JPH09301856A - エストロゲン作用剤 - Google Patents
エストロゲン作用剤Info
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- JPH09301856A JPH09301856A JP8113498A JP11349896A JPH09301856A JP H09301856 A JPH09301856 A JP H09301856A JP 8113498 A JP8113498 A JP 8113498A JP 11349896 A JP11349896 A JP 11349896A JP H09301856 A JPH09301856 A JP H09301856A
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- Japan
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- estrogen
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- estradiol
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 優れたエストロゲン様作用を有し、従来のエ
ストロゲン作用剤が有する副作用が軽減された植物エス
トロゲン作用剤を提供する。 【解決手段】 下記式（Ｉ） （式中、Ｒは水素原子又はアシル基を示す）で表される
化合物又はその塩を有効成分として含むエストロゲン様
活性を示す医薬及び食品添加剤。
ストロゲン作用剤が有する副作用が軽減された植物エス
トロゲン作用剤を提供する。 【解決手段】 下記式（Ｉ） （式中、Ｒは水素原子又はアシル基を示す）で表される
化合物又はその塩を有効成分として含むエストロゲン様
活性を示す医薬及び食品添加剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、エストロゲンレセ
プターに特異的に結合することにより、エストロゲン作
用を発揮する医薬及び食品添加物に関する。
プターに特異的に結合することにより、エストロゲン作
用を発揮する医薬及び食品添加物に関する。
【０００２】
【従来の技術】エストロゲンは女性ホルモンの一種であ
り、発情作用を示すホルモン及び類似の作用を持つ物質
の総称である。天然に存在するステロイド系のエストロ
ゲンとしては、エストラジオールが主要なものである
が、その他のステロイド系のエストロゲンとしては、例
えばエストロン、エストリオール、エリキン、ホモエス
トロン、エチニルエストラジオール等が知られている。
また、非ステロイド系のエストロゲンとしては、例えば
ジエチルスチルベストロール、ヘキセストロール等が知
られている。
り、発情作用を示すホルモン及び類似の作用を持つ物質
の総称である。天然に存在するステロイド系のエストロ
ゲンとしては、エストラジオールが主要なものである
が、その他のステロイド系のエストロゲンとしては、例
えばエストロン、エストリオール、エリキン、ホモエス
トロン、エチニルエストラジオール等が知られている。
また、非ステロイド系のエストロゲンとしては、例えば
ジエチルスチルベストロール、ヘキセストロール等が知
られている。
【０００３】これらのエストロゲン作用物質のうち、ス
テロイド系エストロゲンは、例えばエストロゲンの減少
に起因する無月経、無排卵周期症、機能性子宮出血、子
宮発育不全等を適応症とする医薬として用いられてお
り、更年期障害の治療や乳汁分泌抑制などにも用いられ
ている。また、非ステロイド系エストロゲンは、主とし
て、前立腺癌、前立腺肥大症等の疾患の治療薬として用
いられている。
テロイド系エストロゲンは、例えばエストロゲンの減少
に起因する無月経、無排卵周期症、機能性子宮出血、子
宮発育不全等を適応症とする医薬として用いられてお
り、更年期障害の治療や乳汁分泌抑制などにも用いられ
ている。また、非ステロイド系エストロゲンは、主とし
て、前立腺癌、前立腺肥大症等の疾患の治療薬として用
いられている。
【０００４】一方、植物にもエストロゲン作用物質が含
まれていることが知られており、これらは植物エストロ
ゲンと総称されている。このような植物エストロゲンと
しては、例えばゲニステイン、ダイゼイン、ミロエスト
ロール等のイソフラボン類が比較的強いエストロゲン様
活性を示すことが報告されている（梅原千治、佐藤武雄
著、ステロイドホルモン、製剤生理臨床、卵胞ホルモ
ン、南江堂発行、昭和４１年）。更に最近、これらの植
物エストロゲンを含む植物を日常的に摂取することが、
骨粗鬆症や婦人科疾患、乳癌、子宮癌、前立腺癌、前立
腺肥大症等の疾患の発現の減少、さらには血中コレステ
ロール量の減少に寄与する可能性が指摘されている。
まれていることが知られており、これらは植物エストロ
ゲンと総称されている。このような植物エストロゲンと
しては、例えばゲニステイン、ダイゼイン、ミロエスト
ロール等のイソフラボン類が比較的強いエストロゲン様
活性を示すことが報告されている（梅原千治、佐藤武雄
著、ステロイドホルモン、製剤生理臨床、卵胞ホルモ
ン、南江堂発行、昭和４１年）。更に最近、これらの植
物エストロゲンを含む植物を日常的に摂取することが、
骨粗鬆症や婦人科疾患、乳癌、子宮癌、前立腺癌、前立
腺肥大症等の疾患の発現の減少、さらには血中コレステ
ロール量の減少に寄与する可能性が指摘されている。
【０００５】更に最近になって、ある種の微生物の代謝
産物の中から、５，７−ジヒドロキシ−２−（４−ヒド
ロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−オンが単
離され、エストロゲン様活性を有することが報告されて
いる（特開平２−２１８６７８号公報及び特開平２−３
００１８１号公報）。
産物の中から、５，７−ジヒドロキシ−２−（４−ヒド
ロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−オンが単
離され、エストロゲン様活性を有することが報告されて
いる（特開平２−２１８６７８号公報及び特開平２−３
００１８１号公報）。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】現在使用されているエ
ストロゲン作用剤は、いずれも、胃腸障害、血栓症、子
宮出血、肝障害等の副作用を有するという問題があり、
長期間投与すると子宮癌や乳癌等が発現する場合がある
ことが知られている。したがって、これらの副作用が軽
減されたエストロゲン作用剤が望まれている。
ストロゲン作用剤は、いずれも、胃腸障害、血栓症、子
宮出血、肝障害等の副作用を有するという問題があり、
長期間投与すると子宮癌や乳癌等が発現する場合がある
ことが知られている。したがって、これらの副作用が軽
減されたエストロゲン作用剤が望まれている。
【０００７】本発明の目的は、優れたエストロゲン様活
性を有し、従来のエストロゲン作用剤が有する副作用が
軽減された植物エストロゲン作用剤を提供することにあ
る。
性を有し、従来のエストロゲン作用剤が有する副作用が
軽減された植物エストロゲン作用剤を提供することにあ
る。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題を解決すべく、エストロゲンレセプターへのエストラ
ジオールの結合において、エストラジオールと拮抗する
物質を植物成分の中から探索した。その結果、下記式
（Ｉ）の化合物が、強いエストロゲン様活性を有するこ
とを見出した。
題を解決すべく、エストロゲンレセプターへのエストラ
ジオールの結合において、エストラジオールと拮抗する
物質を植物成分の中から探索した。その結果、下記式
（Ｉ）の化合物が、強いエストロゲン様活性を有するこ
とを見出した。
【０００９】即ち、本発明は、下記式（Ｉ）：
【００１０】
【化２】
【００１１】（式中、Ｒは水素原子又はアシル基を示
す）で表される化合物又はその塩を有効成分として含む
エストロゲン作用剤である。
す）で表される化合物又はその塩を有効成分として含む
エストロゲン作用剤である。
【００１２】式（Ｉ）においてＲが水素である化合物の
化学名は、１，３−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−
１，４−ペンタジエン（Hinokiresinol)であって、トラ
ンス体とシス体が知られているが、従来はｃ−ＡＭＰホ
スホジエステラーゼ阻害活性を有することのみ知られて
いた（Planta medica, 43, 18-23 (1981))。いずれも本
発明の用途に用いることができる。
化学名は、１，３−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−
１，４−ペンタジエン（Hinokiresinol)であって、トラ
ンス体とシス体が知られているが、従来はｃ−ＡＭＰホ
スホジエステラーゼ阻害活性を有することのみ知られて
いた（Planta medica, 43, 18-23 (1981))。いずれも本
発明の用途に用いることができる。
【００１３】上記アシル基としては、アセチルのような
アルカノイル基及びベンゾイルのようなアロイル基が挙
げられる。
アルカノイル基及びベンゾイルのようなアロイル基が挙
げられる。
【００１４】本発明の式（Ｉ）の化合物は、必要に応じ
て塩、好ましくは薬理学上許容しうる塩としてもよい。
このような塩として、例えばナトリウム塩、カリウム
塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム
塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩などの
金属塩、モノメチルアミンやトリエチルアミンのような
有機アミン塩を挙げることができる。さらに、遊離形態
又は塩の形態の化合物についての水和物を用いることも
できる。
て塩、好ましくは薬理学上許容しうる塩としてもよい。
このような塩として、例えばナトリウム塩、カリウム
塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム
塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩などの
金属塩、モノメチルアミンやトリエチルアミンのような
有機アミン塩を挙げることができる。さらに、遊離形態
又は塩の形態の化合物についての水和物を用いることも
できる。
【００１５】上記式（Ｉ）の化合物は、公知の方法によ
り植物の幹や根、葉などの天然由来の植物材料から、容
易に好収量で単離・ 精製することができ、あるいは公知
の方法により、容易に好収量で合成することもできる。
例えばトランス体は、Hirose, Y. et al., Tet. Lett.,
1965, 3665-3668に記載の方法によってヒノキ（Chamae
cyparis obtusa) の心材から抽出単離精製することがで
きる。また、シス体は、Marini-Bettolo, GB et al., T
etrahedoron, (1985), 41, 665-670に記載の方法によっ
て植物（Hypoxis nyasica)から抽出単離精製することが
できる。あるいはトランス体、シス体共にBeracierta,
AP et al., Tet. Lett., (1976), 2367;Ameer, F., et
al J. Chem. Soc. Perkin Trans. I(1988),1425に記載
の方法によって合成することも可能である。
り植物の幹や根、葉などの天然由来の植物材料から、容
易に好収量で単離・ 精製することができ、あるいは公知
の方法により、容易に好収量で合成することもできる。
例えばトランス体は、Hirose, Y. et al., Tet. Lett.,
1965, 3665-3668に記載の方法によってヒノキ（Chamae
cyparis obtusa) の心材から抽出単離精製することがで
きる。また、シス体は、Marini-Bettolo, GB et al., T
etrahedoron, (1985), 41, 665-670に記載の方法によっ
て植物（Hypoxis nyasica)から抽出単離精製することが
できる。あるいはトランス体、シス体共にBeracierta,
AP et al., Tet. Lett., (1976), 2367;Ameer, F., et
al J. Chem. Soc. Perkin Trans. I(1988),1425に記載
の方法によって合成することも可能である。
【００１６】上記式（Ｉ）の化合物は、エストロゲンレ
セプターに特異的に結合することによりエストロゲン作
用を発揮する。
セプターに特異的に結合することによりエストロゲン作
用を発揮する。
【００１７】本発明のエストロゲン作用剤は、例えばエ
ストロゲンの減少に起因する無月経、無排卵周期症、機
能性子宮出血、子宮発育不全等の治療、予防剤として用
いられる。また、更年期障害、骨粗鬆症の治療、予防剤
として、あるいは、乳汁分泌抑制剤として用いることも
できる。さらに、前立腺癌、前立腺肥大症等の治療、予
防剤として用いることもできる。
ストロゲンの減少に起因する無月経、無排卵周期症、機
能性子宮出血、子宮発育不全等の治療、予防剤として用
いられる。また、更年期障害、骨粗鬆症の治療、予防剤
として、あるいは、乳汁分泌抑制剤として用いることも
できる。さらに、前立腺癌、前立腺肥大症等の治療、予
防剤として用いることもできる。
【００１８】また、本発明のエストロゲン作用剤で強化
された食品添加物は、閉経に伴う症候又は高コレステロ
ール血症のヒトの健康を増進するための食品添加物とし
て用いることができる。
された食品添加物は、閉経に伴う症候又は高コレステロ
ール血症のヒトの健康を増進するための食品添加物とし
て用いることができる。
【００１９】本発明の医薬の投与形態としては、例えば
錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤又はシロップ剤等の経
口投与に適した医薬組成物、あるいは注射剤等の非経口
投与に適した医薬組成物を挙げることができる。これら
の医薬組成物は、賦形剤（例えば乳糖、マンニット、ト
ウモロコシデンプン、結晶セルロース等）、結合剤（例
えばセルロース誘導体、アラビアゴム、ゼラチン等）、
崩壊剤（例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム
等）、滑沢剤（例えばタルク、ステアリン酸マグネシウ
ム等）、安定剤、矯味矯臭剤、注射剤用溶剤（例えば
水、エタノール、グリセリン等）等の添加剤と共に用い
て周知の方法で製造される。本発明の医薬を上記疾患の
治療、予防剤として用いる場合の投与量は、症状、年齢
などにより異なるが、成人に対して１日当り１〜１，０
００mg、好ましくは５〜５００mgを投与することがで
き、１日１回又は数回に分割して投与することができ
る。
錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤又はシロップ剤等の経
口投与に適した医薬組成物、あるいは注射剤等の非経口
投与に適した医薬組成物を挙げることができる。これら
の医薬組成物は、賦形剤（例えば乳糖、マンニット、ト
ウモロコシデンプン、結晶セルロース等）、結合剤（例
えばセルロース誘導体、アラビアゴム、ゼラチン等）、
崩壊剤（例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム
等）、滑沢剤（例えばタルク、ステアリン酸マグネシウ
ム等）、安定剤、矯味矯臭剤、注射剤用溶剤（例えば
水、エタノール、グリセリン等）等の添加剤と共に用い
て周知の方法で製造される。本発明の医薬を上記疾患の
治療、予防剤として用いる場合の投与量は、症状、年齢
などにより異なるが、成人に対して１日当り１〜１，０
００mg、好ましくは５〜５００mgを投与することがで
き、１日１回又は数回に分割して投与することができ
る。
【００２０】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく
説明するが、本発明はこの実施例に限定されるものでは
ない。
説明するが、本発明はこの実施例に限定されるものでは
ない。
【００２１】〔エストラジオール拮抗活性〕エストラジ
オール拮抗活性は、特開平５−２２９９８３号公報の方
法及びThibodeau, S.N. らの方法（Clin. Chem. 27, 68
7-691(1981))を一部改変した方法により測定した。即
ち、ウシ子宮を摩砕し、１００，０００ｇで１時間超遠
心して得られる細胞可溶性画分中のエストロゲンレセプ
ター（エストロゲン結合蛋白）を用いて試験を行った。
オール拮抗活性は、特開平５−２２９９８３号公報の方
法及びThibodeau, S.N. らの方法（Clin. Chem. 27, 68
7-691(1981))を一部改変した方法により測定した。即
ち、ウシ子宮を摩砕し、１００，０００ｇで１時間超遠
心して得られる細胞可溶性画分中のエストロゲンレセプ
ター（エストロゲン結合蛋白）を用いて試験を行った。
【００２２】最終濃度が１nMとなるように希釈した〔 3
Ｈ〕エストラジオール（１３６Ci/mmol)溶液１０μl 、
式（Ｉ）においてＲが水素である化合物のトランス体又
はシス体を含む検体溶液１０μl 及び前記細胞可溶性画
分２００μl を含む反応液を混和した後、４℃で一晩保
存した。反応液中の遊離の〔 3Ｈ〕エストラジオールを
デキストラン（Dextran Ｔ７０、ファルマシア社製）被
覆活性炭（Ｃ４３８６、シグマ社製）で吸着除去した
後、エストロゲンレセプターに結合した〔 3Ｈ〕エスト
ラジオール量を液体シンチレーションカウンターで測定
することにより、エストロゲンレセプターに結合した
〔 3Ｈ〕エストラジオール量を求めた。また対照とし
て、上記検体溶液の代りに検体非添加の溶媒を添加した
以外は同様にして、〔 3Ｈ〕エストラジオール量を測定
した。
Ｈ〕エストラジオール（１３６Ci/mmol)溶液１０μl 、
式（Ｉ）においてＲが水素である化合物のトランス体又
はシス体を含む検体溶液１０μl 及び前記細胞可溶性画
分２００μl を含む反応液を混和した後、４℃で一晩保
存した。反応液中の遊離の〔 3Ｈ〕エストラジオールを
デキストラン（Dextran Ｔ７０、ファルマシア社製）被
覆活性炭（Ｃ４３８６、シグマ社製）で吸着除去した
後、エストロゲンレセプターに結合した〔 3Ｈ〕エスト
ラジオール量を液体シンチレーションカウンターで測定
することにより、エストロゲンレセプターに結合した
〔 3Ｈ〕エストラジオール量を求めた。また対照とし
て、上記検体溶液の代りに検体非添加の溶媒を添加した
以外は同様にして、〔 3Ｈ〕エストラジオール量を測定
した。
【００２３】非特異的結合測定のためには、検体溶液の
代りに〔 3Ｈ〕エストラジオールの５００倍過剰の非標
識エストラジオールを添加して同様に測定した。
代りに〔 3Ｈ〕エストラジオールの５００倍過剰の非標
識エストラジオールを添加して同様に測定した。
【００２４】検体のエストロゲンレセプターへの親和性
は、〔 3Ｈ〕エストラジオールのエストロゲンレセプタ
ーに対する結合の阻害率として、次式で求めた。 結合阻害率＝１００−（ａ／ｂ×１００） ａ ：検体添加のｄｐｍ−非特異的結合のｄｐｍ ｂ ：検体非添加のｄｐｍ−非特異的結合のｄｐｍ ｄｐｍ：放射性物質の毎分の崩壊数
は、〔 3Ｈ〕エストラジオールのエストロゲンレセプタ
ーに対する結合の阻害率として、次式で求めた。 結合阻害率＝１００−（ａ／ｂ×１００） ａ ：検体添加のｄｐｍ−非特異的結合のｄｐｍ ｂ ：検体非添加のｄｐｍ−非特異的結合のｄｐｍ ｄｐｍ：放射性物質の毎分の崩壊数
【００２５】さらに検体の最終濃度（１nMから１０μM)
の対数値に対し結合阻害率をプロットし、検体の５０％
阻害濃度（ＩＣ50値）を求めた。
の対数値に対し結合阻害率をプロットし、検体の５０％
阻害濃度（ＩＣ50値）を求めた。
【００２６】その結果、本発明のトランス体及びシス体
のＩＣ50は、それぞれ０．８μM 及び０．０８μM であ
った。これは本発明の式（Ｉ）の化合物が、次式の植物
エストロゲンであるゲニステインとほぼ同程度ないし約
１／１０のエストロゲン様活性を有することを示す。
のＩＣ50は、それぞれ０．８μM 及び０．０８μM であ
った。これは本発明の式（Ｉ）の化合物が、次式の植物
エストロゲンであるゲニステインとほぼ同程度ないし約
１／１０のエストロゲン様活性を有することを示す。
【００２７】
【化３】
【００２８】
【発明の効果】本発明の式（Ｉ）の化合物は、エストロ
ゲンレセプターと強く結合し、エストロゲン様活性を示
す。したがって、エストロゲン作用剤として、例えばエ
ストロゲンの減少に起因する婦人科疾患、骨粗鬆症、前
立腺癌又は前立腺肥大症等の治療、予防剤として用いる
ことができる。また、これらの化合物は、閉経に伴う症
候又は高コレステロール血症のヒトの健康を増進するた
めの、食品添加物として用いることができる。
ゲンレセプターと強く結合し、エストロゲン様活性を示
す。したがって、エストロゲン作用剤として、例えばエ
ストロゲンの減少に起因する婦人科疾患、骨粗鬆症、前
立腺癌又は前立腺肥大症等の治療、予防剤として用いる
ことができる。また、これらの化合物は、閉経に伴う症
候又は高コレステロール血症のヒトの健康を増進するた
めの、食品添加物として用いることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/215 ＡＤＤ Ａ６１Ｋ 31/215 ＡＤＤ
Claims (5)
- 【請求項１】 下記式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒは水素原子又はアシル基を示す）で表される
化合物又はその塩を有効成分として含むエストロゲン作
用剤。 - 【請求項２】 エストロゲンの減少に起因する疾患の治
療、予防に用いる請求項１に記載の医薬。 - 【請求項３】 前立腺癌又は前立腺肥大症の治療、予防
に用いる請求項１に記載の医薬。 - 【請求項４】 骨粗鬆症又は婦人科疾患の治療、予防に
用いる請求項１に記載の医薬。 - 【請求項５】 請求項１に記載のエストロゲン作用剤を
含む食品添加物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8113498A JPH09301856A (ja) | 1996-05-08 | 1996-05-08 | エストロゲン作用剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8113498A JPH09301856A (ja) | 1996-05-08 | 1996-05-08 | エストロゲン作用剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09301856A true JPH09301856A (ja) | 1997-11-25 |
Family
ID=14613851
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8113498A Pending JPH09301856A (ja) | 1996-05-08 | 1996-05-08 | エストロゲン作用剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH09301856A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20090312274A1 (en) * | 2008-06-13 | 2009-12-17 | Bionovo, Inc. | Nyasol and Analogs Thereof for the Treatment of Estrogen Receptor Beta-Mediated Diseases |
| JP2010538090A (ja) * | 2007-09-07 | 2010-12-09 | バイオノボ・インコーポレーテッド | ユリ科ファミリーのクサスギカズラのエストロゲン性抽出物およびその使用 |
-
1996
- 1996-05-08 JP JP8113498A patent/JPH09301856A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010538090A (ja) * | 2007-09-07 | 2010-12-09 | バイオノボ・インコーポレーテッド | ユリ科ファミリーのクサスギカズラのエストロゲン性抽出物およびその使用 |
| US20090312274A1 (en) * | 2008-06-13 | 2009-12-17 | Bionovo, Inc. | Nyasol and Analogs Thereof for the Treatment of Estrogen Receptor Beta-Mediated Diseases |
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