JPH09291034A - 縮合ピリジン化合物およびその医薬としての用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 錐体外路障害、内分泌異常などの副作用が軽
減された中枢用剤、特に抗精神分裂病薬として有用な化
合物を提供する。 【解決手段】 一般式 【化１】 ［式中、Ｒ¹ 、Ｒ² は水素、ハロゲン、アルキル等を、
Ｒ³ は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリー
ル、アリールアルキル等を、ＸはＳ（Ｏ）m （式中、ｍ
は０、１、２を示す）、Ｎ（Ｒ⁴ ）（式中、Ｒ⁴ は水
素、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアル
キル、アシル、アルキルスルホニル、アルキルカルバモ
イルを示す）を、ｎは０、１を示す。］で表される化合
物またはその塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明はドーパミンＤ₃ （以
下、Ｄ₃ ともいう）受容体に親和性を有する新規な縮合
ピリジン化合物に関する。さらに詳しくは、中枢用剤、
特に精神分裂病、分裂情動性障害、器質性精神障害、感
情障害、不安、睡眠障害、鬱病、精神病性の鬱病、薬物
乱用あるいは薬物（コカインなど）依存による精神運動
機能障害、嗜癖、人格障害、パーキンソン病あるいは遅
発性ジスキネジーなどの運動障害、精神安定剤によるパ
ーキンソニズム、記憶障害、躁病、概日周期障害、小児
・思春期における精神医学的障害、高齢者における問題
行動、痴呆、性障害（インポテンツなど）などの治療
薬、既存の抗パーキンソン病薬の副作用治療薬、あるい
は制吐剤、特に消化管由来の悪心・嘔吐に対する治療薬
として有用な新規なＤ₃受容体遮断薬に関する。

【０００２】

【従来の技術】精神分裂病は、思春期から４０歳ぐらい
までの時期に、およそ１０００人に７〜８人の割合で発
症するといわれ、その半数あまりが明らかな人格変化を
きたすため、良好な社会適応がむずかしくなる重大な精
神障害である。この難病の症状発現の主たる原因として
は、ドーパミンが過剰に遊離されることにより、シナプ
ス間隙のドーパミン濃度が上昇しドーパミン神経活動の
異常興奮が起こるというドーパミン過剰説が有力であ
る。従来、抗精神病薬としてクロルプロマジンなどのフ
ェノチアジン誘導体やハロペリドールなどのブチロフェ
ノン誘導体が臨床に用いられているが、これら薬剤の抗
精神病作用はＤ₂ 受容体遮断作用に基づくと考えられて
いる。しかしながら、これらのＤ₂ 受容体遮断作用を主
作用とする定型抗精神病薬の場合、急性的な投与および
長期連用した場合に発現する錐体外路症状（遅発性ジス
キネジア、急性ジストニア、アカシジアなど）や内分泌
異常（高プロラクチン血症、無月経など）などの副作用
の発現が重大な問題となっている。

【０００３】１９７９年、ドーパミン受容体は薬理学的
手法によりアデニル酸シクラーゼへの連関形態から２つ
の受容体サブタイプに分類された［ネイチャー（Ｎａｔ
ｕｒｅ）、第２２７巻、９３−９６頁（１９７９）］。
すなわち、促進性ＧＴＰ結合タンパク質（Ｇｓタンパク
質）を介してアデニル酸シクラーゼを賦活してサイクリ
ックＡＭＰを産出するＤ₁ 受容体型と、抑制性Ｇタンパ
ク質（Ｇｉタンパク質）を介してアデニル酸シクラーゼ
を抑制しサイクリックＡＭＰの産出を抑制するＤ₂ 受容
体型である。その後、分子生物学の発展に伴い、新たに
ドーパミン受容体として５つの異なる遺伝子がクローニ
ングされた。これらのサブタイプは、ホモロジーや遺伝
子構造の類似性からＤ₁ ファミリーに属するＤ₁ 、Ｄ₅
受容体とＤ₂ ファミリーに属するＤ₂ 、Ｄ₃ 、Ｄ₄ 受容
体に分類されている［トレンズ・イン・ファーマコロジ
カル・サイエンシズ（Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ． Ｓｃｉ．）第１５巻、２６４頁（１９９
４）］。

【０００４】Ｄ₃ 受容体は、１９９０年にラットおよび
ヒトｃＤＮＡライブラリーよりクローニングされた［ネ
イチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、第３４７巻、１４６頁（１
９９０）］。膜貫通領域ではＤ₂ 受容体と７５％のホモ
ロジーがあり、構造的にはＤ ₂ 受容体と非常によく似て
いる。Ｄ₂ 受容体に親和性を有している化合物の多く
は、Ｄ₃ 受容体に対しても親和性を有している。

【０００５】また、薬理学的性質においてもＤ₃ 受容体
はＤ₂ 受容体と同様の結合性リガンド親和性を有してい
る。その一方で、受容体選択性は薬物によってかなりの
違いがある。従来のドーパミン作動薬は一般にＤ₂ 受容
体に比し、Ｄ₃ 受容体に数倍高い親和性を示す。それら
の比であるＤ₂ 受容体親和性（Ｋｉ値）／Ｄ₃ 受容体親
和性（Ｋｉ値）は、ハロペリドールなどの定型抗精神病
薬と比較して、スルピリドなどの非定型抗精神病薬の方
が高いことが知られている［ネイチャー（Ｎａｔｕｒ
ｅ）、第３４７巻、１４６頁（１９９０）］。また、ド
ーパミンは５つのサブタイプの中で、Ｄ₃ 受容体に親和
性が最も高い。以上の点から、Ｄ₃ 受容体が精神分裂病
の病因、あるいは治療薬の作用部位に関わっている可能
性が高いと考えられる。

【０００６】さらに、ドーパミン受容体の脳内分布にも
サブタイプ間で差が見られる。すなわち、Ｄ₂ 受容体は
脳内においては主に黒質−線条体系、中脳−辺縁系およ
び下垂体等に分布しているが、Ｄ₃ 受容体は情動機能を
司る中脳−辺縁系に局在化しており、黒質−線条体系や
下垂体に少ないということが知られている［ブレインリ
サーチ（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｈ、第５６４巻、２
０３頁（１９９１）］。したがって、Ｄ₃ 受容体遮断薬
はＤ₂ 受容体遮断薬に認められるような錐体外路症状や
内分泌異常などの副作用を示さない中枢用剤となりうる
可能性が示唆される。

【０００７】また、ライフサイエンス（Ｌｉｆｅ Ｓｃ
ｉｅｎｃｅ）第５７巻、第２１号、ＰＬ（Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌｏｇｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ）３４７〜３５０頁（１
９９５年）には、Ｄ₃ 受容体作動薬である７−ヒドロキ
シ−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−アミノテトラリン
（７−ＯＨ−ＤＰＡＴ）が嘔吐を誘発させ、この嘔吐に
対してＤ₂ 受容体およびＤ₃ 受容体拮抗剤であるＳ
（−）−エチクロプリド（Ｅｔｉｃｌｏｐｒｉｄｅ）が
抑制作用を有することが記載されている。これによりＤ
₃ 受容体拮抗剤が制吐剤、特に消化管由来の悪心・嘔吐
に対する治療薬となる可能性が示唆されている。

【０００８】Ｄ₃ 受容体に親和性を有する中枢用剤につ
いて、例えば米国特許第５３９５８３５号明細書には、
Ｄ₃ 受容体に高い親和性を有するナフタラミド誘導体が
開示されている。また、国際公開ＷＯ９５／０４７１３
号公報には２−アミノインダン化合物が、特表平６−５
０４０５４号公報にはアミノメチルフェニルイミダゾー
ル誘導体が、それぞれＤ₃ 受容体親和性を有し、精神分
裂病や鬱病などの精神障害ならびにパーキンソン症候群
などの運動障害の治療薬として開示されている。さら
に、国際公開ＷＯ９４／０３４２６号公報、国際公開Ｗ
Ｏ９５／０４０３７号公報、国際公開ＷＯ９４／２４１
２９号公報、国際公開ＷＯ９５／１０５０４号公報およ
び国際公開ＷＯ９５／２１１６５号公報には、Ｄ₃ 受容
体に親和性を有するフェニルピロール誘導体がそれぞれ
精神障害治療薬として開示され、特開平７−３３０７７
８号公報にはＤ₃ 受容体に選択的な親和性を有するピペ
リジノ−１，４−オキサジン化合物が精神病、鬱病など
に有用である旨開示されている。国際公開ＷＯ９５／０
８５３３号公報にはＮ−（３−ピロリジニル）ベンズア
ミド誘導体がＤ₃ 受容体および／またはドーパミンＤ₄
受容体に親和性を有し、精神分裂病などの中枢用剤とし
て有用であり、さらに末梢のＤ₃ 受容体に作用して降圧
剤、利尿剤などとしても有用であることが記載されてい
る。

【０００９】また、特開平３−７２５７号公報、特開平
４−１０３５７２号公報および特開平６−１００５５６
号公報には、向精神病薬として４−フェニルピリジン誘
導体が、特開平４−１０３５８０号公報には、降圧剤と
して４−フェニルピリジン誘導体が、米国特許第３５５
５０３４号明細書には、中枢用剤として１，６−ナフチ
リジン誘導体がそれぞれ開示されている。しかし、これ
らの化合物のＤ₃ 受容体に対する親和性は検討されてい
ない。

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】本発明はＤ₂ 受容体と
比較してＤ₃ 受容体に対してより親和性を有し、錐体外
路症状、内分泌異常などの副作用のない中枢用剤、特に
精神分裂病、分裂情動性障害、器質性精神障害、感情障
害、不安、睡眠障害、鬱病、精神病性の鬱病、薬物乱用
あるいは薬物（コカインなど）依存による精神運動機能
障害、嗜癖、人格障害、パーキンソン病あるいは晩発性
ジスキネジーなどの運動障害、精神安定剤によるパーキ
ンソニズム、記憶障害、躁病、概日周期障害、小児・思
春期における精神医学的障害、高齢者における問題行
動、痴呆、性障害（インポテンツなど）などの予防また
は治療薬、既存の抗パーキンソン病薬の副作用治療薬、
あるいは制吐剤、特に消化管由来の悪心・嘔吐に対する
治療薬として有用な化合物を提供することを目的とす
る。

【００１１】

【課題を解決するための手段】本発明者らは以上の点に
鑑み鋭意研究を重ねた結果、新規な縮合ピリジン化合物
がＤ₂ 受容体と比較してＤ₃ 受容体に対してより親和性
を有することを見い出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は（１）一般式

【００１２】

【化４】

【００１３】［式中、Ｒ¹ 、Ｒ² は同一または異なっ
て、それぞれ水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミ
ノ、アルキルまたはアルコキシを示し、Ｒ³ は水素、ア
ルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、置
換基を有していてもよいアリール、置換基を有してもよ
いアリールアルキル、アシルまたはアルコキシカルボニ
ルを示し、−Ｘ−は式−Ｓ（Ｏ）m −（式中、ｍは０、
１または２を示す）または−Ｎ（Ｒ⁴ ）−（式中、Ｒ⁴
は水素、アルキル、置換基を有してもよいアリールアル
キル、ヘテロアリールアルキル、アシル、アルキルスル
ホニル、カルバモイルまたはアルキルカルバモイルを示
す）を示し、ｎは０または１を示す。］により表される
縮合ピリジン化合物またはその医薬上許容しうる塩、
（２）一般式

【００１４】

【化５】

【００１５】［式中、Ｒ¹ 、Ｒ² は同一または異なっ
て、それぞれ水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミ
ノ、アルキルまたはアルコキシを示し、Ｒ³ は水素、ア
ルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、置
換基を有していてもよいアリール、置換基を有してもよ
いアリールアルキル、アシルまたはアルコキシカルボニ
ルを示し、ｍは０、１または２を示し、ｎは０または１
を示す。］により表される前記（１）記載の縮合ピリジ
ン化合物またはその医薬上許容しうる塩、（３）一般式

【００１６】

【化６】

【００１７】［式中、Ｒ¹ 、Ｒ² は同一または異なっ
て、それぞれ水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミ
ノ、アルキルまたはアルコキシを示し、Ｒ³ は水素、ア
ルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、置
換基を有していてもよいアリール、置換基を有してもよ
いアリールアルキル、アシルまたはアルコキシカルボニ
ルを示し、Ｒ⁴ は水素、アルキル、置換基を有してもよ
いアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アシ
ル、アルキルスルホニル、カルバモイルまたはアルキル
カルバモイルを示す）を示す。］により表される前記
（１）記載の縮合ピリジン化合物またはその医薬上許容
しうる塩、（４）前記（１）から（３）に記載の縮合ピ
リジン化合物またはその医薬上許容しうる塩と医薬上許
容しうる担体からなる医薬組成物、（５）前記（１）か
ら（３）に記載の縮合ピリジン化合物またはその医薬上
許容しうる塩からなる医薬、（６）前記（１）から
（３）に記載の縮合ピリジン化合物またはその医薬上許
容しうる塩を有効成分とするＤ₃ 受容体遮断薬に関す
る。

【００１８】

【発明の実施の形態】本明細書における各記号で表わさ
れる基について、以下に説明する。Ｒ¹ 、Ｒ² における
ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を示し、特
にフッ素、塩素が好ましい。Ｒ¹ 、Ｒ² におけるアルキ
ルとは、炭素数１〜８個、好ましくは炭素数１〜４個の
直鎖または分枝鎖状のアルキルであって、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第
３級ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル
などを示し、特にメチルが好ましい。

【００１９】Ｒ¹ 、Ｒ² におけるアルコキシとは、炭素
数１〜８個、好ましくは炭素数１〜４個の直鎖または分
枝鎖状のアルコキシであって、メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、
第３級ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキ
シ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ
などを示す。

【００２０】Ｒ³ におけるアルキルとは、Ｒ¹ 、Ｒ² に
おけるアルキルと同義であり、特にメチル、エチルが好
ましい。Ｒ³ におけるヒドロキシアルキルとは、炭素数
１〜４個のアルキル（メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチルなど）に
ヒドロキシが置換したものであって、ヒドロキシメチ
ル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３
−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、４−
ヒドロキシブチルなどを示し、特に２−ヒドロキシエチ
ルが好ましい。

【００２１】Ｒ³ におけるアルコキシアルキルとは、炭
素数１〜４個のアルキル（前記と同義）に炭素数１〜４
個のアルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第３級ブトキ
シなど）が置換したものであって、メトキシメチル、エ
トキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチ
ル、ブトキシメチル、ブトキシメチル、２−メトキシエ
チル、２−エトキシエチル、３−メトキシプロピル、４
−メトキシブチルなどを示す。

【００２２】Ｒ³ における置換基を有してもよいアリー
ルとは、置換基としてハロゲン（前記と同義）、ハロア
ルキル（トリフルオロメチル、トリクロロメチル、２，
２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロ
エチルなど）、炭素数１〜４個のアルキル（前記と同
義）、炭素数１〜４個のアルコキシ（前記と同義）から
選ばれる１〜３個を有していてもよいフェニルまたはナ
フチルなどを示し、具体的にはフェニル、４−クロロフ
ェニル、４−フルオロフェニル、４−トリフルオロメチ
ルフェニル、２−メチルフェニル、４−メトキシフェニ
ル、ナフチル、４−クロロ−１−ナフチル、２−メチル
−１−ナフチル、４−メトキシ−１−ナフチルなどがあ
げられ、特にフェニルが好ましい。

【００２３】Ｒ³ における置換基を有してもよいアリー
ルアルキルとは、炭素数１〜４個のアルキル（前記と同
義）にアリール（前記と同義）が置換したものであっ
て、さらに置換基としてハロゲン（前記と同義）、ハロ
アルキル（前記と同義）、炭素数１〜４個のアルキル
（前記と同義）、炭素数１〜４個のアルコキシ（前記と
同義）から選ばれる１〜３個を有していてもよい。具体
的にはベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルエ
チル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、４
−クロロベンジル、４−フルオロベンジル、４−トリフ
ルオロメチルベンジル、４−メチルベンジル、４−メト
キシベンジル、２−（４−クロロフェニル）エチル、２
−（４−フルオロフェニル）エチル、２−（３−トリフ
ルオロメチルフェニル）エチル、２−（４−メチルフェ
ニル）エチル、２−（４−メトキシフェニル）エチル、
２−ナフチルメチル、ジフェニルメチルなどがあげら
れ、特にベンジルが好ましい。

【００２４】Ｒ³ におけるアシルとは、アリール（前記
と同義）あるいはシクロアルキル（シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）に
より置換していてもよい炭素数１〜５個のアルカノイ
ル、またはベンゾイルであり、さらに当該アシルはベン
ゼン環上にハロゲン（前記と同義）、炭素数１〜４個の
アルキル（前記と同義）、炭素数１〜４個のアルコキシ
（前記と同義）から選ばれる置換基を少なくとも１個有
していてもよく、またアルカノイルはハロゲン（前記と
同義）により置換していてもよい。具体的にはホルミ
ル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ピバロイル、
ベンゾイル、フェニルアセチル、フェニルプロピオニ
ル、フェニルブチリル、ベンゾイル、１−ナフトイル、
２−ナフトイル、シクロヘキサンカルボニル、トリフル
オロアセチル、４−クロロベンゾイル、４−フルオロベ
ンゾイル、４−メチルベンゾイル、４−メトキシベンゾ
イル、４−クロロフェニルアセチル、４−フルオロフェ
ニルアセチル、４−メチルフェニルアセチル、４−メト
キシフェニルアセチルなどがあげられる。

【００２５】Ｒ³ におけるアルコキシカルボニルとは、
アルコキシ部が炭素数１〜４個のアルコキシカルボニル
であって、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブ
トキシカルボニル、第３級ブトキシカルボニルなどを示
す。Ｒ⁴ におけるアルキルとは、Ｒ¹ 、Ｒ² におけるア
ルキルと同義であり、特にメチルが好ましい。

【００２６】Ｒ⁴ における置換基を有していてもよいア
リールアルキルとは、Ｒ¹ 、Ｒ² における置換基を有し
ていてもよいアリールアルキルと同義であり、特にベン
ジル、２−フェニルエチルが好ましい。Ｒ⁴ におけるヘ
テロアルールアルキルとは、ピリジルメチル、２−ピリ
ジルエチル、フリルメチル、２−フリルエチル、チエニ
ルメチル、２−チエニルエチルなどを示す。

【００２７】Ｒ⁴ におけるアシルとは、Ｒ³ におけるア
シルと同義であり、特にアセチル、ベンゾイル、トリフ
ルオロアセチル、シクロヘキサンカルボニル、４−フル
オロベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルが好
ましい。Ｒ⁴ におけるアルキルスルホニルとは、アルキ
ル部が炭素数１〜４個であるアルキルスルホニルであっ
て、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルス
ルホニル、ブチルスルホニルなどを示し、特にメチルス
ルホニルが好ましい。

【００２８】Ｒ⁴ におけるアルキルカルバモイルとは、
炭素数１〜４個のアルキル（前記と同義）が１ないし２
個置換したカルバモイルであって、メチルカルバモイ
ル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ブチ
ルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカル
バモイル、ジプロピルカルバモイルなどを示し、特にジ
メチルカルバモイルが好ましい。

【００２９】本発明化合物の医薬上許容しうる塩として
は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、ヨウ素酸、リン酸、硝
酸、硫酸、炭酸など）、有機酸（ギ酸、酢酸、乳酸、プ
ロピオン酸、マロン酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル
酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、クエン
酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸、カンファースルホン酸、グルタミン酸な
ど）などとの酸付加塩があげられる。また、本発明化合
物は結晶化を目的としてシュウ酸塩とすることもでき
る。さらに、本発明化合物の水和物（１水和物、１／４
水和物、１／２水和物、３／２水和物、５／２水和物な
ど）、溶媒和物（エタノール和物など）、Ｎ−オキシド
化合物も本発明に包含される。

【００３０】本発明化合物が不斉原子を有する場合には
少なくとも２種類の光学異性体が存在する。本発明はこ
れらの光学異性体およびそのラセミ体も包含される。本
発明化合物は種々の文献既知の方法によっても合成可能
であるが、例えば以下の方法により製造することができ
る。 方法１

【００３１】

【化７】

【００３２】（式中、Ｙはハロゲン（塩素、臭素など）
を示し、他の記号は前記と同義である。） 本発明の一般式（Ｉ）により表される化合物（以下、化
合物（Ｉ）という）は一般式（ＩＶ）で表される化合物
（以下、化合物（ＩＶ）という）を、一般式（Ｖ）で表
される化合物（以下、化合物（Ｖ）という）と反応させ
ることによって得られる。反応は、ベンゼン、トルエ
ン、エタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチル
イミダゾリジノン、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどの
溶媒の存在下または非存在下、通常室温〜２００℃で１
〜４８時間で行われる。本反応は炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、トリエチルアミンなどの塩基の存在下行われ
るのが好ましいが、化合物（Ｖ）を過剰量用いることに
より代用することもできる。また、化合物（ＩＶ）にお
いてＹが塩素または臭素である化合物を用いる場合に
は、ヨウ化カリウムなどを添加することにより反応が円
滑に進行する。

【００３３】方法２

【００３４】

【化８】

【００３５】［式中、Ｚはハロゲン（塩素、臭素、ヨウ
素など）、アセトキシ、メタンスルホニルオキシ、パラ
トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホ
ニルオキシなどの脱離基を示し、Ｒ⁵ はアルキル、ヒド
ロキシアルキル、アルコキシアルキル、置換基を有して
いてもよいアリール、置換基を有してもよいアリールア
ルキル、アシルまたはアルコキシカルボニルを示し、他
の記号は前記と同義である。］ 化合物（Ｉ）において、Ｒ³ が水素である一般式（Ｖ
Ｉ）により表される化合物を用いて、一般式（ＶＩＩ）
により表される化合物と反応させることにより化合物
（Ｉ’）を得ることができる。反応は、ベンゼン、トル
エン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、クロロホル
ム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、ジメチルイミダゾリジノン、Ｎ−メチル
−２−ピロリドンなどの溶媒の存在下または非存在下、
好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチル
アミンなどの塩基の存在下、通常室温〜１８０℃で１〜
２４時間で行われる。

【００３６】方法３

【００３７】

【化９】

【００３８】（式中、各記号は前記と同義である。） 化合物（Ｉ）において、−Ｘ−が−ＳＯ−である一般式
（ＩＩ−ｂ）により表される化合物（以下、化合物（Ｉ
Ｉ−ｂ）という）は、化合物（Ｉ）において、−Ｘ−が
−Ｓ−である一般式（ＩＩ−ａ）により表される化合物
を酸化することによって得られる。本反応は、溶媒とし
て酢酸、ギ酸、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、水
などの存在下、過酸化水素、メタクロロ過安息香酸、過
酢酸、亜臭素酸ナトリウムなどの酸化剤を用いて０℃か
ら溶媒の沸点付近で行うことができる。さらに、−Ｘ−
が−ＳＯ₂ −である一般式（ＩＩ−ｃ）により表される
化合物は、化合物（ＩＩ−ｂ）を上記と同様の方法によ
って酸化することにより得ることができる。

【００３９】方法３’：化合物（ＩＩ−ｂ）において、
その光学活性なスルホキシド化合物は、特開平３−２５
１５８６号公報に記載された方法に準じて製造すること
ができる。

【００４０】

【化１０】

【００４１】（式中、各記号は前記と同義である。） すなわち、化合物（ＩＩ−ｂ¹ ）または化合物（ＩＩ−
ｂ² ）は化合物（ＩＩ−ａ）を一般式 Ｔｉ（ＯＲ）₄ （ＸＩＩ） （式中、Ｒはメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、第３級ブチルなどの炭素数１〜４個のアル
キルを示す。）により表される化合物、キラルな酒石酸
ジアルキルエステル（たとえば、（＋）−酒石酸ジエチ
ル、（−）−酒石酸ジエチル、（＋）−酒石酸ジイソプ
ロピル、（−）−酒石酸ジイソプロピル）および必要に
応じて酸（塩酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など）
の存在下、第３級ハイドロパーオキサイド（第３級ブチ
ルハイドロパーオキサイド、クメンハイドロパーオキサ
イド、第３級アミルハイドロパーオキサイド、第３級オ
クチルハイドロパーオキサイドなど）を用いて酸化する
ことにより製造することができる。本反応は窒素雰囲気
下、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ベンゼ
ン、トルエンなどの溶媒中、−７８℃から室温で、１時
間から２４時間行われる。なお、反応は水の共存下で行
ってもよい。

【００４２】方法４

【００４３】

【化１１】

【００４４】（式中、Ｒ⁶ はベンジル、エトキシカルボ
ニルなどのアミノ基の保護基を示し、他の記号は前記と
同義である。） 化合物（Ｉ）において、−Ｘ−が−Ｎ（Ｒ⁴ ）−、ｎが
１、Ｒ⁴ が水素である一般式（ＩＩＩ−ｂ）により表さ
れる化合物（以下、化合物（ＩＩＩ−ｂ）という）は、
一般式（ＩＩＩ−ａ）により表される化合物（以下、化
合物（ＩＩＩ−ａ）という）を脱保護することによって
得ることができる。化合物（ＩＩＩ−ａ）において、Ｒ
⁶ がベンジルである化合物の場合、メタノール、エタノ
ールなどの溶媒中、白金、パラジウムなどの存在下接触
的水素添加を行うか、ヒドラジンを用いた加水素分解に
より行うことができる。反応は、通常室温から１００℃
で１０分から２４時間で行われる。また、化合物（ＩＩ
Ｉ−ａ）において、Ｒ⁶ がエトキシカルボニルである化
合物の場合、メタノール、エタノールなどの水に混和す
る溶媒の存在下、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムな
どの塩基、または塩酸、硫酸などの酸存在下、室温〜９
０℃で加水分解することによって行うことができる。

【００４５】方法５

【００４６】

【化１２】

【００４７】［式中、Ｚはハロゲン（塩素、臭素、ヨウ
素など）、メタンスルホニルオキシ、パラトルエンスル
ホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシな
どの脱離基を示し、Ｒ⁷ はアルキル、置換基を有しても
よいアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アシ
ル、アルキルスルホニル、カルバモイルまたはアルキル
カルバモイルを示し、他の記号は前記と同義である。］ 化合物（Ｉ）において、−Ｘ−が−Ｎ（Ｒ⁴ ）−、ｎ＝
１、Ｒ⁴ がアルキル、置換基を有してもよいアリールア
ルキル、ヘテロアリールアルキル、アシル、アルキルス
ルホニル、カルバモイルまたはアルキルカルバモイルで
ある場合、化合物（ＩＩＩ−ｂ）と、一般式（ＶＩＩ
Ｉ）により表される化合物を反応させることによって得
ることができる。反応は、ベンゼン、トルエン、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、ジメチルイミダゾリジノン、Ｎ−
メチル−２−ピロリドンなどの溶媒中、好ましくは炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミンなどの塩
基の存在下、通常室温〜１８０℃で１〜２４時間で行わ
れる。

【００４８】本発明の化合物を合成する上で原料となる
化合物（ＩＶ）は、以下の方法で製造することができ
る。 方法６

【００４９】

【化１３】

【００５０】（式中、記号は前記と同義である。） 化合物（ＩＶ）は、一般式（ＩＸ）で表される化合物
（以下、化合物（ＩＸ）という）を、例えば、二塩化フ
ェニルホスホン酸、オキシ塩化リン、三塩化リン、五塩
化リン、三臭化リンなどのハロゲン化剤を用いてハロゲ
ン化することによって得られる。反応は通常、溶媒の非
存在下、１００〜２００℃で１〜１０時間で行われる。

【００５１】方法７

【００５２】

【化１４】

【００５３】（式中、記号は前記と同義である。） 化合物（ＩＸ）は、一般式（Ｘ）により表される化合物
と、一般式（ＸＩ）により表される化合物を反応させる
ことによって得られる。反応は通常、ポリリン酸中、５
０〜２００℃で１〜２４時間で行われる。このようにし
て得られる本発明化合物は再結晶法、カラムクロマト法
などの常法により単離精製することができる。得られた
生成物がラセミ体であるときには、例えば光学活性な酸
との塩の分別再結晶により、もしくは光学活性な担体を
充填したカラムを用いることにより、所望の光学活性体
に分割することができる。個々のジアステレイマーは分
別結晶化、カラムクロマトグラフィーなどの公知の手段
によって分離することができる。また、光学活性な原料
化合物を用いることによって、光学活性体を製造するこ
ともできる。また、立体異性体は再結晶法、カラムクロ
マト法などにより単離することができる。

【００５４】本発明の縮合ピリジン化合物またはその医
薬上許容しうる塩は、Ｄ₂ 受容体と比較してＤ₃ 受容体
により親和性を有し、錐体外路障害、内分泌異常（高プ
ロラクチン血症、無月経など）などの副作用が軽減され
た中枢用剤として期待され、精神分裂病、分裂情動性障
害、器質性精神障害、感情障害、不安、睡眠障害、鬱
病、精神病性の鬱病、薬物乱用あるいは薬物（コカイン
など）依存による精神運動機能障害、嗜癖、人格障害、
パーキンソン病あるいは遅発性ジスキネジーなどの運動
障害、精神安定剤によるパーキンソニズム、記憶障害、
躁病、概日周期障害、小児・思春期における精神医学的
障害、高齢者における問題行動、痴呆、性障害（インポ
テンツなど）などの予防または治療薬、既存の抗パーキ
ンソン病薬の副作用治療薬、あるいは制吐剤、特に消化
管由来の悪心・嘔吐に対する治療薬として有用である。

【００５５】本発明化合物を医薬として用いる場合、本
発明化合物を製薬上許容しうる担体（賦形剤、結合剤、
崩壊剤、矯味剤、矯臭剤、乳化剤、希釈剤、溶解補助剤
など）と混合して得られる医薬組成物を、通常の方法に
従って製剤化して得られる錠剤、ピル剤、カプセル剤、
顆粒剤、散剤、シロップ剤、エマルジョン剤、エリキシ
ル剤、懸濁剤、溶液剤、注射剤、点滴剤、あるいは坐剤
などの形態で経口的または非経口的に投与することがで
きる。

【００５６】本明細書において、非経口とは皮下注射、
静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、あるいは点滴法
などを含むものである。注射用調剤、たとえば無菌注射
用水性懸濁物あるいは油性懸濁物は、適当な分散化剤ま
たは湿化剤および懸濁剤を用いて当該分野で知られた方
法で調整することができる。その無菌注射用調剤は、ま
た、例えば水溶液などの非毒性の非経口投与することの
できる希釈剤あるいは溶剤中の無菌の注射のできる溶液
または懸濁液であってもよい。使用することのできるベ
ーヒクルあるいは溶剤として許されるものとしては、
水、リンゲル液、など張食塩液などが挙げられる。さら
に、通常溶剤または懸濁化溶媒として無菌の不揮発性油
も用いることができる。このためには、いかなる不揮発
性油も脂肪酸も使用でき、天然あるいは合成あるいは半
合成の脂肪性油または脂肪酸、そして天然あるいは合成
あるいは半合成のモノあるいはジあるいはトリグリセリ
ド類も含められる。直腸投与用の坐剤は、その薬物と適
当な非刺激性の補形剤、たとえば、ココアバターやポリ
エチレングリコール類といった常温では固体であるが、
腸管内の温度では液体で、直腸内で融解し、薬物を放出
するものなどと混合して製造することができる。

【００５７】経口投与用の固形投与剤型としては、粉
剤、顆粒剤、錠剤、ピル剤、カプセル剤などの上記した
ものが挙げられる。そのような剤形において、活性成分
化合物は少なくとも一つの添加物、たとえばショ糖、乳
糖、セルロース糖、マニトール、マルチトール、デキス
トラン、デンプン類、寒天、アルギネート類、キチン
類、キトサン類、ペクチン類、トラガントガム類、アラ
ビヤゴム類、ゼラチン類、コラーゲン類、カゼイン、ア
ルブミン、合成あるいは半合成のポリマー類またはグリ
セリド類と混合することができる。このような剤形物
は、また、通常のように、さらなる添加物を含むことが
でき、たとえば不活性希釈剤、マグネシウムステアレー
トなどの滑沢剤、パラベン類、ソルビン類などの保存
剤、アスコルビン酸、α−トコフェロール、システイン
なごの抗酸化剤、崩壊剤、結合剤、増粘剤、緩衝剤、甘
味付与剤、フレーバー付与剤、パーフューム剤などが挙
げられる。錠剤およびピル剤はさらにエンテリックコー
ティングされて製造されることもできる。経口投与用の
薬剤は、医薬として許容されるエマルジョン剤、シロッ
プ剤、エリキシル剤、懸濁剤、溶液剤などが挙げられ、
それらは当該分野で普通に用いられる不活性希釈剤、た
とえば水などを含んでもよい。

【００５８】投与量は、年齢、体重、一般的健康状態、
性別、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、薬物の組
み合わせ、患者のその時の治療を行っている病状の程度
に応じ、それらあるいはその他の要因を考慮して決めら
れる。本発明化合物、その光学異性体またはその医薬上
許容される塩は、低毒性で安全に使用することができ、
その１日の投与量は、患者の状態や体重、化合物の種
類、投与経路などによって異なるが、たとえば非経口的
には皮下、静脈内または直腸内に、約０．０１〜５０ｍ
ｇ／人／日、好ましくは０．０１〜２０ｍｇ／人／日投
与され、また経口的には約０．０１〜１５０ｍｇ／人／
日、好ましくは０．０１〜１００ｍｇ／人／日投与され
ることが好ましい。

【００５９】

【実施例】以下、本発明を原料調製例および実施例なら
びに製剤処方例により具体的に説明するが、本発明はこ
れらにより何ら限定されるものではない。 原料調製例１

【００６０】

【化１５】

【００６１】テトラヒドロチオピラン−４−オン２ｇ、
ベンゾイルアセトニトリル２．５ｇ、７５％ポリリン酸
２５ｍｌの混合物を１００〜１１０℃で２時間撹拌し
た。冷後、反応液を氷水に注ぎ、撹拌した後、析出した
結晶を濾取した。濾取した結晶をクロロホルムに溶解
し、水洗した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。これを
濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製することにより、４−フェニル−１，５，７，８−
テトラヒドロチオピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−２−
オン１．２ｇを得た。融点２７５℃ 原料調製例２

【００６２】

【化１６】

【００６３】テトラヒドロチオピラン−４−オン２０
ｇ、４−フルオロベンゾイルアセトニトリル３４ｇ、７
５％ポリリン酸２００ｍｌの混合物を１００〜１１０℃
で１．５時間撹拌した。冷後、反応液を氷水に注ぎ、撹
拌した後、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗し、
硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣に酢酸エチ
ルを加え、析出結晶を濾取することにより、４−（４−
フルオロフェニル）−１，５，７，８−テトラヒドロチ
オピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−２−オン１０ｇを得
た。融点２８５〜２９２℃ 原料調製例３

【００６４】

【化１７】

【００６５】テトラヒドロチオピラン−４−オン１０
ｇ、４−クロロベンゾイルアセトニトリル１３．９ｇ、
７５％ポリリン酸１００ｍｌの混合物を１００〜１１０
℃で５時間撹拌した。冷後、反応液を氷水に注ぎ、撹拌
した後、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗し、硫
酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣に酢酸エチル
を加え、析出結晶を濾取することにより、４−（４−ク
ロロフェニル）−１，５，７，８−テトラヒドロチオピ
ラノ［４，３−ｂ］ピリジン−２−オン４．４ｇを得
た。融点２５４〜２５７℃（分解） 原料調製例４

【００６６】

【化１８】

【００６７】テトラヒドロチオピラン−４−オン１０
ｇ、４−メチルベンゾイルアセトニトリル１２．３ｇ、
７５％ポリリン酸１２０ｍｌの混合物を１００〜１１０
℃で２時間撹拌した。冷後、反応液を氷水に注ぎ、撹拌
した後、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗し、硫
酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣に酢酸エチル
を加え、析出結晶を濾取することにより、４−（４−メ
チルフェニル）−１，５，７，８−テトラヒドロチオピ
ラノ［４，３−ｂ］ピリジン−２−オン４．４ｇを得
た。融点２３２〜２３５℃（分解） 原料調製例５

【００６８】

【化１９】

【００６９】テトラヒドロチオフェン−３−オン２５
ｇ、ベンゾイルアセトニトリル３５ｇ、７５％ポリリン
酸２５０ｍｌの混合物を１００〜１１０℃で１．５時間
撹拌した。冷後、反応液を氷水に注ぎ、撹拌した後、ク
ロロホルムで抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトで精製することにより、７−フェニル−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オ
ン５．４ｇを得た。融点２２８℃（分解） 原料調製例６

【００７０】

【化２０】

【００７１】１−エトキシカルボニル−４−ピペリドン
５ｇ，ベンゾイルアセトニトリル４．２ｇ、７５％ポリ
リン酸５０ｍｌの混合物を１００〜１１０℃で１．５時
間撹拌した。冷後、反応液を氷水に注ぎ、撹拌した後、
析出結晶を濾過した。濾取した結晶を酢酸エチルに溶解
した後、炭酸カリウム水溶液にて洗浄し、硫酸マグネシ
ウムにて乾燥後、濃縮した。残渣にジイソプロピルエー
テルを加え、析出結晶を濾取することによって、６−エ
トキシカルボニル−４−フェニル−５，６，７，８−テ
トラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
２．９ｇを得た。融点１９８℃ 原料調製例７

【００７２】

【化２１】

【００７３】１−ベンジル−４−ピペリドン２０ｇ，ベ
ンゾイルアセトニトリル１５ｇ、７５％ポリリン酸３０
０ｍｌの混合物を１２０〜１４０℃で４．５時間撹拌し
た。冷後、反応液を氷水に注ぎ、水酸化ナトリウムにて
塩基性にし、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗
し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去し
た。得られた残渣に酢酸エチルを加えることにより、６
−ベンジル−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン２７ｇ
を得た。融点２２７℃（分解） 原料調製例８

【００７４】

【化２２】

【００７５】１−ベンジル−４−ピペリドン８０ｇ、４
−フルオロベンゾイルアセトニトリル７０ｇ、７５％ポ
リリン酸５００ｍｌの混合物を１２０〜１４０℃で３．
５時間撹拌した。冷後、反応液を氷水に注ぎ、水酸化ナ
トリウムで塩基性にし、クロロホルムで抽出した。有機
層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残
渣に酢酸エチルを加え、析出結晶を濾取することによ
り、６−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）−
５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン
−２（１Ｈ）−オン１１４．２ｇを得た。融点２０９〜
２１０℃（分解） 原料調製例９

【００７６】

【化２３】

【００７７】１−ベンジル−４−ピペリドン１５．５
ｇ、４−クロロベンゾイルアセトニトリル１５ｇ、７５
％ポリリン酸１００ｍｌの混合物を１２０〜１５０℃で
４時間撹拌した。冷後、反応液を氷水に注ぎ、水酸化ナ
トリウムで塩基性にし、クロロホルムで抽出した。有機
層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残
渣に酢酸エチルを加え、析出結晶を濾取することによ
り、６−ベンジル−４−（４−クロロフェニル）−５，
６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２
（１Ｈ）−オン１７．４ｇを得た。融点２２５〜２２８
℃ 原料調製例１０

【００７８】

【化２４】

【００７９】１−ベンジル−４−ピペリドン１５．５
ｇ、２−クロロベンゾイルアセトニトリル１５ｇ、７５
％ポリリン酸１００ｍｌの混合物を１２０〜１５０℃で
４．５時間撹拌した。冷後、反応液を氷水に注ぎ、水酸
化ナトリウムで塩基性にし、クロロホルムで抽出した。
有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し
た。残渣に酢酸エチルを加え、析出結晶を濾取すること
により、６−ベンジル−４−（２−クロロフェニル）−
５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン
−２（１Ｈ）−オン１０ｇを得た。融点２３７〜２４０
℃（分解） 原料調製例１１

【００８０】

【化２５】

【００８１】原料調製例６で得られた６−エトキシカル
ボニル−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ
−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン３ｇ、水酸
化ナトリウム２ｇ、水１０ｍｌ、エタノール３０ｍｌの
混合物を１７時間撹拌還流した。冷後、反応液を濃縮
し、水を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を
水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮することによ
り、４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−
１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン１．８ｇを得
た。２４５〜２４８℃分解 原料調製例１２

【００８２】

【化２６】

【００８３】原料調製例１１で得られた４−フェニル−
５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン
−２（１Ｈ）−オン１．８ｇ、ヨウ化メチル１．１ｇ、
炭酸カリウム１．１ｇ、ジメチルホルムアミド１３０ｍ
ｌの混合物を室温で一夜撹拌した。反応液を濃縮し、水
を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによ
り、６−メチル−４−フェニル−５，６，７，８−テト
ラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
０．７４ｇを得た。融点２３２〜２３５℃（分解） 原料調製例１３

【００８４】

【化２７】

【００８５】原料調製例１で得られた４−フェニル−
１，５，７，８−テトラヒドロチオピラノ［４，３−
ｂ］ピリジン−２−オン１．２ｇ、二塩化フェニルホス
ホン酸２．５ｍｌの混合物を１６５℃で１時間撹拌し
た。冷後、反応液をクロロホルムに溶解し、氷水に注
ぎ、撹拌した後、アンモニア水で塩基性にし、クロロホ
ルムで抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで
乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製することにより、２−クロロ−４−フェ
ニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ［４，３−
ｂ］ピリジン１．２ｇを得た。

【００８６】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：２．８１
−３．５２（ｍ，４Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），７．
０１−７．７６（ｍ，６Ｈ） 原料調製例１４

【００８７】

【化２８】

【００８８】原料調製例２で得られた４−（４−フルオ
ロフェニル）−１，５，７，８−テトラヒドロチオピラ
ノ［４，３−ｂ］ピリジン−２−オン３．５ｇ、二塩化
フェニルホスホン酸１０ｍｌの混合物を１５０〜１６０
℃で６．５時間撹拌した。冷後、反応液をクロロホルム
に溶解し、氷水に注ぎ、撹拌した後、アンモニア水で塩
基性にし、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗し、
硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、２
−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−７，８−ジ
ヒドロ−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｂ］ピリジン３．
７ｇを得た。

【００８９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：２．９８
−３．０２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．２３−
３．２８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．６１
（ｓ，２Ｈ），７．１０−７．３０（ｍ，５Ｈ） 原料調製例１５

【００９０】

【化２９】

【００９１】原料調製例３で得られた４−（４−クロロ
フェニル）−１，５，７，８−テトラヒドロチオピラノ
［４，３−ｂ］ピリジン−２−オン４．４ｇ、二塩化フ
ェニルホスホン酸１８ｍｌの混合物を１６０〜１７０℃
で３．５時間撹拌した。冷後、反応液をクロロホルムに
溶解し、氷水に注ぎ、撹拌した後、アンモニア水で塩基
性にし、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗し、硫
酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製することにより、２−
クロロ−４−（４−クロロフェニル）−７，８−ジヒド
ロ−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｂ］ピリジン４．６ｇ
を得た。

【００９２】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：２．９７
−３．０２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．２３−
３．２８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．６０
（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．
４７（ｍ，４Ｈ） 原料調製例１６

【００９３】

【化３０】

【００９４】原料調製例４で得られた４−（４−メチル
フェニル）−１，５，７，８−テトラヒドロチオピラノ
［４，３−ｂ］ピリジン−２−オン４．４ｇ、二塩化フ
ェニルホスホン酸１５ｍｌの混合物を１６０〜１７０℃
で２．５時間撹拌した。冷後、反応液をクロロホルムに
溶解し、氷水に注ぎ、撹拌した後、アンモニア水で塩基
性にし、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗し、硫
酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製することにより、２−
クロロ−４−（４−メチルフェニル）−７，８−ジヒド
ロ−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｂ］ピリジン３．６ｇ
を得た。

【００９５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：２．４２
（ｓ，３Ｈ），２．９７−３．０２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ），３．２３−３．２８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ），３．６５（ｓ，２Ｈ），７．１１−７．
２９（ｍ，５Ｈ） 原料調製例１７

【００９６】

【化３１】

【００９７】原料調製例５で得られた７−フェニル−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジ
ン−５−オン３．７ｇ、二塩化フェニルホスホン酸１５
ｍｌの混合物を１６０〜１７０℃で２時間撹拌した。冷
後、反応液をクロロホルムに溶解し、氷水に注ぎ、撹拌
した後、アンモニア水で塩基性にし、クロロホルムで抽
出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製することにより、５−クロロ−７−フェニル−
２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン１．５
ｇを得た。

【００９８】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：３．３１
−３．４９（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．
４３−７．５７（ｍ，５Ｈ） 原料調製例１８

【００９９】

【化３２】

【０１００】原料調製例７で得られた６−ベンジル−４
−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−
ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン２７ｇ、二塩化フェニ
ルホスホン酸９０ｍｌの混合物を１６０〜１７０℃で２
時間撹拌した。冷後、反応液をクロロホルムに溶解した
後、氷水に注ぎ、撹拌し、アンモニア水で塩基性にした
後、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗し、硫酸マ
グネシウムで乾燥後、濃縮することにより、６−ベンジ
ル−２−クロロ−４−フェニル−５，６，７，８−テト
ラヒドロ−１，６−ナフチリジン２８．５ｇを得た。融
点１４７〜１４８℃ 原料調製例１９

【０１０１】

【化３３】

【０１０２】原料調製例８で得られた６−ベンジル−４
−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン４０
ｇ、二塩化フェニルホスホン酸５０ｍｌの混合物を１５
０〜１６０℃で７時間撹拌した。冷後、反応液をクロロ
ホルムに溶解し、氷水に注ぎ、撹拌した後、アンモニア
水で塩基性にし、クロロホルムで抽出した。有機層を水
洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによ
り、６−ベンジル−２−クロロ−４−（４−フルオロフ
ェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナ
フチリジン４０．７ｇを得た。融点１２８〜１３１℃ 原料調製例２０

【０１０３】

【化３４】

【０１０４】原料調製例９で得られた６−ベンジル−４
−（４−クロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン１７．
４ｇ、二塩化フェニルホスホン酸３０ｍｌの混合物を１
５０〜１６０℃で６時間撹拌した。冷後、反応液をクロ
ロホルムに溶解し、氷水に注ぎ、撹拌した後、アンモニ
ア水で塩基性にし、クロロホルムで抽出した。有機層を
水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することに
より、６−ベンジル−２−クロロ−４−（４−クロロフ
ェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナ
フチリジン１８．１ｇを得た。

【０１０５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：２．７４
−２．７９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．０２−
３．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．５１
（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），７．００（ｓ，
１Ｈ），７．１７−７．４２（ｍ，９Ｈ） 原料調製例２１

【０１０６】

【化３５】

【０１０７】原料調製例１０で得られた６−ベンジル−
４−（２−クロロフェニル）−５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン１０
ｇ、二塩化フェニルホスホン酸２０ｍｌの混合物を１５
０〜１６０℃で７時間撹拌した。冷後、反応液をクロロ
ホルムに溶解し、氷水に注ぎ、撹拌した後、アンモニア
水で塩基性にし、クロロホルムで抽出した。有機層を水
洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによ
り、６−ベンジル−２−クロロ−４−（２−クロロフェ
ニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフ
チリジン７．９ｇを得た。

【０１０８】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：２．６４
−２．８７（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．０８（ｍ，２
Ｈ），３．３０−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．５１−
３．６５（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），７．１
２−７．４９（ｍ，９Ｈ） 原料調製例２２

【０１０９】

【化３６】

【０１１０】６−メチル−４−フェニル−５，６，７，
８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）
−オン０．７ｇ、二塩化フェニルホスホン酸３ｍｌの混
合物を１６０〜１７０℃で３．５時間撹拌した。冷後、
反応液をクロロホルムに溶解し、氷水に注ぎ、撹拌した
後、アンモニア水で塩基性にし、クロロホルムで抽出し
た。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮
することにより、２−クロロ−６−メチル−４−フェニ
ル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリ
ジン０．７ｇを得た。融点９０〜９３℃ 実施例１

【０１１１】

【化３７】

【０１１２】原料調製例１３で得られた２−クロロ−４
−フェニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ
［４，３−ｂ］ピリジン１．５ｇ、１−エチルピペラジ
ン５ｍｌ、ヨウ化カリウム０．９ｇの混合物を１７０℃
で９時間撹拌した。冷後、水を加え、クロロホルムで抽
出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製することにより、２−（４−エチルピペラジン−
１−イル）−４−フェニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−
チオピラノ［４，３−ｂ］ピリジンを得た。これに、シ
ュウ酸を加えてシュウ酸塩とし、含水エタノールから再
結晶することにより、対応するシュウ酸塩・１／４水和
物１．３ｇを得た。融点２１５〜２１７℃（分解） 実施例２

【０１１３】

【化３８】

【０１１４】実施例１で得られた２−（４−エチルピペ
ラジン−１−イル）−４−フェニル−７，８−ジヒドロ
−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｂ］ピリジン・シュウ酸
塩・１／４水和物０．５ｇの酢酸３０ｍｌ溶液に撹拌
下、３０％過酸化水素水０．１４ｇを加え、室温で２．
５時間撹拌した。反応液に水を加えた後、過剰量のハイ
ドロサルファイトナトリウム水溶液を加え、濃縮した。
残渣に水を加え、炭酸カリウムで塩基性とし、クロロホ
ルムで抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで
乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製することにより、２−（４−エチルピペ
ラジン−１−イル）−４−フェニル−７，８−ジヒドロ
−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−６−オキ
シドを得た。これに、シュウ酸を加えシュウ酸塩とし、
メタノールから再結晶することにより、対応するシュウ
酸塩・１／２水和物０．１ｇを得た。融点１９３〜１９
５℃（分解） 実施例３

【０１１５】

【化３９】

【０１１６】原料調製例１４で得られた２−クロロ−４
−（４−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ
−チオピラノ［４，３−ｂ］ピリジン５ｇ、ピペラジン
１５ｇ、ヨウ化カリウム３ｇ、Ｎ−メチル−２−ピロリ
ドン１０ｍｌの混合物を１２０〜１３０℃で１０時間撹
拌した。冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機
層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮すること
により、２−（１−ピペラジニル）−４−（４−フルオ
ロフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ
［４，３−ｂ］ピリジンを得た。これに、シュウ酸を加
えシュウ酸塩とし、含水メタノールから再結晶すること
により、対応するシュウ酸塩２．９ｇを得た。融点２１
６〜２１８℃（分解） 実施例４

【０１１７】

【化４０】

【０１１８】原料調製例１４で得られた２−クロロ−４
−（４−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ
−チオピラノ［４，３−ｂ］ピリジン２ｇ、１−メチル
ピペラジン１０ｍｌ、ヨウ化カリウム１．２ｇの混合物
を１４０〜１４５℃で２７時間撹拌した。冷後、水を加
え、析出した結晶を濾取した。酢酸エチルに溶解した
後、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製するこ
とにより、４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−
メチルピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロ−５
Ｈ−チオピラノ［４，３−ｂ］ピリジンを得た。これ
に、フマル酸を加えフマル酸塩とし、メタノールとアセ
トンの混合溶媒から再結晶することにより、対応するフ
マル酸塩０．２５ｇを得た。融点１８９〜１９１℃（分
解） 実施例５

【０１１９】

【化４１】

【０１２０】実施例４で得られた４−（４−フルオロフ
ェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−
７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｂ］ピ
リジン・フマル酸塩１．３ｇの酢酸３０ｍｌ溶液に撹拌
下、３０％過酸化水素水０．４５ｇを加え、室温で３時
間撹拌した。反応液に水を加えた後、過剰量のハイドロ
サルファイトナトリウム水溶液を加え、濃縮した。残渣
に水を加え、炭酸カリウムで塩基性とし、酢酸エチルで
抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製することにより、４−（４−フルオロフェニ
ル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７，
８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｂ］ピリジ
ン−６−オキシドを得た。これに、シュウ酸を加えシュ
ウ酸塩とし、含水エタノールから再結晶することによ
り、対応するシュウ酸塩０．６ｇを得た。融点２０８〜
２１１℃（分解） 実施例６

【０１２１】

【化４２】

【０１２２】実施例５で得られた４−（４−フルオロフ
ェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−
７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｂ］ピ
リジン−６−オキシド・シュウ酸塩１．２ｇのギ酸２０
ｍｌ溶液に撹拌下、３０％過酸化水素水０．６ｇを加
え、室温で一夜放置した。反応液に水を加えた後、過剰
量のチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、濃縮した。残渣
に水を加え、炭酸カリウムで塩基性とし、酢酸エチルで
抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製し、ついで酢酸エチルから再結晶することに
より、４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチ
ルピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−
チオピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−６，６−ジオキシ
ド０．２５ｇを得た。融点２０５〜２０７℃（分解） 実施例７

【０１２３】

【化４３】

【０１２４】原料調製例１４で得られた２−クロロ−４
−（４−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ
−チオピラノ［４，３−ｂ］ピリジン２ｇ、１−エチル
ピペラジン１０ｍｌ、ヨウ化カリウム１．２ｇの混合物
を１４０〜１４５℃で２７時間撹拌した。冷後、水を加
え、析出した結晶を濾取した。酢酸エチルに溶解した
後、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製するこ
とにより、２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−
４−（４−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ−５
Ｈ−チオピラノ［４，３−ｂ］ピリジンを得た。これ
に、シュウ酸を加えシュウ酸塩とし、メタノールから再
結晶することにより、対応するシュウ酸塩１．４ｇを得
た。融点２２６〜２２８℃（分解） 実施例８

【０１２５】

【化４４】

【０１２６】原料調製例１５で得られた２−クロロ−４
−（４−クロロフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−
チオピラノ［４，３−ｂ］ピリジン４．７ｇ、１−エチ
ルピペラジン２５ｍｌ、ヨウ化カリウム２．６ｇの混合
物を１４０℃で２８時間撹拌した。冷後、水を加え、ク
ロロホルムで抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製することにより、４−（４−クロ
ロフェニル）−２−（４−エチルピペラジン−１−イ
ル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ［４，３−
ｂ］ピリジンを得た。これに、フマル酸を加えフマル酸
塩とし、エタノールから再結晶することにより、対応す
るフマル酸塩３ｇを得た。融点１９７〜１９８℃（分
解） 実施例９

【０１２７】

【化４５】

【０１２８】実施例８で得られた４−（４−クロロフェ
ニル）−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−
７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｂ］ピ
リジン・フマル酸塩５．２ｇの酢酸５０ｍｌ溶液に撹拌
下、３０％過酸化水素水１．４ｇを加え、室温で６時間
撹拌した。反応液に水を加えた後、過剰量の亜硫酸ナト
リウム水溶液を加え、濃縮した。残渣に水を加え、酢酸
エチルで抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウム
で乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製することにより、４−（４−クロロフ
ェニル）−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−
７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｂ］ピ
リジン−６−オキシドを得た。これに、フマル酸を加え
フマル酸塩とし、酢酸エチルとエタノールの混合溶媒か
ら再結晶することにより、対応する３／２フマル酸塩
１．８ｇを得た。融点１９１〜１９２℃（分解） 実施例１０

【０１２９】

【化４６】

【０１３０】実施例９で得られた４−（４−クロロフェ
ニル）−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−
７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｂ］ピ
リジン−６−オキシド・３／２フマル酸塩０．９ｇのギ
酸２０ｍｌ溶液に撹拌下、３０％過酸化水素水０．５２
ｇを加え、室温で一夜放置した。反応液に水を加えた
後、過剰量の亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、濃縮し
た。残渣に水を加え、炭酸カリウムで塩基性とし、酢酸
エチルで抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウム
で乾燥後、濃縮することにより、４−（４−クロロフェ
ニル）−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−
７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｂ］ピ
リジン−６，６−ジオキシドを得た。これに、フマル酸
を加えフマル酸塩とし、エタノールから再結晶すること
により、対応するフマル酸塩・１／２水和物０．６７ｇ
を得た。融点１９６〜１９８℃（分解） 実施例１１

【０１３１】

【化４７】

【０１３２】原料調製例１６で得られた２−クロロ−４
−（４−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−
チオピラノ［４，３−ｂ］ピリジン３．６ｇ、１−エチ
ルピペラジン２０ｍｌ、ヨウ化カリウム２．２ｇの混合
物を１６０〜１７０℃で１８時間撹拌した。冷後、水を
加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗し、硫酸
マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製することにより、２−
（４−エチルピペラジン−１−イル）−４−（４−メチ
ルフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ
［４，３−ｂ］ピリジンを得た。これに、フマル酸を加
えフマル酸塩とし、エタノールから再結晶することによ
り、対応するフマル酸塩・１／２水和物２．１ｇを得
た。融点１７０〜１７２℃（分解） 実施例１２

【０１３３】

【化４８】

【０１３４】実施例１１で得られた２−（４−エチルピ
ペラジン−１−イル）−４−（４−メチルフェニル）−
７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｂ］ピ
リジン・フマル酸塩・１／２水和物３ｇの酢酸５０ｍｌ
溶液に撹拌下、３０％過酸化水素水０．９６ｇを加え、
室温で一夜放置した。反応液に水を加えた後、過剰量の
亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、濃縮した。残渣に水を
加え、炭酸カリウムで塩基性とし、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製した後、酢酸エチルから再結晶することにより、２−
（４−エチルピペラジン−１−イル）−４−（４−メチ
ルフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ
［４，３−ｂ］ピリジン−６−オキシド１．１ｇを得
た。融点１３８〜１３９℃ 実施例１３

【０１３５】

【化４９】

【０１３６】原料調製例１４で得られた２−クロロ−４
−（４−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ
−チオピラノ［４，３−ｂ］ピリジン３．９ｇ、１−ピ
ペラジンエタノール２５ｍｌ、ヨウ化カリウム２．２ｇ
の混合物を１４０〜１５０℃で１８．５時間撹拌した。
冷後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水
洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによ
り、４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（２−
ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−７，８−
ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｂ］ピリジンを
得た。これに、フマル酸を加えフマル酸塩とし、酢酸エ
チルから再結晶することにより、対応するフマル酸塩
２．３ｇを得た。融点１６７〜１６９℃（分解） 実施例１４

【０１３７】

【化５０】

【０１３８】実施例１３で得られた４−（４−フルオロ
フェニル）−２−｛４−（２−ヒドロキシエチル）−１
−ピペラジニル｝−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラ
ノ［４，３−ｂ］ピリジン・フマル酸塩０．４ｇの酢酸
５ｍｌ溶液に撹拌下、３０％過酸化水素水０．１２ｇを
加え、室温で８時間撹拌した。反応液に水を加えた後、
過剰量の亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、濃縮した。残
渣に水を加え、炭酸カリウムで塩基性とし、酢酸エチル
で抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製することにより、４−（４−フルオロフェニ
ル）−２−（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペ
ラジニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ
［４，３−ｂ］ピリジン−６−オキシドを得た。これ
に、フマル酸を加えフマル酸塩とし、酢酸エチルとエタ
ノールの混合溶媒から再結晶することにより、対応する
フマル酸塩０．１６ｇを得た。

【０１３９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：２．
４６−２．５７（ｍ，６Ｈ），２．８８−２．９９
（ｍ，４Ｈ），３．２０−３．８１（ｍ，８Ｈ），７．
２８−７．４３（ｍ，５Ｈ） 実施例１５

【０１４０】

【化５１】

【０１４１】原料調製例１７で得られた５−クロロ−７
−フェニル−２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピ
リジン５．５ｇ、１−エチルピペラジン２０ｍｌ、ヨウ
化カリウム３．７ｇの混合物を１５０〜１７０℃で２２
時間撹拌した。冷後、水を加え、クロロホルムで抽出し
た。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製することにより、５−（４−エチルピペラジン−１−
イル）−７−フェニル−２，３−ジヒドロチエノ［３，
２−ｂ］ピリジンを得た。これに、フマル酸を加えフマ
ル酸塩とし、メタノールから再結晶することにより、対
応するフマル酸塩３．６ｇを得た。融点１８９〜１９０
℃（分解） 実施例１６

【０１４２】

【化５２】

【０１４３】実施例１５で得られた５−（４−エチルピ
ペラジン−１−イル）−７−フェニル−２，３−ジヒド
ロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン・フマル酸塩４．６ｇ
の酢酸５０ｍｌ溶液に撹拌下、３０％過酸化水素水１．
６ｇを加え、室温で４時間撹拌した。反応液に水を加え
た後、過剰量の亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、濃縮し
た。残渣に水を加え、炭酸カリウムで塩基性とし、酢酸
エチルで抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウム
で乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製することにより、５−（４−エチルピ
ペラジン−１−イル）−７−フェニル−２，３−ジヒド
ロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−オキシドを得
た。これに、フマル酸を加えフマル酸塩とし、エタノー
ルとアセトンの混合溶媒から再結晶することにより、対
応するフマル酸塩２．１ｇを得た。融点１８５〜１８６
℃（分解） 実施例１７

【０１４４】

【化５３】

【０１４５】原料調製例２２で得られた２−クロロ−６
−メチル−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒド
ロ−１，６−ナフチリジン１．１ｇ，１−エチルピペラ
ジン５ｍｌ、ヨウ化カリウム０．７ｇの混合物を１７０
℃で８時間撹拌した。冷後、水を加え、クロロホルムで
抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製することにより、２−（４−エチルピペラジ
ン−１−イル）−６−メチル−４−フェニル−５，６，
７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンを得た。
これに、シュウ酸を加えシュウ酸塩とし、メタノールか
ら再結晶することにより、対応する２シュウ酸塩・１水
和物０．４ｇを得た。融点１８６〜１８８℃（分解） 実施例１８

【０１４６】

【化５４】

【０１４７】原料調製例１８で得られた６−ベンジル−
２−クロロ−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−１，６−ナフチリジン１３．５ｇ，１−エチルピ
ペラジン３０ｍｌ、ヨウ化カリウム９ｇの混合物を１５
０℃で１２．５時間撹拌した。冷後、水を加え、クロロ
ホルムで抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウム
で乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製することにより、６−ベンジル−２−
（４−エチルピペラジン−１−イル）−４−フェニル−
５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン
を得た。これに、シュウ酸を加えてシュウ酸塩とし、酢
酸エチルから再結晶することにより、対応する２シュウ
酸塩・１水和物１４ｇを得た。融点１４２〜１４３℃ 実施例１９

【０１４８】

【化５５】

【０１４９】実施例１８で得られた６−ベンジル−２−
（４−エチルピペラジン−１−イル）−４−フェニル−
５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン
・２シュウ酸塩・１水和物１６ｇ、１０％パラジウム炭
素６ｇ、ヒドラジン１水和物２．２ｍｌ、エタノール２
００ｍｌの混合物を３０分間撹拌還流した。冷後、触媒
を濾去後、濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽
出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、
濃縮することにより、２−（４−エチルピペラジン−１
−イル）−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒド
ロ−１，６−ナフチリジン８ｇを得た。

【０１５０】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．１２
（ｔ，３Ｈ），２．４６（ｔ，２Ｈ），２．５５（ｄ
ｄ，４Ｈ），２．８６（ｄｄ，２Ｈ），３．１８（ｄ
ｄ，２Ｈ），３．５５（ｄｄ，４Ｈ），３．７４（ｓ，
２Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），７．２４〜７．２８
（ｍ，２Ｈ），７．３５〜７．４０（ｍ，３Ｈ） 実施例２０

【０１５１】

【化５６】

【０１５２】実施例１９で得られた２−（４−エチルピ
ペラジン−１−イル）−４−フェニル−５，６，７，８
−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン１．２ｇ、トリ
エチルアミン０．４５ｇをクロロホルム３０ｍｌに溶解
し、撹拌下、ベンゾイルクロライド０．６ｍｌを滴下し
た後、室温で一夜放置した。反応液に水を加え、クロロ
ホルムで抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウム
で乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製し、酢酸エチルとジイソプロピルエー
テルの混合溶媒から再結晶することにより、６−ベンゾ
イル−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−４−
フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナ
フチリジン０．７ｇを得た。融点１４２〜１４４℃ 実施例２１

【０１５３】

【化５７】

【０１５４】実施例１９で得られた２−（４−エチルピ
ペラジン−１−イル）−４−フェニル−５，６，７，８
−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン１．３ｇ、無水
酢酸５ｍｌの混合物を８０℃で５時間撹拌した。冷後、
反応液を濃縮し、残渣に水を加えた後、炭酸水素ナトリ
ウムで塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水
洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによ
り、６−アセチル−２−（４−エチルピペラジン−１−
イル）−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ
−１，６−ナフチリジンを得た。これに、シュウ酸を加
えシュウ酸塩とし、メタノールから再結晶することによ
り、対応する２シュウ酸塩・１／２水和物０．４ｇを得
た。融点１１１〜１１３℃ 実施例２２

【０１５５】

【化５８】

【０１５６】実施例１９で得られた２−（４−エチルピ
ペラジン−１−イル）−４−フェニル−５，６，７，８
−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン１．５ｇ、トリ
エチルアミン０．５６ｇをクロロホルム２０ｍｌに溶解
し、撹拌下、ジメチルカルバモイルクロライド０．６ｇ
を滴下した後、室温で一夜放置した。反応液に水を加
え、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗し、硫酸マ
グネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製することにより、６−ジメ
チルカルバモイル−２−（４−エチルピペラジン−１−
イル）−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ
−１，６−ナフチリジンを得た。これに、シュウ酸を加
えシュウ酸塩とし、メタノールとアセトンの混合溶媒か
ら再結晶することにより、対応する２シュウ酸塩・１／
２水和物０．５ｇを得た。融点１６８〜１６９℃ 実施例２３

【０１５７】

【化５９】

【０１５８】実施例１９で得られた２−（４−エチルピ
ペラジン−１−イル）−４−フェニル−５，６，７，８
−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン１．５ｇ、炭酸
カリウム０．８ｇ、ジメチルホルムアミド３０ｍｌの混
合物に撹拌下、フェネチルブロマイド１ｇを滴下した
後、５０〜６０℃で１０時間撹拌した。反応液を濃縮
し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エタノール
塩酸を加え塩酸塩とし、メタノールとアセトンの混合溶
媒から再結晶することにより２−（４−エチルピペラジ
ン−１−イル）−６−フェネチル−４−フェニル−５，
６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン・２
塩酸塩・１水和物０．９ｇを得た。融点２６２〜２６４
℃（分解） 実施例２４

【０１５９】

【化６０】

【０１６０】原料調製例１９で得られた６−ベンジル−
２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，
７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン８ｇ，１
−エチルピペラジン４０ｍｌ、ヨウ化カリウム３．８ｇ
の混合物を１３０〜１４０℃で２２時間撹拌した。冷
後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによ
り、６−ベンジル−２−（４−エチルピペラジン−１−
イル）−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，
８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンを得た。これ
に、フマル酸を加えてフマル酸塩とし、メタノールとエ
タノールの混合溶媒から再結晶することにより、対応す
る３／２フマル酸塩６ｇを得た。融点２１８〜２２０℃
（分解） 実施例２５

【０１６１】

【化６１】

【０１６２】実施例２４で得られた６−ベンジル−２−
（４−エチルピペラジン−１−イル）−４−（４−フル
オロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，
６−ナフチリジン・３／２フマル酸塩６．２ｇ、１０％
パラジウム炭素３ｇ、ヒドラジン１水和物１．４ｍｌ、
エタノール８０ｍｌの混合物を１時間撹拌還流した。冷
後、触媒を濾去後、濃縮し、残渣に水を加えた後、酢酸
エチルで抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧下溶媒を留去することにより、２−（４
−エチルピペラジン−１−イル）−４−（４−フルオロ
フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−
ナフチリジンを得た。

【０１６３】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．１４
（ｔ，３Ｈ），２．４２−２．５７（ｍ，６Ｈ），２．
８５（ｔ，２Ｈ），３．１８（ｔ，２Ｈ），３．５３−
３．５７（ｍ，４Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），６．３
４（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．２８（ｍ，４Ｈ） これに、シュウ酸を加えシュウ酸塩とした後、メタノー
ルにて再結晶することにより、対応する２シュウ酸塩・
１／２水和物５．４ｇを得た。融点１６４〜１６６℃ 実施例２６

【０１６４】

【化６２】

【０１６５】実施例２５で得られた２−（４−エチルピ
ペラジン−１−イル）−４−（４−フルオロフェニル）
−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジ
ン・２シュウ酸塩・１／２水和物２ｇ、無水酢酸４０ｍ
ｌの混合物を８０℃で１時間撹拌した。冷後、反応液を
濃縮し、残渣に水を加えた後、炭酸カリウムで塩基性と
し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製することにより、６−アセチ
ル−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−４−
（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−１，６−ナフチリジを得た。これに、フマル酸を
加えフマル酸塩とし、エタノールとアセトンの混合溶媒
から再結晶することにより、対応する３／２フマル酸塩
１．６ｇを得た。融点１８７〜１８９℃ 実施例２７

【０１６６】

【化６３】

【０１６７】実施例２５で得られた２−（４−エチルピ
ペラジン−１−イル）−４−（４−フルオロフェニル）
−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジ
ン・２シュウ酸塩・１／２水和物２．１ｇ、トリエチル
アミン０．６ｇをジクロロメタン４０ｍｌに溶解し、撹
拌下、メチルスルホニルクロライド０．８ｇを滴下した
後、室温で一夜放置した。反応液に水を加え、クロロホ
ルムで抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで
乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製し、次いで酢酸エチルから再結晶するこ
とにより、２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−
４−（４−フルオロフェニル）−６−メチルスルホニル
−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジ
ン１．１ｇを得た。融点１８０〜１８２℃（分解） 実施例２８

【０１６８】

【化６４】

【０１６９】原料調製例２０で得られた６−ベンジル−
２−クロロ−４−（４−クロロフェニル）−５，６，
７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン７ｇ，１
−エチルピペラジン２０ｍｌ、ヨウ化カリウム３．２ｇ
の混合物を１４０℃で８．５時間撹拌した。冷後、水を
加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗し、硫酸
マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製することにより、６−ベ
ンジル−４−（４−クロロフェニル）−２−（４−エチ
ルピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−１，６−ナフチリジンを得た。これに、フマル酸
を加えフマル酸塩とし、酢酸エチルとエタノールから再
結晶することにより、対応する２フマル酸塩１．７ｇを
得た。

【０１７０】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：１．
０９−１．１４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．６
４−２．７７（ｍ，１０Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ），
３．５０−３．６８（ｍ，６Ｈ），６．５３（ｓ，１
Ｈ），７．２１−７．５０（ｍ，９Ｈ） 実施例２９

【０１７１】

【化６５】

【０１７２】原料調製例２１で得られた６−ベンジル−
２−クロロ−４−（２−クロロフェニル）−５，６，
７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン７．９
ｇ，１−エチルピペラジン２５ｍｌ、ヨウ化カリウム
３．６ｇの混合物を１４０℃で１３．５時間撹拌した。
冷後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水
洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによ
り、６−ベンジル−４−（２−クロロフェニル）−２−
（４−エチルピペラジン−１−イル）−５，６，７，８
−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンを得た。これ
に、シュウ酸を加えシュウ酸塩とし、エタノールとアセ
トンから再結晶することにより、対応する２シュウ酸塩
・３／２水和物４．２ｇを得た。融点１６７〜１６９℃
（分解） 実施例３０

【０１７３】

【化６６】

【０１７４】原料調製例１９で得られた６−ベンジル−
２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，
７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン８ｇ，１
−ピペラジンエタノール４０ｍｌ、ヨウ化カリウム３．
８ｇの混合物を１４０〜１５０℃で１５時間撹拌した。
冷後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水
洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによ
り、６−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）−２
−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イ
ル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチ
リジンを得た。これに、フマル酸を加えてフマル酸塩と
し、メタノールから再結晶することにより、対応する３
／２フマル酸塩２．２ｇを得た。融点２１１〜２１２℃
（分解） 実施例３１

【０１７５】

【化６７】

【０１７６】実施例３０で得られた６−ベンジル−４−
（４−フルオロフェニル）−２−（４−（２−ヒドロキ
シエチル）−１−ピペラジニル）−５，６，７，８−テ
トラヒドロ−１，６−ナフチリジン・３／２フマル酸塩
５ｇ、１０％パラジウム炭素２．５ｇ、ヒドラジン１水
和物３ｍｌ、メタノール１００ｍｌの混合物を７時間撹
拌還流した。冷後、触媒を濾去後、濃縮し、残渣に水を
加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、硫
酸マグネシウムで乾燥後、濃縮することにより、４−
（４−フルオロフェニル）−２−（４−（２−ヒドロキ
シエチル）ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−
テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン３ｇを得た。融点
１４８〜１４９℃ 実施例３２

【０１７７】

【化６８】

【０１７８】実施例３１で得られた４−（４−フルオロ
フェニル）−２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペ
ラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−
１，６−ナフチリジン１．５ｇのテトラヒドロフラン５
０ｍｌ溶液に撹拌下、無水酢酸０．４５ｇを滴下した
後、室温で一夜放置した。反応液を濃縮し、水を加え、
炭酸カリウムで塩基性とし、クロロホルムで抽出した。
有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
することにより、６−アセチル−４−（４−フルオロフ
ェニル）−２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラ
ジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−
１，６−ナフチリジンを得た。これに、シュウ酸を加え
シュウ酸塩とし、エタノールから再結晶することによ
り、対応する３／２シュウ酸塩・１／２水和物０．９ｇ
を得た。融点１５５〜１５８℃（分解） 実施例３３

【０１７９】

【化６９】

【０１８０】実施例２５で得られた２−（４−エチルピ
ペラジン−１−イル）−４−（４−フルオロフェニル）
−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジ
ン・２シュウ酸塩・１／２水和物０．３ｇ及び５ｍｇの
ジメチルアミノピリジンを含むピリジン溶液２０ｍｌ
に、氷冷下ベンゾイルクロライド０．１４ｇを加え、１
時間撹拌した。反応終了後、反応液を水に注ぎ、酢酸エ
チルにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製
することにより、６−ベンゾイル−２−（４−エチルピ
ペラジン−１−イル）−４−（４−フルオロフェニル）
−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジ
ンを得た。これに、シュウ酸を加えシュウ酸塩とした
後、イソプロピルアルコールから再結晶することによ
り、対応する３／２シュウ酸塩・１水和物０．１２ｇを
得た。融点１２２〜１２４℃ 実施例３４

【０１８１】

【化７０】

【０１８２】実施例２５で得られた２−（４−エチルピ
ペラジン−１−イル）−４−（４−フルオロフェニル）
−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジ
ン・２シュウ酸塩・１／２水和物０．７５ｇおよびトリ
エチルアミン０．２３ｇを含むジクロロメタン溶液２０
ｍｌに、氷冷下無水トリフルオロ酢酸０．５５ｇを加
え、１時間撹拌した。反応後、炭酸カリウム水溶液にて
処理し、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩
水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧
下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにて精製することにより、２−（４−エ
チルピペラジン−１−イル）−４−（４−フルオロフェ
ニル）−６−トリフルオロアセチル−５，６，７，８−
テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンを得た。これに、
シュウ酸を加えシュウ酸塩とした後、メタノールとアセ
トンの混合溶媒から再結晶することにより、対応する２
シュウ酸塩・１／２水和物０．６７ｇを得た。融点１３
４〜１３６℃ 実施例３５

【０１８３】

【化７１】

【０１８４】実施例２５で得られた２−（４−エチルピ
ペラジン−１−イル）−４−（４−フルオロフェニル）
−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジ
ン・２シュウ酸塩・１／２水和物０．５ｇおよびトリエ
チルアミン０．２ｇを含むジクロロメタン溶液２０ｍｌ
に、氷冷下、シクロヘキシルカルボニルクロライド０．
２５ｇのジクロロメタン溶液１０ｍｌを加えた。反応
後、炭酸カリウム水溶液にて処理し、クロロホルムにて
抽出した。有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシウム
にて乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、６−
シクロヘキシルカルボニル−２−（４−エチルピペラジ
ン−１−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−５，
６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンを得
た。これに、シュウ酸を加えシュウ酸塩とした後、メタ
ノールから再結晶することにより、対応する２シュウ酸
塩０．４ｇを得た。融点１６３〜１６５℃。

【０１８５】実施例３６

【０１８６】

【化７２】

【０１８７】実施例２５で得られた２−（４−エチルピ
ペラジン−１−イル）−４−（４−フルオロフェニル）
−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジ
ン・２シュウ酸塩・１／２水和物０．５４ｇおよびトリ
エチルアミン０．２４ｇを含むジクロロメタン溶液２０
ｍｌに、氷冷下、４−フルオロフェニルカルボニルクロ
ライド０．３ｇを加え、１時間撹拌した。反応後、炭酸
カリウム水溶液にて処理し、クロロホルムにて抽出し
た。有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシウムにて乾
燥した。減圧下溶媒を留去することにより、２−（４−
エチルピペラジン−１−イル）−４−（４−フルオロフ
ェニル）−６−（４−フルオロフェニルカルボニル）−
５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン
を得た。これに、シュウ酸を加えシュウ酸塩とした後、
メタノールから再結晶することにより、対応する２シュ
ウ酸塩・１水和物０．３４ｇを得た。融点１７８℃ 実施例３７

【０１８８】

【化７３】

【０１８９】実施例２５で得られた２−（４−エチルピ
ペラジン−１−イル）−４−（４−フルオロフェニル）
−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジ
ン・２シュウ酸塩・１／２水和物０．５６ｇおよびトリ
エチルアミン０．２５ｇを含むジクロロメタン溶液２０
ｍｌに、氷冷下、１−ナフトエ酸クロライド０．３７ｇ
のジクロロメタン溶液１０ｍｌを加え、１時間撹拌し
た。反応後、炭酸カリウム水溶液にて処理し、クロロホ
ルムにて抽出した。有機層を水洗した後、無水硫酸マグ
ネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去することによ
り、２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−６−
（１−ナフトイル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−
１，６−ナフチリジンを得た。これに、クエン酸を加え
クエン酸塩とした後、メタノールから再結晶することに
より、対応するクエン酸塩・１／２水和物０．１４ｇを
得た。融点１６４〜１６６℃ 実施例３８

【０１９０】

【化７４】

【０１９１】実施例２５で得られた２−（４−エチルピ
ペラジン−１−イル）−４−（４−フルオロフェニル）
−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジ
ン・２シュウ酸塩・１／２水和物０．５９ｇおよびトリ
エチルアミン０．２７ｇを含むジクロロメタン溶液２０
ｍｌに、氷冷下、２−ナフトエ酸クロライド０．５ｇの
ジクロロメタン溶液１０ｍｌを加え、１時間撹拌した。
反応後、炭酸カリウム水溶液にて処理し、クロロホルム
にて抽出した。有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシ
ウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、
２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−６−（２−
ナフトイル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６
−ナフチリジンを得た。これに、クエン酸を加えクエン
酸塩とした後、メタノールから再結晶することにより、
対応するクエン酸塩・１／２水和物０．６４ｇを得た。
融点１６４〜１６６℃ 実施例３９

【０１９２】

【化７５】

【０１９３】原料調製例１９で得られた６−ベンジル−
２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，
７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン６ｇ、ヨ
ウ化カリウム３ｇおよびピペラジン１４．７ｇを含む
１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン溶液１００ｍ
ｌを１４０〜１５０℃で２４時間加熱撹拌した。反応
後、反応液を塩酸にて酸性にし、酢酸エチルにて抽出し
た後、有機層を除去した。水層を炭酸カリウム水溶液に
て塩基性とし、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和
食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥
した。減圧下溶媒を留去することにより、６−ベンジル
−４−（４−フルオロフェニル）−２−（１−ピペラジ
ニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフ
チリジンを得た。これに、シュウ酸を加えシュウ酸塩と
した後、メタノールから再結晶することにより、対応す
る２シュウ酸塩・１／２水和物４．６ｇを得た。融点２
５１℃（分解） 実施例４０

【０１９４】

【化７６】

【０１９５】実施例２５で得られた２−（４−エチルピ
ペラジン−１−イル）−４−（４−フルオロフェニル）
−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジ
ン・２シュウ酸塩・１／２水和物０．５９ｇおよびトリ
エチルアミン０．２７ｇを含むジクロロメタン溶液２０
ｍｌに、氷冷下、１−ナフトエ酸クロライド０．５ｇの
ジクロロメタン溶液１０ｍｌを加え、１時間撹拌した。
反応後、炭酸カリウム水溶液にて処理し、クロロホルム
にて抽出した。有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシ
ウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、
２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−４−（４−
フルオロフェニル）−６−（１−ナフトイル）−５，
６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンを得
た。これにクエン酸を加えクエン酸塩とした後、メタノ
ールから再結晶することにより、対応するクエン酸塩・
１／２水和物０．６４ｇを得た。融点１６４〜１６６℃ 実施例４１

【０１９６】

【化７７】

【０１９７】実施例３９で得られた６−ベンジル−４−
（４−フルオロフェニル）−２−（１−ピペラジニル）
−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジ
ン・２シュウ酸塩・１／２水和物１ｇ、炭酸カリウム
０．１５ｇおよびベンジルブロマイド０．３２ｇを含む
ジメチルホルムアミド溶液を６０℃で３時間加熱撹拌し
た。反応後、反応液を水にて処理し、酢酸エチルにて抽
出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸
マグネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去すること
により、２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−
６−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）−５，
６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンを得
た。これにシュウ酸を加えシュウ酸塩とした後、メタノ
ールから再結晶することにより、対応する５／２シュウ
酸塩・１／２水和物０．２６ｇを得た。融点１８６〜１
８８℃ 実施例４２

【０１９８】

【化７８】

【０１９９】原料調製例１９で得られた６−ベンジル−
２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，
７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン６．３４
ｇ、ヨウ化カリウム９ｇ、炭酸カリウム１ｇおよび４−
フェニルピペラジンを１６０〜１７０℃で４時間加熱撹
拌した。反応後、反応液を水にて処理し、酢酸エチルに
て抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
て精製することにより、６−ベンジル−４−（４−フル
オロフェニル）−２−（４−フェニルピペラジン−１−
イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフ
チリジンを得た。これに、シュウ酸を加えシュウ酸塩と
した後、イソプロピルアルコールから再結晶することに
より、対応するシュウ酸塩・１／２水和物１ｇを得た。
融点１６０〜１６２℃ 以下、本発明化合物またはその医薬上許容しうる塩の医
薬としての処方例をあげる。

【０２００】製剤処方例１ 実施例６の化合物０．５部、乳糖２５部、結晶セルロー
ス３５部及びコーンスターチ３部とをよく混和した後、
コーンスターチ２部で調製した結合剤とよく練合する。
この練合物を１６メッシュで篩過し、オーブン中５０℃
で乾燥後、２４メッシュで篩過する。ここに得た練合粉
体とコーンスターチ８部、結晶セルロース１１部および
タルク９部とよく混合した後、圧搾打錠して１錠当たり
有効成分０．５ｍｇ含有の錠剤を得る。

【０２０１】製剤処方例２ 実施例６の化合物１．０ｍｇと塩化ナトリウム９．０ｍ
ｇを注射用水にて溶解し、濾過して発熱物質を除去し無
菌下においてアンプルに移し、殺菌後、熔融密封するこ
とにより有効成分１．０ｍｇ含有注射剤を得る。

【０２０２】

【発明の効果】本発明化合物またはその医薬上許容しう
る塩の薬理活性は、以下の実験例によって証明すること
ができる。 実験例１：Ｄ₃ 受容体に対する親和性； ³Ｈ−ＹＭ０９
１５１−２結合 ヒトドーパミンＤ₃ 受容体遺伝子を導入、発現させたマ
ウス繊維芽細胞由来のＣＣＬ１．３から調整したヒトＤ
₃ 受容体発現膜はリサーチ・バイオケミカル・インター
ナショナル（Ｒｅｓｅａｒｃｈ・Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ
ｌ・Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）社製のＣａｔ．Ｎ
ｏ．Ｄ−１５２を使用する。これをトリス−塩酸緩衝液
５０ｍＭ，塩化ナトリウム１５０ｍＭ緩衝液（ｐＨ７．
４）に懸濁させ実験に用いる。

【０２０３】次にシナプトソーム懸濁液に数種類の濃度
の被験化合物とトリチウム化したＹＭ０９１５１−２
［ネモナプライド（Ｎｅｍｏｎａｐｒｉｄｅ）ともい
う］（終濃度：０．０５ｎＭ）を加え、３０℃で６０分
反応させる。反応後、反応液をホワットマン（Ｗｈａｔ
ｍａｎ）ＧＦ／Ｂグラスフィルター（商品名）で吸引濾
過し、５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液、１２０ｍＭ塩化ナ
トリウム、５ｍＭ塩化カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）に
て洗浄した後、フィルターに残った放射能活性を液体シ
ンチレーションカウンターで測定する。非特異的結合を
１０^-5Ｍスピペロン存在下で決定する。被験化合物の５
０％抑制濃度（ＩＣ₅₀）を非線形回帰より算出し、阻害
定数（Ｋｉ値）を求める。

【０２０４】実験例２：ドーパミンＤ₂ 受容体への親和
性； ³Ｈ−スピペロン結合 粗シナプス膜調製および結合実験はクリーズ（Ｉ．Ｃｒ
ｅｅｓｅ）らの方法［ヨーロピアン・ジヤーナル・オブ
・ファーマコロジー（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．）、第４６巻、３７７頁（１９７７）］に準じて行
う。９−１０週例のラット線条体よりシナプトソーム画
分を分離し、１２０ｍＭ塩化ナトリウム，５ｍＭ塩化カ
リウム，２ｍＭ塩化カルシウム，１ｍＭ塩化マグネシウ
ム，１０^-6Ｍパージリンおよび０．１％アスコルビン酸
を含む５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．１）に懸
濁して実験に用いる。

【０２０５】次にシナプトソーム懸濁液に数種類の濃度
の被験化合物とトリチウム化したスピペロン（終濃度：
０．２ｍＭ）を加え、３７℃で２０分反応させる。反応
後、反応液をホワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）ＧＦ／Ｂ
グラスフィルター（商品名）で吸引ろ過し、５０ｍＭト
リス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．７）でフィルターを洗った
後、フィルターに残った放射能活性を液体シンチレーシ
ョンカウンターで測定する。非特異的結合を１０^-4Ｍ
（±）−スルピリド存在下で決定する。被験化合物の５
０％抑制濃度（ＩＣ₅₀）をグラフ的に決定し、阻害定数
（Ｋｉ値）を求める。

【０２０６】実験例３：キンピロール（Ｄ₂ 受容体およ
びＤ₃ 受容体作動薬）誘発嘔吐に対する抑制作用 体重１０ｋｇ前後の雄性ビーグル犬および８ｋｇ前後の
雌性ビーグル犬（Ｈａｚｌｅｔｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ
Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．，Ｍｉｃｈｉｇａｎ，Ｕ
ＳＡ）を使用する。すべての実験は、動物を個別のケー
ジに入れて温度２３±２℃、湿度５５±５％の環境で行
う。前日から絶食した動物に固形飼料を２時間だけ給餌
し、給餌終了後キンピロールを投与した。投与後１時間
のうちに発現する嘔吐を観察して、初回嘔吐発現時間お
よび嘔吐回数を観測する。被験化合物はキンピロール投
与の３０分前に静脈内投与あるいは６０分前に経口投与
する。

【０２０７】上記薬理試験を含む種々の薬理実験から、
本発明の縮合ピリジン化合物またはその医薬上許容しう
る塩はＤ₂ 受容体と比較してＤ₃ 受容体に対してより親
和性を有することが明らかである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＡＮ Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＡＮ ＡＣＰ ＡＣＰ ＡＣＶ ＡＣＶ ＡＤＲ ＡＤＲ Ｃ０７Ｄ 471/04 １０４ Ｃ０７Ｄ 471/04 １０４Ｚ １１３ １１３ 495/04 １０５ 495/04 １０５Ａ １１１ １１１ (72)発明者 二村 隆史 福岡県築上郡吉富町大字小祝955番地 吉 富製薬株式会社創薬第二研究所内 (72)発明者 前田 順一 福岡県築上郡吉富町大字小祝955番地 吉 富製薬株式会社創薬第二研究所内

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 ［式中、Ｒ¹ 、Ｒ² は同一または異なって、それぞれ水
   素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルまた
   はアルコキシを示し、Ｒ³ は水素、アルキル、ヒドロキ
   シアルキル、アルコキシアルキル、置換基を有していて
   もよいアリール、置換基を有してもよいアリールアルキ
   ル、アシルまたはアルコキシカルボニルを示し、−Ｘ−
   は式−Ｓ（Ｏ）m −（式中、ｍは０、１または２を示
   す）または−Ｎ（Ｒ⁴ ）−（式中、Ｒ⁴ は水素、アルキ
   ル、置換基を有してもよいアリールアルキル、ヘテロア
   リールアルキル、アシル、アルキルスルホニル、カルバ
   モイルまたはアルキルカルバモイルを示す）を示し、ｎ
   は０または１を示す。］により表される縮合ピリジン化
   合物またはその医薬上許容しうる塩。
2. 【請求項２】 一般式 【化２】 ［式中、Ｒ¹ 、Ｒ² は同一または異なって、それぞれ水
   素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルまた
   はアルコキシを示し、Ｒ³ は水素、アルキル、ヒドロキ
   シアルキル、アルコキシアルキル、置換基を有していて
   もよいアリール、置換基を有してもよいアリールアルキ
   ル、アシルまたはアルコキシカルボニルを示し、ｍは
   ０、１または２を示し、ｎは０または１を示す。］によ
   り表される請求項１記載の縮合ピリジン化合物またはそ
   の医薬上許容しうる塩。
3. 【請求項３】 一般式 【化３】 ［式中、Ｒ¹ 、Ｒ² は同一または異なって、それぞれ水
   素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルまた
   はアルコキシを示し、Ｒ³ は水素、アルキル、ヒドロキ
   シアルキル、アルコキシアルキル、置換基を有していて
   もよいアリール、置換基を有してもよいアリールアルキ
   ル、アシルまたはアルコキシカルボニルを示し、Ｒ⁴ は
   水素、アルキル、置換基を有してもよいアリールアルキ
   ル、ヘテロアリールアルキル、アシル、アルキルスルホ
   ニル、カルバモイルまたはアルキルカルバモイルを示
   す）を示す。］により表される請求項１記載の縮合ピリ
   ジン化合物またはその医薬上許容しうる塩。
4. 【請求項４】 請求項１から３に記載の縮合ピリジン化
   合物またはその医薬上許容しうる塩と医薬上許容しうる
   担体からなる医薬組成物。
5. 【請求項５】 請求項１から３に記載の縮合ピリジン化
   合物またはその医薬上許容しうる塩からなる医薬。
6. 【請求項６】 請求項１から３に記載の縮合ピリジン化
   合物またはその医薬上許容しうる塩を有効成分とするド
   ーパミンＤ₃ 受容体遮断薬。