JPH0930966A - 眼科用新規製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 世界で最初に免疫抑制剤を有効成分とする眼
疾患治療薬を提供すること。この目的にかなう免疫抑制
剤としてミコフェノール酸を選択した。 【構成】 ミコフェノール酸およびその誘導体を本発明
の点眼剤あるいは眼軟膏として製剤化すると、有効物質
であるミコフェノール酸に角膜上皮を通過させ角膜内に
吸収せしめることができる。したがって、角膜移植にお
ける拒絶反応を抑制したり、自己免疫に由来する難治の
炎症性眼疾患およびアレルギー性結膜炎に対し優れた治
療効果を発揮する。

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】本発明は新規点眼薬の製法にかかわる。さ
らに詳細には角膜移植のように同種移植に対する拒絶反
応、自己免疫ないしはアレルギーなど免疫関与の炎症性
眼疾患を治療ないし予防する点眼薬および眼軟膏の製法
に関する。 【産業上の利用分野】 【０００２】近年、人工の老齢化と生活環境の変化にと
もない自己免疫ないしアレルギーが関与すると考えられ
る炎症性眼疾患が増加傾向にある。眼は身体のなかで免
疫系が異物をもっとも認識し難い組織と言われていて、
眼以外の組織に移植した場合、免疫的に容易に拒絶され
る同種ガン組織を眼房内に移植すると、生着させ増殖さ
せることができることは昔から知られていた。したがっ
て、ヒト角膜移植は同種移植である腎移植のように集中
的な免疫抑制剤投与を行わなくても、成功率は非常に高
く約７割とされている。一方、拒絶される残りの３割の
なかの８０％も、適切な免疫抑制剤を用いて拒絶反応を
抑制することにより生着させることが可能と思われる
が、使用できる免疫抑制剤は限定されていることに加
え、腎移植には優れた免疫抑制効果を発揮するこれらの
薬剤も、眼球に移植された同種移植片である角膜までに
は効力が及び難いのが現状である。後述するように、ミ
コフェノール酸は点眼すると角膜上皮細胞から吸収され
容易に角膜内に移行するので、眼球における免疫反応を
効果的に抑制できる。したがって、本発明にかかわる新
規点眼剤が臨床的に適用できる分野の一つは角膜移植で
ある。 【０００３】さらに自己免疫疾患とみなされているベー
チェット病、シェーグレン症候詳などの難病は、眼のぶ
どう膜に炎症をおこさせ、最終的に患者を失明させるこ
とが多い。これらの難病は自己リンパ球がぶどう膜を攻
撃することにより誘発される炎症なので、全身的ないし
局所的にリンパ球のはたらきをおさえる免疫抑制療法は
必須である。ミコフェノール酸は自己抗原を攻撃するリ
ンパ球のはたらきを抑えることがわかっているので、本
発明の製剤がかかわるいま一つの分野は、上記のような
失明にいたる難治性眼疾患を治療・予防する新規点眼剤
および眼軟膏を提供することにある。 【０００４】戦後５０年、日本人の生活環境は激変し
た。栄養の改善および衛生思想の普及にともない、感染
症が大きく減少し、体位が著しく向上した反面、新たに
激増したのはアトピー性皮膚炎、慢性気管支喘息、花粉
症およびアレルギー性結膜炎などに代表される免疫が関
与する一連の疾患である。ミコフェノール酸は上記のア
レルギーを抑制するので、本発明の目的の一つは、アレ
ルギーが関与する炎症性眼疾患であるアレルギー性結膜
炎を治療・予防する新規点眼剤および眼軟膏を提供する
ことにある。 【従来の技術】 【０００６】眼球における炎症反応を抑制するため実用
化されている薬物は、ステロイド系と非ステロイド系抗
炎症薬に分かれるが、いずれも大きな問題をかかえてい
る。ステロイド系点眼剤は消炎作用が非常に強力な反
面、重篤な副作用が多発することが欠点であり、副作用
として感染症の増悪、感染症誘発、創傷治癒の遅延、白
内障、緑内障、下垂体、副腎系機能抑制などが起こる。
また。投薬を中止すると投薬前より炎症が増悪するリバ
ウンド現象が起こることも大きな欠点である。 【０００７】非ステロイド系抗炎症剤は、ステロイドほ
ど多彩で重篤な副作用はないが、効力が物足りないこと
が大きな欠点である。これらはプロスタグランジン産生
を抑制することで消炎作用を発揮する。したがって、炎
症性疾患誘発の引き金をひくリンパ球のはたらきを抑制
しないので、対症療法にとどまり根本的な治療につなが
らないことも欠点である。 【０００８】これから開発されると予想される眼疾患治
療剤は、シクロスポリンＡおよびタクロリムスのような
特異的にＴリンパ球機能を抑制する免疫抑制剤を有効成
分とする製剤である。しかし、これら免疫抑制剤を有効
成分とする眼科用薬剤は、製剤面、薬物動態、および臨
床的な有効性の面で克服しなければならない多くの難点
がある。製剤面からみると、両者は水に溶解せず、実用
化できる剤形は眼軟膏に限定されるものと思われる。さ
らに、シクロスポリンＡを例にとると、溶解できる有機
溶媒は、低分子で沸点が低いエタノール、アセトンなど
に限られるので、保存する際に溶解剤の揮発によるシク
ロスポリンＡ析出は避けられず、安定な点眼剤ないし眼
軟膏を処方することは非常に難しい。また、製剤的な難
点をクリアーしたところで、これらは分子量が千を越え
る大分子であって、製剤に含まれる有効物質が角膜の粘
膜上皮細胞を透過して炎症部位に到達し、消炎作用を発
揮できる保証はないのである。さらに効力面からみる
と、これらの薬剤は自己抗原を異物と認識するＴリンパ
球の出現を抑制するだけなので、自己抗原を異物として
攻撃するＴリンパ球が分裂増殖した後の慢性化した炎症
性眼疾患に効果が乏しいであろうと推定される。 【発明が解決しようとする課題】 【０００９】本発明者らはミコフェノール酸に関する論
文を最初に発表した１９６８年以前から本物質の物理化
学的性質、生物活性、臨床的な薬効などについて詳細に
研究してきた。それらの一端は、例えば、メルク・イン
デックス第１１版、９９８ページに記載されている通り
である。一方、点眼剤の分野でもステロイド以外の免疫
抑制剤は、臨床医家によりかねてから要望されていた。
これらの知見から本発明者らはミコフェノール酸が点眼
用の免疫抑制剤として優れた属性を持っていることを確
信し、製剤の処方を研究し、さらに完成した製剤を用い
て一連の動物実験を行ってきた。 【課題を解決するための手段】 【００１０】本発明者の目的はステロイドのように重篤
な副作用がなく、角膜移植、失明にいたる難治性の自己
免疫眼疾患およびアトピー患者に頻発するアレルギー性
結膜炎などの治療に著効があり、剤形的にも安定な水溶
性の点眼剤および効力持続性の眼軟膏を発明することに
ある。この目的にとってミコフェノール酸がどれほど優
れているかを以下に説明する。 【００１１】ミコフェノール酸についてまずあげられる
ことは、製剤面での利便性である。本物質は分子量が３
２０の低分子であり、化学的に非常に安定である。しか
も、遊離酸は水に不溶、有機溶媒に可溶であり、そのア
ルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩および有機アミン塩
は、逆に水に可溶、有機溶媒に不溶である。水溶液ある
いは有機溶媒で可溶化した液は製剤化しても安定であ
る。例えば、遊離ミコフェノール酸のゲルクリーム製剤
は、非常に安定である。ミコフェノール酸は遊離酸の状
態ではほとんど水に溶けないが、アルカリ金属イオン、
アルカリ土類金属イオンあるいは有機アミンとの塩は、
水に溶解するようになる。例えば、遊離のミコフェノー
ル酸を水に懸濁し５％苛性ソーダを少しづつ加えると、
ｐＨ７．４で約６％までは水に溶ける。トリエタノール
アミン、ヂエチルアミノエタノールを加えて中和した場
合も、ｐＨ８．０付近で５％以上が水に溶ける。このよ
うな性質は点眼剤あるいは眼軟膏に好適である。 【００１２】点眼剤および眼軟膏は病巣に薬物を直接適
用する一種のドラッグ・デリバリー・システムであり、
全身投与の薬剤と比べ効力面および副作用面で多大の利
点を有することは明かである。どのような薬物であって
も副作用を免れることはできないが、局所適用は薬物の
持つマイナスの影響を比較的回避し易い。また、局所適
用剤は全身投与と比べ病巣に送り込む薬剤の量をコント
ロールすることが容易で、効力を持続的に発現させ易い
ことも大きな利点である。局所投与が効力を発揮できる
前提条件として、薬剤が適用された粘膜ないし皮膚から
吸収され病巣に到達しなければならない。ミコフェノー
ル酸はイオンとして解離していない場合には脂溶性の低
分子物質なので、粘膜ないし皮膚のような外表面から容
易に吸収させることが可能である。すなわち、身体の外
表面から吸収させることができる点で、局所適用剤とし
ての資格を備えている。 【作用】 【００１３】ミコフェノール酸がマウスの抗体産生を強
く抑制することは、既に１９６９年、本発明者の共同研
究者であった鈴木らにより報告されていた（Ｍｉｔｓｕ
ｉ Ａａｎｄ Ｓｕｚｕｋｉ Ｓ：Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏ
ｔｉｃｓ ２２：３５８−３６３，１９６９）。一方、
ミコフェノール酸が細胞性免疫を抑制することも、やは
り共同研究者の一人である大杉により報告されていた
（大杉義正ら：移植７：２５７−２５９，１９７２）。
その作用機作はリンパ球が刺激を受けて増殖を開始する
際に誘導されるイノシン酸脱水素酵素の特異的な阻害に
あることも明らかにされている。したがって、ミコフェ
ノール酸は臓器移植の免疫抑制剤として実用化されてい
るシクロスポリンＡおよびタクロリムスのようにＴリン
パ球が関与する免疫反応のみを抑制するだけでなく、Ｂ
リンパ球が関与する抗体産生をも強く抑制する点に大き
な特徴が認められる。さらに、ミコフェノール酸のＴお
よびＢリンパ球の活性抑制は、いずれの場合であっても
免疫反応連鎖のなかで比較的後期に属する反応を抑制し
ているらしい。つまり、同種移植の場合では同種抗原を
異物と認識したＴ細胞が増殖し、移植片に対して拒絶反
応を開始してから投与したほうが、拒絶反応が始まらな
い前から投与するより移植片の生着延長効果が大きく、
抗体産生を抑制する場合でも、Ｂ細胞が抗体産生を始め
てから投与したほうが抑制効果が大きい。ミコフェノー
ル酸の詳細な免疫抑制作用については、その誘導体ＲＳ
−６１４４３を臓器移植の免疫抑制剤として開発したア
リソンの総説（アナレス・オフ・ニューヨーク・アカデ
ミイ・サイエンス：第６９６巻、１１−２０ページ、１
９９３年）に記載されている。 【００１４】本発明にあって眼球の免疫反応を抑制でき
る有効物質として使用できるのは、ミコフェノール酸お
よびその誘導体である。本発明で用いられる誘導体はす
べてが生体に取り込まれた際にミコフェノール酸を再生
する化合物であって、その点からみると誘導体はすべて
プロドラックである。ペニシリン、セファロスポリンな
どの場合と異なり、前記のＲＳ−６１４４３を含め誘導
体そのものに免疫抑制作用があるわけではない。 【００１５】免疫が関与する眼疾患を治療する場合、有
効物質が角膜に移行することが効力を発揮する上で決定
的に重要である。一般的に知られているように、ミコフ
ェノール酸のような低分子化合物は、イオンとして解離
している状態より非解離の分子状で存在したほうが皮膚
ないし粘膜からの吸収が良好である。本発明による点眼
剤を家兎の眼に点眼し、角膜内への移行を測定した。そ
の結果、すべてのミコフェノール酸分子が解離しイオン
化しているｐＨ７．４の溶液を点眼した場合でも、角膜
上皮を通過し角膜内に確実に移行していることが判明し
た。また、ドレーズの方法に準拠して３％のミコフェノ
ール酸を含むｐＨ７．０の水溶液０．１ｍｌを家兎に点
眼し症状を観察したが、表１に示すように１８８時間に
わたりなんらの異常も認められなかった。したがって、
ミコフェノール酸には急性に眼粘膜を傷害する作用はな
いと考えられる。 【００１６】表１．ミコフェノール酸を点眼した家兎の
症状 【００１７】本発明による局所適用剤は、種々な剤形で
製品化することができる。製剤中の有効物質濃度は、ミ
コフェノール酸として０．０５〜４．０％の範囲内が望
ましい。点眼剤としてもっとも普遍的な剤形である液剤
として製剤化が可能であることはもちろん、眼軟膏とし
ての製剤化も可能である。液剤は、中和して水に溶解し
た濃厚液、あるいは溶解補助剤により可溶化した濃厚液
に、防腐剤、緩衝剤および粘稠化剤などを混合して調製
する。木発明の眼科用製剤が適用されるのは慢性的な眼
疾患が多いので、防腐剤の添加は望ましくないことが多
い。その際には防腐剤を除外した処方の一回つかいきり
型のユニット・ドーズ・タイプとして製剤化することも
できる。さらに、眼軟膏の場合にも、一般的な眼軟膏調
製法により製剤化することができる。また、本発明の点
眼剤に感染症予防・治療の目的で種々の抗生物質を添加
することも可能である。このようにして調製した新規点
眼剤および眼軟膏は、保存安定性に優れ、移植角膜の拒
絶反応抑制、免疫が関与する炎症性眼疾患の治療および
予防に有用である。以下に実施例を示すが、本特許がこ
れらの実施例になんら拘束されるものでないことは云う
までもない。 【実施例１】 【００１８】ミコフェノール酸２ｇを２５ｃｃ．の滅菌
精製水に懸濁し、５％苛性ソーダを少しづつ加えて完全
に溶解した後、滅菌精製水で正確に５０ｃｃ．とする。
このさいの最終ｐＨは６．０−８．０に調節する（Ａ
液）。一方、１７．２ｇの食塩、パラオキシ安息香酸メ
チル０．２６ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．１４
ｇを滅菌精製水１０００ｃｃ．に溶解する（Ｂ液）。こ
のように別々に調製したＡ液５０ｃｃ．とＢ液５０ｃ
ｃ．を混合して点眼液とする。この点眼液は弱酸である
ミコフェノール酸を強塩基の苛性ソーダで中和した水溶
液なので緩衝作用があり、特に緩衝剤の添加は必要な
い。 【実施例２】 【００１９】ホウ砂１９．１１ｇを滅菌精製水に溶か
し、全量を５００ｃｃ．とする（Ａ液）。一方、Ｂ液と
してホウ酸１２．４ｇを滅菌精製水に溶かし、全量を５
００ｃｃ．とする。これとは別にミコフェノール酸４グ
ラムを滅菌精製水に懸濁し滅菌精製水に溶かした５％ト
リエタノールアミンを少しづつ添加して溶解させ、完全
に溶解したらｐＨ８．２に修正して全量を１００ｃｃ．
とした（Ｃ液）。Ａ液３５ｃｃ．、Ｂ液６５ｃｃ．、Ｃ
液１００ｃｃ．を混合し、さらに０．５２ｇの食塩およ
び０．０１ｇの塩化ベンザルコニウムを加えて溶解さ
せ、孔径が０．４５ミクロンのメンブレンフィルターを
用いて除菌して点眼薬とする。このようにして調製した
点眼液は、ミコフェノール酸２％を含み遮光して保存す
れば、室温で長期にわたり安定である。 【実施例３】 【００２０】眼軟膏Ｉの調製法は次の通りである。平均
粒径が２．５ミクロンのミコフェノール酸エチルエステ
ル微粉末１．１ｇを小量の流動パラフィンとよく研和し
て泥状とした後、眼科用の白色ワセリン（商品名：プロ
ペト）を少しづつ加えて練合し重量を５０ｇとする。こ
のようにして調製した眼軟膏は、遊離ミコフェノール酸
として１％を含有し、防腐剤の使用を避けなければなら
ない患者の治療に有用である。 【実施例４】 【００２１】眼軟膏ＩＩの調製法は次の通りである。実
施例２におけるＡ液１０ｃｃ．に精製ラノリン１０ｇを
加え、充分に練り合わせた後、基剤として８０ｇの白色
ワセリンを加えて研和して眼軟膏とする。この製剤は
０．４％の遊離ミコフェノール酸を含み、防腐剤の使用
を避けなければならない患者の治療に有用である。 【実施例５】 【００２２】眼軟膏ＩＩＩの調製法は次の通りである。
ｅｔｈｙｌ Ｏ−｛Ｎ−（ｐ−ｃａｒｂｏｘｙｐｈｅｎ
ｙｌ）−ｃａｒｂａｍｙｌ｝−ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａ
ｔｅの微粉末１．６グラムを小量の流動パラフィンとよ
く研和して泥状とした後、プラスチベースを少しづつ加
えて練合し重量を１００ｇとする。このようにして調製
した眼軟膏は、遊離ミコフェノール酸として１％を含有
し、効力持続性の眼軟膏として有用である。 【実施例６】 【００２３】 実施例１に従って調製した５％ミコフェノール酸水溶液
（ｐＨ６．５）にその他の成分を加え、全量を１０００
ｃｃ．として孔径０．４５ミクロンのミリポア・フィル
ターで濾過し、点眼剤とした。 【実施例７】 【００２４】粘稠化剤を添加した点眼用液剤は、眼軟膏
ほどでないがある程度効力が持続する特徴がある。粘稠
化剤としてメチルセルロースを選び、その３ｇを沸騰し
た滅菌精製水約２００ｃｃ．に浸漬し、かき混ぜて分散
させた後、食塩５．４ｇ、塩化ベンゼトニウム０．２ｇ
を溶かした滅菌精製水約２００ｃｃ．を加えてしばらく
放冷する。室温まで冷えたら、滅菌精製水を加えて正確
に５００ｃｃ．とする（Ａ液）。これとは別にミコフェ
ノール酸２０グラムを約３００ｃｃ．の滅菌精製水に懸
濁し、５％苛性ソーダを少しづつ加えて溶解し、ｐＨ
７．４に調節す

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 9/08 Ａ６１Ｋ 9/08 Ｖ 31/165 31/165 31/43 31/43 31/47 31/47 31/545 31/545 31/65 31/65 31/71 31/71 45/00 ＡＤＺ 45/00 ＡＤＺ 47/02 47/02 Ｋ Ｚ 47/10 47/10 Ｋ 47/12 47/12 Ｋ Ｚ 47/14 47/14 Ｋ 47/16 47/16 Ｋ 47/18 47/18 Ｋ 47/38 47/38 Ｆ Ｃ０７Ｄ 307/88 Ｃ０７Ｄ 307/88 //(Ａ６１Ｋ 31/365 45:00） (Ａ６１Ｋ 31/365 31:71）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 【請求項１】ミコフェノール酸ないしはその誘導体を必
   須の有効物質とし、抗菌剤、防腐剤、緩衝剤および粘稠
   化剤などから選ばれた一つないし一つ以上を構成成分と
   する新規点眼剤および眼軟膏の製法 【請求項２】 【請求項１】におけるミコフェノール酸誘導体とは、そ
   の分子内のフェノール性水酸基および側鎖カルボン酸の
   水素のいずれか一方、ないし、双方が、他の基により置
   換された化合物をさす。 【請求項３】 【請求項１】における抗菌剤が、βラクタム系抗生物
   質、テトラサイクリン系抗生物質、アミノ配糖体系抗生
   物質、マクロライド系抗生物質、、クロラムフェニコー
   ル、ニューキノロン系抗菌剤などから選ばれた一つない
   し一つ以上であることを特徴とする新規点眼剤および眼
   軟膏の製法。 【請求項４】 【請求項１】における防腐剤が、塩化ベンザルコニウ
   ム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジ
   ン、パラオキシ安息香酸の低級アルコールエステル類、
   クロロブタノール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢
   酸ナトリウム、ソルビン酸、ホウ酸、ラクトフェリン、
   リゾチームなどから選択された１種類ないしそれ以上を
   含有することを特徴とする新規点眼剤の製法 【請求項５】 【請求項１】における緩衝剤としてミコフェノール酸
   塩、ホウ酸塩、燐酸塩、酢酸塩およびトリエタノールア
   ミン塩、ヂエチルアミノエタノール塩などから選択され
   た１種類ないしそれ以上を含有することを特徴とする新
   規点眼剤の製法 【請求項６】 【請求項１】における粘稠化剤としてポリビニルアルコ
   ール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマ
   ー、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、
   ヒドロキシプロピルセルロースから選択された１種類な
   いしそれ以上を含有することを特徴とする新規点眼剤の
   製法 【請求項７】ミコフェノール酸ないしはその誘導体を精
   製ラノリンないし流動バラフィンと研和し、さらに白色
   ワセリン、プラスチベースなどの軟膏基剤と研和するこ
   とを特徴とする新規眼軟膏の製法