JPH09291076A - 置換グアニジン誘導体およびその製法 - Google Patents

置換グアニジン誘導体およびその製法

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JPH09291076A
JPH09291076A JP8128973A JP12897396A JPH09291076A JP H09291076 A JPH09291076 A JP H09291076A JP 8128973 A JP8128973 A JP 8128973A JP 12897396 A JP12897396 A JP 12897396A JP H09291076 A JPH09291076 A JP H09291076A
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Masashi Kitano
正史 北野
Kazuhiro Nakano
和弘 中野
Naohito Ohashi
尚仁 大橋
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Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 ナトリウム／プロトン（Ｎａ+ ／Ｈ+ ）交換
輸送系の亢進に起因する疾患、例えば、高血圧、不整
脈、狭心症、心肥大、糖尿病、虚血もしくは虚血再潅流
による臓器障害、脳虚血障害、細胞の過剰増殖が原因と
なる疾患、内皮細胞の障害による疾患等の治療、予防薬
として有用な、新規な置換グアニジン誘導体またはその
塩及びその製造法を提供する。 【解決手段】 一般式 【化１】 で表わされる置換グアニジン誘導体。具体的には、例え
ば式 【化２】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は新規な置換グアニジ
ン誘導体またはその塩及びその製造法に関する。本発明
化合物はナトリウム／プロトン（Ｎａ+ ／Ｈ+ ）交換輸
送系阻害作用を有し、ナトリウム／プロトン（Ｎａ+ ／
Ｈ+ ）交換輸送系の亢進に起因する疾患、例えば、高血
圧、不整脈、狭心症、心肥大、糖尿病、虚血もしくは虚
血再潅流による臓器障害（例えば心筋虚血再潅流障害、
急性腎不全、外科的処置（例えば臓器移植やＰＴＣＡ
(Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty)
）により生ずる障害など）、脳虚血障害（例えば脳梗
塞に伴う障害、脳卒中後の後遺症として起こる障害、脳
浮腫など）、細胞の過剰増殖（例えば繊維芽細胞増殖、
平滑筋細胞増殖、メサンギウム細胞増殖など）が原因と
なる疾患（例えばアテローム性動脈硬化、肺繊維症、肝
繊維症、腎繊維症、腎糸球体硬化症、器官肥大、前立腺
肥大、糖尿病合併症、ＰＴＣＡ後の再狭窄など）、内皮
細胞の障害による疾患等の治療、予防薬として有用であ
る。
【０００２】
【従来の技術】ナトリウム／プロトン（Ｎａ+ ／Ｈ+ ）
交換輸送系阻害作用を有する置換グアニジン誘導体とし
ては、例えば、アミロライドに代表されるピラジノイル
グアニジン誘導体が知られている（例えば、J.Membrane
Biol.,Vo1.105,1(1988);Circulation,Vo1.79,1257(198
9)）。またベンゾイルグアニジン誘導体がナトリウム／
プロトン（Ｎａ+ ／Ｈ+ ）交換輸送系阻害作用を有し、
抗不整脈作用を有することが報告されている（例えば、
J.Mol.Cell.Cardiol.,Vol.24,Suppl.I,S.92(1992);J.Mo
l.Cell.Cardiol.,Vol.24,Suppl.I,S.117(1992); 特開平
5-339228号公報；特開平6-9545号公報；特開平6-345715
号公報；特開平7-109251号公報）。また多環性アロイル
グアニジン誘導体がナトリウム／プロトン（Ｎａ+ ／Ｈ
+ ）交換輸送系阻害作用を有することが報告されている
（例えば特開平7-10839 号公報；特開平7-145149号公
報；特開平7-206823号公報）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、ナトリウム
／プロトン（Ｎａ+ ／Ｈ+ ）交換輸送系阻害作用を有
し、ナトリウム／プロトン（Ｎａ+ ／Ｈ+ ）交換輸送系
の亢進に起因する疾患、例えば、高血圧、不整脈、狭心
症、心肥大、糖尿病、虚血もしくは虚血再潅流による臓
器障害（例えば心筋虚血再潅流障害、急性腎不全、外科
的処置（例えば臓器移植やＰＴＣＡ (Percutaneous Tra
nsluminal Coronary Angioplasty))により生じる障害な
ど）、脳虚血障害（例えば脳梗塞に伴う障害、脳卒中後
の後遺症として起こる障害、脳浮腫など）、細胞の過剰
増殖（例えば繊維芽細胞増殖、平滑筋細胞増殖、メサン
ギウム細胞増殖など）が原因となる疾患（例えばアテロ
ーム性動脈硬化、肺繊維症、肝繊維症、腎繊維症、腎糸
球体硬化症、器官肥大、前立腺肥大、糖尿病合併症、Ｐ
ＴＣＡ後の再狭窄など）、内皮細胞の障害による疾患等
の治療、予防薬として有用な、新規な置換グアニジン誘
導体またはその塩及びその製造法を提供することを目的
とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、下記の一般式
（１）
【化４】 （式中、Ｒ1 は水素原子、アルキル基、置換アルキル
基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素
環基、芳香族基、−ＯＲ5 、アシル基または−Ｑ−Ｒa
を表す。Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は、互いに独立して、水
素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル
基、シクロアルケニル基、飽和複素環基、ハロゲン原
子、ニトロ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル
基、芳香族基、−ＯＲ5 、−Ｎ（Ｒ6 ）Ｒ7 、−ＣＯＮ
（Ｒ6 ）Ｒ7 、−ＳＯ2 Ｎ（Ｒ6 ）Ｒ7 、−Ｓ（Ｏ）n
Ｒ8 、アシル基、−Ｑ−Ｒa または
【化５】 （環は３〜８員の窒素原子１個と炭素原子からなる飽和
複素環基を表す）を表す。Ｙ1 、Ｙ2 、Ｙ3 およびＹ4
は、 いずれか一つはメチレン基、カルボニル基、酸素原
子、−Ｓ（Ｏ ）n −、−Ｎ（Ｒ10）−または−Ｃ（＝
Ｃ（Ｒ11）（Ｒ12））−を表し、他のいずれか二つはメ
チレン基を表し、残りの一つは単結合またはメチレン基
を表すか、又は、 隣り合ういずれか二つでビニレン基（−ＣＨ＝ＣＨ
−）または−ＣＯＮ（Ｒ10）−を表し、他のいずれか一
つはメチレン基、カルボニル基、酸素原子、−Ｓ（Ｏ）
n −、−Ｎ（Ｒ10）−または−Ｃ（＝Ｃ（Ｒ11）
（Ｒ12））−を表し、残りの一つは単結合またはメチレ
ン基を表す。但し、酸素原子、窒素原子および硫黄原子
は直接ビニレン基とは結合しない。Ｚ は、環構成炭素
原子に結合する１以上の水素原子と任意に置き換わって
もよい置換基を意味する。すなわち、Ｚは存在しない
か、存在する場合には各々独立して、アルキル基、置換
アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアル
キル基、シクロアルケニル基、飽和複素環基、ハロゲン
原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、芳香
族基、−ＯＲ5 、−Ｎ（Ｒ6 ）Ｒ7 、−ＣＯＮ（Ｒ6 ）
Ｒ7 、−Ｓ（Ｏ）n Ｒ8 、アシル基および−Ｑ−Ｒa か
らなる置換基群の中から選ばれる。Ａは酸素原子、−Ｓ
（Ｏ）n −または−Ｎ（Ｒ10）−を表す。Ｑ は置換さ
れていてもよい低級アルキレン基を表す。Ｒa は置換さ
れていてもよいビニル基または置換されていてもよいエ
チニル基を表す。Ｒ5 は水素原子、アルキル基、置換ア
ルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽
和複素環基または芳香族基を表す。Ｒ6 およびＲ7 は、
互いに独立して、水素原子、アルキル基、置換アルキル
基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素
環基、芳香族基、アシル基もしくは−Ｑ−Ｒa を表す
か、又は、Ｒ6 とＲ7 が互いに結合して、これらが結合
する窒素原子と一緒になって、環中に酸素原子又は硫黄
原子を含んでもよい飽和５〜７員環の環状アミノ基（該
環状アミノ基は１以上のアルキル基、置換アルキル基、
水酸基又は−ＯＲ5 で置換されていてもよい）を表す。
Ｒ8 はアルキル基、置換アルキル基または芳香族基を表
す。Ｒ9 は水素原子、アルキル基、置換アルキル基、ア
シル基または−Ｑ−Ｒa を表す。Ｒ10は水素原子、アル
キル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、飽和複素
環基、芳香族基、アシル基または−Ｑ−Ｒa を表す。Ｒ
11およびＲ12は、互いに独立して、水素原子、アルキル
基、置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シ
クロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素環基、
ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル
基、芳香族基、−ＯＲ5 、−Ｎ（Ｒ6 ）Ｒ7 、−ＣＯＮ
（Ｒ6 ）Ｒ7 、−Ｓ（Ｏ）n Ｒ8 、アシル基または−Ｑ
−Ｒa を表す。ｎは０、１または２を表す）で表される
置換グアニジン誘導体またはその医薬として許容される
酸付加塩およびその製造法並びに上記化合物を含有する
医薬に関する。
【０００５】本発明における各種の基を以下に説明す
る。アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プ
ロピル、２−プロピル、ブチル、２−ブチル、２−メチ
ルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、ヘキ
シル、ヘプチル、オクチルなどの直鎖または分枝した炭
素原子数８個以下のアルキル基が挙げられる。
【０００６】シクロアルキル基は、置換されていない
か、または１〜４個のアルキル基、置換アルキル基、水
酸基、または−ＯＲ5 により置換されていてもよく、例
えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチル、２−メチルシクロペ
ンチル、３−メチルシクロペンチル、２−メチルシクロ
ヘキシル、３−メチルシクロヘキシル、４−メチルシク
ロヘキシル、２−ヒドロキシシクロペンチル、３−ヒド
ロキシシクロペンチル、２−ヒドロキシシクロヘキシ
ル、３−ヒドロキシシクロヘキシル、４−ヒドロキシシ
クロヘキシル、２−（ヒドロキシメチル）シクロペンチ
ル、３−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル、２−
（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル、３−（ヒドロキ
シメチル）シクロヘキシル、４−（ヒドロキシメチル）
シクロヘキシル、２−（アミノメチル）シクロペンチ
ル、３−（アミノメチル）シクロペンチル、２−（アミ
ノメチル）シクロヘキシル、３−（アミノメチル）シク
ロヘキシル、４−（アミノメチル）シクロヘキシル、２
−（メトキシメチル）シクロペンチル、３−（メトキシ
メチル）シクロペンチル、２−（メトキシメチル）シク
ロヘキシル、３−（メトキシメチル）シクロヘキシル、
４−（メトキシメチル）シクロヘキシルなどの３〜８員
環シクロアルキル基が挙げられる。
【０００７】シクロアルケニル基は、置換されていない
か、または１〜４個のアルキル基、置換アルキル基、水
酸基または−ＯＲ5 により置換されていてもよく、例え
ば１−シクロペンテニル、２−シクロペンテニル、３−
シクロペンテニル、１−シクロヘキセニル、２−シクロ
ヘキセニル、３−シクロヘキセニルなどの３〜８員環の
二重結合を１つ有するシクロアルケニル基が挙げられ
る。
【０００８】飽和複素環基は、置換されていないか、ま
たは１〜４個のアルキル基、置換アルキル基、水酸基ま
たは−ＯＲ5 により置換されていてもよく、例えば２−
テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２
−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、４−テトラヒドロ−
４Ｈ−ピラニルなどの３〜８員環の酸素原子またはＳ原
子を１個有する飽和複素環基が挙げられる。
【０００９】ハロゲン原子としては、例えばフッ素、塩
素および臭素原子が挙げられる。
【００１０】アルコキシカルボニル基としては、例えば
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシ
カルボニル、２−プロポキシカルボニルなどの直鎖また
は分枝した炭素原子数６個以下のアルコキシカルボニル
基が挙げられる。
【００１１】芳香族基には置換基を有していてもよいア
リール基および置換基を有していてもよいヘテロアリー
ル基が含まれ、アリール基としては、例えばフェニル、
ナフチルなどの炭素原子数１０個以下のアリール基が、
ヘテロアリール基としては、例えば２−、３−、４−ピ
リジル、ピロリル、イソダゾリル、トリアゾリル、テト
ラゾリル、２−、３−フリル、２−、３−チエニル、１
−、３−、４−オキサゾリル、３−、４−、５−イソオ
キサゾリルなどの窒素原子を１〜４個含む５〜６員ヘテ
ロアリール基および窒素原子を０〜２個と酸素原子を１
個もしくは硫黄原子を１個含む５〜６員ヘテロアリール
基が挙げられる。
【００１２】置換アリール基および置換ヘテロアリール
基における置換基にはアルキル基、置換アルキル基、ハ
ロゲン原子、ニトロ基、アルコキシカルボニル基、カル
ボキシル基および式−ＯＲ5 、−ＮＲ6 Ｒ7 、−ＣＯＮ
Ｒ6 Ｒ7 、−ＳＯ2 ＮＲ6 Ｒ7 、または−Ｓ（Ｏ）n Ｒ
8 で示される基が含まれる。
【００１３】Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 が式−ＯＲ5 で示
される基であり、ここでＲ5 が芳香族基である場合の代
表的な−ＯＲ5 基の例は、フェノキシ基および置換フェ
ノキシ基である。置換フェノキシ基の例としては、例え
ばニトロ基、−ＮＲ6 Ｒ7 基（Ｒ6 およびＲ7 として
は、例えば水素原子、アルキル基など）、置換アルキル
基（置換基としては、例えば水酸基、−ＮＲ6 Ｒ7 基な
ど）などで置換されたフェノキシ基が挙げられる。さら
に具体的な置換フェノキシ基としては、例えばｏ−，ｍ
−またはｐ−ニトロフェノキシ、ｏ−，ｍ−またはｐ−
アミノフェノキシ、ｏ−，ｍ−またはｐ−（ジメチルア
ミノ）フェノキシ、ｏ−，ｍ−またはｐ−（アミノメチ
ル）フェノキシ、ｏ−，ｍ−またはｐ−（ジメチルアミ
ノメチル）フェノキシなどが挙げられる。
【００１４】アルコキシ基としては、例えばメトキシ、
エトキシ、イソプロポキシ、tert−ブトキシなどの直鎖
または分枝した炭素原子数６個以下のアルコキシ基が挙
げられる。
【００１５】Ｒ6 およびＲ7 が互いに結合して、それら
が結合する窒素原子と共に形成する、環中に他のヘテロ
原子を含んでもよい飽和５ないし７員環の環状アミノ基
としては、例えば窒素原子を１〜３個含む５〜７員環基
または窒素原子１個および酸素原子１個を含む５〜７員
環基が挙げられ、さらに具体的には１−ピロリジニル、
１−ピペリジノ、１−ピペラジニル、４−モルホリノ、
１−（４−メチル）ピペラジニル等が挙げられる。
【００１６】置換アルキル基における置換基にはハロゲ
ン原子、水酸基、アルコキシ基、シクロアルキル基、シ
アノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、式
（６）、芳香族基、アシル基および式−ＣＯＮＲp Ｒq
（Ｒp およびＲq は互いに独立して、水素原子またはア
ルキル基を表すか、あるいはＲq およびＲq は互いに結
合して、環中に他のヘテロ原子を含んでもよい飽和５な
いし７員環の環状アミノ基を表す）、−ＮＲ6 Ｒ7 もし
くは
【化６】 （Ｒ13は水素原子、アルキル基、または置換アルキル基
を表し、環は３〜８員の飽和脂肪族環または窒素原子一
つを含有する飽和複素環であることを表す）で示される
基が含まれる。特にＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ
8 、Ｒ9 、Ｒ12およびＺが置換アルキル基である場合の
置換基としては、シクロアルキル基、ハロゲン原子、水
酸基、アルコキシ基、カルボキシル基、アルコキシカル
ボニル基、アシル基、芳香族基、および式−ＣＯＮＲp
Ｒq もしくは−ＮＲ6 Ｒ7 で示される基などが挙げら
れ、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ13が置換アルキル基で
ある場合の置換基としては、シクロアルキル基、水酸
基、アルコキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボ
ニル基、アシル基、アリール基、および式−ＣＯＮＲp
Ｒq もしくは−ＮＲp Ｒq で示される基などが挙げられ
る。また、置換アルキル基のアルキル部分としては、前
述したアルキル基と同様の例を挙げることができる。
【００１７】そのような置換アルキル基としては、例え
ば炭素原子数３〜６のシクロアルキルで置換された炭素
原子数１〜５のアルキル基、炭素原子数１〜５のポリハ
ロアルキル基、炭素原子数１〜６のヒドロキシアルキル
基、炭素原子数２〜６のアルコキシアルキル基、炭素原
子数２〜６のシアノアルキル基、炭素原子数２〜６のカ
ルボキシアルキル基、炭素原子数３〜８のアルコキシカ
ルボニルアルキル基、炭素原子数３〜８のアルカノイル
アルキル基、炭素原子数１６以下のアロイルアルキル
基、置換基を有していてもよいフェニルもしくはナフチ
ル−Ｃ1 〜Ｃ5 アルキル基、窒素原子が一つまたは二つ
のＣ1 〜Ｃ3 アルキルで置換されていてもよいカルバモ
イル−Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル基、窒素原子が一つもしくは
二つのＣ1〜Ｃ3 アルキルまたはＣ7 〜Ｃ11アラルキル
で置換されていてもよいアミノ−Ｃ1 〜Ｃ5 アルキル
基、飽和５ないし７員環状アミノ−Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル
基等が挙げられる。
【００１８】代表的な置換アルキル基としては、トリフ
ルオロメチル、トリフルオロエチル、トリクロロメチル
などの炭素原子数１〜３のポリハロアルキル基、ヒドロ
キシメチル、ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル
などの炭素原子数１〜６のヒドロキシアルキル基、アミ
ノメチル、アミノエチル、１−アミノエチル、などの炭
素原子数１〜５のアミノアルキル基、メトキシエチル、
エトキシエチル、メトキシプロピルなどの炭素原子数１
〜６のアルコキシアルキル基、カルボキシエチル、カル
ボキシプロピルなどの炭素原子数２〜６のカルボキシア
ルキル基、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボ
ニルメチル、メトキシカルボニルエチルなどの炭素原子
数３〜７のアルコキシカルボニルアルキル基、ベンジ
ル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチ
ル、１−もしくは２−ナフチルメチルなどの、フェニル
またはナフチル−Ｃ1 〜Ｃ5 アルキル基（フェニルまた
はナフチル部分にＣ1 〜Ｃ3 アルキル基、ハロゲン原
子、ニトロ基、アミノ基、水酸基、Ｃ1 〜Ｃ3 アルコキ
シ基などの置換基を有していてもよい）、カルバモイル
メチル、カルバモイルエチル、ジメチルカルバモイルメ
チルなどの、窒素原子が一つもしくは二つのＣ1 〜Ｃ3
アルキルで置換されていてもよいカルバモイル−Ｃ1 〜
Ｃ3 アルキル基、アミノエチル、アミノプロピル、ジメ
チルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、ジエチル
アミノエチル、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノエチル
などの、窒素原子が一つもしくは二つのＣ1 〜Ｃ3 アル
キルまたはＣ7 〜Ｃ11アラルキルで置換されていてもよ
いアミノ−Ｃ1 〜Ｃ5 アルキル基、１−ピロリジニルエ
チル、ピペリジノエチルなどの飽和５ないし７員環状ア
ミノ−Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル基等が挙げられ、Ｒ6 および
Ｒ7 においてはフェニルエチルなどのフェニル−Ｃ1 〜
Ｃ5 アルキル基が挙げられる。
【００１９】Ｑにおける低級アルキレン基並びにＲa に
おけるビニル基およびエチニル基の置換基としては、例
えばアルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、
シクロアルケニル基、飽和複素環基、カルボキシル基、
アルコキシカルボニル基、芳香族基、および式−ＣＯＮ
（Ｒ6 ）Ｒ7 で示される基などが挙げられる。
【００２０】低級アルキレン基としては、例えばメチレ
ン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタ
メチレン、ヘキサメチレン等の炭素原子数６以下のアル
キレン基が挙げられる。
【００２１】アシル基としては、ホルミル基、例えばア
セチル、プロパノイルなどの炭素原子数２〜６のアルカ
ノイル基、例えばシクロプロパンカルボニル、シクロブ
タンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘ
キサンカルボニルなどの炭素原子数３〜６のシクロアル
カンカルボニル基、例えばシクロペンテンカルボニル、
シクロヘキセンカルボニルなどの炭素原子数３〜６のシ
クロアルケンカルボニル基、例えばベンゾイル、トルオ
イル、ナフトイルなどの炭素原子数６〜１０のアロイル
基、例えば２−ピペリジンカルボニル、３−モルホリン
カルボニルなどの窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選
ばれる複素原子１〜２個を含む５又は６員の飽和複素環
を有する飽和複素環−カルボニル基、例えばフロイル、
テノイル、ニコチノイル、イソニコチノイルなどの窒素
原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる複素原子１〜２
個を含む５又は６員の複素芳香族環を有する複素芳香族
アシル基などが挙げられる。
【００２２】Ｒp およびＲq が互いに結合して形成す
る、環中に他のヘテロ原子を含んでもよい飽和５ないし
７員環の環状アミノ基としては、前記のＲ6 およびＲ7
が形成する、環状アミノ基の場合と同様の例を挙げるこ
とができる。
【００２３】式−Ｓ（０）n Ｒ8 で表される基として
は、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、
プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基など
の炭素原子数８以下のアルキルスルホニル基および対応
するアルキルスルフィニル基、アルキルチオ基を挙げる
ことができる。
【００２４】式
【化７】 で表される基としては例えば、式
【化８】 で表される基が挙げられ、好ましくは、（ピペリジン−
３−イル）オキシ、（ピペリジン−４−イル）オキシ、
（１−メチルピペリジン−３−イル）オキシ、（１−メ
チルピペリジン−４−イル）オキシ、（ピロリジン−３
−イル）オキシ、（１−メチルピロリジン−３−イル）
オキシ、（ピペリジン−３−イル）チオ、（ピペリジン
−４−イル）チオ、（１−メチルピペリジン−３−イ
ル）チオ、（１−メチルピペリジン−４−イル）チオ、
（ピロリジン−３−イル）チオ、（１−メチルピロリジ
ン−２−イル）チオ、（ピペリジン−３−イル）アミ
ノ、（ピペリジン−４−イル）アミノ、（１−メチルピ
ペリジン−３−イル）アミノ、（１−メチルピペリジン
−４−イル）アミノ、（ピロリジン−３−イル）アミ
ノ、（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノが挙げ
られる。
【００２５】アルケニル基としては、例えばビニル、ア
リル、プロペニル、２−プロペニル、ブテニル、ペンテ
ニル、ヘキセニル等の炭素原子数６以下のアルケニル基
が挙げられる。
【００２６】アルキニル基としては、例えばエチニル、
プロパルギル、ブチニル、ペンチニル等の炭素原子数６
以下のアルキニル基が挙げられる。
【００２７】さらに、本発明は、前記式（１）の化合物
を製造する方法に関するものであり、そして該方法は、
式（２）
【化９】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｙ1 、Ｙ2 、Ｙ3 、
Ｙ4 およびＺは前記と同じ意味を有し、Ｌは容易に求核
試薬によって置換しうる脱離基を表わす）で表されるカ
ルボン酸の反応性誘導体をグアニジンと反応させて式
（１）において示したグアニジノカルボニル基（−Ｃ
（＝０）Ｎ＝Ｃ（ＮＨ2 ）2 基）を形成させ、そして必
要に応じて生成物を薬理学的に許容し得る塩に変換する
ことからなる。
【００２８】本反応においては、式（２）に示した酸誘
導体が水酸基やアミノ基のような、反応に活性な基を有
する場合には、これらの基を予め適当な保護基で保護し
ておき、本反応を実施した後に保護基を除去することに
より、目的とするアシルグアニジン誘導体（１）を製造
することができる。
【００２９】式（２）で表されるカルボン酸の反応性誘
導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物（混合酸無水
物を含む）あるいはエステル誘導体が挙げられ、具体的
には、酸ハロゲン化物としては酸クロリドまたは酸ブロ
ミド、混合酸無水物としてはエチルオキシカルボニルク
ロリド、イソブチルオキシカルボニルクロリドなどのア
ルキルオキシクロリド型、および塩化ジエチルアセチ
ル、塩化トリメチルアセチルなどのα−ポリアルキル置
換カルボン酸塩化物型化合物との混合酸無水物、エステ
ル誘導体としてはｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒ
ドロキシスクシンイミドエステル、ペンタフルオロフェ
ニルエステルなどの活性エステルおよびメチルエステ
ル、エチルエステルなどの一般のエステルが挙げられ
る。このようなカルボン酸の反応性誘導体は、通常行わ
れる一般的方法に従って、対応するカルボン酸から容易
に得ることができる。
【００３０】酸ハロゲン化物または酸無水物（混合酸無
水物を含む）と反応させる場合には、塩基または過剰の
グアニジンの存在下、溶媒中で冷却下ないし室温で実施
することができる。塩基としては水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水
素ナトリウムなどの無機塩基、およびトリエチルアミ
ン、ピリジンなどの有機塩基が、溶媒としてはベンゼ
ン、トルエン、キシレン、などの芳香族炭化水素系溶
媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエ
ーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２
−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミ
ド系溶媒、ピリジンなどの塩基性溶媒、またはそれらの
混合溶媒が挙げられる。
【００３１】エステル誘導体と反応させる場合には、等
モルないし過剰のグアニジンの存在下、溶媒中で冷却な
いし加熱しながら行われる。活性エステルの場合は、例
えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタ
ン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルなど
のエステル系溶媒、ジメチルホルムアミドまたはそれら
の混合溶媒中で、他のエステルの場合には、たとえば、
メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアル
コール系溶媒、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキ
シエタン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ジメチル
ホルムアミドまたはそれらの混合溶媒中で反応させるこ
とが好ましい。場合によっては溶媒留去後、１３０℃付
近にて短時間加熱することも可能である。
【００３２】また、本発明化合物（１）は、一般式
（３）
【化１０】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｙ1 、Ｙ2 、Ｙ3 、
Ｙ4 およびＺは前記と同じ意味を有する。）で表される
カルボン酸とグアニジンとを好ましくは縮合剤の存在
下、不活性溶媒中、室温または加熱下反応させることに
よって得ることができる。本反応においては、式（３）
に示した化合物がカルボキシル基や水酸基、アミノ基の
ような、反応に活性な基を有する場合には、これらの基
を予め適当な保護基で保護しておき、本反応を実施した
後に保護基を除去することにより、目的とするインドロ
イルグアニジン誘導体（１）を製造することができる。
【００３３】反応は、たとえば、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド
（ＤＩＰＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−カルボジイミド（ＷＳＣ）、ベンゾトリア
ゾール−１−イル−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニ
ウム・ヘキサフルオロリン化物塩（ＢＯＰ）、ジフェニ
ルホスホニルアジド（ＤＰＰＡ）、Ｎ，Ｎ−カルボニル
ジイミダゾール(Angew.Chem.Int.Ed.Engl., Vol. 1, 35
1(1962) などの縮合剤の存在下、場合によっては、たと
えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＮＳｕ）、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、３−
ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロー１，２，
３−ベンゾトリアジン（ＨＯＯｂｔ）などの添加剤を加
えて、たとえば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの
芳香族炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−
ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、ク
ロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化
炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミドなどのアミド系溶媒、ピリジンなどの塩基性溶
媒、またはそれらの混合溶媒中で行なうことが好まし
い。
【００３４】前記製造において、反応に活性な水酸基、
アミノ基、カルボキシル基などを保護する保護基として
は、有機合成化学の分野で使われる通常の保護基を用い
ればよく、このような保護基の導入および除去は通常の
方法に従って行うことができる（例えば、Protective G
roups in Organic Synthesys, JOHN WILLEY & SONS,199
1年）。例えば、水酸基の保護基としては、メトキシメ
チル基、テトラヒドロピラニル基などが挙げられ、アミ
ノ基の保護基としてはtert−ブチルオキシカルボニル基
などが挙げられる。このような水酸基の保護基は、例え
ば、塩基、硫酸、酢酸などの酸の存在下、含水メタノー
ル、含水エタノール、含水テトラヒドロフランなどの溶
媒中で反応させることにより除去することができ、アミ
ノ基の保護基は、例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸など
の酸の存在下、含水テトラヒドロフラン、塩化メチレ
ン、クロロホルム、含水メタノールなどの溶媒中で反応
させることにより除去することができる。
【００３５】カルボキシル基を保護する場合の保護の形
態としては、例えばtert−ブチルエステル、オルトエス
テル、酸アミドなどが挙げられる。このような保護基の
除去は、tert−ブチルエステルの場合は、例えば塩酸の
存在下、含水溶媒中で反応させることにより行われ、オ
ルトエステルの場合は、例えば、含水メタノール、含水
テトラヒドロフラン、含水１，２−ジメトキシエタンな
どの溶媒中で酸で処理し、引き続いて水酸化ナトリウム
などのアルカリで処理することにより行われ、酸アミド
の場合は、例えば、塩酸、硫酸などの酸の存在下、水、
含水メタノール、含水テトラヒドロフランなどの溶媒中
で反応させることにより行うことができる。
【００３６】前記の製法の原料化合物となる、一般式
（２）および一般式（３）に示されたカルボン酸類は、
下記の文献に記載されて既知であるか同文献記載の方法
と同様にして合成することができる。 文献： （１）特開平７−１８８１６６号公報 （２）Chem. Pharm. Bull.(1977), 25, 3023-3033 （３）J. Med. Chem.(1994), 37, 1153-1164 （４） J. Am. Chem. Soc.(1955), 77, 3334-3336 （５）特開昭６３−５０１３６１号公報、など なお、前記一般式（３）に示されたカルボン酸は、下記
一般式（１ｅ）に示されたエステルを通常行われる加水
分解反応に付すことにより容易に導くことができ、一般
式（２）に示されたカルボン酸の反応性誘導体は、一般
式（３）に示されたカルボン酸から通常行われる一般的
方法に従って合成することができる。そこで、以下に一
般式（１ｅ）で表されるエステルの合成方法を示す。
【００３７】（合成法−１）一般式（１ｅ）の化合物
は、下記の反応式に従って合成することができる。
【化１１】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｙ1 、Ｙ2 、Ｙ3 、
Ｙ4 及びＺは前記と同様の意味を表わし、Ｒは低級アル
キル基を表わす。）
【００３８】工程（ａ）のニトロ化反応は、鉱酸または
有機カルボン酸中で、ニトロ化剤として濃硝酸もしくは
発煙硝酸、または硝酸ナトリウムなどを用いて行うこと
ができる。また、クロロホルムや塩化メチレンなどのハ
ロゲン化溶媒中、テトラフルオロホウ酸ニトロニウムで
処理する方法も用いることができる。
【００３９】工程（ｂ）のアシル化反応は、不活性なプ
ロトン溶媒または非プロトン溶媒中で強塩基の存在下
で、しゅう酸ジエチル等のしゅう酸ジエステル類と反応
させることにより行われる。本工程で用いられる溶媒と
しては、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフランなど）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、アルコール類（例えば、メ
タノール、エタノールなど）、ベンゼンまたは、これら
の溶媒の混合物があげられる。また、本工程で用いられ
る塩基としては、リチウムジイソプロピルアミド、ｎ−
ブチルリチウム、水素化ナトリウム、金属アルコラート
（例えば、ナトリウムメトキシド、カリウムエトキシ
ド、カリウムtert−ブトキシドなど）などがあげられ
る。
【００４０】工程（ｃ）の還元閉環反応は、メタノー
ル、エタノールまたは、酢酸などのプロトン性溶媒中、
あるいはアセトン、テトラヒドロフラン、トルエン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒
中、還元剤として三塩化チタン水溶液、塩化スズ、亜
鉛、鉄粉、ギ酸−パラジウム炭素などを用いることによ
り行うことができる。
【００４１】工程（ｄ）は、不活性な溶媒（例えば、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランな
ど）中、塩基の存在下、Ｒ1 Ｘ（Ｒ1 は前記と同様の意
味を表わし、Ｘはフッ素、塩基、臭素、ヨウ素、メタン
スルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ト
リフルオロメタンスルホニルオキシなどの脱離基を表わ
す）を反応させることにより行われる。本工程で用いら
れる塩基としては、無機塩基（例えば、炭酸カリウム、
炭酸ナトリウムなど）、有機塩基（例えば、トリエチル
アミン、ピリジンなど）、アルカリ金属の水素化物（例
えば、水素化ナトリウム、水素化カリウムなど）などが
あげられる。
【００４２】（合成法−２）一般式（２ｆ）の化合物
は、下記の反応式に従って合成することができる。
【化１２】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 およびＲは前記と同様
の意味を表わし、Ｒ′は低級アルキル基を表わし、Ｙは
非置換または前記置換基Ｚを有する炭素原子数２ないし
３のアルキレン鎖を表わす。）
【００４３】化合物（２ｃ）は、文献公知の方法（例え
ば、特開昭48-22495公報；特開平6-287192号公報など）
と同様にして不活性溶媒（例えば、トルエン、ベンゼ
ン、テトラヒドロフランなど）中、酸（例えば、酢酸、
ｐ−トルエンスルホン酸など）存在下にて、フェニルヒ
ドラジン（２ａ）とケトン（２ｂ）を反応させるフィッ
シャー・インドール縮合反応により調製することができ
る。
【００４４】工程（ｅ）加水分解反応は、酸性条件（例
えば、酢酸−硫酸など）下にて行うことがきる。
【００４５】工程（ｆ）の閉環反応は、通常知られてい
るフリーデル・クラフツ反応を用いて行うことができ
る。方法としては、例えば、カルボン酸を塩化チオニル
あるいは五塩化リンなどで酸ハライドとしてから塩化ア
ルミニウム、五塩化アンチモン、三塩化鉄、四塩化ス
ズ、四塩化チタン、塩化亜鉛、三ふっ化ほう素などのル
イス酸を用いて閉環反応を行うことができる。本工程に
用いる溶媒としては、ニトロベンゼン、１，２−ジクロ
ロエタン、クロロホルム、アセトン、テトラヒドロフラ
ン、酢酸エチルなどを用いることができる。又、別法と
しては、カルボン酸をＰＰＡ（ポリリン酸）中にて反応
させることにより、閉環反応を行うことができる。
【００４６】工程（ｇ）は、前出の工程（ｄ）と同様に
行うことができる。さらに、化合物（２ｆ）は、例え
ば、下記のスキームに示すような化合物（２ｇ）、（２
ｈ）、（２ｉ）に変換することができる。
【化１３】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｙ及びＲは前記と同
様の意味を有する。Ｒ'5は前記Ｒ5 と同様の意味を表わ
すが、但し水素原子ではない。）
【００４７】工程（ｈ）の還元は、例えば、トリフルオ
ロ酢酸中、トリエチルシランを用いて行うことができ
る。工程（ｉ）の還元は、例えば、水素化ホウ素ナトリ
ウムを用いて行うことができる。工程（ｊ）は、前出の
工程（ｄ）と同様に行うことができる。
【００４８】（合成法−３）一般式（３ｄ）の化合物
は、下記の反応式に従って合成することができる。
【化１４】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｙ、Ｒ及びＲ’は前
記と同じ意味を表わす。）
【００４９】化合物（３ａ）のインドール−２−カルボ
ン酸誘導体は、通常、インドール−２−カルボン酸の合
成方法としてよく知られているフィッシャー・インドー
ル縮合反応、ライセルト反応、あるいはHemetsberger法
などを用いて調製することができる。工程（ｋ）の加水
分解反応は、前出の工程（ｅ）と同様に行うことができ
る。工程（ｌ）の閉環反応は、前出の工程（ｆ）と同様
に行うことができる。工程（ｍ）は、前出の工程（ｄ）
と同様に行うことができる。
【００５０】さらに、化合物（３ｄ）は、例えば下記の
スキームに示すような化合物（３ｅ）、（３ｆ）、（３
ｇ）に変換することができる。
【化１５】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｙ、Ｒ及びＲ'5は前
記と同じ意味を表わす。） 工程（ｎ）、（ｏ）および（ｐ）は、各々、前出の工程
（ｈ）、（ｉ）および（ｊ）と同様に行うことができ
る。
【００５１】なお、上記合成法−１〜３において、各中
間体化合物がカルボキシル基や水酸基、アミノ基のよう
な、反応に活性な基を有する場合には、これらの基をあ
らかじめ適当な保護基で保護しておき、各反応を実施し
た後に必要に応じて保護基を除去することにより、目的
とする一般式（２）および一般式（３）で示した化合物
を製造することができる。上記のようにして製造される
一般式（１）で表わされる化合物として、例えば下記の
表１〜９に示す化合物が挙げられる。
【００５２】
【化１６】
【００５３】
【表１】 ─────────────────────────────────── Ｒ1 Ｒ2 Ｒ3 Ｒ4 -ｖ- -ｗ- -ｘ- ─────────────────────────────────── H CH3 H H -CH2- -CH2- -CH2- H H CH3 H -CH2- -CH2- -CH2- H H H CH3 -CH2- -CH2- -CH2- H OCH3 H H -CH2- -CH2- -CH2- H H OCH3 H -CH2- -CH2- -CH2- H H H OCH3 -CH2- -CH2- -CH2- H Cl H H -CH2- -CH2- -CH2- H H Cl H -CH2- -CH2- -CH2- H H H Cl -CH2- -CH2- -CH2- H F H H -CH2- -CH2- -CH2- H H F H -CH2- -CH2- -CH2- H H H F -CH2- -CH2- -CH2- H CF3 H H -CH2- -CH2- -CH2- H H CF3 H -CH2- -CH2- -CH2- H H H CF3 -CH2- -CH2- -CH2- ───────────────────────────────────
【００５４】
【表２】 ─────────────────────────────────── Ｒ1 Ｒ2 Ｒ3 Ｒ4 -ｖ- -ｗ- -ｘ- ─────────────────────────────────── CH3 CH3 H H -CH2- -CH2- -CH2- CH3 H CH3 H -CH2- -CH2- -CH2- CH3 H H CH3 -CH2- -CH2- -CH2- CH3 OCH3 H H -CH2- -CH2- -CH2- CH3 H OCH3 H -CH2- -CH2- -CH2- CH3 H H OCH3 -CH2- -CH2- -CH2- CH3 Cl H H -CH2- -CH2- -CH2- CH3 H Cl H -CH2- -CH2- -CH2- CH3 H H Cl -CH2- -CH2- -CH2- CH3 F H H -CH2- -CH2- -CH2- CH3 H F H -CH2- -CH2- -CH2- CH3 H H F -CH2- -CH2- -CH2- CH3 CF3 H H -CH2- -CH2- -CH2- CH3 H CF3 H -CH2- -CH2- -CH2- CH3 H H CF3 -CH2- -CH2- -CH2- ───────────────────────────────────
【００５５】
【表３】 ─────────────────────────────────── Ｒ1 Ｒ2 Ｒ3 Ｒ4 -ｖ- -ｗ- -ｘ- ─────────────────────────────────── CH(CH3)2 CH3 H H -CH2- -CH2- -CH2- CH(CH3)2 H CH3 H -CH2- -CH2- -CH2- CH(CH3)2 H H CH3 -CH2- -CH2- -CH2- CH(CH3)2 OCH3 H H -CH2- -CH2- -CH2- CH(CH3)2 H OCH3 H -CH2- -CH2- -CH2- CH(CH3)2 H H OCH3 -CH2- -CH2- -CH2- CH(CH3)2 Cl H H -CH2- -CH2- -CH2- CH(CH3)2 H Cl H -CH2- -CH2- -CH2- CH(CH3)2 H H Cl -CH2- -CH2- -CH2- CH(CH3)2 F H H -CH2- -CH2- -CH2- CH(CH3)2 H F H -CH2- -CH2- -CH2- CH(CH3)2 H H F -CH2- -CH2- -CH2- CH(CH3)2 CF3 H H -CH2- -CH2- -CH2- CH(CH3)2 H CF3 H -CH2- -CH2- -CH2- CH(CH3)2 H H CF3 -CH2- -CH2- -CH2- ───────────────────────────────────
【００５６】
【表４】 ─────────────────────────────────── Ｒ1 Ｒ2 Ｒ3 Ｒ4 -ｖ- -ｗ- -ｘ- ─────────────────────────────────── CH2Ph CH3 H H -CH2- -CH2- -CH2- CH2Ph H CH3 H -CH2- -CH2- -CH2- CH2Ph H H CH3 -CH2- -CH2- -CH2- CH2Ph OCH3 H H -CH2- -CH2- -CH2- CH2Ph H OCH3 H -CH2- -CH2- -CH2- CH2Ph H H OCH3 -CH2- -CH2- -CH2- CH2Ph Cl H H -CH2- -CH2- -CH2- CH2Ph H Cl H -CH2- -CH2- -CH2- CH2Ph H H Cl -CH2- -CH2- -CH2- CH2Ph F H H -CH2- -CH2- -CH2- CH2Ph H F H -CH2- -CH2- -CH2- CH2Ph H H F -CH2- -CH2- -CH2- CH2Ph CF3 H H -CH2- -CH2- -CH2- CH2Ph H CF3 H -CH2- -CH2- -CH2- CH2Ph H H CF3 -CH2- -CH2- -CH2- ───────────────────────────────────
【００５７】
【表５】 ─────────────────────────────────── Ｒ1 Ｒ2 Ｒ3 Ｒ4 -ｖ- -ｗ- -ｘ- ─────────────────────────────────── CH2CH2OCH3 CH3 H H -CH2- -CH2- -CH2- CH2CH2OCH3 H CH3 H -CH2- -CH2- -CH2- CH2CH2OCH3 H H CH3 -CH2- -CH2- -CH2- CH2CH2OCH3 OCH3 H H -CH2- -CH2- -CH2- CH2CH2OCH3 H OCH3 H -CH2- -CH2- -CH2- CH2CH2OCH3 H H OCH3 -CH2- -CH2- -CH2- CH2CH2OCH3 Cl H H -CH2- -CH2- -CH2- CH2CH2OCH3 H Cl H -CH2- -CH2- -CH2- CH2CH2OCH3 H H Cl -CH2- -CH2- -CH2- CH2CH2OCH3 F H H -CH2- -CH2- -CH2- CH2CH2OCH3 H F H -CH2- -CH2- -CH2- CH2CH2OCH3 H H F -CH2- -CH2- -CH2- CH2CH2OCH3 CF3 H H -CH2- -CH2- -CH2- CH2CH2OCH3 H CF3 H -CH2- -CH2- -CH2- CH2CH2OCH3 H H CF3 -CH2- -CH2- -CH2- ───────────────────────────────────
【００５８】
【表６】 ─────────────────────────────────── Ｒ1 Ｒ2 Ｒ3 Ｒ4 -ｖ- -ｗ- -ｘ- ─────────────────────────────────── H H H H -CH(CH3)- -CH2- -CH2- CH3 H H H -CH(CH3)- -CH2- -CH2- CH(CH3)2 H H H -CH(CH3)- -CH2- -CH2- CH2Ph H H H -CH(CH3)- -CH2- -CH2- CH2CH2OCH3 H H H -CH(CH3)- -CH2- -CH2- H H H H -CO- -CH2- -CH2- CH3 H H H -CO- -CH2- -CH2- CH(CH3)2 H H H -CO- -CH2- -CH2- CH2Ph H H H -CO- -CH2- -CH2- CH2CH2OCH3 H H H -CO- -CH2- -CH2- H F H H -C(=CH2)- -CH2- -CH2- CH3 H F H -C(=CH2)- -CH2- -CH2- CH(CH3)2 H H F -C(=CH2)- -CH2- -CH2- CH2Ph CF3 H H -C(=CH2)- -CH2- -CH2- CH2CH2OCH3 H CF3 H -C(=CH2)- -CH2- -CH2- ───────────────────────────────────
【００５９】
【表７】 ─────────────────────────────────── Ｒ1 Ｒ2 Ｒ3 Ｒ4 −ｖ−ｗ− −ｘ− ─────────────────────────────────── H H H H -CH=CH- -CH2- CH3 H H H -CH=CH- -CH2- CH(CH3)2 H H H -CH=CH- -CH2- CH2Ph H H H -CH=CH- -CH2- CH2CH2OCH3 H H H -CH=CH- -CH2- ───────────────────────────────────
【００６０】
【表８】 ─────────────────────────────────── Ｒ1 Ｒ2 Ｒ3 Ｒ4 −ｖ− −ｗ−ｘ− ─────────────────────────────────── H H H H -CH2- -CH=CH- CH3 H H H -CH2- -CH=CH- CH(CH3)2 H H H -CH2- -CH=CH- CH2Ph H H H -CH2- -CH=CH- CH2CH2OCH3 H H H -CH2- -CH=CH- ───────────────────────────────────
【００６１】
【表９】 ─────────────────────────────────── Ｒ1 Ｒ2 Ｒ3 Ｒ4 -ｖ- -ｗ- -ｘ- ─────────────────────────────────── H H H H -CH2- -CH2- -CO- CH3 H H H -CH2- -CH2- -CO- CH(CH3)2 H H H -CH2- -CH2- -CO- CH2Ph H H H -CH2- -CH2- -CO- CH2CH2OCH3 H H H -CH2- -CH2- -CO- H H H H -CH2- -CH2- -C(=CH)- CH3 H H H -CH2- -CH2- -C(=CH)- CH(CH3)2 H H H -CH2- -CH2- -C(=CH)- CH2Ph H H H -CH2- -CH2- -C(=CH)- CH2CH2OCH3 H H H -CH2- -CH2- -C(=CH)- H F H H -CH2- -CH2- -CH(CH3)- CH3 H F H -CH2- -CH2- -CH(CH3)- CH(CH3)2 H H F -CH2- -CH2- -CH(CH3)- CH2Ph CF3 H H -CH2- -CH2- -CH(CH3)- CH2CH2OCH3 H CF3 H -CH2- -CH2- -CH(CH3)- ───────────────────────────────────
【００６２】同様に、下記の表１０〜１８に示す化合物
を製造することができる。
【化１７】
【００６３】
【表１０】 ─────────────────────────────────── Ｒ1 Ｒ2 Ｒ3 Ｒ4 -ｖ- -ｗ- -ｘ- -ｙ- ─────────────────────────────────── H CH3 H H -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- H H CH3 H -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- H H H CH3 -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- H OCH3 H H -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- H H OCH3 H -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- H H H OCH3 -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- H Cl H H -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- H H Cl H -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- H H H Cl -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- H F H H -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- H H F H -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- H H H F -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- H CF3 H H -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- H H CF3 H -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- H H H CF3 -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- ───────────────────────────────────
【００６４】
【表１１】 ─────────────────────────────────── Ｒ1 Ｒ2 Ｒ3 Ｒ4 -ｖ- -ｗ- -ｘ- -ｙ- ─────────────────────────────────── CH3 CH3 H H -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- CH3 H CH3 H -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- CH3 H H CH3 -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- CH3 OCH3 H H -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- CH3 H OCH3 H -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- CH3 H H OCH3 -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- CH3 Cl H H -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- CH3 H Cl H -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- CH3 H H Cl -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- CH3 F H H -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- CH3 H F H -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- CH3 H H F -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- CH3 CF3 H H -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- CH3 H CF3 H -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- CH3 H H CF3 -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- ───────────────────────────────────
【００６５】
【表１２】 ─────────────────────────────────── Ｒ1 Ｒ2 Ｒ3 Ｒ4 -ｖ- -ｗ- -ｘ- -ｙ- ─────────────────────────────────── CH(CH3)2 CH3 H H -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- CH(CH3)2 H CH3 H -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- CH(CH3)2 H H CH3 -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- CH(CH3)2 OCH3 H H -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- CH(CH3)2 H OCH3 H -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- CH(CH3)2 H H OCH3 -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- CH(CH3)2 Cl H H -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- CH(CH3)2 H Cl H -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- CH(CH3)2 H H Cl -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- CH(CH3)2 F H H -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- CH(CH3)2 H F H -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- CH(CH3)2 H H F -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- CH(CH3)2 CF3 H H -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- CH(CH3)2 H CF3 H -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- CH(CH3)2 H H CF3 -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- ───────────────────────────────────
【００６６】
【表１３】 ─────────────────────────────────── Ｒ1 Ｒ2 Ｒ3 Ｒ4 -ｖ- -ｗ- -ｘ- -ｙ- ─────────────────────────────────── CH2Ph CH3 H H -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- CH2Ph H CH3 H -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- CH2Ph H H CH3 -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- CH2Ph OCH3 H H -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- CH2Ph H OCH3 H -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- CH2Ph H H OCH3 -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- CH2Ph Cl H H -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- CH2Ph H Cl H -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- CH2Ph H H Cl -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- CH2Ph F H H -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- CH2Ph H F H -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- CH2Ph H H F -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- CH2Ph CF3 H H -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- CH2Ph H CF3 H -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- CH2Ph H H CF3 -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- ───────────────────────────────────
【００６７】
【表１４】 ─────────────────────────────────── Ｒ1 Ｒ2 Ｒ3 Ｒ4 -ｖ- -ｗ- -ｘ- -ｙ- ─────────────────────────────────── CH2CH2OCH3 CH3 H H -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- CH2CH2OCH3 H CH3 H -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- CH2CH2OCH3 H H CH3 -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- CH2CH2OCH3 OCH3 H H -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- CH2CH2OCH3 H OCH3 H -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- CH2CH2OCH3 H H OCH3 -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- CH2CH2OCH3 Cl H H -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- CH2CH2OCH3 H Cl H -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- CH2CH2OCH3 H H Cl -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- CH2CH2OCH3 F H H -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- CH2CH2OCH3 H F H -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- CH2CH2OCH3 H H F -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- CH2CH2OCH3 CF3 H H -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- CH2CH2OCH3 H CF3 H -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- CH2CH2OCH3 H H CF3 -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- ───────────────────────────────────
【００６８】
【表１５】 ─────────────────────────────────── Ｒ1 Ｒ2 Ｒ3 Ｒ4 -ｖ- -ｗ- -ｘ- -ｙ- ─────────────────────────────────── H H H H -CH(CH3)- -CH2- -CH2- -CH2- CH3 H H H -CH(CH3)- -CH2- -CH2- -CH2- CH(CH3)2 H H H -CH(CH3)- -CH2- -CH2- -CH2- CH2Ph H H H -CH(CH3)- -CH2- -CH2- -CH2- CH2CH2OCH3 H H H -CH(CH3)- -CH2- -CH2- -CH2- H H H H -CO- -CH2- -CH2- -CH2- CH3 H H H -CO- -CH2- -CH2- -CH2- CH(CH3)2 H H H -CO- -CH2- -CH2- -CH2- CH2Ph H H H -CO- -CH2- -CH2- -CH2- CH2CH2OCH3 H H H -CO- -CH2- -CH2- -CH2- H F H H -C(=CH2)- -CH2- -CH2- -CH2- CH3 H F H -C(=CH2)- -CH2- -CH2- -CH2- CH(CH3)2 H H F -C(=CH2)- -CH2- -CH2- -CH2- CH2Ph CF3 H H -C(=CH2)- -CH2- -CH2- -CH2- CH2CH2OCH3 H CF3 H -C(=CH2)- -CH2- -CH2- -CH2- ───────────────────────────────────
【００６９】
【表１６】 ─────────────────────────────────── Ｒ1 Ｒ2 Ｒ3 Ｒ4 −ｖ−ｗ− -ｘ- -ｙ- ─────────────────────────────────── H H H H -CH=CH- -CH2- -CH2- CH3 H H H -CH=CH- -CH2- -CH2- CH(CH3)2 H H H -CH=CH- -CH2- -CH2- CH2Ph H H H -CH=CH- -CH2- -CH2- CH2CH2OCH3 H H H -CH=CH- -CH2- -CH2- ───────────────────────────────────
【００７０】
【表１７】 ─────────────────────────────────── Ｒ1 Ｒ2 Ｒ3 Ｒ4 -ｖ- -ｗ- −ｘ−ｙ− ─────────────────────────────────── H H H H -CH2- -CH2- -CH=CH- CH3 H H H -CH2- -CH2- -CH=CH- CH(CH3)2 H H H -CH2- -CH2- -CH=CH- CH2Ph H H H -CH2- -CH2- -CH=CH- CH2CH2OCH3 H H H -CH2- -CH2- -CH=CH- ───────────────────────────────────
【００７１】
【表１８】 ─────────────────────────────────── Ｒ1 Ｒ2 Ｒ3 Ｒ4 -ｖ- -ｗ- -ｘ- -ｙ- ─────────────────────────────────── H H H H -CH2- -CH2- -CH2- -CO- CH3 H H H -CH2- -CH2- -CH2- -CO- CH(CH3)2 H H H -CH2- -CH2- -CH2- -CO- CH2Ph H H H -CH2- -CH2- -CH2- -CO- CH2CH2OCH3 H H H -CH2- -CH2- -CH2- -CO- H H H H -CH2- -CH2- -CH2- -C(=CH2)- CH3 H H H -CH2- -CH2- -CH2- -C(=CH2)- CH(CH3)2 H H H -CH2- -CH2- -CH2- -C(=CH2)- CH2Ph H H H -CH2- -CH2- -CH2- -C(=CH2)- CH2CH2OCH3 H H H -CH2- -CH2- -CH2- -C(=CH2)- H F H H -CH2- -CH2- -CH2- -CH(CH3)- CH3 H F H -CH2- -CH2- -CH2- -CH(CH3)- CH(CH3)2 H H F -CH2- -CH2- -CH2- -CH(CH3)- CH2Ph CF3 H H -CH2- -CH2- -CH2- -CH(CH3)- CH2CH2OCH3 H CF3 H -CH2- -CH2- -CH2- -CH(CH3)- ───────────────────────────────────
【００７２】本発明の置換グアニジン誘導体は、そのグ
アニジン部分を前記式（１）のとおり表記したが、当該
化合物には互変異性が存在し得る。すなわち、グアニジ
ン部分がジアミノメチレンアミノである互変体〔Ｉｎｄ
−Ｃ（Ｏ）Ｎ＝Ｃ（ＮＨ2 ）2 〕とアミノイミノメチル
アミノである互変体〔Ｉｎｄ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ
Ｈ）ＮＨ2 〕とが存在し得、両者は状態が相違するだけ
で同一の化合物である。したがって、本発明はこれらの
いずれの互変体をも包含するものである（上記式中、Ｉ
ｎｄはインドール部分を示す）。
【００７３】一般式（１）の化合物は、光学的非対称中
心を有するものも含まれ、したがって、これらはセラミ
体としてまたは、光学活性の出発材料が用いられた場合
には光学活性型で得ることができる。必要であれば、得
られたセラミ体を、物理的にまたは化学的にそれらの光
学対掌体に自体公知の方法によって分割することができ
る。好ましくは、光学活性分割剤を用いる反応によって
セラミ体からジアステレオマーを形成する。異なるかた
ちのジアステレオマーは、例えば分別結晶などの自体公
知の方法によって分割することができる。
【００７４】一般式（１）で表される化合物は、必要に
応じて医薬として許容される無機酸または有機酸との酸
付加塩とすることができる。そのような酸付加塩として
は、たとえば塩基、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの鉱
酸との塩；ギ酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ
酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、グ
ルタミン酸などの有機カルボン酸との塩；メタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、
ヒドロキシベンゼンスルホン酸、ジヒドロキシベンゼン
スルホン酸などのスルホン酸との塩等が挙げられる。ま
た、一般式（１）で表される化合物およびその酸付加塩
は、それらの無水物、水和物または溶媒和物であっても
よい。
【００７５】本発明化合物は、ナトリウム／プロトン
（Ｎａ+ ／Ｈ+ ）交換輸送系阻害作用を有し、ナトリウ
ム／プロトン（Ｎａ+ ／Ｈ+ ）交換輸送系の異常に起因
する疾患、例えば、高血圧、虚血もしくは虚血再潅流に
よる臓器障害、不整脈、狭心症、糖尿病、心肥大、脳虚
血障害、細胞の過剰増殖が原因となる疾患または内皮細
胞の障害による疾患等の治療、予防薬として有用であ
る。
【００７６】本発明化合物は、これらを医薬として用い
るにあたり経口的または非経口的に投与することができ
る。すなわち通常用いられる投与形態、例えば粉末、顆
粒、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁液等の剤型で
経口的に投与することができ、あるいは、例えば、その
溶液、乳剤、懸濁液の剤型にしたものを注射の型で非経
口投与することができる。坐剤の型で直腸投与すること
もできる。前記の適当な投与剤型は、例えば、許容され
る通常の担体、賦型剤、結合剤、安定剤、希釈剤に活性
化合物を配合することにより製造することができる。注
射剤型で用いる場合には、例えば、許容される緩衝剤、
溶解補助剤、等張剤を添加することもできる。投与量お
よび投与回数は、例えば、対象疾患、症状、年齢、体
重、投与形態によって異なるが、通常は成人に対し１日
あたり0.1 〜2000mg好ましくは１〜200mg を１回または
数回に分けて投与することができる。
【００７７】
【実施例】以下に本発明を、参考例、実施例および試験
例により、さらに具体的に説明するが、本発明はもとよ
りこれに限定されるものではない。
【００７８】参考例１ エチル１，３，４，５−テトラヒドロ−１−メチル−ベ
ンズ〔cd〕インドール−２−カルボキシラートの合成 エチル１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズ〔cd〕イ
ンドール−２−カルボキシラート（1.００ｇ、4.３６mm
ol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ml）溶液中
に６０％水素化ナトリウム（0.１９ｇ、4.８０mmol）を
加え、室温にて３０分間攪拌した。つづいてヨウ化メチ
ル（1.８６ｇ、１3.１mmol）を加え、さらに室温にて２
時間攪拌してから、反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチル
で抽出（２回）した。抽出液を５％塩化ナトリウム水溶
液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝1.５／９8.５
で溶出）で精製することにより、エチル１，３，４，５
−テトラヒドロ−１−メチル−ベンズ〔cd〕インドール
−２−カルボキシラート（1.０３ｇ）を得た。 融点 ８０〜８１℃（イソプロピルアルコールより再結
晶）
【００７９】参考例１に示した方法に準じて、以下に示
す化合物を合成した。 （1) エチル１，３，４，５−テトラヒドロ−１−メチ
ル−５−オキソ−ベンズ〔cd〕インドール−２−カルボ
キシラート 融点 １１１〜１１２℃（イソプロピルアルコールより
再結晶） （2) エチル３，４，５，６−テトラヒドロ−１−メチ
ル−６−オキソ−１Ｈ−シクロヘプタ〔cd〕インドール
−２−カルボキシラート 融点 １０９〜１１０℃（イソプロピルアルコールより
再結晶） （3) メチル１，３，４，５−テトラヒドロ−７−クロ
ロ−１−メチル−ベンズ〔cd〕インドール−２−カルボ
キシラート 融点 １３６〜１３７℃（イソプロピルアルコールより
再結晶）
【００８０】参考例２ エチル１，３，４，５−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ
−ベンズ〔cd〕インドール−２−カルボキシラートの合
成 エチル１，３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−ベ
ンズ〔cd〕インドール−２−カルボキシラート（0.４０
ｇ、1.６４mmol）、水素化ほう素ナトリウム（0.０６２
ｇ、1.６４mmol）、エタノール（２ml）及びテトラヒド
ロフラン（８ml）の混合物を０〜５℃にて1.５時間攪拌
した。反応液を５％塩化ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢
酸エチルで抽出（３回）した。抽出液を５％塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄（２回）してから、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−
ヘキサン＝１５／８５で溶出）で精製することにより、
エチル１，３，４，５−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ
−ベンズ〔cd〕インドール−２−カルボキシラート（0.
４０ｇ）を得た。 融点 １６６〜１７０℃（分解）（トルエンより再結
晶）
【００８１】参考例２に示した方法に準じて、以下に示
す化合物を合成した。 （1) エチル３，４，５，６−テトラヒドロ−６−ヒド
ロキシ−１Ｈ−シクロヘプタ〔cd〕インドール−２−カ
ルボキシラート 融点 １３６〜１３８℃（トルエンより再結晶） （2) エチル１，３，４，５−テトラヒドロ−５−ヒド
ロキシ−１−メチル−ベンズ〔cd〕インドール−２−カ
ルボキシラート 融点 １０２〜１０３℃（トルエン／ｎ−ヘキサンより
再結晶） （3) エチル３，４，５，６−テトラヒドロ−６−ヒド
ロキシ−１−メチル−１Ｈ−シクロヘプタ〔cd〕インド
ール−２−カルボキシラート 融点 ８８〜８９℃（トルエン／ｎ−ヘキサンより再結
晶）
【００８２】参考例３ エチル１，３，４，５−テトラヒドロ−５−メトキシ−
１−メチル−ベンズ〔cd〕インドール−２−カルボキシ
ラートの合成 エチル１，３，４，５−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ
−１−メチル−ベンズ〔cd〕インドール−２−カルボキ
シラート（0.２５ｇ、0.９６mmol）を、６０％水素化ナ
トリウム（0.０３９ｇ、0.９６mmol）のテトラヒドロフ
ラン（１０ml）懸濁液中に加え、室温にて２０分間攪拌
した。つづいて反応液を０〜５℃まで冷却してからヨウ
化メチル（0.２７ｇ、1.９３mmol）を加え、０〜５℃に
て１時間攪拌してから、さらに室温にて2.５時間攪拌し
た。反応液を５％塩化ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸
エチルで抽出（２回）した。抽出液を５％塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄（２回）してから、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘ
キサン＝２／９８で溶出）で精製することにより、エチ
ル１，３，４，５−テトラヒドロ−５−メトキシ−１−
メチル−ベンズ〔cd〕インドール−２−カルボキシラー
ト（0.１６ｇ）を得た。 融点 ６３〜６４℃（ｎ−ヘキサンより再結晶）
【００８３】参考例３に示した方法に準じて、以下に示
す化合物を合成した。 （1) エチル３，４，５，６−テトラヒドロ−６−メト
キシ−１−メチル−１Ｈ−シクロヘプタ〔cd〕インドー
ル−２−カルボキシラート 油状物1 Ｈｎｍｒ（ＣＤＣｌ3 ）δ；1.40〜1.45(3H, m) 、1.8
1〜1.89(1H, m) 、2.19〜2.35(3H, m) 、3.19〜3.29(1
H, m) 、3.35(3H, s) 、3.38〜3.44(1H, m) 、3.98(3H,
s) 、4.40(2H, dd, J=7.26, 14.19Hz) 、4.55〜4.57(1
H, m) 、7.12〜7.15(1H, m) 、7.26〜7.34(2H, m).
【００８４】参考例４ エチル１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンジル−
ベンズ〔cd〕インドール−２−カルボキシラートの合成 エチル１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズ〔cd〕イ
ンドール−２−カルボキシラート（0.４０ｇ、1.７４mm
ol）を、６０％水素化ナトリウム（0.０７７ｇ、1.９２
mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ml）懸濁液
中に加え、室温にて３０分間攪拌した。次にベンジルブ
ロマイド（0.３６ｇ、2.０９mmol）を加え、さらに1.５
時間攪拌した。以下の後処理は、参考例１と同様に行う
ことにより、エチル１，３，４，５−テトラヒドロ−１
−ベンジル−ベンズ〔cd〕インドール−２−カルボキシ
ラートの油状物を得た。1 Ｈｎｍｒ（ＣＤＣｌ3 ）δ；1.32〜1.37(3H, m) 、2.0
6〜2.15(2H, m) 、2.95(2H, t, J=5.94Hz) 、3.12〜3.1
6(2H, m) 、4.27〜4.35(2H, m) 、5.76(2H, s)、6.84(1
H, d, J=6.27Hz) 、7.06〜7.11(3H, m) 、7.17〜7.27(4
H, m).
【００８５】参考例４に示した方法に準じて、以下のと
おり合成した。 （1) エチル１，３，４，５−テトラヒドロ−１−イソ
プロピル−ベンズ〔cd〕インドール−２−カルボキシラ
ートの合成 上記参考例４において、ベンジルブロマイドのかわり
に、２−ヨードプロパンを用いる以外は、同様の方法を
用いることにより、エチル１，３，４，５−テトラヒド
ロ−１−イソプロピル−ベンズ〔cd〕インドール−２−
カルボキシラートを得た。 融点 ６０〜６３℃（ｎ−ヘキサンより再結晶）
【００８６】参考例５ エチル３，４，５，６−テトラヒドロ−１−メチル−６
−メチレン−１Ｈ−シクロヘプタ〔cd〕インドール−２
−カルボキシラートの合成 ６０％水素化ナトリウム（0.１３ｇ、3.１７mmol）をジ
メチルスルホキシド（５ml）中に加え、７５℃にて４５
分間攪拌した。反応液を室温まで冷却してから、メチル
トリフェニルホスホニウムヨウーダイド（1.２８ｇ、3.
１７mmol）のジメチルスルホキシド（１０ml）溶液を加
え、６０℃にて１０分間攪拌した。再び反応液を室温ま
で冷却してから、エチル３，４，５，６−テトラヒドロ
−１−メチル−６−オキソ−１Ｈ−シクロヘプタ〔cd〕
インドール−２−カルボキシラート（0.８６ｇ、3.１７
mmol）を加え、このまま室温にて一晩放置した。反応液
を５％塩化ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽
出（２回）した。抽出液を５％塩化ナトリウム水溶液で
洗浄（２回）してから、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１
／９９で溶出）で精製することにより、エチル３，４，
５，６−テトラヒドロ−１−メチル−６−メチレン−１
Ｈ−シクロヘプタ〔cd〕インドール−２−カルボキシラ
ート（0.３６ｇ）を得た。 融点 ４５〜４９℃（イソプロピルアルコール／ｎ−ヘ
キサンより再結晶）
【００８７】参考例６ エチル３，４，５，６−テトラヒドロ−１−メチル−１
Ｈ−シクロヘプタ〔cd〕インドール−２−カルボキシラ
ートの合成 エチル３，４，５，６−テトラヒドロ−１−メチル−６
−オキソ−１Ｈ−シクロヘプタ〔cd〕インドール−２−
カルボキシラート（0.４０ｇ、1.４７mmol）、トリフル
オロ酢酸（４ml）及びトリエチルシラン（Et3 SiH)（0.
６９ｇ、5.９０mmol）の混合物を室温にて一晩攪拌し
た。反応液を減圧下にて濃縮して得られた残渣中に５％
塩化ナトリウム水溶液を加えてから酢酸エチルで抽出
（２回）した。抽出液を５％塩化ナトリウム水溶液で洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留
去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／９９で溶出）で
精製することにより、エチル３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−１−メチル−１Ｈ−シクロヘプタ〔cd〕インドー
ル−２−カルボキシラートの油状物を得た。1 Ｈｎｍｒ（ＣＤＣｌ3 ）δ；1.40〜1.46(3H, m) 、2.0
0(4H, dd, J=2.97, 6.27Hz)、3.10〜3.20(2H, m) 、3.2
5〜3.35(2H, m) 、3.97(3H, s) 、4.41(2H, dd,J=7.26,
14.19Hz) 、6.89(1H, dd, J=0.99, 6.60Hz)、7.15〜7.
23(2H, m).
【００８８】実施例１ Ｎ−（アミノイミノメチル）−１，３，４，５−テトラ
ヒドロ−５−オキソ−ベンズ〔cd〕インドール−２−カ
ルボキサミド・メタンスルホン酸塩の合成
【化１８】
【００８９】エチル１，３，４，５−テトラヒドロ−５
−オキソ−ベンズ〔cd〕インドール−２−カルボキシラ
ート（1.００ｇ、4.１１mmol）、ナトリウムメトキシド
（2.２２ｇ、４1.１mmol）、グアニジン塩酸塩（3.９２
ｇ、４1.１mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（１５ml）の混合物を室温にて一晩攪拌した。反応終了
後、氷冷下にて反応液中に５％塩化ナトリウム水溶液を
加えてから酢酸エチルで抽出（３回）した。抽出液を５
％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄（２回）した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム／メタノール＝９５／５で溶出）で精製する
ことにより、Ｎ−（アミノイミノメチル）−１，３，
４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−ベンズ〔cd〕イン
ドール−２−カルボキサミド（1.００ｇ）を得た。次に
この化合物（1.００ｇ）をイソプロピルアルコール／水
及びメタンスルホン酸（0.７５ｇ、7.８０mmol）の混合
液中で処理することにより、粗Ｎ−（アミノイミノメチ
ル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−ベ
ンズ〔cd〕インドール−２−カルボキサミド・メタンス
ルホン酸を得た。さらにこの粗生成物をメタンスルホン
酸（0.０４ｇ、0.３９mmol）及び水（３６ml）から再結
晶することにより、Ｎ−（アミノイミノメチル）−１，
３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−ベンズ〔cd〕
インドール−２−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩
（0.７２ｇ）を得た。 融点 ２４０〜２４１℃（分解）
【００９０】実施例２ Ｎ−（アミノイミノメチル）−１，３，４，５−テトラ
ヒドロ−１−メチル−ベンズ〔cd〕インドール−２−カ
ルボキサミド・メタンスルホン酸塩の合成
【化１９】
【００９１】エチル１，３，４，５−テトラヒドロ−１
−メチル−ベンズ〔cd〕インドール−２−カルボキシラ
ート（0.３７ｇ、1.５０mmol）、ナトリウムメトキシド
（0.８１ｇ、１5.０mmol）、グアニジン・塩酸塩（1.４
３ｇ、１5.０mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（１５ml）を用い、実施例１に示した方法に準じて反応
を行うことにより、Ｎ−（アミノイミノメチル）−１，
３，４，５−テトラヒドロ−１−メチル−ベンズ〔cd〕
インドール−２−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩
（0.２４ｇ）を得た。 融点 ２３３〜２３４℃（分解）
【００９２】実施例３ Ｎ−（アミノイミノメチル）−１，３，４，５−テトラ
ヒドロ−ベンズ〔cd〕インドール−２−カルボキサミド
・メタンスルホン酸塩の合成
【化２０】
【００９３】エチル１，３，４，５−テトラヒドロ−ベ
ンズ〔cd〕インドール−２−カルボキシラート（0.３４
ｇ、1.５０mmol）、ナトリウムメトキシド（0.８１ｇ、
１5.０mmol）、グアニジン・塩酸塩（1.４３ｇ、１5.０
mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ml）を
用い、実施例１に示した方法に準じて反応を行うことに
より、Ｎ−（アミノイミノメチル）−１，３，４，５−
テトラヒドロ−ベンズ〔cd〕インドール−２−カルボキ
サミド・メタンスルホン酸塩（0.１８ｇ）を得た。 融点 ２５３〜２５４℃（分解）
【００９４】実施例１に示した方法に準じて反応を行う
ことにより、以下に示す実施例４〜実施例１５の化合物
を合成した。
【００９５】実施例４ Ｎ−（アミノイミノメチル）−１，３，４，５−テトラ
ヒドロ−１−メチル−５−オキソ−ベンズ〔cd〕インド
ール−２−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩
【化２１】 融点 ２４８〜２４９℃（分解）
【００９６】実施例５ Ｎ−（アミノイミノメチル）−３，４，５，６−テトラ
ヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−シクロヘプタ〔cd〕インド
ール−２−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩
【化２２】 融点 ２５０〜２５１℃（分解）
【００９７】実施例６ Ｎ−（アミノイミノメチル）−３，４，５，６−テトラ
ヒドロ−１−メチル−６−オキソ−１Ｈ−シクロヘプタ
〔cd〕インドール−２−カルボキサミド・メタンスルホ
ン酸塩
【化２３】 融点 ２６８〜２６９℃（分解）
【００９８】実施例７ Ｎ−（アミノイミノメチル）−１，３，４，５−テトラ
ヒドロ−５−ヒドロキシ−ベンズ〔cd〕インドール−２
−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩
【化２４】 融点 １６２〜１６３℃（分解） （なお、上記化合物は、テトラヒドロフランを溶媒に用
いてメタンスルホン酸塩化を行った。）
【００９９】実施例８ Ｎ−（アミノイミノメチル）−１，３，４，５−テトラ
ヒドロ−５−ヒドロキシ−１−メチル−ベンズ〔cd〕イ
ンドール−２−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩
【化２５】 融点 １５６〜１５７℃（分解） （なお、上記化合物は、テトラヒドロフランを溶媒に用
いてメタンスルホン酸塩化を行った。）
【０１００】実施例９ Ｎ−（アミノイミノメチル）−１，３，４，５−テトラ
ヒドロ−５−メトキシ−１−メチル−ベンズ〔cd〕イン
ドール−２−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩
【化２６】 融点 １６５〜１６６℃（分解） （なお、上記化合物は、テトラヒドロフランを溶媒に用
いてメタンスルホン酸塩化を行った。）
【０１０１】実施例１０ Ｎ−（アミノイミノメチル）−３，４，５，６−テトラ
ヒドロ−６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−シクロヘプ
タ〔cd〕インドール−２−カルボキサミド・メタンスル
ホン酸塩
【化２７】 融点 ２３９〜２４０℃（分解） （なお、上記化合物は、テトラヒドロフランを溶媒に用
いてメタンスルホン酸塩化を行った。）
【０１０２】実施例１１ Ｎ−（アミノイミノメチル）−１，３，４，５−テトラ
ヒドロ−７−クロロ−１−メチル−ベンズ〔cd〕インド
ール−２−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩
【化２８】 融点 ２６７〜２６８℃（分解） （なお、上記化合物は、テトラヒドロフランを溶媒に用
いてメタンスルホン酸塩化を行った。）
【０１０３】実施例１２ Ｎ−（アミノイミノメチル）−１，３，４，５−テトラ
ヒドロ−１−ベンジル−ベンズ〔cd〕インドール−２−
カルボキサミド・メタンスルホン酸塩
【化２９】 融点 ２３０〜２３１℃（分解） （なお、上記化合物は、テトラヒドロフランを溶媒に用
いてメタンスルホン酸塩化を行った。）
【０１０４】実施例１３ Ｎ−（アミノイミノメチル）−３，４，５，６−テトラ
ヒドロ−１−メチル−６−メチレン−１Ｈ−シクロヘプ
タ〔cd〕インドール−２−カルボキサミド・メタンスル
ホン酸塩
【化３０】 融点 ２２９〜２３０℃（分解） （なお、上記化合物は、テトラヒドロフランを溶媒に用
いてメタンスルホン酸塩化を行った。）
【０１０５】実施例１４ Ｎ−（アミノイミノメチル）−１，３，４，５−テトラ
ヒドロ−１−イソプロピル−ベンズ〔cd〕インドール−
２−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩
【化３１】 融点 ２１６〜２１８℃ （なお、上記化合物は、テトラヒドロフランを溶媒に用
いてメタンスルホン酸塩化を行った。）
【０１０６】実施例１５ Ｎ−（アミノイミノメチル）−３，４，５，６−テトラ
ヒドロ−１−メチル−１Ｈ−シクロヘプタ〔cd〕インド
ール−２−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩
【化３２】 融点 ２２３〜２２４℃ （なお、上記化合物は、テトラヒドロフランを溶媒に用
いてメタンスルホン酸塩化を行った。）
【０１０７】実施例１６ Ｎ−（アミノイミノメチル）−１，３，４，５−テトラ
ヒドロ−５−メトキシ−ベンズ〔cd〕インドール−２−
カルボキサミド・メタンスルホン酸塩の合成
【化３３】
【０１０８】実施例７において得られたＮ−（アミノイ
ミノメチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−５−ヒ
ドロキシ−ベンズ〔cd〕インドール−２−カルボキサミ
ド・メタンスルホン酸塩（0.１３ｇ、0.３７mmol）、メ
タンスルホン酸（0.０３６ｇ、0.３７mmol）及びメタノ
ール（２０ml）の混合物を２時間加熱還流した。つづい
て反応液を減圧下にて濃縮（約５mlまで）してから、５
％塩化ナトリウム水溶液を加えた。次に２８％アンモニ
ア水でアルカリ性としてから酢酸エチルで抽出（２回）
し、抽出液を５％塩化ナトリウム水溶液で洗浄（２回）
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧
留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム／メタノール＝９６／４で溶出）
で精製することにより、Ｎ−（アミノイミノメチル）−
１，３，４，５−テトラヒドロ−５−メトキシ−ベンズ
〔cd〕インドール−２−カルボキサミド（0.１１ｇ）を
得た。この化合物（0.１１ｇ）をメタンスルホン酸（0.
０５ｇ）／テトラヒドロフラン（2.５ml）溶液で処理す
ることにより、Ｎ−（アミノイミノメチル）−１，３，
４，５−テトラヒドロ−５−メトキシ−ベンズ〔cd〕イ
ンドール−２−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩
（0.０８ｇ）を得た。 融点 １７４〜１７５℃（分解）
【０１０９】実施例１７ Ｎ−（アミノイミノメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ
−シクロヘプタ〔cd〕インドール−２−カルボキサミド
・メタンスルホン酸塩の合成
【化３４】
【０１１０】エチル３，４，５，６−テトラヒドロ−６
−ヒドロキシ−１Ｈ−シクロヘプタ〔cd〕インドール−
２−カルボキシラート（0.３０ｇ、1.１６mmol）、ナト
リウムメトキシド（1.２６ｇ、２3.１mmol）、グアニジ
ン・塩酸塩（2.２２ｇ、２3.１mmol）及びＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（１５ml）の混合物を室温にて３日間
攪拌した。反応液を５％塩化ナトリウム水溶液中に注
ぎ、酢酸エチルで抽出（３回）した。抽出液を５％塩化
ナトリウム水溶液で洗浄（２回）してから、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下にて留去すること
により、粗Ｎ−（アミノイミノメチル）−３，４，５，
６−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−１Ｈ−シクロヘプ
タ〔cd〕インドール−２−カルボキサミドを得た。この
粗生成物をメタンスルホン酸（0.２２ｇ）／テトラヒド
ロフラン（１２ml）の溶液中に加え、０〜５℃にて攪拌
した。不溶物を濾去し、得られた濾液を減圧下にて濃縮
した。こうして得られた残渣中に５％塩化ナトリウム水
溶液を加えてから、２８％アンモニア水でアルカリ性と
し、酢酸エチルで抽出（２回）した。抽出液を５％塩化
ナトリウム水溶液で洗浄してから無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノ
ール＝９６／４で溶出）で精製することにより、Ｎ−
（アミノイミノメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−シ
クロヘプタ〔cd〕インドール−２−カルボキサミド（0.
１６ｇ）を得た。この化合物（0.１６ｇ）を、メタンス
ルホン酸（0.１５ｇ）／テトラヒドロフラン（3.５ml）
の溶液で処理することにより、Ｎ−（アミノイミノメチ
ル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−シクロヘプタ〔cd〕イ
ンドール−２−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩
（0.１１ｇ）を得た。 融点 ２６４〜２６５℃（分解）
【０１１１】実施例１７に示した方法に準じて反応を行
うことにより、以下に示す実施例１８の化合物を合成し
た。 実施例１８ Ｎ−（アミノイミノメチル）−３，４−ジヒドロ−１−
メチル−１Ｈ−シクロヘプタ〔cd〕インドール−２−カ
ルボキサミド・メタンスルホン酸塩
【化３５】 融点 ２３９〜２４０℃（分解）
【発明の効果】
【０１１２】試験例 Ｎａ+ ／Ｈ+ 交換輸送系阻害作用（イン・ビトロ試験） 〔試験方法〕家森らの方法（J.Hypertension, 8, 153(1
990)) に準じて試験を行った。すなわち、単離心室筋細
胞（ラット）を用い、酸負荷時の細胞内ｐＨ変化を指標
にしてＮａ+ ／Ｈ+ 交換輸送系阻害作用を評価した。
【０１１３】〔試験結果〕
【表１９】
【０１１４】本発明化合物はナトリウム／プロトン（Ｎ
ａ+ ／Ｈ+ ）交換輸送系阻害作用を有し、ナトリウム／
プロトン（Ｎａ+ ／Ｈ+ ）交換輸送系の亢進に起因する
疾患、例えば、高血圧、不整脈、狭心症、心肥大、糖尿
病、虚血もしくは虚血再灌流による臓器障害（例えば、
心筋虚血再灌流障害、急性腎不全、外科的処置（例え
ば、臓器移植やＰＴＣＡ(Percutaneous Transluminal C
oronary Angioplasty)）により生ずる障害など）、脳虚
血障害（例えば、脳梗塞に伴う障害、脳卒中後の後遺症
として起こる障害、脳浮腫など）、細胞の過剰増殖（例
えば、繊維芽細胞増殖、平滑筋細胞増殖、メサンギウム
細胞増殖など）が原因となる疾患（例えば、アテローム
性動脈硬化、肺繊維症、肝繊維症、腎繊維症、腎糸球体
硬化症、器官肥大、前立腺肥大、糖尿病合併症、ＰＴＣ
Ａ後の再狭窄など）、内皮細胞の障害による疾患等の治
療、予防薬として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＢＳ Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＢＳ ＡＢＵ ＡＢＵ ＡＢＸ ＡＢＸ ＡＣＤ ＡＣＤ ＡＣＶ ＡＣＶ ＡＤＰ ＡＤＰ 31/445 ＡＣＳ 31/445 ＡＣＳ Ｃ０７Ｄ 209/94 Ｃ０７Ｄ 209/94 401/12 ２０９ 401/12 ２０９ 403/12 ２０７ 403/12 ２０７

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ1 は水素原子、アルキル基、置換アルキル
    基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素
    環基、芳香族基、−ＯＲ5 、アシル基または−Ｑ−Ｒa
    を表す。Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は、互いに独立して、水
    素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル
    基、シクロアルケニル基、飽和複素環基、ハロゲン原
    子、ニトロ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル
    基、芳香族基、−ＯＲ5 、−Ｎ（Ｒ6 ）Ｒ7 、−ＣＯＮ
    （Ｒ6 ）Ｒ7 、−ＳＯ2 Ｎ（Ｒ6 ）Ｒ7 、−Ｓ（Ｏ）n
    Ｒ8 、アシル基、−Ｑ−Ｒa または 【化２】 （環は３〜８員の窒素原子１個と炭素原子からなる飽和
    複素環基を表す）を表す。Ｙ1 、Ｙ2 、Ｙ3 およびＹ4
    は、 いずれか一つはメチレン基、カルボニル基、酸素原
    子、−Ｓ（Ｏ ）n −、−Ｎ（Ｒ10）−または−Ｃ（＝
    Ｃ（Ｒ11）（Ｒ12））−を表し、他のいずれか二つはメ
    チレン基を表し、残りの一つは単結合またはメチレン基
    を表すか、又は、 隣り合ういずれか二つでビニレン基（−ＣＨ＝ＣＨ
    −）または−ＣＯＮ（Ｒ10）−を表し、他のいずれか一
    つはメチレン基、カルボニル基、酸素原子、−Ｓ（Ｏ）
    n −、−Ｎ（Ｒ10）−または−Ｃ（＝Ｃ（Ｒ11）
    （Ｒ12））−を表し、残りの一つは単結合またはメチレ
    ン基を表す。但し、酸素原子、窒素原子および硫黄原子
    は直接ビニレン基とは結合しない。Ｚ は、環構成炭素
    原子に結合する１以上の水素原子と任意に置き換わって
    もよい置換基を意味し、各々独立して、アルキル基、置
    換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロア
    ルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素環基、ハロゲ
    ン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、芳
    香族基、−ＯＲ5 、−Ｎ（Ｒ6 ）Ｒ7 、−ＣＯＮ
    （Ｒ6 ）Ｒ7 、−Ｓ（Ｏ）n Ｒ8 、アシル基および−Ｑ
    −Ｒa からなる置換基群の中から選ばれる。Ａは酸素原
    子、−Ｓ（Ｏ）n −または−Ｎ（Ｒ10）−を表す。Ｑ
    は置換されていてもよい低級アルキレン基を表す。Ｒa
    は置換されていてもよいビニル基または置換されていて
    もよいエチニル基を表す。Ｒ5 は水素原子、アルキル
    基、置換アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケ
    ニル基、飽和複素環基または芳香族基を表す。Ｒ6 およ
    びＲ7 は、互いに独立して、水素原子、アルキル基、置
    換アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル
    基、飽和複素環基、芳香族基、アシル基もしくは−Ｑ−
    Ｒa を表すか、又は、Ｒ6 とＲ7 が互いに結合して、こ
    れらが結合する窒素原子と一緒になって、環中に酸素原
    子又は硫黄原子を含んでもよい飽和５〜７員環の環状ア
    ミノ基（該環状アミノ基は１以上のアルキル基、置換ア
    ルキル基、水酸基又は−ＯＲ5 で置換されていてもよ
    い）を表す。Ｒ8 はアルキル基、置換アルキル基または
    芳香族基を表す。Ｒ9 は水素原子、アルキル基、置換ア
    ルキル基、アシル基または−Ｑ−Ｒa を表す。Ｒ10は水
    素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル
    基、飽和複素環基、芳香族基、アシル基または−Ｑ−Ｒ
    a を表す。Ｒ11およびＲ12は、互いに独立して、水素原
    子、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、アル
    キニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽
    和複素環基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキ
    シカルボニル基、芳香族基、−ＯＲ5 、−Ｎ（Ｒ6 ）Ｒ
    7 、−ＣＯＮ（Ｒ6 ）Ｒ7 、−Ｓ（Ｏ）n Ｒ8 、アシル
    基または−Ｑ−Ｒa を表す。ｎは０、１または２を表
    す）で表される置換グアニジン誘導体またはその医薬と
    して許容される酸付加塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 が、互いに独立し
    て、水素原子、アルキル基、置換アルキル基、ハロゲン
    原子、ニトロ基、芳香族基、−ＯＲ5 、−Ｎ（Ｒ6 ）Ｒ
    7 、−ＣＯＮ（Ｒ6 ）Ｒ7 、−ＳＯ2 Ｎ（Ｒ6 ）Ｒ7 、
    −Ｓ（Ｏ）nＲ8 、アシル基または−Ｑ−Ｒa であり、
    Ｒa が置換されていてもよいビニル基である請求項１記
    載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｙ1 、Ｙ2 、Ｙ3 およびＹ4 のいずれか
    一つがメチレン基、カルボニル基、酸素原子、−Ｓ
    （Ｏ）n − 、−Ｎ（Ｒ10）−または−Ｃ（＝Ｃ
    （Ｒ11）（Ｒ12））−であり、他のいずれか二つがメチ
    レン基であり、残りの一つが単結合またはメチレン基
    （Ｚは請求項１と同じ）である請求項１または２記載の
    化合物。
  4. 【請求項４】 Ｙ1 、Ｙ2 、Ｙ3 およびＹ4 の隣り合う
    いずれか二つが置換されていてもよいビニレン基であ
    り、他のいずれか一つがメチレン基、カルボニル基、酸
    素原子、−Ｓ（Ｏ）n −、−Ｎ（Ｒ10）−または−Ｃ
    （＝Ｃ（Ｒ11）（Ｒ12））−であり、残りの一つが単結
    合またはメチレン基（Ｚは請求項１と同じ）である請求
    項１または２記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｙ1 とＹ2 が一緒になってビニレン基で
    あり、Ｙ3 とＹ4 のいずれか一つがメチレン基、カルボ
    ニル基、酸素原子、−Ｓ（Ｏ ）n − 、−Ｎ（Ｒ10）
    −または−Ｃ（＝Ｃ（Ｒ11）（Ｒ12））−であり、残り
    の一つが単結合またはメチレン基（Ｚは請求項１と同
    じ）である請求項１または２記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｙ2 とＹ3 が一緒になってビニレン基で
    あり、Ｙ1 とＹ4 のいずれか一つがメチレン基、カルボ
    ニル基、酸素原子、−Ｓ（Ｏ）n −、−Ｎ（Ｒ10）−ま
    たは−Ｃ（＝Ｃ（Ｒ11）（Ｒ12））−であり、残りの一
    つがメチレン基（Ｚは請求項１と同じ）である請求項１
    または２記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｙ3 とＹ4 が一緒になってビニレン基で
    あり、Ｙ1 とＹ2 のいずれか一つがメチレン基、カルボ
    ニル基、酸素原子、−Ｓ（Ｏ）n −、−Ｎ（Ｒ10）−ま
    たは−Ｃ（＝Ｃ（Ｒ11）（Ｒ12））−であり、残りの一
    つが単結合またはメチレン基（Ｚは請求項１と同じ）で
    ある請求項１または２記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｙ1 、Ｙ2 、Ｙ3 およびＹ4 のいずれか
    一つがメチレン基、カルボニル基、酸素原子、−Ｓ
    （Ｏ）n −、−Ｎ（Ｒ10）−または−Ｃ（＝Ｃ（Ｒ11）
    （Ｒ12））−であり、他のいずれか二つがメチレン基で
    あり、残りの一つが単結合（Ｚは請求項１と同じ）であ
    る請求項１または２記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｙ1 がカルボニル基、メチレン基または
    ビニリデン基であり、Ｙ2 とＹ3 がメチレン基であり、
    Ｙ4 が単結合またはメチレン基であり、Ｚが水酸基また
    はアルコキシ基である請求項１または２記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 一般式 【化３】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｙ1 、Ｙ2 、Ｙ3 お
    よびＹ4 は請求項１と同じ意味を有し、Ｌは求核試薬に
    よって置換し得る脱離基を表す）で表される化合物をグ
    アニジンと反応させることを特徴とする請求項１記載の
    化合物の製法。
  11. 【請求項１１】 請求項１、２、３、４、５、６、７、
    ８または９記載の化合物を含有する医薬。
  12. 【請求項１２】 請求項１、２、３、４、５、６、７、
    ８または９記載の化合物を含有するナトリウム／プロト
    ン交換輸送系阻害剤。
  13. 【請求項１３】 請求項１、２、３、４、５、６、７、
    ８または９記載の化合物を含有する高血圧、不整脈、狭
    心症、心肥大、糖尿病、虚血もしくは虚血再灌流による
    臓器障害、脳虚血障害、細胞の過剰増殖に起因する疾
    患、または内皮細胞の障害による疾患の治療剤もしくは
    予防剤。
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