.7％ Ｒｆ値: 0.87 (CH2Cl2:CH3OH=98:2) MASS: 364.4 (M+1)1 H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm):1.31-1.38(1H,m,Hd),1.40-1.
49(1H,m,Hd), 1.50-1.59(1H,m,Hc),1.71-1.81(1H,m,H
c),1.77(3H,s,Pyrimidine-CH 3 ),2.40(3H,s,Ph-CH 3 ),3.1
0-3.19(1H,m,He),3.30-3.39 (1H,m,He),3.61-3.73(2H,
m,Ha),3.94-4.01(1H,m,Hb),7.41-7.49(3H,m,Pyrimidine
-H,Ph-H),7.66-7.71(2H,d,Ph-H),11.19(1H,s,NH)
【００８３】（実施例１４） （Ｒ）−５−メチル−１−（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニ
ル−２−ピロリジニルメチル）ウラシル（化合物番号１
４）の合成
ル−２−ピロリジニルメチル）ウラシル（化合物番号１
４）の合成
【００８４】
【化２５】
【００８５】実施例２において、シトシンの代わりに５
−メチルウラシルを用いる以外は全て同じ方法で合成し
た。 Ｄ−プロリンからの総収率: 32％ Ｒｆ値: 0.87 (CH2Cl2:CH3OH=95:5) MASS: 364.4 (M+1) （実施例１５） （Ｓ）−５−エチル−１−（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニ
ル−２−ピロリジニルメチル）ウラシル（化合物番号１
５）の合成
−メチルウラシルを用いる以外は全て同じ方法で合成し
た。 Ｄ−プロリンからの総収率: 32％ Ｒｆ値: 0.87 (CH2Cl2:CH3OH=95:5) MASS: 364.4 (M+1) （実施例１５） （Ｓ）−５−エチル−１−（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニ
ル−２−ピロリジニルメチル）ウラシル（化合物番号１
５）の合成
【００８６】
【化２６】
【００８７】実施例１において、シトシンの代わりに５
−エチルウラシルを用いる以外は全て同じ方法で合成し
た。 Ｌ−プロリンからの総収率: 32％ Ｒｆ値: 0.90 (CH2Cl2:CH3OH=98:2) MASS: 378.5 (M+1)
−エチルウラシルを用いる以外は全て同じ方法で合成し
た。 Ｌ−プロリンからの総収率: 32％ Ｒｆ値: 0.90 (CH2Cl2:CH3OH=98:2) MASS: 378.5 (M+1)
【００８８】（実施例１６） （Ｒ）−５−エチル−１−（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニ
ル−２−ピロリジニルメチル）ウラシル（化合物番号１
６）の合成
ル−２−ピロリジニルメチル）ウラシル（化合物番号１
６）の合成
【００８９】
【化２７】
【００９０】実施例２において、シトシンの代わりに５
−エチルウラシルを用いる以外は全て同じ方法で合成し
た。 Ｄ−プロリンからの総収率: 33％ Ｒｆ値: 0.90 (CH2Cl2:CH3OH=98:2) MASS: 378.5 (M+1) （実施例１７） （Ｓ）−５−（トランス−２−ブロモビニル）−１−
（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−２−ピロリジニルメチ
ル）ウラシル（化合物番号１７）の合成
−エチルウラシルを用いる以外は全て同じ方法で合成し
た。 Ｄ−プロリンからの総収率: 33％ Ｒｆ値: 0.90 (CH2Cl2:CH3OH=98:2) MASS: 378.5 (M+1) （実施例１７） （Ｓ）−５−（トランス−２−ブロモビニル）−１−
（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−２−ピロリジニルメチ
ル）ウラシル（化合物番号１７）の合成
【００９１】
【化２８】
【００９２】実施例１において、シトシンの代わりに５
−（トランス−２−ブロモビニル）ウラシルを用いる以
外は全て同じ方法で合成した。 Ｌ−プロリンからの総収率: 28.0％ Ｒｆ値: 0.92 (CH2Cl2:CH3OH=98:2) MASS: 455.3 (M+1)
−（トランス−２−ブロモビニル）ウラシルを用いる以
外は全て同じ方法で合成した。 Ｌ−プロリンからの総収率: 28.0％ Ｒｆ値: 0.92 (CH2Cl2:CH3OH=98:2) MASS: 455.3 (M+1)
【００９３】（実施例１８） （Ｒ）−５−（トランス−２−ブロモビニル）−１−
（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−２−ピロリジニルメチ
ル）ウラシル（化合物番号１８）の合成
（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−２−ピロリジニルメチ
ル）ウラシル（化合物番号１８）の合成
【００９４】
【化２９】
【００９５】実施例２において、シトシンの代わりに５
−（トランス−２−ブロモビニル）ウラシルを用いる以
外は全て同じ方法で合成した。 Ｄ−プロリンからの総収率: 25.4％ Ｒｆ値: 0.92 (CH2Cl2:CH3OH=98:2) MASS: 455.3 (M+1) （実施例１９） （Ｓ）−５−フルオロ−１−（Ｎ−ｐ−トルエンスルホ
ニル−２−ピロリジニルメチル）ウラシル（化合物番号
１９）の合成
−（トランス−２−ブロモビニル）ウラシルを用いる以
外は全て同じ方法で合成した。 Ｄ−プロリンからの総収率: 25.4％ Ｒｆ値: 0.92 (CH2Cl2:CH3OH=98:2) MASS: 455.3 (M+1) （実施例１９） （Ｓ）−５−フルオロ−１−（Ｎ−ｐ−トルエンスルホ
ニル−２−ピロリジニルメチル）ウラシル（化合物番号
１９）の合成
【００９６】
【化３０】
【００９７】実施例１において、シトシンの代わりに５
−フルオロウラシルを用いる以外は全て同じ方法で合成
した。 Ｌ−プロリンからの総収率: 22.3％ Ｒｆ値: 0.88 (CH2Cl2:CH3OH=98:2) MASS: 368.4 (M+1)1 H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm):1.23-1.34(1H,m,Hd),1.39-1.
47(1H,m,Hd),1.51-1.59(1H,m,Hc),1.69-1.81(1H,m,Hc),
2.39(3H,s,Ph-CH 3 ),3.10-3.18(1H,m,He),3.29-3.38(1H,
m,He),3.56-3.72(2H,m,Ha),3.93-3.99(1H,m,Hb),7.40-
7.45(3H,m,Pyrimidine-H,Ph-H),7.64-7.69(2H,d,Ph-H),
7.85-7.90(1H,d,NH)
−フルオロウラシルを用いる以外は全て同じ方法で合成
した。 Ｌ−プロリンからの総収率: 22.3％ Ｒｆ値: 0.88 (CH2Cl2:CH3OH=98:2) MASS: 368.4 (M+1)1 H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm):1.23-1.34(1H,m,Hd),1.39-1.
47(1H,m,Hd),1.51-1.59(1H,m,Hc),1.69-1.81(1H,m,Hc),
2.39(3H,s,Ph-CH 3 ),3.10-3.18(1H,m,He),3.29-3.38(1H,
m,He),3.56-3.72(2H,m,Ha),3.93-3.99(1H,m,Hb),7.40-
7.45(3H,m,Pyrimidine-H,Ph-H),7.64-7.69(2H,d,Ph-H),
7.85-7.90(1H,d,NH)
【００９８】（実施例２０） （Ｒ）−５−フルオロ−１−（Ｎ−ｐ−トルエンスルホ
ニル−２−ピロリジニルメチル）ウラシル（化合物番号
２０）の合成
ニル−２−ピロリジニルメチル）ウラシル（化合物番号
２０）の合成
【００９９】
【化３１】
【０１００】実施例２において、シトシンの代わりに５
−フルオロウラシルを用いる以外は全て同じ方法で合成
した。 Ｄ−プロリンからの総収率: 25.7％ Ｒｆ値: 0.88 (CH2Cl2:CH3OH=98:2) MASS: 368.4 (M+1) （実施例２１） （Ｓ）−５−ブロモ−１−（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニ
ル−２−ピロリジニルメチル）ウラシル（化合物番号２
１）の合成
−フルオロウラシルを用いる以外は全て同じ方法で合成
した。 Ｄ−プロリンからの総収率: 25.7％ Ｒｆ値: 0.88 (CH2Cl2:CH3OH=98:2) MASS: 368.4 (M+1) （実施例２１） （Ｓ）−５−ブロモ−１−（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニ
ル−２−ピロリジニルメチル）ウラシル（化合物番号２
１）の合成
【０１０１】
【化３２】
【０１０２】実施例１において、シトシンの代わりに５
−ブロモウラシルを用いる以外は全て同じ方法で合成し
た。 Ｌ−プロリンからの総収率: 23.9％ Ｒｆ値: 0.69 (CH2Cl2:CH3OH=98:2) MASS: 429.3 (M+1)
−ブロモウラシルを用いる以外は全て同じ方法で合成し
た。 Ｌ−プロリンからの総収率: 23.9％ Ｒｆ値: 0.69 (CH2Cl2:CH3OH=98:2) MASS: 429.3 (M+1)
【０１０３】（実施例２２） （Ｒ）−５−ブロモ−１−（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニ
ル−２−ピロリジニルメチル）ウラシル（化合物番号２
２）の合成
ル−２−ピロリジニルメチル）ウラシル（化合物番号２
２）の合成
【０１０４】
【化３３】
【０１０５】実施例２において、シトシンの代わりに５
−ブロモウラシルを用いる以外は全て同じ方法で合成し
た。 Ｄ−プロリンからの総収率: 23.1％ Ｒｆ値: 0.69 (CH2Cl2:CH3OH=98:2) MASS: 429.3 (M+1) （実施例２３） （Ｓ）−５−ヨード−１−（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニ
ル−２−ピロリジニルメチル）ウラシル（化合物番号２
３）の合成
−ブロモウラシルを用いる以外は全て同じ方法で合成し
た。 Ｄ−プロリンからの総収率: 23.1％ Ｒｆ値: 0.69 (CH2Cl2:CH3OH=98:2) MASS: 429.3 (M+1) （実施例２３） （Ｓ）−５−ヨード−１−（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニ
ル−２−ピロリジニルメチル）ウラシル（化合物番号２
３）の合成
【０１０６】
【化３４】
【０１０７】実施例１において、シトシンの代わりに５
−ヨードウラシルを用いる以外は全て同じ方法で合成し
た。 Ｌ−プロリンからの総収率: 28.6％ Ｒｆ値: 0.79 (CH2Cl2:CH3OH=98:2) MASS: 475.3 (M+1)
−ヨードウラシルを用いる以外は全て同じ方法で合成し
た。 Ｌ−プロリンからの総収率: 28.6％ Ｒｆ値: 0.79 (CH2Cl2:CH3OH=98:2) MASS: 475.3 (M+1)
【０１０８】（実施例２４） （Ｒ）−５−ヨード−１−（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニ
ル−２−ピロリジニルメチル）ウラシル（化合物番号２
４）の合成
ル−２−ピロリジニルメチル）ウラシル（化合物番号２
４）の合成
【０１０９】
【化３５】
【０１１０】実施例２において、シトシンの代わりに５
−ヨードウラシルを用いる以外は全て同じ方法で合成し
た。 Ｄ−プロリンからの総収率: 32.6％ Ｒｆ値: 0.79 (CH2Cl2:CH3OH=98:2) MASS: 475.3 (M+1)
−ヨードウラシルを用いる以外は全て同じ方法で合成し
た。 Ｄ−プロリンからの総収率: 32.6％ Ｒｆ値: 0.79 (CH2Cl2:CH3OH=98:2) MASS: 475.3 (M+1)
【０１１１】（実施例２５） （Ｓ，Ｓ）−１，３−ビス（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニ
ル−２−ピロリジニルメチル）ウラシル（化合物番号２
５−Ｓ）及び（Ｒ，Ｒ）−１，３−ビス（Ｎ−ｐ−トル
エンスルホニル−２−ピロリジニルメチル）ウラシル
（化合物番号２５−Ｒ）の製造
ル−２−ピロリジニルメチル）ウラシル（化合物番号２
５−Ｓ）及び（Ｒ，Ｒ）−１，３−ビス（Ｎ−ｐ−トル
エンスルホニル−２−ピロリジニルメチル）ウラシル
（化合物番号２５−Ｒ）の製造
【０１１２】
【化３６】
【０１１３】２５−１）（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル
ピロリジンの合成 実施例１と同様の方法で合成した。 薄黄色のオイル状物質、収率: 82％ Ｒｆ値:0.47(n-ブタノール：酢酸：水＝６：２：２) ２５−２）（Ｓ）−Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−２−
ｐ−トルエンスルホニルオキシメチルピロリジンの合成 実施例１と同様の方法で合成した。 白色結晶、収率: 45％ Ｒｆ値: 0.31（酢酸エチル：n-ヘキサン＝１：３)
ピロリジンの合成 実施例１と同様の方法で合成した。 薄黄色のオイル状物質、収率: 82％ Ｒｆ値:0.47(n-ブタノール：酢酸：水＝６：２：２) ２５−２）（Ｓ）−Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−２−
ｐ−トルエンスルホニルオキシメチルピロリジンの合成 実施例１と同様の方法で合成した。 白色結晶、収率: 45％ Ｒｆ値: 0.31（酢酸エチル：n-ヘキサン＝１：３)
【０１１４】２５−３）（Ｓ，Ｓ）−１，３−ビス（Ｎ
−ｐ−トルエンスルホニル−２−ピロリジニルメチル）
ウラシル（化合物番号２５−Ｓ）の合成 ウラシル(110.1 mg,0.97 mmol)、炭酸カリウム(255.9 m
g,1.85 mmol)、18−クラウン−６(480.5 mg,1.81 mmol)
を 50 ml容三つ口丸底フラスコに入れ、脱水ＤＭＦ（水
分含量 max.0.005％)10 mlを加え、窒素雰囲気下室温で
１時間攪拌した。（Ｓ）−Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル
−２−ｐ−トルエンスルホニルオキシメチルピロリジン
(789.2 mg,1.92 mmol)/3 ml 脱水ＤＭＦ溶液を室温で滴
下した後、80℃下で４時間攪拌した。薄層クロマトグラ
フィーにより反応の終了を確認の後、ガラス管蒸留装置
により溶媒を留去し、分取薄層クロマトグラフィー(CH2
Cl2:CH3OH=9:1)により精製した。 収率: 77％ Ｒｆ値: 0.69 (CH2Cl2:CH3OH=95:5) MASS: 644.7 (M+1)
−ｐ−トルエンスルホニル−２−ピロリジニルメチル）
ウラシル（化合物番号２５−Ｓ）の合成 ウラシル(110.1 mg,0.97 mmol)、炭酸カリウム(255.9 m
g,1.85 mmol)、18−クラウン−６(480.5 mg,1.81 mmol)
を 50 ml容三つ口丸底フラスコに入れ、脱水ＤＭＦ（水
分含量 max.0.005％)10 mlを加え、窒素雰囲気下室温で
１時間攪拌した。（Ｓ）−Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル
−２−ｐ−トルエンスルホニルオキシメチルピロリジン
(789.2 mg,1.92 mmol)/3 ml 脱水ＤＭＦ溶液を室温で滴
下した後、80℃下で４時間攪拌した。薄層クロマトグラ
フィーにより反応の終了を確認の後、ガラス管蒸留装置
により溶媒を留去し、分取薄層クロマトグラフィー(CH2
Cl2:CH3OH=9:1)により精製した。 収率: 77％ Ｒｆ値: 0.69 (CH2Cl2:CH3OH=95:5) MASS: 644.7 (M+1)
【０１１５】２５−４）（Ｒ，Ｒ）−１，３−ビス（Ｎ
−ｐ−トルエンスルホニル−２−ピロリジニルメチル）
ウラシル（化合物番号２５−Ｒ）の合成 本実施例の２５−１）〜２５−３）において、Ｌ−プロ
リンの代わりにＤ−プロリンを用いる以外は、全て同様
の方法で合成を行い（Ｒ，Ｒ）−１，３−ビス（Ｎ−ｐ
−トルエンスルホニル−２−ピロリジニルメチル）ウラ
シル（化合物番号２５−Ｒ）を得た。 Ｄ−プロリンからの総収率: 24％
−ｐ−トルエンスルホニル−２−ピロリジニルメチル）
ウラシル（化合物番号２５−Ｒ）の合成 本実施例の２５−１）〜２５−３）において、Ｌ−プロ
リンの代わりにＤ−プロリンを用いる以外は、全て同様
の方法で合成を行い（Ｒ，Ｒ）−１，３−ビス（Ｎ−ｐ
−トルエンスルホニル−２−ピロリジニルメチル）ウラ
シル（化合物番号２５−Ｒ）を得た。 Ｄ−プロリンからの総収率: 24％
【０１１６】（実施例２６） （Ｓ，Ｓ）−５−メチル−１，３−ビス（Ｎ−ｐ−トル
エンスルホニル−２−ピロリジニルメチル）ウラシル
（化合物番号２６−Ｓ）及び（Ｒ，Ｒ）−５−メチル−
１，３−ビス（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−２−ピロ
リジニルメチル）ウラシル（化合物番号２６−Ｒ）の製
造
エンスルホニル−２−ピロリジニルメチル）ウラシル
（化合物番号２６−Ｓ）及び（Ｒ，Ｒ）−５−メチル−
１，３−ビス（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−２−ピロ
リジニルメチル）ウラシル（化合物番号２６−Ｒ）の製
造
【０１１７】
【化３７】
【０１１８】実施例２５において、ウラシルの代わりに
５−メチルウラシルを用いる以外は全て同じ方法で合成
した。 Ｄ−プロリン及びＬ−プロリンからの総収率 : 22.4, 2
3.5 ％ Ｒｆ値 : 0.90 =(CH2Cl2:CH3OH=98:2) MASS:601.8(M+1)1 H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm):1.17-1.61(6H,m,Hc,d),1.72-
1.89(2H,m,Hd),1.83(3H,s,Pyrimidine-CH 3 ),2.40(6H,s,
Ph-CH 3 ),3.12-3.19(2H,m,He),3.30-3.39(2H,m,He),3.72
-3.87(2H,m,Ha),4.03-4.07(3H,m,Ha,b),7.40-7.43(4H,
m,Ph-H),7.55(1H,s,Pyrimidine-H),7.63-7.68(4H,m,Ph-
H)13 C-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 12.69(Pyrimidine-CH3),20.
90(Ph-CH3),23 .19,23.26(Cd),27.91,27.94(Cc),48.76
(Ce),43.12,52.18(Ca),56.27,57.11(Cb),127.10,127.1
9,129.70,129.75,133.83,134.09,143.20,143.41(Ph-C)
107.00,140.87,151.37,163.55(Pyrimidine-C) （実施例２７） （Ｓ，Ｓ）−５−エチル−１，３−ビス（Ｎ−ｐ−トル
エンスルホニル−２−ピロリジニルメチル）ウラシル
（化合物番号２７−Ｓ）及び（Ｒ，Ｒ）−５−エチル−
１，３−ビス（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−２−ピロ
リジニルメチル）ウラシル（化合物番号２７−Ｒ）の製
造
５−メチルウラシルを用いる以外は全て同じ方法で合成
した。 Ｄ−プロリン及びＬ−プロリンからの総収率 : 22.4, 2
3.5 ％ Ｒｆ値 : 0.90 =(CH2Cl2:CH3OH=98:2) MASS:601.8(M+1)1 H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm):1.17-1.61(6H,m,Hc,d),1.72-
1.89(2H,m,Hd),1.83(3H,s,Pyrimidine-CH 3 ),2.40(6H,s,
Ph-CH 3 ),3.12-3.19(2H,m,He),3.30-3.39(2H,m,He),3.72
-3.87(2H,m,Ha),4.03-4.07(3H,m,Ha,b),7.40-7.43(4H,
m,Ph-H),7.55(1H,s,Pyrimidine-H),7.63-7.68(4H,m,Ph-
H)13 C-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 12.69(Pyrimidine-CH3),20.
90(Ph-CH3),23 .19,23.26(Cd),27.91,27.94(Cc),48.76
(Ce),43.12,52.18(Ca),56.27,57.11(Cb),127.10,127.1
9,129.70,129.75,133.83,134.09,143.20,143.41(Ph-C)
107.00,140.87,151.37,163.55(Pyrimidine-C) （実施例２７） （Ｓ，Ｓ）−５−エチル−１，３−ビス（Ｎ−ｐ−トル
エンスルホニル−２−ピロリジニルメチル）ウラシル
（化合物番号２７−Ｓ）及び（Ｒ，Ｒ）−５−エチル−
１，３−ビス（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−２−ピロ
リジニルメチル）ウラシル（化合物番号２７−Ｒ）の製
造
【０１１９】
【化３８】
【０１２０】実施例２５において、ウラシルの代わりに
５−エチルウラシルを用いる以外は全て同じ方法で合成
した。 Ｄ−プロリン及びＬ−プロリンからの総収率 : 27.4, 2
5.5 ％ Ｒｆ値 : 0.92 =(CH2Cl2:CH3OH=98:2) MASS: 615.8(M+1)
５−エチルウラシルを用いる以外は全て同じ方法で合成
した。 Ｄ−プロリン及びＬ−プロリンからの総収率 : 27.4, 2
5.5 ％ Ｒｆ値 : 0.92 =(CH2Cl2:CH3OH=98:2) MASS: 615.8(M+1)
【０１２１】（実施例２８） （Ｓ，Ｓ）−５−フルオロ−１，３−ビス（Ｎ−ｐ−ト
ルエンスルホニル−２−ピロリジニルメチル）ウラシル
（化合物番号２８−Ｓ）及び（Ｒ，Ｒ）−５−フルオロ
−１，３−ビス（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−２−ピ
ロリジニルメチル）ウラシル（化合物番号２８−Ｒ）の
製造
ルエンスルホニル−２−ピロリジニルメチル）ウラシル
（化合物番号２８−Ｓ）及び（Ｒ，Ｒ）−５−フルオロ
−１，３−ビス（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−２−ピ
ロリジニルメチル）ウラシル（化合物番号２８−Ｒ）の
製造
【０１２２】
【化３９】
【０１２３】実施例２５において、ウラシルの代わりに
５−フルオロウラシルを用いる以外は全て同じ方法で合
成した。 Ｄ−プロリン及びＬ−プロリンからの総収率 : 22.8,2
4.5％ Ｒｆ値 : 0.89 =(CH2Cl2:CH3OH=98:2) MASS: 605.7(M+1) （実施例２９） （Ｓ，Ｓ）−５−ブロモ−１，３−ビス（Ｎ−ｐ−トル
エンスルホニル−２−ピロリジニルメチル）ウラシル
（化合物番号２９−Ｓ）及び（Ｒ，Ｒ）−５−ブロモ−
１，３−ビス（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−２−ピロ
リジニルメチル）ウラシル（化合物番号２９−Ｒ）の製
造
５−フルオロウラシルを用いる以外は全て同じ方法で合
成した。 Ｄ−プロリン及びＬ−プロリンからの総収率 : 22.8,2
4.5％ Ｒｆ値 : 0.89 =(CH2Cl2:CH3OH=98:2) MASS: 605.7(M+1) （実施例２９） （Ｓ，Ｓ）−５−ブロモ−１，３−ビス（Ｎ−ｐ−トル
エンスルホニル−２−ピロリジニルメチル）ウラシル
（化合物番号２９−Ｓ）及び（Ｒ，Ｒ）−５−ブロモ−
１，３−ビス（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−２−ピロ
リジニルメチル）ウラシル（化合物番号２９−Ｒ）の製
造
【０１２４】
【化４０】
【０１２５】実施例２５において、ウラシルの代わりに
５−ブロモウラシルを用いる以外は全て同じ方法で合成
した。 Ｄ−プロリン及びＬ−プロリンからの総収率 : 26.8,2
8.5％ Ｒｆ値 : 0.71 =(CH2Cl2:CH3OH=98:2) MASS: 666.6 (M+1)
５−ブロモウラシルを用いる以外は全て同じ方法で合成
した。 Ｄ−プロリン及びＬ−プロリンからの総収率 : 26.8,2
8.5％ Ｒｆ値 : 0.71 =(CH2Cl2:CH3OH=98:2) MASS: 666.6 (M+1)
【０１２６】（実施例３０） （Ｓ，Ｓ）−５−ヨード−１，３−ビス（Ｎ−ｐ−トル
エンスルホニル−２−ピロリジニルメチル）ウラシル
（化合物番号３０−Ｓ）及び（Ｒ，Ｒ）−５−ヨード−
１，３−ビス（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−２−ピロ
リジニルメチル）ウラシル（化合物番号３０−Ｒ）の製
造
エンスルホニル−２−ピロリジニルメチル）ウラシル
（化合物番号３０−Ｓ）及び（Ｒ，Ｒ）−５−ヨード−
１，３−ビス（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−２−ピロ
リジニルメチル）ウラシル（化合物番号３０−Ｒ）の製
造
【０１２７】
【化４１】
【０１２８】実施例２５において、ウラシルの代わりに
５−ヨードウラシルを用いる以外は全て同じ方法で合成
した。 Ｄ−プロリン及びＬ−プロリンからの総収率 : 32.5,3
3.5％ Ｒｆ値 : 0.80 =(CH2Cl2:CH3OH=98:2) MASS: 713.6 (M+1) （実施例３１） （Ｓ，Ｓ）−５−（トランス−２−ブロモビニル）−
１，３−ビス（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−２−ピロ
リジニルメチル）ウラシル（化合物番号３１−Ｓ）及び
（Ｒ，Ｒ）−５−（トランス−２−ブロモビニル）−
１，３−ビス（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−２−ピロ
リジニルメチル）ウラシル（化合物番号３１−Ｒ）の製
造
５−ヨードウラシルを用いる以外は全て同じ方法で合成
した。 Ｄ−プロリン及びＬ−プロリンからの総収率 : 32.5,3
3.5％ Ｒｆ値 : 0.80 =(CH2Cl2:CH3OH=98:2) MASS: 713.6 (M+1) （実施例３１） （Ｓ，Ｓ）−５−（トランス−２−ブロモビニル）−
１，３−ビス（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−２−ピロ
リジニルメチル）ウラシル（化合物番号３１−Ｓ）及び
（Ｒ，Ｒ）−５−（トランス−２−ブロモビニル）−
１，３−ビス（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−２−ピロ
リジニルメチル）ウラシル（化合物番号３１−Ｒ）の製
造
【０１２９】
【化４２】
【０１３０】実施例２５において、ウラシルの代わりに
５−（トランス−２−ブロモビニル）ウラシルを用いる
以外は全て同じ方法で合成した。 Ｄ−プロリン及びＬ−プロリンからの総収率 : 35.1,3
6.4％ Ｒｆ値 : 0.93 =(CH2Cl2:CH3OH=98:2) MASS: 692.7 (M+1)
５−（トランス−２−ブロモビニル）ウラシルを用いる
以外は全て同じ方法で合成した。 Ｄ−プロリン及びＬ−プロリンからの総収率 : 35.1,3
6.4％ Ｒｆ値 : 0.93 =(CH2Cl2:CH3OH=98:2) MASS: 692.7 (M+1)
【０１３１】（実施例３２） 抗腫瘍性試験 被験化合物の抗腫瘍活性をＭＴ−４細胞を用いた以下の
実験により測定した。本方法は、ＨＴＬＶ１等のウイル
スによって正常細胞が毒性により癌化し、フラスコ内で
は無限分裂を行うことができるようになった細胞の一つ
であるＭＴ−４を用いて薬剤による抑制効果を判定する
ものであり、その細胞毒性を測定することにより、抗癌
活性が予測できる優れた方法である。
実験により測定した。本方法は、ＨＴＬＶ１等のウイル
スによって正常細胞が毒性により癌化し、フラスコ内で
は無限分裂を行うことができるようになった細胞の一つ
であるＭＴ−４を用いて薬剤による抑制効果を判定する
ものであり、その細胞毒性を測定することにより、抗癌
活性が予測できる優れた方法である。
【０１３２】１×104 個のＭＴ−４細胞を種々の濃度の
被験化合物と共に96穴マイクロプレートの各穴に加え、
37℃のＣＯ2 インキュベーター中で５日間培養した。次
に、３−（４，５−ジメチル−２−チアゾリル）−２，
５−ジフェニル−２Ｈ−テトラゾリウムブロミド（以下
「ＭＴＴ」という。）を加え、更に２時間培養を続け
た。この間に生細胞に取り込まれたＭＴＴは、細胞中の
ミトコンドリアの有する酵素により還元、青紫色の水に
不溶性の色素（ホルマザン）を形成した。次いで、５％
Triton X-100 を含む塩酸酸性２−プロピルアルコール
溶液を添加し、生成した色素を可溶化させた後、595 nm
における特異的吸光度と655 nmにおける非特異的吸光度
をマイクロプレート・リーダー(BIO-RADモデル3550) を
用いて測定することにより、両者の差を求めた。得られ
た数値から50％細胞毒性濃度（ＣＣ50値）を算出した。
結果を表１及び表２に示した。
被験化合物と共に96穴マイクロプレートの各穴に加え、
37℃のＣＯ2 インキュベーター中で５日間培養した。次
に、３−（４，５−ジメチル−２−チアゾリル）−２，
５−ジフェニル−２Ｈ−テトラゾリウムブロミド（以下
「ＭＴＴ」という。）を加え、更に２時間培養を続け
た。この間に生細胞に取り込まれたＭＴＴは、細胞中の
ミトコンドリアの有する酵素により還元、青紫色の水に
不溶性の色素（ホルマザン）を形成した。次いで、５％
Triton X-100 を含む塩酸酸性２−プロピルアルコール
溶液を添加し、生成した色素を可溶化させた後、595 nm
における特異的吸光度と655 nmにおける非特異的吸光度
をマイクロプレート・リーダー(BIO-RADモデル3550) を
用いて測定することにより、両者の差を求めた。得られ
た数値から50％細胞毒性濃度（ＣＣ50値）を算出した。
結果を表１及び表２に示した。
【０１３３】
【表１】
【０１３４】
【表２】
【０１３５】表１及び表２に見られるように、本発明の
化合物群はＭＴ−４細胞に対する強い細胞毒性を示し、
この毒性は抗癌剤としての開発に有効である。特に、表
２において化合物番号２８−Ｓで表される（Ｓ，Ｓ）−
５−フルオロ−１，３−ビス（Ｎ−ｐ−トルエンスルホ
ニル−２−ピロリジニルメチル）ウラシルは表１及び表
２に記載の化合物中最も高い活性（ＣＣ50＝ 2.4μg/m
l) を示した。本発明者らが特願平 7-294911 号として
特許出願を行っている化合物、例えば（Ｓ）２，６−ジ
アミノ−９−（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−２−ピロ
リジニルメチル）プリンは、このような細胞毒性をもた
ない（ＣＣ50≧300 μg/ml) 。また、傾向としてＲ体よ
りＳ体に細胞毒性が高いことが分かった。
化合物群はＭＴ−４細胞に対する強い細胞毒性を示し、
この毒性は抗癌剤としての開発に有効である。特に、表
２において化合物番号２８−Ｓで表される（Ｓ，Ｓ）−
５−フルオロ−１，３−ビス（Ｎ−ｐ−トルエンスルホ
ニル−２−ピロリジニルメチル）ウラシルは表１及び表
２に記載の化合物中最も高い活性（ＣＣ50＝ 2.4μg/m
l) を示した。本発明者らが特願平 7-294911 号として
特許出願を行っている化合物、例えば（Ｓ）２，６−ジ
アミノ−９−（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−２−ピロ
リジニルメチル）プリンは、このような細胞毒性をもた
ない（ＣＣ50≧300 μg/ml) 。また、傾向としてＲ体よ
りＳ体に細胞毒性が高いことが分かった。
【０１３６】
【発明の効果】本発明のピリミジン誘導体は、低い濃度
で無限分裂性の細胞に対し毒性を示すため、悪性腫瘍等
の治療に極めて有効である。
で無限分裂性の細胞に対し毒性を示すため、悪性腫瘍等
の治療に極めて有効である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 村上 邦睦 山口県岩国市飯田町２丁目８番１号 日本 製紙株式会社岩国技術研究所内
Claims (6)
- 【請求項１】 次式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1 はアミノ基又は水酸基を表し、Ｒ2 及びＲ
3 は共同してもう一つの直接結合を表すか、あるいは、
Ｒ1 及びＲ2 は共同してオキソ基を表し、Ｒ3 は水素原
子又はＮ−アリールスルホニル−２−ピロリジニルメチ
ル基を表し；Ｒ4は水素原子、ハロゲン原子、トランス
−２−ハロビニル基又は炭素数１〜５のアルキル基を表
し、ＡｒＳはアリールスルホニル基を表す。）で示され
るピリミジン誘導体又はその塩。 - 【請求項２】 前記式（Ｉ）で示されるピリミジン誘導
体が次式（Ｉａ）： 【化２】 （式中、Ｒ1 はアミノ基又は水酸基を表し、Ｒ2 及びＲ
3'は共同してもう一つの直接結合を表すか、あるいは、
Ｒ1 及びＲ2 は共同してオキソ基を表し、Ｒ3'は水素原
子を表し；Ｒ4 は水素原子、ハロゲン原子、トランス−
２−ハロビニル基又は炭素数１〜５のアルキル基を表
し、ＡｒＳはアリールスルホニル基を表す。）で示され
る化合物である請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 前記式（Ｉａ）で示されるピリミジン誘
導体が（Ｓ）−１−（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−２
−ピロリジニルメチル）シトシン、（Ｒ）−１−（Ｎ−
ｐ−トルエンスルホニル−２−ピロリジニルメチル）シ
トシン、（Ｓ）−５−フルオロ−１−（Ｎ−ｐ−トルエ
ンスルホニル−２−ピロリジニルメチル）シトシン、
（Ｒ）−５−フルオロ−１−（Ｎ−ｐ−トルエンスルホ
ニル−２−ピロリジニルメチル）シトシン、（Ｓ）−５
−ブロモ−１−（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−２−ピ
ロリジニルメチル）シトシン、（Ｒ）−５−ブロモ−１
−（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−２−ピロリジニルメ
チル）シトシン、（Ｓ）−５−ヨード−１−（Ｎ−ｐ−
トルエンスルホニル−２−ピロリジニルメチル）シトシ
ン、（Ｒ）−５−ヨード−１−（Ｎ−ｐ−トルエンスル
ホニル−２−ピロリジニルメチル）シトシン、（Ｓ）−
５−メチル−１−（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−２−
ピロリジニルメチル）シトシン、（Ｒ）−５−メチル−
１−（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−２−ピロリジニル
メチル）シトシン、（Ｓ）−１−（Ｎ−ｐ−トルエンス
ルホニル−２−ピロリジニルメチル）ウラシル、（Ｒ）
−１−（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−２−ピロリジニ
ルメチル）ウラシル、（Ｓ）−５−メチル−１−（Ｎ−
ｐ−トルエンスルホニル−２−ピロリジニルメチル）ウ
ラシル、（Ｒ）−５−メチル−１−（Ｎ−ｐ−トルエン
スルホニル−２−ピロリジニルメチル）ウラシル、
（Ｓ）−５−エチル−１−（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニ
ル−２−ピロリジニルメチル）ウラシル、（Ｒ）−５−
エチル−１−（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−２−ピロ
リジニルメチル）ウラシル、（Ｓ）−５−（トランス−
２−ブロモビニル）−１−（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニ
ル−２−ピロリジニルメチル）ウラシル、（Ｒ）−５−
（トランス−２−ブロモビニル）−１−（Ｎ−ｐ−トル
エンスルホニル−２−ピロリジニルメチル）ウラシル、
（Ｓ）−５−フルオロ−１−（Ｎ−ｐ−トルエンスルホ
ニル−２−ピロリジニルメチル）ウラシル、（Ｒ）−５
−フルオロ−１−（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−２−
ピロリジニルメチル）ウラシル、（Ｓ）−５−ブロモ−
１−（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−２−ピロリジニル
メチル）ウラシル、（Ｒ）−５−ブロモ−１−（Ｎ−ｐ
−トルエンスルホニル−２−ピロリジニルメチル）ウラ
シル、（Ｓ）−５−ヨード−１−（Ｎ−ｐ−トルエンス
ルホニル−２−ピロリジニルメチル）ウラシル、及び
（Ｒ）−５−ヨード−１−（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニ
ル−２−ピロリジニルメチル）ウラシルからなる群から
選ばれる化合物である請求項２記載の化合物。 - 【請求項４】 前記式（Ｉ）で示されるピリミジン誘導
体が次式（Ｉｂ）： 【化３】 （式中、Ｒ4 は水素原子、ハロゲン原子、トランス−２
−ハロビニル基又は炭素数１〜５のアルキル基を表し、
ＡｒＳはアリールスルホニル基を表す。）で示される化
合物である請求項１記載の化合物。 - 【請求項５】 前記式（Ｉｂ）で示されるピリミジン誘
導体が１，３−ビス（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−２
−ピロリジニルメチル）ウラシル、５−メチル−１，３
−ビス（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−２−ピロリジニ
ルメチル）ウラシル、５−エチル−１，３−ビス（Ｎ−
ｐ−トルエンスルホニル−２−ピロリジニルメチル）ウ
ラシル、５−フルオロ−１，３−ビス（Ｎ−ｐ−トルエ
ンスルホニル−２−ピロリジニルメチル）ウラシル、５
−ブロモ−１，３−ビス（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル
−２−ピロリジニルメチル）ウラシル、５−ヨード−
１，３−ビス（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−２−ピロ
リジニルメチル）ウラシル、及び５−（トランス−２−
ブロモビニル）−１，３−ビス（Ｎ−ｐ−トルエンスル
ホニル−２−ピロリジニルメチル）ウラシルからなる群
から選ばれる化合物である請求項４記載の化合物。 - 【請求項６】 請求項１〜５のいずれか１項に記載の化
合物を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP9703196A JPH09286786A (ja) | 1996-04-18 | 1996-04-18 | ピリミジン誘導体及びその抗腫瘍剤としての用途 |
Applications Claiming Priority (1)
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| JP9703196A JPH09286786A (ja) | 1996-04-18 | 1996-04-18 | ピリミジン誘導体及びその抗腫瘍剤としての用途 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09286786A true JPH09286786A (ja) | 1997-11-04 |
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ID=14181107
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP9703196A Pending JPH09286786A (ja) | 1996-04-18 | 1996-04-18 | ピリミジン誘導体及びその抗腫瘍剤としての用途 |
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1996
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