JPH0931055A - アゼチジノン誘導体及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【解決手段】 一般式［Ｉ］ （但し、Ｒは水酸基の保護基を示し、Ｒ¹ は水素原子ま
たは低級アルキル基を示し、Ｒ² はカルボキシル基の保
護基を示し、Ｒ³ は直鎖または分枝状のアルキル基を示
し、Ｒ⁴ は非置換または置換のアリール基、直鎖または
分枝状のアルキル基を示す。）で表されるアゼチジノン
誘導体ならびにその製造方法。 【効果】 式［Ｉ］の化合物は簡便に製造でき、カルバ
ペネム系化合物製造における重要中間体に容易に変換で
きる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はカルバペネム系化合物の
合成原料として有用な新規アゼチジノン誘導体に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】カルバペネム系化合物合成中間体として
一般式［IV］

【化４】 （但し、ｒ¹ は水酸基の保護基または水素原子を示し、
Ｒ¹ は水素原子またはアルキル基を示し、Ｒ² はカルボ
キシル基の保護基を示し、ｒ² は脱離基を示す。）で表
されるエノールエステル化合物及び一般式［Ｖ］

【化５】 （但し、ｒ¹ 、Ｒ¹ 、Ｒ² は前記と同じ意味を示す。）
で表されるケトエステル化合物の重要性は広く認識され
ている。

【０００３】これらの製造方法としては下記のものが知
られている。 方法（１）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，
３０，１３４５ (１９８９）．，ＥＰ５９７４２３．

【化６】 方法（２）特開昭５７−１２３１８２、特開平６−２９
３７６７、特開昭６２−１０３０８４．

【化７】 方法（１）では［VII ］の工業的に好ましい製造方法が
なく、（２）は［Ｖ］までの反応工程数が多く不利であ
る。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは［IV］及び
［Ｖ］の工業的に有利な製造法について鋭意研究した結
果、本発明を完成した。即ち本発明は一般式［Ｉ］

【化８】 （但し、Ｒ、Ｒ¹ 、Ｒ² は前記と同じ意味を示し、Ｒ³
は直鎖または分枝状のアルキル基を、Ｒ⁴ は非置換また
は置換のアリール基、直鎖または分枝状のアルキル基を
示す。）で表されるアゼチジノン誘導体及びその製造方
法である。

【０００５】この一般式［Ｉ］で表されるアゼチジノン
誘導体は塩基と処理することにより容易に一般式
［Ｖ′］

【化９】 （但し、Ｒ、Ｒ¹ 、Ｒ² は前記と同じ意味を示す。）で
表されるケトエステル化合物に変換することができる。

【０００６】さらに、本発明者等が見出した製造法によ
って［Ｖ′］を容易に一般式［Ｖ″］

【化１０】 （但し、Ｒ¹ 、Ｒ² は前記と同じ意味を示す。）や［IV
（ｒ¹ ＝Ｈ）］で表されるヒドロキシ化合物に誘導可能
である。本発明においてＲはシリル基で水酸基の保護基
であり、特に制限ないが原料の入手しやすさシリル化生
成物の安定性などからｔ−ブチルジメチルシリル基が一
般的である。

【０００７】Ｒ¹ は水素原子または直鎖状乃至分枝状の
低級アルキル基を示すが水素原子またはメチル基が一般
的である。Ｒ² で示されるカルボキシル基の保護基とし
ては非置換または置換アルキル基、非置換または置換ア
リル基、非置換または置換ベンジル基が好適である。非
置換アルキル基としてはメチル基、エチル基等の低級ア
ルキル基が、また置換アルキル基としてはメトキシメチ
ル基、メチルチオメチル基、テトラヒドロピラニル基等
が適当である。置換アリル基の具体例としてはプレニル
基、シンナミル基等が挙げられる。置換ベンジル基の具
体例としては、パラクロロベンジル基、パラニトロベン
ジル基等が挙げられる。

【０００８】Ｒ³ で示される直鎖状または分枝状のアル
キル基は特に限定されずに使用できる。かかるアルキル
基の具体例を示すと、メチル基、エチル基、イソプロピ
ル基、イソブチル基、ネオペンチル基、シクロヘキシル
基等が挙げられるが、炭素数３〜６のアルキル基が好適
である。Ｒ⁴ で示される非置換または置換のアリール基
は原料として入手可能であれば特に制限されない。かか
る非置換アリール基の具体例を示すと、フェニル基、ナ
フチル基、アントラニル基等が挙げられる。また、置換
アリール基の置換基の種類は、ハロゲン原子、アルキル
基、アルコキシ基、シアノ基及びニトロ基が挙げられ
る。上記ハロゲン原子の具体例としては、フッ素、塩
素、臭素、沃素の各原子が挙げられる。上記アルキル基
としては、メチル基、エチル基等の低級アルキル基が好
適である。上記アルコキシ基としては、メトキシ基、エ
トキシ基等が代表的である。置換アリール基の置換基の
数は１あるいは２であることが好ましく、置換基の数が
複数の場合はそれぞれの置換基は互いに同種または異種
であってもよい。直鎖状または分枝状のアルキル基の種
類は特に限定されないが、原料入手の容易さから、メチ
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、オクチ
ル基等が好適である。

【０００９】一般式［Ｉ］で表される本発明化合物は下
記反応式に従って製造することができる。

【化１１】 （式中、Ｘはハロゲン原子を示す。） 反応は窒素気流下、アゼチジノン４−アルキル体とこれ
の１〜２当量好ましくは１．２〜１．５当量の一般式
［III ］で表されるハロ酢酸エステルのＤＭＦ、ＴＨ
Ｆ、トルエンなどの不活性溶媒溶液に［III ］と等モル
のナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシ
ド、ジムシルナトリウム、水素化ナトリウムもしくはナ
トリウムビス（トリメチルシリル）アミド等の塩基を−
７８〜０℃好ましくは−５０〜−４０℃で添加し２〜３
時間行う。反応終了後は通常の後処理をすることによ
り、目的物を単離することができる。原料の一般式［I
I］で表される化合物は例えば下記反応式に従って製造
することができる。

【化１２】 以下実施例でアゼチジノン誘導体とその製造法について
示す。

【００１０】実施例１（２Ｒ）−Ｎ−イソプロピル−２−｛（３Ｓ，４Ｒ）−
３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
エチル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル
メチル）−２−オキソアゼチジン−４−イル｝−Ｎ−フ
ェニルスルホニルプロピオンアミドの合成

【化１３】 （２Ｒ）−Ｎ−イソプロピル−２−｛（３Ｓ，４Ｒ）−
３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
エチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル｝−Ｎ−フ
ェニルスルホニルプロピオンアミド（１．５ｇ）と４−
ニトロベンジルブロモアセテイト（１．０ｇ）のＴＨＦ
溶液（３５ｍｌ）に−５０℃、窒素気流下でｔ−ブトキ
シナトリウム（０．３７ｇ）を添加した。１時間撹拌
後、反応溶液を１０％クエン酸水溶液（３０ｍｌ）にあ
け、酢酸エチル（３０ｍｌ）で２回抽出した。有機層を
水、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精
製し、（２Ｒ）−Ｎ−イソプロピル−２−｛（３Ｓ，４
Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシエチル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニルメチル）−２−オキソアゼチジン−４−イル｝−
Ｎ−フェニルスルホニルプロピオンアミドの結晶０．９
ｇを得た（収率４５％）ｍ．ｐ．７１〜７３℃。生成率
は７６％であった。同様に製造した本発明化合物の代表
例を表−１に示す。

【００１１】参考例１（２Ｒ）−Ｎ−イソプロピル−２−｛（３Ｓ，４Ｒ）−
３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
エチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル｝−Ｎ−フ
ェニルスルホニルプロピオンアミドの合成

【化１４】 Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（ｐ−トリルスルホニル）プロ
ピオンアミド（５ｇ）の塩化メチレン溶液（７０ｍｌ）
に四塩化ジルコニウム（４．１ｇ）を−５℃で添加し、
２０分撹拌後ジイソプロピルエチルアミン（２．３ｇ）
を加えた。２０分撹拌した後（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセ
トキシ−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル］−２−アゼチジノン（３．６ｇ）を添
加した。室温で４時間撹拌後、塩化メチレン（５０ｍ
ｌ）を加え水（２００ｍｌ）にあけた。分液した有機層
をさらに水（２００ｍｌ）で３回洗浄後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をヘキサン（５０
ｍｌ）で晶析し（２Ｒ）−Ｎ−イソプロピル−２−
｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル］−２−オキソアゼチジン−
４−イル｝−Ｎ−フェニルスルホニルプロピオンアミド
の結晶４．０ｇ（収率６５％）ｍ．ｐ．１３５−１３７
℃を得た。同様に製造した原料化合物代表例を表−２に
示す。

【００１２】参考例２ ケトエステル体の合成（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル］−３，７−ジオキソ−
４−メチル−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン
−２−カルボン酸・パラニトロベンジルエステルの合成

【化１５】 （２Ｒ）−Ｎ−イソプロピル−２−｛（３Ｓ，４Ｒ）−
３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
エチル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル
メチル）−２−オキソアゼチジン−４−イル｝−Ｎ−フ
ェニルスルホニルプロピオンアミド（５．０ｇ）のテト
ラヒドロフラン溶液（８０ｍｌ）に窒素気流下−５０℃
でナトリウムｔ−ブトキシド（１．９ｇ）を添加する。
１時間撹拌後１０％リン酸水溶液２５０ｍｌにあけ、酢
酸エチル１５０ｍｌで２回抽出した。有機層を分液後ま
とめて硫酸マグネシウムで乾燥した。ＨＰＬＣにて分析
したところ、有機層中には（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−
［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル］−３，７−ジオキソ−４−メチル−１−アザビシク
ロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸・パラニト
ロベンジルエステル２．８ｇ相当（収率８０％）を含ん
でいた。この溶液状態で−２０℃以下の温度で保存すれ
ばこの化合物は数週間は安定に保存できる。

【００１３】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ ８．２
３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝
８．９Ｈｚ，２Ｈ），５．３３ ａｎｄ ５．２５（ｅ
ａｃｈ ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），４．７２
（ｓ，１Ｈ），４．３４−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．
２５−３．２２（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．７６
（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３
Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８
６（ｓ，９Ｈ），０．０９（ｓ，３Ｈ），０．０８
（ｓ，３Ｈ）．

【００１４】参考例３ エノールエステル体の合成（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル］−３−ジフェニルホス
ホリルオキシ−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシ
クロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸
・アリルエステルの合成

【化１６】 （２Ｒ）−Ｎ−イソプロピル−２−｛（３Ｓ，４Ｒ）−
１−（アリルオキシカルボニルメチル）−３−［（１
Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−
２−オキソアゼチジン−４−イル｝−Ｎ−フェニルスル
ホニルプロピオンアミド（１１．６ｇ）のテトラヒドロ
フラン溶液（２００ｍｌ）に窒素気流下−７０℃でカリ
ウムｔ−ブトキシド（５．８ｇ）を添加した。同温度で
ジフェニルホスホリルクロリド（９．８ｇ）を１時間で
滴下後１時間撹拌し、さらに０℃で１時間反応させた。
リン酸緩衝液４００ｍｌ（ｐＨ７）にあけ、ｎ−ヘキサ
ンで抽出（８０ｍｌ×２）した。有機層を２％重曹水溶
液と飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒留去し残渣（１７．４ｇ）をＨＰＬＣにて分析
したところ、（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−
１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−３−ジ
フェニルホスホリルオキシ−４−メチル−７−オキソ−
１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２
−カルボン酸・アリルエステルが７．４ｇ（収率６０
％）含まれていた。

【００１５】

【表１０１】

【００１６】

【表１０２】

【００１７】

【表２】

【００１８】

【発明の効果】本発明化合物は簡便に製造でき、参考例
２及び３からも明らかなように、カルバペネム系化合物
製造における重要中間体［IV］及び［Ｖ］に容易に変換
できる。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式［Ｉ］ 【化１】 （但し、Ｒは水酸基の保護基を示し、Ｒ¹ は水素原子ま
   たは低級アルキル基を示し、Ｒ² はカルボキシル基の保
   護基を示し、Ｒ³ は直鎖または分枝状のアルキル基を示
   し、Ｒ⁴ は非置換または置換のアリール基、直鎖または
   分枝状のアルキル基を示す。）で表されるアゼチジノン
   誘導体。
2. 【請求項２】 一般式［II］ 【化２】 （但し、Ｒ、Ｒ¹ 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ は前記と同じ意味を示
   す。）で表されるアゼチジノン４−アルキル体と一般式
   ［III ］ ＸＣＨ₂ ＣＯＯＲ² ［III ］ （但し、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ² は前記と同じ意
   味を示す。）で表されるハロ酢酸エステルとを塩基の存
   在下反応させることを特徴とする一般式［Ｉ］ 【化３】 （但し、Ｒ、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ は前記と同じ意味
   を示す。）の製造方法。