JPH093066A - クロモン誘導体 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 クロモン誘導体を提供する。
【解決手段】 次式Ｉ：
（式中、環Ａは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲ
ン、ＮＯ２，ＣＦ３で置換されていてもよく、又環Ｂは
低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハ
ロゲン、ＮＯ２，ＣＮ，ＣＦ３で置換されていてもよ
い。）で表わされる化合物は価値ある薬理特性を有しそ
してＮＫ１アンタゴニストおよび物質Ｐアンタゴニスト
として特に有効である。該化合物は自体公知の方法で製
造される。
ン、ＮＯ２，ＣＦ３で置換されていてもよく、又環Ｂは
低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハ
ロゲン、ＮＯ２，ＣＮ，ＣＦ３で置換されていてもよ
い。）で表わされる化合物は価値ある薬理特性を有しそ
してＮＫ１アンタゴニストおよび物質Ｐアンタゴニスト
として特に有効である。該化合物は自体公知の方法で製
造される。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はクロモン誘導体に関
する。
する。
【０００２】
【課題を解決するための手段】本発明は、次式Ｉ：
【０００３】
【化９】
【０００４】（式中、環Ａは未置換であるか又は置換さ
れておりそして環Ｂは未置換であるか又は置換されてい
る）で表わされる化合物に関する。これらの化合物は、
価値ある薬理特性を有しそしてノイロキニン（ｎｅｕｒ
ｏｋｉｎｉｎｅ）１アンタゴニストおよび物質Ｐアンタ
ゴニストとして特に有効である。
れておりそして環Ｂは未置換であるか又は置換されてい
る）で表わされる化合物に関する。これらの化合物は、
価値ある薬理特性を有しそしてノイロキニン（ｎｅｕｒ
ｏｋｉｎｉｎｅ）１アンタゴニストおよび物質Ｐアンタ
ゴニストとして特に有効である。
【０００５】本発明は特に式Ｉ（式中、環Ａは未置換で
あるか又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、
ニトロ又はトリフルオロメチルによりモノ置換されそし
て環Ｂは未置換であるか又は低級アルキル、ヒドロキ
シ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロゲン、ニ
トロ、シアノおよびトリフルオロメチルから成る群から
選ばれる１−４個の置換基により置換される）の化合物
並びにその塩、これらの化合物の製造方法、これらの化
合物を含んでなる医薬組成物、ヒト又は動物体の治療の
ため又は医薬組成物の製造のためのこれらの化合物の使
用に関する。
あるか又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、
ニトロ又はトリフルオロメチルによりモノ置換されそし
て環Ｂは未置換であるか又は低級アルキル、ヒドロキ
シ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロゲン、ニ
トロ、シアノおよびトリフルオロメチルから成る群から
選ばれる１−４個の置換基により置換される）の化合物
並びにその塩、これらの化合物の製造方法、これらの化
合物を含んでなる医薬組成物、ヒト又は動物体の治療の
ため又は医薬組成物の製造のためのこれらの化合物の使
用に関する。
【０００６】本発明の化合物は、少なくとも２個の光学
活性炭素原子を有しているので、該化合物は従って立体
異性体、立体異性体混合物の形で並びに（実質的に）純
粋なジアステレオ異性体の形で存在することができる。
本発明は又、対応する立体異性体をも包含する。式Ｉの
化合物は、好ましくは次式Ｉａ：
活性炭素原子を有しているので、該化合物は従って立体
異性体、立体異性体混合物の形で並びに（実質的に）純
粋なジアステレオ異性体の形で存在することができる。
本発明は又、対応する立体異性体をも包含する。式Ｉの
化合物は、好ましくは次式Ｉａ：
【０００７】
【化１０】
【０００８】で示されるようにジアステレオ異性体形で
存在する。もしも他を定義しない限り、以前および以降
において用いられる一般的語句は次の意味を有する。語
句「低級」は、対応する基および化合物が各々１ないし
７、好ましくは１ないし４個の炭素原子を有することを
意味する。
存在する。もしも他を定義しない限り、以前および以降
において用いられる一般的語句は次の意味を有する。語
句「低級」は、対応する基および化合物が各々１ないし
７、好ましくは１ないし４個の炭素原子を有することを
意味する。
【０００９】低級アルキルは、典型的にはメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、第二級ブチル、第三級ブチル又は対応するペンチ
ル、ヘキシル又はヘプチル基である。Ｃ1 −Ｃ4 アルキ
ルが好ましい。低級アルコキシは、典型的にはメトキ
シ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキ
シ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、第二級ブチ
ルオキシ、第三級ブチルオキシ又は対応するペンチルオ
キシ、ヘキシルオキシ又はヘプチルオキシ基である。Ｃ
1 −Ｃ4 アルコキシが好ましい。ハロゲンは、典型的に
はフルオロ、クロロ又はブロモであるがヨードであって
もよい。クロロが好ましい。
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、第二級ブチル、第三級ブチル又は対応するペンチ
ル、ヘキシル又はヘプチル基である。Ｃ1 −Ｃ4 アルキ
ルが好ましい。低級アルコキシは、典型的にはメトキ
シ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキ
シ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、第二級ブチ
ルオキシ、第三級ブチルオキシ又は対応するペンチルオ
キシ、ヘキシルオキシ又はヘプチルオキシ基である。Ｃ
1 −Ｃ4 アルコキシが好ましい。ハロゲンは、典型的に
はフルオロ、クロロ又はブロモであるがヨードであって
もよい。クロロが好ましい。
【００１０】式Ｉの化合物は、塩の形を、好ましくは医
薬として許容し得る塩の形をとることができる。酸付加
塩は、ピペリジン環の塩基中心と共に形成され得る。適
当な酸成分は、例えば、強無機酸、典型的に鉱酸、例え
ば硫酸、リン酸、例えばオルトリン酸、ハロゲン化水素
塩、例えば塩酸、又は強有機カルボン酸、典型的には低
級アルカンカルボン酸（これは例えばハロゲンによって
置換されていてもよい）、例えば酢酸、トリフルオロ酢
酸、ジカルボン酸（これは不飽和であってもよい）、例
えば蓚酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル
酸、フタル酸又はテレフタル酸、ヒドロカルボン酸、例
えばアスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、
酒石酸又はクエン酸、アミノ酸、例えばアスパラギン酸
又はグルタミン酸、又は安息香酸、又は有機スルホン
酸、典型的には低級アルカンスルホン酸（これは、例え
ばハロゲンにより置換されていてもよい）、典型的には
メタンスルホン酸、又はアリールスルホン酸（これは、
例えば低級アルキルにより置換されていてもよい）、典
型的にはｐ−トルエンスルホン酸であってよい。また、
治療用には適当でないが例えば式Ｉの化合物又はそれら
の医薬として許容し得る塩の単離又は精製のために使用
できる塩も含まれる。ただ、医薬として許容され得る非
毒性の塩が、治療の適用に対して有用でありそして従っ
て好ましい。
薬として許容し得る塩の形をとることができる。酸付加
塩は、ピペリジン環の塩基中心と共に形成され得る。適
当な酸成分は、例えば、強無機酸、典型的に鉱酸、例え
ば硫酸、リン酸、例えばオルトリン酸、ハロゲン化水素
塩、例えば塩酸、又は強有機カルボン酸、典型的には低
級アルカンカルボン酸（これは例えばハロゲンによって
置換されていてもよい）、例えば酢酸、トリフルオロ酢
酸、ジカルボン酸（これは不飽和であってもよい）、例
えば蓚酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル
酸、フタル酸又はテレフタル酸、ヒドロカルボン酸、例
えばアスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、
酒石酸又はクエン酸、アミノ酸、例えばアスパラギン酸
又はグルタミン酸、又は安息香酸、又は有機スルホン
酸、典型的には低級アルカンスルホン酸（これは、例え
ばハロゲンにより置換されていてもよい）、典型的には
メタンスルホン酸、又はアリールスルホン酸（これは、
例えば低級アルキルにより置換されていてもよい）、典
型的にはｐ−トルエンスルホン酸であってよい。また、
治療用には適当でないが例えば式Ｉの化合物又はそれら
の医薬として許容し得る塩の単離又は精製のために使用
できる塩も含まれる。ただ、医薬として許容され得る非
毒性の塩が、治療の適用に対して有用でありそして従っ
て好ましい。
【００１１】それらの医薬として許容され得る塩（これ
は、以下において常に含まれるであろう）を含む式Ｉの
化合物は、価値ある薬理特性を示す。それらは、特にノ
イロキニン（ｎｅｕｒｏｋｉｎｉｎｅ）１アンタゴニス
ト（ＮＫ１アンタゴニスト）として作用しそして従って
それらは特に物質Ｐの放出によって引き起こされる症状
を防止することができる。
は、以下において常に含まれるであろう）を含む式Ｉの
化合物は、価値ある薬理特性を示す。それらは、特にノ
イロキニン（ｎｅｕｒｏｋｉｎｉｎｅ）１アンタゴニス
ト（ＮＫ１アンタゴニスト）として作用しそして従って
それらは特に物質Ｐの放出によって引き起こされる症状
を防止することができる。
【００１２】気道感覚神経は、多数の神経ペプチド、特
にタキキニン（ｔａｃｈｙｋｉｎｉｎｅｓ）およびＣＧ
ＲＰ（＝カルシトニン遺伝子−関連ペプチド）を含有す
る感覚神経を有する。感覚神経の活性化は、肺内で神経
ペプチドの局所的放出をもたらす。物質Ｐとノイロキニ
ン（ｎｅｕｒｏｋｉｎｉｎｅ）Ａが主に放出され、これ
らは神経性炎症と呼ばれる急性炎症反応を引き起こす。
炎症反応は、主にＮＫ１レセプター活性化を介して主に
進行しそして特に血管拡張、微小血管リーク、炎症性ロ
イコザイテス（ｌｅｕｃｏｚｙｔｅｓ）の漸増および粘
液の過剰分泌を含む。
にタキキニン（ｔａｃｈｙｋｉｎｉｎｅｓ）およびＣＧ
ＲＰ（＝カルシトニン遺伝子−関連ペプチド）を含有す
る感覚神経を有する。感覚神経の活性化は、肺内で神経
ペプチドの局所的放出をもたらす。物質Ｐとノイロキニ
ン（ｎｅｕｒｏｋｉｎｉｎｅ）Ａが主に放出され、これ
らは神経性炎症と呼ばれる急性炎症反応を引き起こす。
炎症反応は、主にＮＫ１レセプター活性化を介して主に
進行しそして特に血管拡張、微小血管リーク、炎症性ロ
イコザイテス（ｌｅｕｃｏｚｙｔｅｓ）の漸増および粘
液の過剰分泌を含む。
【００１３】式Ｉの化合物の薬理効果は、特にＮＫ１レ
セプターの拮抗に基づいている。式Ｉの化合物は、また
神経性炎症並びにタキキニン−誘発気管支収縮を阻害す
ることもできる。式Ｉの化合物の有利な効果は、種々の
試験管内又は生体内試験方法により実証できる。例え
ば、ＥＤ50値を有するモルモットに対する生体内ＮＫ１
気管支けいれん試験において、約０．０３mg／kgの経口
用量が有効であり、試験物質は３．０μｇ／kgの［Ｓａ
ｒ９，Ｍｅｔ（０２）１１］−物質Ｐ［＝ＳａｒＳＰ］
の静脈内投与前、２，４又は２４時間目に投与される。
ＳａｒＳＰとのチャレンジは、モルモットにおいて気管
内の圧力の増加を誘発する。本発明の化合物は、極めて
良好な経口活性により並びに異常に長い期間の有効性に
より特に秀れている。
セプターの拮抗に基づいている。式Ｉの化合物は、また
神経性炎症並びにタキキニン−誘発気管支収縮を阻害す
ることもできる。式Ｉの化合物の有利な効果は、種々の
試験管内又は生体内試験方法により実証できる。例え
ば、ＥＤ50値を有するモルモットに対する生体内ＮＫ１
気管支けいれん試験において、約０．０３mg／kgの経口
用量が有効であり、試験物質は３．０μｇ／kgの［Ｓａ
ｒ９，Ｍｅｔ（０２）１１］−物質Ｐ［＝ＳａｒＳＰ］
の静脈内投与前、２，４又は２４時間目に投与される。
ＳａｒＳＰとのチャレンジは、モルモットにおいて気管
内の圧力の増加を誘発する。本発明の化合物は、極めて
良好な経口活性により並びに異常に長い期間の有効性に
より特に秀れている。
【００１４】ＮＫ１レセプターのアンタゴニストとし
て、式Ｉの化合物は多数の以下の疾患、例えば：上方お
よび下方気道の疾患、例えば気管支ぜん息、アレルギー
性ぜん息、非アレルギー性ぜん息、アレルギー性高血性
および分泌多過症状、例えばまん性肺および気管支循
環；種々の病因の肺の線維症；肺および気管支循環の疾
患、例えば肺性高血圧、脈管形成、転移；胃腸管の疾
患、例えばクローズ（Ｃｒｏｈｎ’ｓ）疾患、ヒルスプ
ラング（Ｈｉｒｓｐｒｕｎｇ’ｓ）疾患；下痢、マラブ
ソープティブ（ｍａｌａｂｓｏｒｐｔｉｖｅ）症状、炎
症症状；中枢および末梢神経系の情動の、外傷の又は炎
症の破壊、例えばうつ病、不安、片頭痛および他の形態
の頭の痛み、脳出血、嘔吐；血管、例えば頭の血管の疾
患；多様の組織例えば皮ふの如き多様の組織における免
疫微小循環に関連した疾患；例えば脾性およびリンパ組
織における免疫系および網内系組織球系の疾患；ノイロ
キニニ（ｎｅｕｒｏｋｉｎｉｎｉｅｓ）、タキキニン又
はそれらの病因、病理学および病因論における他の関連
物質の活性を含めた痛みおよび他の疾患の状態の予防、
治療又は診断において治療的に有用である。
て、式Ｉの化合物は多数の以下の疾患、例えば：上方お
よび下方気道の疾患、例えば気管支ぜん息、アレルギー
性ぜん息、非アレルギー性ぜん息、アレルギー性高血性
および分泌多過症状、例えばまん性肺および気管支循
環；種々の病因の肺の線維症；肺および気管支循環の疾
患、例えば肺性高血圧、脈管形成、転移；胃腸管の疾
患、例えばクローズ（Ｃｒｏｈｎ’ｓ）疾患、ヒルスプ
ラング（Ｈｉｒｓｐｒｕｎｇ’ｓ）疾患；下痢、マラブ
ソープティブ（ｍａｌａｂｓｏｒｐｔｉｖｅ）症状、炎
症症状；中枢および末梢神経系の情動の、外傷の又は炎
症の破壊、例えばうつ病、不安、片頭痛および他の形態
の頭の痛み、脳出血、嘔吐；血管、例えば頭の血管の疾
患；多様の組織例えば皮ふの如き多様の組織における免
疫微小循環に関連した疾患；例えば脾性およびリンパ組
織における免疫系および網内系組織球系の疾患；ノイロ
キニニ（ｎｅｕｒｏｋｉｎｉｎｉｅｓ）、タキキニン又
はそれらの病因、病理学および病因論における他の関連
物質の活性を含めた痛みおよび他の疾患の状態の予防、
治療又は診断において治療的に有用である。
【００１５】物質Ｐは、タキニン群の天然ウンデカペプ
チドである。これは哺乳動物生物体において生産されそ
して神経ペプチドとして薬理的に作用する。物質Ｐは、
多様の疾患、例えば痛みの状態、片頭痛および中枢神経
系の幾つかの疾患、例えば不安状態、嘔吐、精神分裂病
およびうつ病において並びに或る種の運動性疾患、例え
ばパーキンソン病において、または炎症性疾患、例えば
リューマチ性関節炎、虹彩炎および結膜炎において、呼
吸器官の疾患、例えばぜん息およびまん性気管支炎にお
いて、胃腸管の疾患、例えば潰瘍性大腸炎およびクロー
ン（Ｃｒｏｈｎ’ｓ）疾患においておよび高血圧におい
て重要な役割を演じている。
チドである。これは哺乳動物生物体において生産されそ
して神経ペプチドとして薬理的に作用する。物質Ｐは、
多様の疾患、例えば痛みの状態、片頭痛および中枢神経
系の幾つかの疾患、例えば不安状態、嘔吐、精神分裂病
およびうつ病において並びに或る種の運動性疾患、例え
ばパーキンソン病において、または炎症性疾患、例えば
リューマチ性関節炎、虹彩炎および結膜炎において、呼
吸器官の疾患、例えばぜん息およびまん性気管支炎にお
いて、胃腸管の疾患、例えば潰瘍性大腸炎およびクロー
ン（Ｃｒｏｈｎ’ｓ）疾患においておよび高血圧におい
て重要な役割を演じている。
【００１６】多くの努力が、物質Ｐの分野において開発
を進めるため向けられておりそして例えば、広菌活性並
びに増強された活性および増強された生物適合性および
増強された化学安定性および結晶度を有する好適な物質
Ｐアンタゴニストを見出すために向けられている。広範
囲の薬理試験は以下の内容を示した：すなわち新規化合
物およびその塩は、特に好ましい程度に物質Ｐに拮抗し
そして従って物質Ｐによって引き起こされる症状の治療
に特に適合している。
を進めるため向けられておりそして例えば、広菌活性並
びに増強された活性および増強された生物適合性および
増強された化学安定性および結晶度を有する好適な物質
Ｐアンタゴニストを見出すために向けられている。広範
囲の薬理試験は以下の内容を示した：すなわち新規化合
物およびその塩は、特に好ましい程度に物質Ｐに拮抗し
そして従って物質Ｐによって引き起こされる症状の治療
に特に適合している。
【００１７】物質Ｐ−拮抗作用は、以下に示すように当
業者に公知の試験方法を用いて検出できる。そのような
作用は、試験管内および生体内で見出される。Ｈ．ビテ
ィゲル（Ｂｉｔｔｉｇｅｒ）、チバファンデーションシ
ンポジウム９１（１９８２）１９６−１９９に従った電
磁波受容体分析において、式Ｉの化合物は、例えば、予
期に反し高度に、約５ｎＭからのＩＣ50値を有して、ウ
シの網膜に対する 3Ｈ物質Ｐの結合を阻害する。薬理データ（１）：ウシの網膜に対する 3Ｈ物質Ｐの結合の阻害 化合物 ＩＣ50 例番号 ［ｎＭ］ １／１ ５．５ ３／７ １０ 物質Ｐによって誘発されたヒト星状細胞腫細胞内でホス
ホイノシトールの形成は、例えば試験管内で拮抗され、
約１ｎＭからのＩＣ50値を生じさせる。この阻害の検出
のための適当な試験モデルは、例えば、Ｊ．Ｎｅｕｒｏ
ｃｈｅｍ．５９（１９９２）４０６−４１４に記載され
たＣ．Ｍ．ソー等のモデルである。
業者に公知の試験方法を用いて検出できる。そのような
作用は、試験管内および生体内で見出される。Ｈ．ビテ
ィゲル（Ｂｉｔｔｉｇｅｒ）、チバファンデーションシ
ンポジウム９１（１９８２）１９６−１９９に従った電
磁波受容体分析において、式Ｉの化合物は、例えば、予
期に反し高度に、約５ｎＭからのＩＣ50値を有して、ウ
シの網膜に対する 3Ｈ物質Ｐの結合を阻害する。薬理データ（１）：ウシの網膜に対する 3Ｈ物質Ｐの結合の阻害 化合物 ＩＣ50 例番号 ［ｎＭ］ １／１ ５．５ ３／７ １０ 物質Ｐによって誘発されたヒト星状細胞腫細胞内でホス
ホイノシトールの形成は、例えば試験管内で拮抗され、
約１ｎＭからのＩＣ50値を生じさせる。この阻害の検出
のための適当な試験モデルは、例えば、Ｊ．Ｎｅｕｒｏ
ｃｈｅｍ．５９（１９９２）４０６−４１４に記載され
たＣ．Ｍ．ソー等のモデルである。
【００１８】アレチネズミに物質Ｐメチルエステルの
ｉ．ｃ．ｖ．−投与は、異常な挙動を引きおこす。この
作用は、式Ｉの化合物を生体内で経口投与すると阻止で
きる。用いられた試験方法は、Ａ．バスアウト等の方法
でありこの方法は、会議「Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｐ ａ
ｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ｃｅｌｌｕ
ａｒ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈｙｓｉｏｌｏ
ｇｙ」（ウースーター、マサチューセッツ州、１９９０
年）において提示された。約０．１mg／kg p.o.からの
ＥＤ50値は、そこで実証された。これらのデータは、中
枢神経系の疾患の治療のための式Ｉの化合物の秀れた適
合性を確立する。
ｉ．ｃ．ｖ．−投与は、異常な挙動を引きおこす。この
作用は、式Ｉの化合物を生体内で経口投与すると阻止で
きる。用いられた試験方法は、Ａ．バスアウト等の方法
でありこの方法は、会議「Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｐ ａ
ｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ｃｅｌｌｕ
ａｒ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈｙｓｉｏｌｏ
ｇｙ」（ウースーター、マサチューセッツ州、１９９０
年）において提示された。約０．１mg／kg p.o.からの
ＥＤ50値は、そこで実証された。これらのデータは、中
枢神経系の疾患の治療のための式Ｉの化合物の秀れた適
合性を確立する。
【００１９】ＮＫ１又はこれまで公知の物質Ｐアンタゴ
ニストに比較して、新規化合物は著るしくより高い活性
を有しそしてまた例えば酸素に対し実質的により高い化
学的安定、増加せしめられた結晶度並びに改善された経
口生物適合性を有する。従って、本発明によって提供さ
れる式Ｉの物質Ｐアンタゴニストは、前記病理学的症状
の治療に対して極めて優れて適合している。
ニストに比較して、新規化合物は著るしくより高い活性
を有しそしてまた例えば酸素に対し実質的により高い化
学的安定、増加せしめられた結晶度並びに改善された経
口生物適合性を有する。従って、本発明によって提供さ
れる式Ｉの物質Ｐアンタゴニストは、前記病理学的症状
の治療に対して極めて優れて適合している。
【００２０】本発明は、特に式Ｉ（式中、Ａは未置換で
あるか又はハロゲンによりモノ置換されておりそしてＢ
は未置換であるか又は低級アルキル、ヒドロキシ、低級
アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロゲン、ニトロおよ
びシアノから成る群から選ばれる１−２個の置換基によ
り置換されている）のこれらの化合物並びにそれらの医
薬として許容し得る塩に関する。
あるか又はハロゲンによりモノ置換されておりそしてＢ
は未置換であるか又は低級アルキル、ヒドロキシ、低級
アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロゲン、ニトロおよ
びシアノから成る群から選ばれる１−２個の置換基によ
り置換されている）のこれらの化合物並びにそれらの医
薬として許容し得る塩に関する。
【００２１】第一に本発明は、式Ｉ（式中、環Ａは未置
換であるか又は塩素でモノ置換されておりそして環Ｂは
未置換であるか又はヒドロキシ、低級アルコキシ、クロ
ロおよびブロモから成る群から選ばれる１−２個の置換
基により置換されている）のこれらの化合物並びにこれ
らの医薬として許容し得る塩に関する。本発明は、特に
式Ｉ（式中、環Ａは未置換であるか又はクロロによりモ
ノ置換されておりそして環Ｂは未置換であるか又はクロ
ロ又はフルオロによりモノ置換されている）のこれらの
化合物並びにこれらの医薬として許容し得る塩に関す
る。
換であるか又は塩素でモノ置換されておりそして環Ｂは
未置換であるか又はヒドロキシ、低級アルコキシ、クロ
ロおよびブロモから成る群から選ばれる１−２個の置換
基により置換されている）のこれらの化合物並びにこれ
らの医薬として許容し得る塩に関する。本発明は、特に
式Ｉ（式中、環Ａは未置換であるか又はクロロによりモ
ノ置換されておりそして環Ｂは未置換であるか又はクロ
ロ又はフルオロによりモノ置換されている）のこれらの
化合物並びにこれらの医薬として許容し得る塩に関す
る。
【００２２】各々強張されるべき式Ｉの化合物の群のサ
ブグループは：（ａ）式Ｉ（式中、環Ａは未置換である
か又はクロロにより４位で置換されている）の化合物；
（ｂ）式Ｉ（式中、環Ａはクロロにより４位で置換され
ている）の化合物；（ｃ）式Ｉ（式中、環Ｂはクロロ又
はフルオロによりモノ置換されている）の化合物；
（ｄ）式Ｉ（式中、環Ｂは未置換である）の化合物であ
る。
ブグループは：（ａ）式Ｉ（式中、環Ａは未置換である
か又はクロロにより４位で置換されている）の化合物；
（ｂ）式Ｉ（式中、環Ａはクロロにより４位で置換され
ている）の化合物；（ｃ）式Ｉ（式中、環Ｂはクロロ又
はフルオロによりモノ置換されている）の化合物；
（ｄ）式Ｉ（式中、環Ｂは未置換である）の化合物であ
る。
【００２３】本発明は特に実施例で記載される特定の化
合物およびその塩に関する。式Ｉの化合物は、自体公知
で、典型的には、 ａ）次式IIａ：
合物およびその塩に関する。式Ｉの化合物は、自体公知
で、典型的には、 ａ）次式IIａ：
【００２４】
【化１１】
【００２５】（式中、環Ａおよび環Ｂは式Ｉで定義され
た意味と同じ意味を有する）で表わされる化合物を、次
式IIｂ：
た意味と同じ意味を有する）で表わされる化合物を、次
式IIｂ：
【００２６】
【化１２】
【００２７】（式中、Ｑ1 はエーテル化されていてもよ
いヒドロキシ、例えばヒドロキシ、低級アルコキシ又は
未置換もしくは置換フェノキシであるか、又は反応性エ
ステル化ヒドロキシ、例えばハロゲン、好ましくはクロ
ロであるか、又は次式：
いヒドロキシ、例えばヒドロキシ、低級アルコキシ又は
未置換もしくは置換フェノキシであるか、又は反応性エ
ステル化ヒドロキシ、例えばハロゲン、好ましくはクロ
ロであるか、又は次式：
【００２８】
【化１３】
【００２９】で表わされる基である）で表わされる化合
物又はその塩と反応させるか；又は ｂ）次式 IIIａ：
物又はその塩と反応させるか；又は ｂ）次式 IIIａ：
【００３０】
【化１４】
【００３１】（式中、環Ａは式Ｉで定義された意味と同
じ意味を有する）で表わされる化合物を、次式 IIIｂ：
じ意味を有する）で表わされる化合物を、次式 IIIｂ：
【００３２】
【化１５】
【００３３】（式中、環Ｂは式Ｉで定義された意味と同
じ意味を有しそしてＱ1 はエーテル化されていてもよい
ヒドロキシ、例えばヒドロキシ、低級アルコキシ又は未
置換もしくは置換フェノキシであるか、又は反応性エス
テル化ヒドロキシ、例えばハロゲン、好ましくはクロロ
であるか、又は次式：
じ意味を有しそしてＱ1 はエーテル化されていてもよい
ヒドロキシ、例えばヒドロキシ、低級アルコキシ又は未
置換もしくは置換フェノキシであるか、又は反応性エス
テル化ヒドロキシ、例えばハロゲン、好ましくはクロロ
であるか、又は次式：
【００３４】
【化１６】
【００３５】で表わされる基である）で表わされる化合
物又はその塩と反応させ、次いで所望により式Ｉの化合
物を式Ｉの他の化合物に変換しおよび／又は、所望によ
り、得られた塩を遊離化合物又は他の塩に変換し、およ
び／又は、所望により塩形成性を有する得られた式Ｉの
遊離化合物を塩に変換し、および／又は、所望により、
得られた立体異性体又はジアステレオ異性体の混合物を
個々の立体異性体およびジアステレオ異性体に分離する
ことによって製造できる。
物又はその塩と反応させ、次いで所望により式Ｉの化合
物を式Ｉの他の化合物に変換しおよび／又は、所望によ
り、得られた塩を遊離化合物又は他の塩に変換し、およ
び／又は、所望により塩形成性を有する得られた式Ｉの
遊離化合物を塩に変換し、および／又は、所望により、
得られた立体異性体又はジアステレオ異性体の混合物を
個々の立体異性体およびジアステレオ異性体に分離する
ことによって製造できる。
【００３６】少なくとも１個の塩基中心を有する出発物
質の塩、例えば式IIａ又は IIIａの塩は、対応する酸付
加塩であり、一方酸性基を有する出発物質の塩、例えば
式IIｂ又は IIIｂの塩は、塩基との塩である。プロセス
の以下の詳細な説明において、環Ａおよび環Ｂは、各々
特に他を意味しない限り式Ｉで示された意味を有する。
質の塩、例えば式IIａ又は IIIａの塩は、対応する酸付
加塩であり、一方酸性基を有する出発物質の塩、例えば
式IIｂ又は IIIｂの塩は、塩基との塩である。プロセス
の以下の詳細な説明において、環Ａおよび環Ｂは、各々
特に他を意味しない限り式Ｉで示された意味を有する。
【００３７】以前および以降において記載される反応
は、自体公知の方法で、典型的には適当な溶剤又は希釈
剤又はそれらの混合物の不存在下、又は通常は存在下、
そして要求に応じて冷却しながら、室温で又は加熱しな
がら、典型的には−８０℃〜反応媒質の沸とう温度で、
約−１０℃〜約＋２００℃の温度範囲でそして必要によ
り、密封容器中、加圧下、不活性雰囲気中および／又は
無水条件下で行われる。 変法ａ）およびｂ） それぞれアミド結合の調製のための縮合は、自体公知の
方法、例えば標準書「Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｒｙ，Ｍｅｔ
ｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ＯｒｇａｎｉｓｃｈｅｎＣｈｅｍ
ｉｌ」、４版、Ｖｏｌ．１５／II、ゲオルクチーメフェ
ルラーク、シッツトガルト１９７４，「Ｔｈｅ Ｐｅｐ
ｔｉｄｅｓ」（Ｅ．グロスおよびＪ．マイエンホーファ
ー編）、Ｖｏｌ．１および２，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒ
ｅｓｓ、ロンドンおよびニューヨーク１９７９／１９８
０、又はＭ．ボダンスキー、「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ
ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、スプリ
ンゲル−フェルラーク、ベルリン１９８４年に記載され
るように行うことができる。縮合は、通常の縮合剤の一
つの存在下で行うことができる。通常の縮合剤は典型的
にはカルボジイミド、例えばジエチルカルボジイミド、
ジプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ′−（３−
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド又は、好まし
くは、ジシクロヘキシルカルボジイミド、およびまた適
当なカルボニル化合物、典型的にはカルボニルジイミダ
ゾール、１，２−オキサゾリウム化合物、典型的には２
−エチル−５−フェニル−１，２−オキサゾリウム−
３′−スルホナートおよび２−第三級ブチル−５−メチ
ルイソオキサゾリウムパークロラート、又は適当なアシ
ルアミノ化合物、典型的には２−エトキシ−１−エトキ
シカルボニル−１，２−ジヒドロキノン、およびまた活
性化リン酸誘導体、典型的にはジフェニルホスホリルア
ジド、ジエチルホスホリルシアニド、フェニル−Ｎ−フ
ェニルホスホラミドクロリデート、ビス（２−オキソ−
３−オキサゾリジニル）リン酸クロリド又は１−ベンゾ
トリアゾリルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニ
ウムヘキサフルオロホスフェートである。
は、自体公知の方法で、典型的には適当な溶剤又は希釈
剤又はそれらの混合物の不存在下、又は通常は存在下、
そして要求に応じて冷却しながら、室温で又は加熱しな
がら、典型的には−８０℃〜反応媒質の沸とう温度で、
約−１０℃〜約＋２００℃の温度範囲でそして必要によ
り、密封容器中、加圧下、不活性雰囲気中および／又は
無水条件下で行われる。 変法ａ）およびｂ） それぞれアミド結合の調製のための縮合は、自体公知の
方法、例えば標準書「Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｒｙ，Ｍｅｔ
ｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ＯｒｇａｎｉｓｃｈｅｎＣｈｅｍ
ｉｌ」、４版、Ｖｏｌ．１５／II、ゲオルクチーメフェ
ルラーク、シッツトガルト１９７４，「Ｔｈｅ Ｐｅｐ
ｔｉｄｅｓ」（Ｅ．グロスおよびＪ．マイエンホーファ
ー編）、Ｖｏｌ．１および２，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒ
ｅｓｓ、ロンドンおよびニューヨーク１９７９／１９８
０、又はＭ．ボダンスキー、「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ
ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、スプリ
ンゲル−フェルラーク、ベルリン１９８４年に記載され
るように行うことができる。縮合は、通常の縮合剤の一
つの存在下で行うことができる。通常の縮合剤は典型的
にはカルボジイミド、例えばジエチルカルボジイミド、
ジプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ′−（３−
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド又は、好まし
くは、ジシクロヘキシルカルボジイミド、およびまた適
当なカルボニル化合物、典型的にはカルボニルジイミダ
ゾール、１，２−オキサゾリウム化合物、典型的には２
−エチル−５−フェニル−１，２−オキサゾリウム−
３′−スルホナートおよび２−第三級ブチル−５−メチ
ルイソオキサゾリウムパークロラート、又は適当なアシ
ルアミノ化合物、典型的には２−エトキシ−１−エトキ
シカルボニル−１，２−ジヒドロキノン、およびまた活
性化リン酸誘導体、典型的にはジフェニルホスホリルア
ジド、ジエチルホスホリルシアニド、フェニル−Ｎ−フ
ェニルホスホラミドクロリデート、ビス（２−オキソ−
３−オキサゾリジニル）リン酸クロリド又は１−ベンゾ
トリアゾリルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニ
ウムヘキサフルオロホスフェートである。
【００３８】所望により、有機塩基例えば嵩い基例えば
エチルジイソプロピルアミン、又は複素環式塩基、典型
的にはピリジン、４−ジメチルアミノピリジン又は、好
ましくはＮ−メチルモルホリンが添加される。例えば対
応するアミンとハロゲン化アシルの縮合は、また適当な
カップリング成分を添加することなく適当な塩基の存在
下で行うこともできる。
エチルジイソプロピルアミン、又は複素環式塩基、典型
的にはピリジン、４−ジメチルアミノピリジン又は、好
ましくはＮ−メチルモルホリンが添加される。例えば対
応するアミンとハロゲン化アシルの縮合は、また適当な
カップリング成分を添加することなく適当な塩基の存在
下で行うこともできる。
【００３９】縮合は、不活性の極性非プロトン、好まし
くは無水溶剤又は溶剤混合物中、典型的にはカルボジイ
ミド、例えばホルムアミド又はジメチルアミド中、ハロ
ゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、四塩化炭素又は
塩化ベンゼン中、ケトン例えばアセトン中、環式エーテ
ル、例えばテトラヒドロフラン中、エステル、例えば酢
酸エチル中、又はニトリル例えばアセトニトリ中、又は
それらの混合物中、低温又は高温で、典型的には約−４
０℃〜約＋１００℃、好ましくは約−１０℃〜約＋５０
℃の温度範囲内で、そして所望により不活性ガス雰囲気
下、例えば窒素雰囲気で行なわれる。
くは無水溶剤又は溶剤混合物中、典型的にはカルボジイ
ミド、例えばホルムアミド又はジメチルアミド中、ハロ
ゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、四塩化炭素又は
塩化ベンゼン中、ケトン例えばアセトン中、環式エーテ
ル、例えばテトラヒドロフラン中、エステル、例えば酢
酸エチル中、又はニトリル例えばアセトニトリ中、又は
それらの混合物中、低温又は高温で、典型的には約−４
０℃〜約＋１００℃、好ましくは約−１０℃〜約＋５０
℃の温度範囲内で、そして所望により不活性ガス雰囲気
下、例えば窒素雰囲気で行なわれる。
【００４０】反応性酸誘導体は、また同一系で形成でき
る。式IIｂおよび式 IIIｂの出発物質は公知であるか又
は自体公知の方法で製造できる。式 IIIａの化合物は、
例えば次式 IIIｃ：
る。式IIｂおよび式 IIIｂの出発物質は公知であるか又
は自体公知の方法で製造できる。式 IIIａの化合物は、
例えば次式 IIIｃ：
【００４１】
【化１７】
【００４２】（式中、Ｑ3 は例えば低級アルキル又はフ
ェニル−低級アルキルである）の化合物から出発し、自
体公知の方法で製造できる。この化合物は、塩基の存在
下、低級アルコキシハロメタン、例えばエトキシクロロ
メタンとの典型的反応によりＮ−アルキル化される。次
式（ IIIｄ）：
ェニル−低級アルキルである）の化合物から出発し、自
体公知の方法で製造できる。この化合物は、塩基の存在
下、低級アルコキシハロメタン、例えばエトキシクロロ
メタンとの典型的反応によりＮ−アルキル化される。次
式（ IIIｄ）：
【００４３】
【化１８】
【００４４】（式中、Ｑ4 は例えば低級アルキルであ
る）の生成化合物を、強酸、典型的にはクロロスルホン
酸の存在下、ニトリル、典型的にはアセトニトリルを用
いて処理する。次式 IIIｅ：
る）の生成化合物を、強酸、典型的にはクロロスルホン
酸の存在下、ニトリル、典型的にはアセトニトリルを用
いて処理する。次式 IIIｅ：
【００４５】
【化１９】
【００４６】で表わされる生成化合物において、−Ｃ
（＝Ｏ）−ＯＱ3 基を強酸、典型的には臭化水素酸で処
理することにより除去される。鏡像異性体的に純粋な化
合物の製造に対し、このようにして得ることのできる式
IIIｆ：
（＝Ｏ）−ＯＱ3 基を強酸、典型的には臭化水素酸で処
理することにより除去される。鏡像異性体的に純粋な化
合物の製造に対し、このようにして得ることのできる式
IIIｆ：
【００４７】
【化２０】
【００４８】の化合物中の第二級アミノ基を、光学的に
活性な化合物、典型的には対応するＯ−アシル化α−ヒ
ドロキシカルボン酸又はその反応性誘導体、例えばＯ−
アセチル−（＋）アンデルクロリドでアシル化され、そ
してこのようにして得られたジアステレオ異性体混合物
は、自体公知の方法で、例えばクロマトグラフィー法に
より分離される。次式 IIIｇ：
活性な化合物、典型的には対応するＯ−アシル化α−ヒ
ドロキシカルボン酸又はその反応性誘導体、例えばＯ−
アセチル−（＋）アンデルクロリドでアシル化され、そ
してこのようにして得られたジアステレオ異性体混合物
は、自体公知の方法で、例えばクロマトグラフィー法に
より分離される。次式 IIIｇ：
【００４９】
【化２１】
【００５０】の化合物を、典型的には酸加水分解によ
り、例えば塩酸を用いて２個のＮ−アシル基の除去後に
得る。式 IIIｇの化合物の４−アミノ基は、自体公知の
方法、典型的にはベンズアルデヒドとの反応により一時
的に保護される。次いで、３，５−ビストリフルオロメ
チルベンゾイル基を、例えば変法ａ）に対して記載した
如く、式IIｂの化合物とカップリングさせることにより
導入し、次いで保護基を典型的には酸、例えば塩酸で処
理することにより除去し、式 IIIａの対応する化合物を
生成する。
り、例えば塩酸を用いて２個のＮ−アシル基の除去後に
得る。式 IIIｇの化合物の４−アミノ基は、自体公知の
方法、典型的にはベンズアルデヒドとの反応により一時
的に保護される。次いで、３，５−ビストリフルオロメ
チルベンゾイル基を、例えば変法ａ）に対して記載した
如く、式IIｂの化合物とカップリングさせることにより
導入し、次いで保護基を典型的には酸、例えば塩酸で処
理することにより除去し、式 IIIａの対応する化合物を
生成する。
【００５１】式IIａの化合物は、自体公知の方法で、典
型的には式 IIIｇの化合物から出発し次いで、例えば変
法ｂ）に対して記載した如くそれを、カップリング試剤
の存在下式 IIIｂの化合物とカップリングさせそしてこ
のようにして対応するアシル基を導入する。式IIａの対
応する化合物がこのようにして得られる。得られた塩
は、塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、金属カーボナ
ート又は金属水素カーボナート、又はアンモニアを用い
て、又は当初で述べた別の塩形成塩基又は酸、典型的に
は鉱酸、例えば塩化水素を用い、又は当初で述べた別の
塩形成酸を用いて処理することにより自体公知の方法で
遊離化合物に変換できる。
型的には式 IIIｇの化合物から出発し次いで、例えば変
法ｂ）に対して記載した如くそれを、カップリング試剤
の存在下式 IIIｂの化合物とカップリングさせそしてこ
のようにして対応するアシル基を導入する。式IIａの対
応する化合物がこのようにして得られる。得られた塩
は、塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、金属カーボナ
ート又は金属水素カーボナート、又はアンモニアを用い
て、又は当初で述べた別の塩形成塩基又は酸、典型的に
は鉱酸、例えば塩化水素を用い、又は当初で述べた別の
塩形成酸を用いて処理することにより自体公知の方法で
遊離化合物に変換できる。
【００５２】得られた塩は、酸付加塩の場合には、生成
無機塩が不溶性であり従って反応の平衡から除去される
適当な溶剤中で別の酸の適当な金属塩、例えばナトリウ
ム、バリウム又は銀塩を用いて処理することにより；そ
して塩基の塩の場合には遊離酸を発生させそしてくり返
しの塩形成により、自体公知の方法で他の塩に変換でき
る。
無機塩が不溶性であり従って反応の平衡から除去される
適当な溶剤中で別の酸の適当な金属塩、例えばナトリウ
ム、バリウム又は銀塩を用いて処理することにより；そ
して塩基の塩の場合には遊離酸を発生させそしてくり返
しの塩形成により、自体公知の方法で他の塩に変換でき
る。
【００５３】それらの塩を含めた式Ｉの化合物は、水和
物の形で得ることができ、あるいは又結晶化に対して用
いられる溶剤を含んでもよい。遊離形態の新規化合物と
それらの塩の形態間には密接な関係があるので、本明細
書中で遊離化合物およびそれらの塩への言及は、同様に
対応する塩又は遊離化合物にも適用されるであろう。
物の形で得ることができ、あるいは又結晶化に対して用
いられる溶剤を含んでもよい。遊離形態の新規化合物と
それらの塩の形態間には密接な関係があるので、本明細
書中で遊離化合物およびそれらの塩への言及は、同様に
対応する塩又は遊離化合物にも適用されるであろう。
【００５４】それらの成分の物理化学的差異のため、得
られたジアステレオ異性体およびラセミ化合物混合物
は、自体公知の方法で、典型的にはクロマトグラフィー
法および／又は分別結晶により純粋なジアステレオ異性
体およびラセミ化合物に分離できる。生成ラセミ化合物
は、公知の方法により、典型的には光学活性溶剤から再
結晶により、微生物を用いることにより、又は例えば式
Ｉの化合物中に存在する酸性、塩基性又は官能的に修飾
され得る基に応じ、生成ジアステレオ異性体混合物又は
ラセミ化合物を、光学的に活性な補助化合物と、光学的
に活性な酸又は光学的に活性なアルコールと反応させ、
ジアステレオマー塩および官能性誘導体例えばエステル
の混合物とし、これらをジアステレオ異性体（このジア
ステレオ異性体から各々の所望の鏡像体が各常法で遊離
化され得る）に分離することにより、更に分離化でき
る。この目的に対し好適な塩基、酸およびアルコール
は、典型的には光学活性アルカロイド塩基例えばストリ
キニン、シンコニン又はブフシン、又はＤ−又はＬ−
（１−フェニル）エチルアミン、３−ピペコリン、エフ
ェドリン、アンフェタミンおよび合成により得ることの
できる類似の塩基、光学的に活性なカルボン酸又はスル
ホン酸、例えばキナ酸又はＤ−又はＬ−洒石酸、Ｄ−又
はＬ−ｄｌ−ｏ−トルイル酸、Ｄ−又はＬ−リンゴ酸、
Ｄ−又はＬ−マンデル酸、又はＤ−又はＬ−樟脳スルホ
ン酸、又は光学活性アルコール、例えばボルネオール又
はＤ−もしくはＬ−（１−フェニル）エタノールであ
る。
られたジアステレオ異性体およびラセミ化合物混合物
は、自体公知の方法で、典型的にはクロマトグラフィー
法および／又は分別結晶により純粋なジアステレオ異性
体およびラセミ化合物に分離できる。生成ラセミ化合物
は、公知の方法により、典型的には光学活性溶剤から再
結晶により、微生物を用いることにより、又は例えば式
Ｉの化合物中に存在する酸性、塩基性又は官能的に修飾
され得る基に応じ、生成ジアステレオ異性体混合物又は
ラセミ化合物を、光学的に活性な補助化合物と、光学的
に活性な酸又は光学的に活性なアルコールと反応させ、
ジアステレオマー塩および官能性誘導体例えばエステル
の混合物とし、これらをジアステレオ異性体（このジア
ステレオ異性体から各々の所望の鏡像体が各常法で遊離
化され得る）に分離することにより、更に分離化でき
る。この目的に対し好適な塩基、酸およびアルコール
は、典型的には光学活性アルカロイド塩基例えばストリ
キニン、シンコニン又はブフシン、又はＤ−又はＬ−
（１−フェニル）エチルアミン、３−ピペコリン、エフ
ェドリン、アンフェタミンおよび合成により得ることの
できる類似の塩基、光学的に活性なカルボン酸又はスル
ホン酸、例えばキナ酸又はＤ−又はＬ−洒石酸、Ｄ−又
はＬ−ｄｌ−ｏ−トルイル酸、Ｄ−又はＬ−リンゴ酸、
Ｄ−又はＬ−マンデル酸、又はＤ−又はＬ−樟脳スルホ
ン酸、又は光学活性アルコール、例えばボルネオール又
はＤ−もしくはＬ−（１−フェニル）エタノールであ
る。
【００５５】本発明はまた、プロセスの任意の工程で中
間体として得ることのできる化合物を出発物質として用
いそして残りの工程を行うか、又は出発物質が塩の形で
用いられるか又は好ましくは反応条件下で形成されるプ
ロセスのこれらの態様にも関する。本発明は、新規化合
物の製造のため特に開発された新規出発物質、特に好ま
しいものとして最初に記載された式Ｉの化合物を生成す
る特に出発物質、それらの製造方法および中間体として
それらの使用に関する。
間体として得ることのできる化合物を出発物質として用
いそして残りの工程を行うか、又は出発物質が塩の形で
用いられるか又は好ましくは反応条件下で形成されるプ
ロセスのこれらの態様にも関する。本発明は、新規化合
物の製造のため特に開発された新規出発物質、特に好ま
しいものとして最初に記載された式Ｉの化合物を生成す
る特に出発物質、それらの製造方法および中間体として
それらの使用に関する。
【００５６】式Ｉの新規化合物は、例えば、治療的に有
効量の有効成分を、もし適当なら経腸、例えば経口、又
は非経口投与に適した無機又は有機の、固体又は液体の
医薬として許容され得る担当と共に含有する医薬組成物
の形で使用できる。従って、錠剤又はゼラチンカプセル
剤が用いられこれは有効成分並びに希釈剤、典型的には
ラクトース、デキストロース、サッカロース、マニトー
ル、ソルビトール、セルロースおよび／又は滑沢剤、例
えばけいそう土、タルク、ステアリン酸又はその塩、例
えばステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシ
ウムおよび／又はポリチエレングリコールを含有する。
錠剤はまた結合剤、典型的にはケイ酸アルミニウムマグ
ネシウム、デンプン、典型的にはとうもろこしデンプ
ン、小麦デンプン、米デンプン又はくずうこんデンプ
ン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナト
リウムカルボキシメチルセルロースおよび／又はポリビ
ニルピロリドン、および、所望により、崩壊剤、典型的
にはデンプン、寒天、アルギン酸又はその塩、例えばア
ルギン酸ナトリウム、および／又は発ぽう性混合物、又
は吸収剤、着色剤、矯味・矯臭剤および甘味剤を含有で
きる。式Ｉの新規化合物は、また非経口投与又は注入溶
液用の組成物の形で使用できる。そのような溶液は好ま
しくは等張水性溶液又は懸濁液であり、これは例えば有
効成分それ自身又は担体例えばマニトールと共に有効成
分を含有する凍結乾燥組成物の場合において使用前に調
製できる。医薬組成物は、滅菌できおよび／又は賦形
剤、典型的には防腐剤、安定剤、湿潤剤および／又は乳
化剤、可溶化剤、浸透圧調整用塩および／又は緩衝剤を
含有できる。所望により、更に薬理的に有効な物質を含
有する、このようにして得られた医薬組成物は、自体公
知の方法で、通常の混合、顆粒化、糖衣、溶解又は凍結
乾燥法により製造できそして有効成分の約０．１％〜１
００％、好ましくは約１％〜約５０％、凍結乾燥物〜約
１００％を含有する。
効量の有効成分を、もし適当なら経腸、例えば経口、又
は非経口投与に適した無機又は有機の、固体又は液体の
医薬として許容され得る担当と共に含有する医薬組成物
の形で使用できる。従って、錠剤又はゼラチンカプセル
剤が用いられこれは有効成分並びに希釈剤、典型的には
ラクトース、デキストロース、サッカロース、マニトー
ル、ソルビトール、セルロースおよび／又は滑沢剤、例
えばけいそう土、タルク、ステアリン酸又はその塩、例
えばステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシ
ウムおよび／又はポリチエレングリコールを含有する。
錠剤はまた結合剤、典型的にはケイ酸アルミニウムマグ
ネシウム、デンプン、典型的にはとうもろこしデンプ
ン、小麦デンプン、米デンプン又はくずうこんデンプ
ン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナト
リウムカルボキシメチルセルロースおよび／又はポリビ
ニルピロリドン、および、所望により、崩壊剤、典型的
にはデンプン、寒天、アルギン酸又はその塩、例えばア
ルギン酸ナトリウム、および／又は発ぽう性混合物、又
は吸収剤、着色剤、矯味・矯臭剤および甘味剤を含有で
きる。式Ｉの新規化合物は、また非経口投与又は注入溶
液用の組成物の形で使用できる。そのような溶液は好ま
しくは等張水性溶液又は懸濁液であり、これは例えば有
効成分それ自身又は担体例えばマニトールと共に有効成
分を含有する凍結乾燥組成物の場合において使用前に調
製できる。医薬組成物は、滅菌できおよび／又は賦形
剤、典型的には防腐剤、安定剤、湿潤剤および／又は乳
化剤、可溶化剤、浸透圧調整用塩および／又は緩衝剤を
含有できる。所望により、更に薬理的に有効な物質を含
有する、このようにして得られた医薬組成物は、自体公
知の方法で、通常の混合、顆粒化、糖衣、溶解又は凍結
乾燥法により製造できそして有効成分の約０．１％〜１
００％、好ましくは約１％〜約５０％、凍結乾燥物〜約
１００％を含有する。
【００５７】本発明は、好ましくは医薬組成物の形にあ
る式Ｉの化合物の使用に関する。用量は、多様の因子例
えば投与方法、種、年令および／又は個々の状態に依存
する。経口投与の場合、日用量は約２５〜約１０mg／kg
の範囲内にありそして体重約７０kgの温血動物に対し、
用量は好ましくは約２０mg〜約５００mgの範囲内にあ
る。
る式Ｉの化合物の使用に関する。用量は、多様の因子例
えば投与方法、種、年令および／又は個々の状態に依存
する。経口投与の場合、日用量は約２５〜約１０mg／kg
の範囲内にありそして体重約７０kgの温血動物に対し、
用量は好ましくは約２０mg〜約５００mgの範囲内にあ
る。
【００５８】本発明を次の実施例により説明するが、こ
の実施例中温度は摂氏度で与えそして圧力はミリバール
（mbar）で与えられる。ＦＤ−ＭＳ＝フィールドディソ
プション質量分析法。
の実施例中温度は摂氏度で与えそして圧力はミリバール
（mbar）で与えられる。ＦＤ−ＭＳ＝フィールドディソ
プション質量分析法。
【００５９】
例１：（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［１−（３，５−ビストリ
フルオロメチルベンゾイル）−２−（４−クロロベンジ
ル）ピペリジン−４−イル］−４−オキソ−４Ｈ−１−
ベンゾピラン−２−カルボキサミド ３．７７mlのトリエチルアミンおよび２．３５ｇの４−
オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸クロ
リド（例えばシグマより提供される対応するカルボン酸
を塩化チオニルと反応させることにより得る）を、２０
０mlの塩化メチレンに溶解した４．３６ｇの（２Ｒ，４
Ｓ）−４−アミノ−１−（３，５−ビストリフルオロメ
チルベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）ピペリ
ジンの溶液に添加し次いで混合物を２０℃で４時間撹拌
する。反応混合物を１Ｎ水性塩酸で洗浄し次いでブライ
ンおよび水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し次いで
蒸発により濃縮する。得られたフォームを第三級ブチル
メチルエーテル／ヘキサン／塩化メチレンから結晶化
し、表題化合物を無色の結晶形で得る、ｍ．ｐ．：２１
１−２１２°。［α］D 20＝３．７±２．６（Ｃ＝０．
３８２、メタノール）。
フルオロメチルベンゾイル）−２−（４−クロロベンジ
ル）ピペリジン−４−イル］−４−オキソ−４Ｈ−１−
ベンゾピラン−２−カルボキサミド ３．７７mlのトリエチルアミンおよび２．３５ｇの４−
オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸クロ
リド（例えばシグマより提供される対応するカルボン酸
を塩化チオニルと反応させることにより得る）を、２０
０mlの塩化メチレンに溶解した４．３６ｇの（２Ｒ，４
Ｓ）−４−アミノ−１−（３，５−ビストリフルオロメ
チルベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）ピペリ
ジンの溶液に添加し次いで混合物を２０℃で４時間撹拌
する。反応混合物を１Ｎ水性塩酸で洗浄し次いでブライ
ンおよび水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し次いで
蒸発により濃縮する。得られたフォームを第三級ブチル
メチルエーテル／ヘキサン／塩化メチレンから結晶化
し、表題化合物を無色の結晶形で得る、ｍ．ｐ．：２１
１−２１２°。［α］D 20＝３．７±２．６（Ｃ＝０．
３８２、メタノール）。
【００６０】出発化合物を次のようにして製造できる： ａ）Ｎ−［１−（４−クロロベンジル）ブト−３−エニ
ル］−Ｎ−エトキシメチルカルバミン酸メチルエステ
ル：無水テトラヒドロフラン［ＴＨＦ］に懸濁させた１
０．０ｇの水素化ナトリウム（鉱油中８０％、３３３mm
ol）の懸濁液を、アルゴン雰囲気で還流する。５０mlの
無水ＴＨＦに溶解した６０．５ｇ（２３８mmol）の［１
−（４−クロロベンジル）ブト−３−エニル］カルバミ
ン酸メチルエステル［マクカーティＦＪ等、Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ，１９６８，１１（３），５３４］の溶液
を、１時間にわたって滴下する。次いで混合物を、ガス
発生がおさまるまで２時間還流する。混合物を０℃に冷
却し次いでクロロメチルエチルエーテルを、反応温度が
５℃を超えないように滴下する。次いで混合物を２５℃
に加熱しそして１２時間撹拌する。過剰の水素化ナトリ
ウムを、より多くの水を添加する前に１mlの水で注意深
く破壊する。相が分離し次いで水性相を第三級ブチルメ
チルエーテルで抽出する。一緒にした有機相をブライン
で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し次いで蒸発により濃縮
する。粗製生成物を０．１mbarで蒸着しそして１２０〜
１２５℃の沸とう範囲を有する。ＤＣ：酢酸エチル／ヘ
キサン（１：６）Ｒf ＝０．３４，ＦＤ−ＭＳ：Ｍ+ ＝
３１１（３１３）。 ｂ）（２Ｒ* ，４Ｓ* ）−４−アセチルアミノ−２−
（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸メ
チルエステル：２０．６（３０８mmol）のスルホン酸
を、−４０℃で５００mlのアセトニトリルに添加する。
５０mlのアセトニトリル溶解した４８．０ｇ（１５４mm
ol）のＮ−［１−（４−クロロベンジル）ブト−３−エ
ル］Ｎ−エトキシメチルカルバミン酸メチルエステル
を、反応温度が−１０℃を超えないようにしてこの混合
物に滴下する。次いで３７０mlの２Ｎ水酸化ナトリウム
溶液および水性炭酸水素ナトリウムの１０％溶液１００
mlを添加する前に、反応混合物を−１５℃で２０分間撹
拌する。相が分離し次いで水性相をトルエンで２回抽出
する。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。
粗製生成物をトルエンから結晶化し、表題化合物を白色
結晶の形で得る。Ｍ．ｐ．：１６９−１７０℃。ＤＣ：
塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア（９０：９：
１）Ｒf ＝０．４２，ＦＤ−ＭＳ：Ｍ+＝３２５。 ｃ）（２Ｒ* ，４Ｓ* ）Ｎ−［２−（４−クロロベンジ
ル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド：酢酸に溶解
した３３％具化水素５１．８mlを、（２Ｒ* ，４Ｓ* ）
−４−アセチルアミノ−２−（４−クロロベンジル）ピ
ペリジン−１−カルボン酸メチルエステル（３０．０
ｇ，９２．３mmol）に添加した。１６時間後、２００ml
の水を混合物に添加し、次いでこれをトルエンで２回洗
浄する。水性相を塩基性にし次いで酢酸エチルで２回抽
出する。有機相をカリウムで乾燥し次いで回転蒸発器で
蒸発により濃縮する。表題化合物は、エタノール／酢酸
エチルから塩酸塩として結晶化する。Ｍ．ｐ．：２８８
−２８９℃。ＤＣ：塩化メチレン／メタノール／濃アン
モニア（９０：９：１）Ｒf ＝０．１７，ＦＤ−ＭＳ：
（Ｍ＋１）+ ＝２６７。 ｄ）（２′Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）酢酸２−［４−アセチルア
ミノ−２−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イ
ル］−２−オキソ−１−フェニルエチルエステル：ラセ
ミ化合物のＮ−［２−（４−クロロベンジル）ピペリジ
ン−４−イル］アセトアミド塩化塩（２０．５ｇ，６
７．６mmol）を、０℃で激しく撹拌しながら３４mlの２
Ｎ水酸化ナトリウム溶液、１５０mlの１０％水性炭酸水
素ナトリウム溶液および５０mlの塩化メチレンに添加し
た。Ｓ（＋）−Ｏ−アセチルアンデル酸クロリド［Ｐｒ
ａｃｅｊｕｓ Ｇ Ａｎｎ．，１９５９，６２２，１
０］（１４．９ｇ，７０mmol）を１時間にわたって滴下
する。次いで混合物を＋４℃で１時間撹拌する。相が分
離し次いで有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し次いで回転
蒸発器で蒸発により濃縮する。塩化メチレン／第三級ブ
チルメチルエーテルから２回結晶化させた後、表題化合
物を純粋なジアステレオ異性体として単離する。Ｍ．
ｐ．：２０９−２１１°。ＤＣ：塩化メチレン／イソプ
ロパノール（９：１）Ｒf ＝０．６５，ＦＤ−ＭＳ：Ｍ
+ ＝４４３。［α］D ＝＋７７．５°（Ｃ＝１、塩化メ
チレン） 母液は、非結晶質のジアステレオ異性体（２′Ｓ，２
Ｓ，４Ｒ）Ｎ−［２−（４−クロロベンジル）−１−
（アセトキシフェニルアセチル）ピペリジン−４−イ
ル］アセトアミドを主に含有する。ＤＣ：メチレンクロ
リド／イソプロパノール（９：１）Ｒf ＝０．７０。 ｅ）（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−（３，５−ビス
トリフルオロメチルベンゾイル）−２−（４−クロロベ
ンジル）ピペリジン：（２′Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）酢酸−２
−［４−アセチルアミノ−２−（４−クロロベンジル）
ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエ
チルエステル（３７．４ｇ，８４．５mmol）を、３７０
mlの６Ｎ塩酸中で２日間還流する。冷却後、混合物を水
酸化ナトリウムで塩基性にし次いで塩化メチレンで抽出
する。一緒にした有機相を炭酸カリウムで乾燥し次いで
回転蒸発器で蒸発により濃縮する。殆ど純粋な（２Ｒ，
４Ｓ）−２−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−
アミン（１９．０ｇ，８４．５mmol），１００％）から
成る残査を、８．５ml（８４．５mmol）のベンズアルデ
ヒドに吸収させ次いで回転蒸発器で１５０mlのトルエン
を用い２回濃縮する。油状残留物を１８０mlの塩化メチ
レンおよび１５．３ml（１１０ml）のトリエチルアミン
に吸収させ次いで１０℃に冷却する。ビストリフルオロ
メチルベンゾイルクロリド（２５．７ｇ，９２．９mmo
l）を１５分にわたって滴下し次いで混合物を２５℃で
１時間撹拌する。２５０mlの１Ｎ塩酸を反応混合物に加
え次いで塩化メチレンを回転蒸発器で減圧下で除去す
る。２種の均質相が得られるまでヘキサンおよびエタノ
ールを加える。有機相を除去し次いでベンズアルデヒド
が完全に除去されるまで混合物を洗浄する。混合物を固
体水酸化ナトリウムで塩基性にし次いで水酸化ナトリウ
ムでくり返し抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥
し次いで回転蒸発器で濃縮する。第三級ブチルメチルエ
ーテル／ヘキサンから結晶化（白色結晶形で表題化合物
を得る。Ｍ．ｐ．：７９−８１℃。ＤＣ：塩化メチレン
／メタノール／濃アンモニア（９０：９：１）Ｒf ＝
０．２１，ＦＤ−ＭＳ：（Ｍ＋）+ ＝４６５゜［α］D
＝−１２．７゜（ｃ＝１、塩化メチレン）。
ル］−Ｎ−エトキシメチルカルバミン酸メチルエステ
ル：無水テトラヒドロフラン［ＴＨＦ］に懸濁させた１
０．０ｇの水素化ナトリウム（鉱油中８０％、３３３mm
ol）の懸濁液を、アルゴン雰囲気で還流する。５０mlの
無水ＴＨＦに溶解した６０．５ｇ（２３８mmol）の［１
−（４−クロロベンジル）ブト−３−エニル］カルバミ
ン酸メチルエステル［マクカーティＦＪ等、Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ，１９６８，１１（３），５３４］の溶液
を、１時間にわたって滴下する。次いで混合物を、ガス
発生がおさまるまで２時間還流する。混合物を０℃に冷
却し次いでクロロメチルエチルエーテルを、反応温度が
５℃を超えないように滴下する。次いで混合物を２５℃
に加熱しそして１２時間撹拌する。過剰の水素化ナトリ
ウムを、より多くの水を添加する前に１mlの水で注意深
く破壊する。相が分離し次いで水性相を第三級ブチルメ
チルエーテルで抽出する。一緒にした有機相をブライン
で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し次いで蒸発により濃縮
する。粗製生成物を０．１mbarで蒸着しそして１２０〜
１２５℃の沸とう範囲を有する。ＤＣ：酢酸エチル／ヘ
キサン（１：６）Ｒf ＝０．３４，ＦＤ−ＭＳ：Ｍ+ ＝
３１１（３１３）。 ｂ）（２Ｒ* ，４Ｓ* ）−４−アセチルアミノ−２−
（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸メ
チルエステル：２０．６（３０８mmol）のスルホン酸
を、−４０℃で５００mlのアセトニトリルに添加する。
５０mlのアセトニトリル溶解した４８．０ｇ（１５４mm
ol）のＮ−［１−（４−クロロベンジル）ブト−３−エ
ル］Ｎ−エトキシメチルカルバミン酸メチルエステル
を、反応温度が−１０℃を超えないようにしてこの混合
物に滴下する。次いで３７０mlの２Ｎ水酸化ナトリウム
溶液および水性炭酸水素ナトリウムの１０％溶液１００
mlを添加する前に、反応混合物を−１５℃で２０分間撹
拌する。相が分離し次いで水性相をトルエンで２回抽出
する。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。
粗製生成物をトルエンから結晶化し、表題化合物を白色
結晶の形で得る。Ｍ．ｐ．：１６９−１７０℃。ＤＣ：
塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア（９０：９：
１）Ｒf ＝０．４２，ＦＤ−ＭＳ：Ｍ+＝３２５。 ｃ）（２Ｒ* ，４Ｓ* ）Ｎ−［２−（４−クロロベンジ
ル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド：酢酸に溶解
した３３％具化水素５１．８mlを、（２Ｒ* ，４Ｓ* ）
−４−アセチルアミノ−２−（４−クロロベンジル）ピ
ペリジン−１−カルボン酸メチルエステル（３０．０
ｇ，９２．３mmol）に添加した。１６時間後、２００ml
の水を混合物に添加し、次いでこれをトルエンで２回洗
浄する。水性相を塩基性にし次いで酢酸エチルで２回抽
出する。有機相をカリウムで乾燥し次いで回転蒸発器で
蒸発により濃縮する。表題化合物は、エタノール／酢酸
エチルから塩酸塩として結晶化する。Ｍ．ｐ．：２８８
−２８９℃。ＤＣ：塩化メチレン／メタノール／濃アン
モニア（９０：９：１）Ｒf ＝０．１７，ＦＤ−ＭＳ：
（Ｍ＋１）+ ＝２６７。 ｄ）（２′Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）酢酸２−［４−アセチルア
ミノ−２−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イ
ル］−２−オキソ−１−フェニルエチルエステル：ラセ
ミ化合物のＮ−［２−（４−クロロベンジル）ピペリジ
ン−４−イル］アセトアミド塩化塩（２０．５ｇ，６
７．６mmol）を、０℃で激しく撹拌しながら３４mlの２
Ｎ水酸化ナトリウム溶液、１５０mlの１０％水性炭酸水
素ナトリウム溶液および５０mlの塩化メチレンに添加し
た。Ｓ（＋）−Ｏ−アセチルアンデル酸クロリド［Ｐｒ
ａｃｅｊｕｓ Ｇ Ａｎｎ．，１９５９，６２２，１
０］（１４．９ｇ，７０mmol）を１時間にわたって滴下
する。次いで混合物を＋４℃で１時間撹拌する。相が分
離し次いで有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し次いで回転
蒸発器で蒸発により濃縮する。塩化メチレン／第三級ブ
チルメチルエーテルから２回結晶化させた後、表題化合
物を純粋なジアステレオ異性体として単離する。Ｍ．
ｐ．：２０９−２１１°。ＤＣ：塩化メチレン／イソプ
ロパノール（９：１）Ｒf ＝０．６５，ＦＤ−ＭＳ：Ｍ
+ ＝４４３。［α］D ＝＋７７．５°（Ｃ＝１、塩化メ
チレン） 母液は、非結晶質のジアステレオ異性体（２′Ｓ，２
Ｓ，４Ｒ）Ｎ−［２−（４−クロロベンジル）−１−
（アセトキシフェニルアセチル）ピペリジン−４−イ
ル］アセトアミドを主に含有する。ＤＣ：メチレンクロ
リド／イソプロパノール（９：１）Ｒf ＝０．７０。 ｅ）（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−（３，５−ビス
トリフルオロメチルベンゾイル）−２−（４−クロロベ
ンジル）ピペリジン：（２′Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）酢酸−２
−［４−アセチルアミノ−２−（４−クロロベンジル）
ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエ
チルエステル（３７．４ｇ，８４．５mmol）を、３７０
mlの６Ｎ塩酸中で２日間還流する。冷却後、混合物を水
酸化ナトリウムで塩基性にし次いで塩化メチレンで抽出
する。一緒にした有機相を炭酸カリウムで乾燥し次いで
回転蒸発器で蒸発により濃縮する。殆ど純粋な（２Ｒ，
４Ｓ）−２−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−
アミン（１９．０ｇ，８４．５mmol），１００％）から
成る残査を、８．５ml（８４．５mmol）のベンズアルデ
ヒドに吸収させ次いで回転蒸発器で１５０mlのトルエン
を用い２回濃縮する。油状残留物を１８０mlの塩化メチ
レンおよび１５．３ml（１１０ml）のトリエチルアミン
に吸収させ次いで１０℃に冷却する。ビストリフルオロ
メチルベンゾイルクロリド（２５．７ｇ，９２．９mmo
l）を１５分にわたって滴下し次いで混合物を２５℃で
１時間撹拌する。２５０mlの１Ｎ塩酸を反応混合物に加
え次いで塩化メチレンを回転蒸発器で減圧下で除去す
る。２種の均質相が得られるまでヘキサンおよびエタノ
ールを加える。有機相を除去し次いでベンズアルデヒド
が完全に除去されるまで混合物を洗浄する。混合物を固
体水酸化ナトリウムで塩基性にし次いで水酸化ナトリウ
ムでくり返し抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥
し次いで回転蒸発器で濃縮する。第三級ブチルメチルエ
ーテル／ヘキサンから結晶化（白色結晶形で表題化合物
を得る。Ｍ．ｐ．：７９−８１℃。ＤＣ：塩化メチレン
／メタノール／濃アンモニア（９０：９：１）Ｒf ＝
０．２１，ＦＤ−ＭＳ：（Ｍ＋）+ ＝４６５゜［α］D
＝−１２．７゜（ｃ＝１、塩化メチレン）。
【００６１】例１で記載した一般的手順に従って、以下
の化合物を製造することができる。対応する出発物質、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−（３，５−ビストリ
フルオロメチルベンゾイル）−２−ベンジルピペリジン
の製造は、ヨーロッパ公開特許５３２４５６の例３８５
に記載されている。例１／１ ：（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［１−（３，５−ビス
トリフルオロメチルベンゾイル）−２−ベンジルピペリ
ジン−４−イル］−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−２−カルボキサミド、ｍ．ｐ．１０７−１０８゜，
［α］D 20＝１８．３±２．６（ｃ＝０．３８８、メタ
ノール）例１／２ ：（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［１−（３，５−ビス
トリフルオロメチルベンゾイル）−２−ベンジルピペリ
ジン−４−イル］−７−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−１
−ベンゾピラン−２−カルボキサミド、ｍ．ｐ．２２４
−２２６゜，［α］D 20＝２１．５±２．５（ｃ＝０．
４０、メタノール）例１／３ ：（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［１−（３，５−ビス
トリフルオロメチルベンゾイル）−２−ベンジルピペリ
ジン−４−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−
１−ベンゾピラン−２−カルボキサミド、ｍ．ｐ．１９
０−１９２゜，［α］D 20＝２５．７±２．３（ｃ＝
０．４４、メタノール）例１／４ ：（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［１−（３，５−ビス
トリフルオロメチルベンゾイル）−２−ベンジルピペリ
ジン−４−イル］−７−メチルチオ−４−オキソ−４Ｈ
−１−ベンゾピラン−２−カルボキサミド例１／５ ：（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［１−（３，５−ビス
トリフルオロメチルベンゾイル）−２−ベンジルピペリ
ジン−４−イル］−６−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−
１−ベンゾピラン−２−カルボキサミド例１／６ ：（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［１−（３，５−ビス
トリフルオロメチルベンゾイル）−２−ベンジルピペリ
ジン−４−イル］−６−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−１
−ベンゾピラン−２−カルボキサミド例１／７ ：（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［１−（３，５−ビス
トリフルオロメチルベンゾイル）−２−ベンジルピペリ
ジン−４−イル］−６−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−１
−ベンゾピラン−２−カルボキサミド例１／８ ：（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［１−（３，５−ビス
トリフルオロメチルベンゾイル）−２−ベンジルピペリ
ジン−４−イル］−６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−
１−ベンゾピラン−２−カルボキサミド例１／９ ：（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［１−（３，５−ビス
トリフルオロメチルベンゾイル）−２−ベンジルピペリ
ジン−４−イル］−６−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１
−ベンゾピラン−２−カルボキサミド例１／１０ ：（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［１−（３，５−ビ
ストリフルオロメチルベンゾイル）−２−ベンジルピペ
リジン−４−イル］−６−シアノ−４−オキソ−４Ｈ−
１−ベンゾピラン−２−カルボキサミド例１／１１ ：（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［１−（３，５−ビ
ストリフルオロメチルベンゾイル）−２−ベンジルピペ
リジン−４−イル］−６−ニトロ−４−オキソ−４Ｈ−
１−ベンゾピラン−２−カルボキサミド例１／１２ ：（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［１−（３，５−ビ
ストリフルオロメチルベンゾイル）−２−ベンジルピペ
リジン−４−イル］−７−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ
−１−ベンゾピラン−２−カルボキサミド例１／１３ ：（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［１−（３，５−ビ
ストリフルオロメチルベンゾイル）−２−ベンジルピペ
リジン−４−イル］−７−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−
１−ベンゾピラン−２−カルボキサミド例１／１４ ：（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［１−（３，５−ビ
ストリフルオロメチルベンゾイル）−２−ベンジルピペ
リジン−４−イル］−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−
１−ベンゾピラン−２−カルボキサミド例１／１５ ：（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［１−（３，５−ビ
ストリフルオロメチルベンゾイル）−２−ベンジルピペ
リジン−４−イル］−７−ニトロ−４−オキソ−４Ｈ−
１−ベンゾピラン−２−カルボキサミド例１／１６ ：（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［１−（３，５−ビ
ストリフルオロメチルベンゾイル）−２−ベンジルピペ
リジン−４−イル］−６，７−ジメトキシ−４−オキソ
−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキサミド例２：（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［１−（３，５−ビストリ
フルオロメチルベンゾイル）−２−ベンジルピペリジン
−４−イル］−７−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−１
−ベンゾピラン−２−カルボキサミド ３．１mlの塩化メチレンに溶解した０．１２７ｇ（２
Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−（３．５−ビストリフル
オロメチルベンゾイル）−２−ベンジルピペリジンの溶
液を、０．０３８ｇの４−ジメチルアミノピリジン、
０．０５９ｇのＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−
Ｎ′−エチル−カルボジイミドド塩酸塩および２mlの塩
化メチレン／ジメチルホルムアミド（１：１）に溶解し
た０．０６４ｇの７−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−
１−ベンゾピラン−２−カルボン酸に吸収させ次いで２
０゜で２４時間撹拌する。反応混合物を蒸発により濃縮
し次いで残留物を塩化メチレンおよび塩化メチレン／メ
タノール（１９：１）を用いシリカゲルでクロマトグラ
フィー処理し、融点２２４−２２５℃を有する薄い横色
粉末の形で表題化合物を得る；［α］D 20＝２３．３±
３．５（ｃ＝０．２８８、メタノール）。
の化合物を製造することができる。対応する出発物質、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−（３，５−ビストリ
フルオロメチルベンゾイル）−２−ベンジルピペリジン
の製造は、ヨーロッパ公開特許５３２４５６の例３８５
に記載されている。例１／１ ：（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［１−（３，５−ビス
トリフルオロメチルベンゾイル）−２−ベンジルピペリ
ジン−４−イル］−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−２−カルボキサミド、ｍ．ｐ．１０７−１０８゜，
［α］D 20＝１８．３±２．６（ｃ＝０．３８８、メタ
ノール）例１／２ ：（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［１−（３，５−ビス
トリフルオロメチルベンゾイル）−２−ベンジルピペリ
ジン−４−イル］−７−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−１
−ベンゾピラン−２−カルボキサミド、ｍ．ｐ．２２４
−２２６゜，［α］D 20＝２１．５±２．５（ｃ＝０．
４０、メタノール）例１／３ ：（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［１−（３，５−ビス
トリフルオロメチルベンゾイル）−２−ベンジルピペリ
ジン−４−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−
１−ベンゾピラン−２−カルボキサミド、ｍ．ｐ．１９
０−１９２゜，［α］D 20＝２５．７±２．３（ｃ＝
０．４４、メタノール）例１／４ ：（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［１−（３，５−ビス
トリフルオロメチルベンゾイル）−２−ベンジルピペリ
ジン−４−イル］−７−メチルチオ−４−オキソ−４Ｈ
−１−ベンゾピラン−２−カルボキサミド例１／５ ：（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［１−（３，５−ビス
トリフルオロメチルベンゾイル）−２−ベンジルピペリ
ジン−４−イル］−６−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−
１−ベンゾピラン−２−カルボキサミド例１／６ ：（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［１−（３，５−ビス
トリフルオロメチルベンゾイル）−２−ベンジルピペリ
ジン−４−イル］−６−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−１
−ベンゾピラン−２−カルボキサミド例１／７ ：（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［１−（３，５−ビス
トリフルオロメチルベンゾイル）−２−ベンジルピペリ
ジン−４−イル］−６−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−１
−ベンゾピラン−２−カルボキサミド例１／８ ：（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［１−（３，５−ビス
トリフルオロメチルベンゾイル）−２−ベンジルピペリ
ジン−４−イル］−６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−
１−ベンゾピラン−２−カルボキサミド例１／９ ：（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［１−（３，５−ビス
トリフルオロメチルベンゾイル）−２−ベンジルピペリ
ジン−４−イル］−６−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１
−ベンゾピラン−２−カルボキサミド例１／１０ ：（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［１−（３，５−ビ
ストリフルオロメチルベンゾイル）−２−ベンジルピペ
リジン−４−イル］−６−シアノ−４−オキソ−４Ｈ−
１−ベンゾピラン−２−カルボキサミド例１／１１ ：（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［１−（３，５−ビ
ストリフルオロメチルベンゾイル）−２−ベンジルピペ
リジン−４−イル］−６−ニトロ−４−オキソ−４Ｈ−
１−ベンゾピラン−２−カルボキサミド例１／１２ ：（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［１−（３，５−ビ
ストリフルオロメチルベンゾイル）−２−ベンジルピペ
リジン−４−イル］−７−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ
−１−ベンゾピラン−２−カルボキサミド例１／１３ ：（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［１−（３，５−ビ
ストリフルオロメチルベンゾイル）−２−ベンジルピペ
リジン−４−イル］−７−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−
１−ベンゾピラン−２−カルボキサミド例１／１４ ：（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［１−（３，５−ビ
ストリフルオロメチルベンゾイル）−２−ベンジルピペ
リジン−４−イル］−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−
１−ベンゾピラン−２−カルボキサミド例１／１５ ：（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［１−（３，５−ビ
ストリフルオロメチルベンゾイル）−２−ベンジルピペ
リジン−４−イル］−７−ニトロ−４−オキソ−４Ｈ−
１−ベンゾピラン−２−カルボキサミド例１／１６ ：（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［１−（３，５−ビ
ストリフルオロメチルベンゾイル）−２−ベンジルピペ
リジン−４−イル］−６，７−ジメトキシ−４−オキソ
−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキサミド例２：（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［１−（３，５−ビストリ
フルオロメチルベンゾイル）−２−ベンジルピペリジン
−４−イル］−７−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−１
−ベンゾピラン−２−カルボキサミド ３．１mlの塩化メチレンに溶解した０．１２７ｇ（２
Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−（３．５−ビストリフル
オロメチルベンゾイル）−２−ベンジルピペリジンの溶
液を、０．０３８ｇの４−ジメチルアミノピリジン、
０．０５９ｇのＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−
Ｎ′−エチル−カルボジイミドド塩酸塩および２mlの塩
化メチレン／ジメチルホルムアミド（１：１）に溶解し
た０．０６４ｇの７−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−
１−ベンゾピラン−２−カルボン酸に吸収させ次いで２
０゜で２４時間撹拌する。反応混合物を蒸発により濃縮
し次いで残留物を塩化メチレンおよび塩化メチレン／メ
タノール（１９：１）を用いシリカゲルでクロマトグラ
フィー処理し、融点２２４−２２５℃を有する薄い横色
粉末の形で表題化合物を得る；［α］D 20＝２３．３±
３．５（ｃ＝０．２８８、メタノール）。
【００６２】例２で記載した手順に従い、次の化合物が
製造できる：例２／１ ：（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［１−（３，５−ビス
トリフルオロメチルベンゾイル）−２−ベンジルピペリ
ジン−４−イル］−６−ブロモ−７−ヒドロキシ−４−
オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキサミ
ド、Ｍ．ｐ．：１７３−１７４゜。 例３：（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−（３，５−ビ
ストリフルオロメチルベンゾイル）−２−（４−クロロ
ベンジル）ピペリジン［例１ｅ）］から出発し、例１で
記載した一般的手順に従い次の化合物が製造できる：例３／１ ：（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［１−（３，５−ビス
トリフルオロメチルベンゾイル）−２−（４−クロロベ
ンジル）ピペリジン−４−イル］−７−クロロ−４−オ
キソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキサミド、
Ｍ．ｐ．：２１８−２２０゜，［α］D 20＝３１．５±
２．０（ｃ＝０．５０、メタノール）。例３／２ ：（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［１−（３，５−ビス
トリフルオロメチルベンゾイル）−２−（４−クロロベ
ンジル）ピペリジン−４−イル］−７−メトキシ−４−
オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキサミ
ド、Ｍ．ｐ．：１９８−２００゜，［α］D 20＝２９．
７±２．２（ｃ＝０．４５、メタノール）。 例３／３ ：（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［１−（３，５−ビス
トリフルオロメチルベンゾイル）−２−（４−クロロベ
ンジル）ピペリジン−４−イル］−７−メチルチオ−４
−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキサミ
ド、Ｍ．ｐ．：１３７−１４０゜，［α］D 20＝２０．
８±２．８（ｃ＝０．３５５、メタノール）。例３／４ ：（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［１−（３，５−ビス
トリフルオロメチルベンゾイル）−２−（４−クロロベ
ンジル）ピペリジン−４−イル］−６−メトキシ−４−
オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキサミ
ド。例３／５ ：（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［１−（３，５−ビス
トリフルオロメチルベンゾイル）−２−（４−クロロベ
ンジル）ピペリジン−４−イル］−６−クロロ−４−オ
キソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキサミド。例３／６ ：（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［１−（３，５−ビス
トリフルオロメチルベンゾイル）−２−（４−クロロベ
ンジル）ピペリジン−４−イル］−６−ブロモ−４−オ
キソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキサミド。例３／７ ：（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（３，５−ビス
トリフルオロメチルベンゾイル）−２−（４−クロロベ
ンジル）ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−４−
オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキサミ
ド。Ｍ．ｐ．：２１５−２１８゜；Ｒf （酢酸エチル／
ヘキサン４：１）＝０．５８出発物質として必要とされ
る酸クロリド、６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１−
ベンゾピラン−２−カルボン酸クロリドは、特にＣｈｅ
ｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ：９６：５２１３２ｗ
又は８８：１０６０６６ｗに記載されておりＣＡＳ登録
番号６５８４３−８７−０を有する。例３／８ ：（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［１−（３，５−ビス
トリフルオロメチルベンゾイル）−２−（４−クロロベ
ンジル）ピペリジン−４−イル］−６−メチル−４−オ
キソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキサミド。
Ｍ．ｐ．：２４０−２４１゜；Ｒf （酢酸エチル／ヘキ
サン４：１）＝０．６５。例３／９ ：（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［１−（３，５−ビス
トリフルオロメチルベンゾイル）−２−（４−クロロベ
ンジル）ピペリジン−４−イル］−６−シアノ−４−オ
キソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキサミド。例３／１０ ：（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［１−（３，５−ビ
ストリフルオロメチルベンゾイル）−２−（４−クロロ
ベンジル）ピペリジン−４−イル］−６−ニトロ−４−
オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキサミ
ド。例３／１１ ：（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［１−（３，５−ビ
ストリフルオロメチルベンゾイル）−２−（４−クロロ
ベンジル）ピペリジン−４−イル］−７−フルオロ−４
−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキサミ
ド。例３／１２ ：（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［１−（３，５−ビ
ストリフルオロメチルベンゾイル）−２−（４−クロロ
ベンジル）ピペリジン−４−イル］−７−ブロモ−４−
オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキサミ
ド。例３／１３ ：（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［１−（３，５−ビ
ストリフルオロメチルベンゾイル）−２−（４−クロロ
ベンジル）ピペリジン−４−イル］−７−メチル−４−
オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキサミ
ド。例３／１４ ：（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［１−（３，５−ビ
ストリフルオロメチルベンゾイル）−２−（４−クロロ
ベンジル）ピペリジン−４−イル］−７−ニトロ−４−
オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキサミ
ド。例３／１５ ：（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［１−（３，５−ビ
ストリフルオロメチルベンゾイル）−２−（４−クロロ
ベンジル）ピペリジン−４−イル］−６，７−ジメチル
−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキ
サミド。例４ ：各々５０mgの有効成分を含有する錠剤を次のよう
に製造することができる：組成物（１００００個の錠剤） 有効成分 ５００．０ｇ ラクトース ５００．０ｇ ジャガイモデンプン ３５２．０ｇ ゼラチン ８．０ｇ タルク ６０．０ｇ ステアリン酸マグネシウム １０．０ｇ 二酸化ケイ素（高分散） ２０．０ｇ エタノール 適 量 有効成分をラクトースおよび２９２ｇのジャガイモデン
プンと混合し、混合物をゼラチンのエタノール性溶液で
湿潤させ次いで篩を通して粒状化する。乾燥後、残りの
ジャガイモデンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウ
ムおよび二酸化ケイ素を混合し次いで混合物を圧縮し、
各々有効成分含有量５０．０mgを有する１４５mgの錠剤
を得る。所望により、錠剤は微細投与のため切り目を設
けることもできる。例５ ：各々有効成分１００mgを含有するフイルムコーテ
ィング錠組成 （１０，０００個のフイルムコーティング錠に対
し） 有効成分 １００．０ｇ ラクトース １００．０ｇ トウモロコシデンプン ７０．０ｇ タルク ８．５０ｇ ステアリン酸カルシウム １．５０ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．３６ｇ セラック ０．６４ｇ 水 適 量 塩化メチレン 適 量 有効成分、ラクトース、および４０ｇのトウモロコシデ
ンプンを混合し、ペースト（１５ｇのトウモロコシデン
プンおよび水から加温してうる）で湿潤化し次いで顆粒
化する。顆粒を乾燥し次いで残りのトウモロコシデンプ
ン、タルクおよびステアリン酸カルシウムを添加し、顆
粒と混合する。混合物を圧縮し、錠剤（重量：２８０m
g）を得、これを塩化メチレンに溶解したヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースおよびセラックの溶液でコート
する。フイルムコーティング錠の最終重量：２８３mg。例６ ：１００mgの有効成分を含有するゼラチン乾燥−充
てんカプセル剤は、例えば次のように製造することがで
きる。例６ ：各々１００mgの有効成分を含んでなる硬ゼラチン
カプセル剤組成物（１０００個のカプセルに対し） 有効成分 １００．０ｇ ラクトース ２５０．０ｇ マイクロクリスタリンセルロース ３０．０ｇ ラウリル硫酸ナトリウム ２．０ｇ ステアリン酸マグネシウム ８．０ｇ ラウリル酸ナトリウムを０．２mmのメッシュ径を有する
篩を通し、凍結乾燥した有効成分に加える。両成分を密
に混合する。次いで最初にラクトースを０．６mmのメッ
シュ径を有する篩を通して添加し次いでマイクロクリス
タリンセルロースを０．９mmのメッシュ径を有する篩を
通して添加する。混合物を１０分間密に混合する。最後
に、ステアリン酸マグネシウムを０．８mmのメッシュ径
を有する篩を通して添加する。更に混合（３分）後、各
々得られた配合物の３９０mgをサイズ０のゼラチン乾燥
−充てんカプセルに導入する。 例７：２．５mlのアンプルに対し５mgの有効成分を含ん
でなる注射又は注入溶液 例７ ：０．１重量％の有効成分を含有する噴射剤−含有
吸入懸濁液： 組成物 重量％ 有効成分、微粉砕 ０．１ ソルビタントリオレエート ０．５ 噴射剤Ａ（トリクロロトリフルオロエタン） ４．４ 噴射剤Ｂ（ジクロロジフルオロメタン １５．０ および １，２−ジクロロテトラフルオロエタン） ８０．０ 通常のホモジナイザーの一つを用い、湿気を排除しなが
ら、トリクロロトリフルオロメタンに溶解したソルビタ
ントリオレエートを添加しつつ、有効成分を懸濁させ、
次いで懸濁液を投与バルブを備えたエアゾール容器内に
充てんする。容器を閉じ次いで噴射剤Ｂを用い加圧下で
充てんする。
製造できる：例２／１ ：（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［１−（３，５−ビス
トリフルオロメチルベンゾイル）−２−ベンジルピペリ
ジン−４−イル］−６−ブロモ−７−ヒドロキシ−４−
オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキサミ
ド、Ｍ．ｐ．：１７３−１７４゜。 例３：（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−（３，５−ビ
ストリフルオロメチルベンゾイル）−２−（４−クロロ
ベンジル）ピペリジン［例１ｅ）］から出発し、例１で
記載した一般的手順に従い次の化合物が製造できる：例３／１ ：（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［１−（３，５−ビス
トリフルオロメチルベンゾイル）−２−（４−クロロベ
ンジル）ピペリジン−４−イル］−７−クロロ−４−オ
キソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキサミド、
Ｍ．ｐ．：２１８−２２０゜，［α］D 20＝３１．５±
２．０（ｃ＝０．５０、メタノール）。例３／２ ：（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［１−（３，５−ビス
トリフルオロメチルベンゾイル）−２−（４−クロロベ
ンジル）ピペリジン−４−イル］−７−メトキシ−４−
オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキサミ
ド、Ｍ．ｐ．：１９８−２００゜，［α］D 20＝２９．
７±２．２（ｃ＝０．４５、メタノール）。 例３／３ ：（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［１−（３，５−ビス
トリフルオロメチルベンゾイル）−２−（４−クロロベ
ンジル）ピペリジン−４−イル］−７−メチルチオ−４
−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキサミ
ド、Ｍ．ｐ．：１３７−１４０゜，［α］D 20＝２０．
８±２．８（ｃ＝０．３５５、メタノール）。例３／４ ：（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［１−（３，５−ビス
トリフルオロメチルベンゾイル）−２−（４−クロロベ
ンジル）ピペリジン−４−イル］−６−メトキシ−４−
オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキサミ
ド。例３／５ ：（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［１−（３，５−ビス
トリフルオロメチルベンゾイル）−２−（４−クロロベ
ンジル）ピペリジン−４−イル］−６−クロロ−４−オ
キソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキサミド。例３／６ ：（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［１−（３，５−ビス
トリフルオロメチルベンゾイル）−２−（４−クロロベ
ンジル）ピペリジン−４−イル］−６−ブロモ−４−オ
キソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキサミド。例３／７ ：（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（３，５−ビス
トリフルオロメチルベンゾイル）−２−（４−クロロベ
ンジル）ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−４−
オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキサミ
ド。Ｍ．ｐ．：２１５−２１８゜；Ｒf （酢酸エチル／
ヘキサン４：１）＝０．５８出発物質として必要とされ
る酸クロリド、６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１−
ベンゾピラン−２−カルボン酸クロリドは、特にＣｈｅ
ｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ：９６：５２１３２ｗ
又は８８：１０６０６６ｗに記載されておりＣＡＳ登録
番号６５８４３−８７−０を有する。例３／８ ：（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［１−（３，５−ビス
トリフルオロメチルベンゾイル）−２−（４−クロロベ
ンジル）ピペリジン−４−イル］−６−メチル−４−オ
キソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキサミド。
Ｍ．ｐ．：２４０−２４１゜；Ｒf （酢酸エチル／ヘキ
サン４：１）＝０．６５。例３／９ ：（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［１−（３，５−ビス
トリフルオロメチルベンゾイル）−２−（４−クロロベ
ンジル）ピペリジン−４−イル］−６−シアノ−４−オ
キソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキサミド。例３／１０ ：（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［１−（３，５−ビ
ストリフルオロメチルベンゾイル）−２−（４−クロロ
ベンジル）ピペリジン−４−イル］−６−ニトロ−４−
オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキサミ
ド。例３／１１ ：（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［１−（３，５−ビ
ストリフルオロメチルベンゾイル）−２−（４−クロロ
ベンジル）ピペリジン−４−イル］−７−フルオロ−４
−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキサミ
ド。例３／１２ ：（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［１−（３，５−ビ
ストリフルオロメチルベンゾイル）−２−（４−クロロ
ベンジル）ピペリジン−４−イル］−７−ブロモ−４−
オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキサミ
ド。例３／１３ ：（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［１−（３，５−ビ
ストリフルオロメチルベンゾイル）−２−（４−クロロ
ベンジル）ピペリジン−４−イル］−７−メチル−４−
オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキサミ
ド。例３／１４ ：（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［１−（３，５−ビ
ストリフルオロメチルベンゾイル）−２−（４−クロロ
ベンジル）ピペリジン−４−イル］−７−ニトロ−４−
オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキサミ
ド。例３／１５ ：（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［１−（３，５−ビ
ストリフルオロメチルベンゾイル）−２−（４−クロロ
ベンジル）ピペリジン−４−イル］−６，７−ジメチル
−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキ
サミド。例４ ：各々５０mgの有効成分を含有する錠剤を次のよう
に製造することができる：組成物（１００００個の錠剤） 有効成分 ５００．０ｇ ラクトース ５００．０ｇ ジャガイモデンプン ３５２．０ｇ ゼラチン ８．０ｇ タルク ６０．０ｇ ステアリン酸マグネシウム １０．０ｇ 二酸化ケイ素（高分散） ２０．０ｇ エタノール 適 量 有効成分をラクトースおよび２９２ｇのジャガイモデン
プンと混合し、混合物をゼラチンのエタノール性溶液で
湿潤させ次いで篩を通して粒状化する。乾燥後、残りの
ジャガイモデンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウ
ムおよび二酸化ケイ素を混合し次いで混合物を圧縮し、
各々有効成分含有量５０．０mgを有する１４５mgの錠剤
を得る。所望により、錠剤は微細投与のため切り目を設
けることもできる。例５ ：各々有効成分１００mgを含有するフイルムコーテ
ィング錠組成 （１０，０００個のフイルムコーティング錠に対
し） 有効成分 １００．０ｇ ラクトース １００．０ｇ トウモロコシデンプン ７０．０ｇ タルク ８．５０ｇ ステアリン酸カルシウム １．５０ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．３６ｇ セラック ０．６４ｇ 水 適 量 塩化メチレン 適 量 有効成分、ラクトース、および４０ｇのトウモロコシデ
ンプンを混合し、ペースト（１５ｇのトウモロコシデン
プンおよび水から加温してうる）で湿潤化し次いで顆粒
化する。顆粒を乾燥し次いで残りのトウモロコシデンプ
ン、タルクおよびステアリン酸カルシウムを添加し、顆
粒と混合する。混合物を圧縮し、錠剤（重量：２８０m
g）を得、これを塩化メチレンに溶解したヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースおよびセラックの溶液でコート
する。フイルムコーティング錠の最終重量：２８３mg。例６ ：１００mgの有効成分を含有するゼラチン乾燥−充
てんカプセル剤は、例えば次のように製造することがで
きる。例６ ：各々１００mgの有効成分を含んでなる硬ゼラチン
カプセル剤組成物（１０００個のカプセルに対し） 有効成分 １００．０ｇ ラクトース ２５０．０ｇ マイクロクリスタリンセルロース ３０．０ｇ ラウリル硫酸ナトリウム ２．０ｇ ステアリン酸マグネシウム ８．０ｇ ラウリル酸ナトリウムを０．２mmのメッシュ径を有する
篩を通し、凍結乾燥した有効成分に加える。両成分を密
に混合する。次いで最初にラクトースを０．６mmのメッ
シュ径を有する篩を通して添加し次いでマイクロクリス
タリンセルロースを０．９mmのメッシュ径を有する篩を
通して添加する。混合物を１０分間密に混合する。最後
に、ステアリン酸マグネシウムを０．８mmのメッシュ径
を有する篩を通して添加する。更に混合（３分）後、各
々得られた配合物の３９０mgをサイズ０のゼラチン乾燥
−充てんカプセルに導入する。 例７：２．５mlのアンプルに対し５mgの有効成分を含ん
でなる注射又は注入溶液 例７ ：０．１重量％の有効成分を含有する噴射剤−含有
吸入懸濁液： 組成物 重量％ 有効成分、微粉砕 ０．１ ソルビタントリオレエート ０．５ 噴射剤Ａ（トリクロロトリフルオロエタン） ４．４ 噴射剤Ｂ（ジクロロジフルオロメタン １５．０ および １，２−ジクロロテトラフルオロエタン） ８０．０ 通常のホモジナイザーの一つを用い、湿気を排除しなが
ら、トリクロロトリフルオロメタンに溶解したソルビタ
ントリオレエートを添加しつつ、有効成分を懸濁させ、
次いで懸濁液を投与バルブを備えたエアゾール容器内に
充てんする。容器を閉じ次いで噴射剤Ｂを用い加圧下で
充てんする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＢＡ Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＢＡ ＡＢＮ ＡＢＮ ＡＢＲ ＡＢＲ ＡＢＵ ＡＢＵ ＡＣＤ ＡＣＤ ＡＣＦ ＡＣＦ ＡＣＪ ＡＣＪ ＡＣＰ ＡＣＰ ＡＣＲ ＡＣＲ ＡＤＵ ＡＤＵ ＡＥＤ ＡＥＤ //(Ｃ０７Ｄ 405/12 211:56 311:22） (72)発明者 マーク ゲルスパッヘル スイス国，5200 ブラック，ブッヘンベー ク 15 (72)発明者 ロベルト マー スイス国，4123 アルシュビル，バスレル シュトラーセ 258 (72)発明者 シルビオ ロゴー スイス国，4132 ムッテンツ，バーンホフ シュトラーセ 10 アー／１ (72)発明者 ウォルター シリング スイス国，4204 ヒンメルリート，イム ムスペンエーケル（番地なし) (72)発明者 シルビオ オフネル スイス国，4142 ミンヘンシュタイン，ハ ウプシュトラーセ １ (72)発明者 シーム ヤコブ ヘーンシュトラ スイス国，4053 バーゼル，ラウフェンシ ュトラーセ 29
Claims (14)
- 【請求項１】 次式Ｉ： 【化１】 （式中、環Ａは未置換であるか又は低級アルキル、低級
アルコキン、ハロゲン、ニトロ又はトリフルオロメチル
によりモノ置換されており、そして環Ｂは未置換である
か又は低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低
級アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、シアノおよびトリ
フルオロメチルから成る群から選ばれる１−４個の置換
基により置換されている）で表わされる化合物、又はそ
の塩。 - 【請求項２】 環Ａは、未置換であるか又はハロゲンに
よりモノ置換されておりそして環Ｂは、未置換であるか
又は低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級
アルキルチオ、ハロゲン、ニトロおよびシアノから成る
群から選ばれる１−２個の置換基により置換されてい
る、請求項１記載の化合物、又はその医薬として許容し
得る塩。 - 【請求項３】 環Ａは未置換であるか又はクロロにより
モノ置換されておりそして環Ｂは未置換であるか又はヒ
ドロキシ、低級アルコキシ、クロロおよびブロモから成
る群から選ばれる１−２個の置換基により置換されてい
る、請求項１記載の化合物、又はその医薬として許容し
得る塩。 - 【請求項４】 環Ａは未置換であるか又はクロロにより
モノ置換されておりそして環Ｂは未置換であるか又はク
ロロもしくはフルオロによりモノ置換されている、請求
項１記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。 - 【請求項５】 式Ｉの化合が、次式Ｉａ： 【化２】 において示される如くジアステレオ異性体形で存在す
る、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。 - 【請求項６】 請求項１記載の（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−
［１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）
−２−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］
−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキ
サミド又はその医薬として許容し得る塩。 - 【請求項７】 請求項１記載の（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−
［１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）
−２−ベンジルピペリジン−４−イル］−４−オキソ−
４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキサミド又はその
医薬として許容し得る塩。 - 【請求項８】 請求項１記載の（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−
［１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）
−２−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］
−６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン
−２−カルボキサミド又はその医薬として許容し得る
塩。 - 【請求項９】 請求項１〜８のいずれか１項に記載の化
合物および少なくとも１種の医薬として許容し得る担体
を含んでなる、医薬組成物。 - 【請求項１０】 ヒト又は動物体の治療方法に使用する
ための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。 - 【請求項１１】 ＮＫ１レセプターの拮抗に応答する疾
患の治療において使用するための、請求項１〜８のいず
れか１項に記載の化合物。 - 【請求項１２】 医薬組成物の調製のための請求項１〜
８のいずれか１項に記載の化合物の使用。 - 【請求項１３】 ＮＫ１レセプターの拮抗に応答する疾
患の治療のための医薬組成物の製造のための請求項１〜
８のいずれか１項に記載の化合物の使用。 - 【請求項１４】 請求項１記載の式Ｉの化合物の製造方
法であって、ａ）次式IIａ： 【化３】 （式中、環Ａおよび環Ｂは式Ｉで定義された意味と同じ
意味を有する）で表わされる化合物を、次式IIｂ： 【化４】 （式中、Ｑ1 はエーテル化されていてもよいヒドロキ
シ、例えばヒドロキシ、低級アルコキシ又は未置換もし
くは置換フェノキシであるか、又は反応性エステル化ヒ
ドロキシ、例えばハロゲン、好ましくはクロロである
か、又は次式： 【化５】 で表わされる基である）で表わされる化合物又はその塩
と反応させるか；又は ｂ）次式 IIIａ： 【化６】 （式中、環Ａは式Ｉで定義された意味と同じ意味を有す
る）で表わされる化合物を、次式 IIIｂ： 【化７】 （式中、環Ｂは式Ｉで定義された意味と同じ意味を有し
そしてＱ1 はエーテル化されていてもよいヒドロキシ、
例えばヒドロキシ、低級アルコキシ又は未置換もしくは
置換フェノキシであるか、又は反応性エステル化ヒドロ
キシ、例えばハロゲン、好ましくはクロロであるか、又
は次式： 【化８】 で表わされる基である）で表わされる化合物又はその塩
と反応させ、次いで所望により式Ｉの化合物を式Ｉの他
の化合物に変換しおよび／又は、所望により、得られた
塩を遊離化合物又は他の塩に変換し、および／又は、所
望により塩形成性を有する得られた式Ｉの遊離化合物を
塩に変換し、および／又は、所望により、得られた立体
異性体又はジアステレオ異性体の混合物を個々の立体異
性体およびジアステレオ異性体に分離することを含んで
なる、前記方法。
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