JPH0931075A - カルバペネム中間体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式［Ｉ］ 【化１】 （式中Ｒ¹ は水素原子または低級アルキル基を、Ｒ² は
カルボキシル基の保護基を、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ はそれぞ
れアルキル基またはフェニル基を示す。）で表わされる
シロキシ体と脱保護試剤とを反応させることを特徴とす
る一般式［II］ 【化２】 （式中Ｒ¹ 、Ｒ² は前記と同じ意味を示す。）で表され
るヒドロキシ体の製造方法。 【効果】 本発明はカルバペネム系抗生物質合成中間体
としての有用な一般式［II］で表されるヒドロキシ体の
簡便な製造方法であり、特に脱保護試剤として高価で取
り扱いにくいフッ素化合物を用いなくても反応が進行す
るので、工業的に優れた製造方法である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はカルバペネム系抗生物質
を製造する際の有用な中間体として重要な一般式［II］

【化３】 （式中Ｒ¹ 、Ｒ² は前記と同じ意味を示す。）で表され
るヒドロキシ体の製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】カルバペネム系抗生物質製造中間体とし
て一般式［II］で表されるヒドロキシ体は非常に有用で
ある。従来このものの実用的な製造方法を下記に示す。

【化４】 しかしながらこれらの方法は反応数が多く工業的にヒド
ロキシ体を製造するには問題がある。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明者等は後述する如
く、一般式［Ｉ］

【化５】 （式中Ｒ¹ は水素原子または低級アルキル基を、Ｒ² は
カルボキシル基の保護基を示す。）で表される化合物の
有利な合成法を見出し、さらにこの一般式［Ｉ］で表さ
れる化合物から保護基が容易に脱離して一般式［II］で
表される化合物になることを見出し本発明を完成した。
すなわち、本発明は一般式［Ｉ］で表されるシロキシ体
と脱保護試剤とを反応させることを特徴とする一般式
［II］で表されるヒドロキシ体の製造方法である。

【０００４】本発明において前記一般式［Ｉ］、［II］
中のＲ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ およびＲ⁵ について具体的
に説明する。Ｒ¹ は水素原子または直鎖あるいは分枝し
ていてもよいＣ1 〜Ｃ4 の低級アルキル基を示すが、水
素原子またはメチル基が一般的である。Ｒ² で示される
カルボキシル基の保護基としては置換アリル基、置換ベ
ンジル基、置換アルキル基等が好ましく、置換アリル基
の具体例としては、アリル、プレニル、シンナミル基等
が挙げられ、置換ベンジル基の具体例としては、ベンジ
ル、パラクロロベンジル、パラニトロベンジル基等が挙
げられ、置換アルキル基の具体例としてはメチル、エチ
ル等の低級アルキル基、アルコキシメチル、アルキルチ
オメチル、テトラヒドロピラニル基等が適当である。Ｒ
³ 、Ｒ⁴、Ｒ⁵ はそれぞれ独立にアルキル基あるいはフ
ェニル基であり、アルキル基としてはそれぞれ直鎖、分
枝あるいは環状アルキル基いずれでもよく種類は特に限
定されないが、原料入手の容易さからメチル、エチル、
イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロヘキシル等の低級ア
ルキル基が好適である。

【０００５】反応は一般式［Ｉ］で表されるシロキシ体
の塩化メチレン、トルエン、ＴＨＦ、アセトニトリルま
たはＤＭＦ溶液、好ましくはアセトニトリル溶液に、水
酸基の脱保護試剤を−２０℃から５０℃、好ましくは０
℃から室温で加え、２時間から１２時間、好ましくは４
時間から６時間反応させることにより行われる。水酸基
の脱保護試剤としてはフッ素化合物類あるいはプロトン
酸類をそれぞれ単独あるいは混合して使用できる。フッ
素化合物類としてはフッ化水素酸、三フッ化ホウ素エー
テル錯体、四級アンモニウムフルオライド、三級アミン
三フッ化水素化合物等、プロトン酸類としては三フッ化
メタンスルホン酸、三フッ化酢酸、塩酸、硫酸、メタン
スルホン酸等が挙げられる。とりわけメタンスルホン酸
やｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸類を単独で用
いるのが好ましい。一般式［Ｉ］で表されるシロキシ体
と水酸基の脱保護試剤のモル比は、シロキシ体に対しフ
ッ素化合物類あるいはプロトン酸類を単独使用する場合
には１モル当量以上、好ましくはフッ素化合物では１．
５から２．５モル、プロトン酸では３モルから８モル当
量である。混合使用する場合にはプロトン酸は０．１か
ら１モル当量使用し、これに１から２モル当量程度のフ
ッ素化合物を添加することで行う。

【０００６】反応終了後は通常の後処理を行うことによ
り目的物を単離することができる。また、単離せずに一
般式 Ｈａｌ−ｒ（式中、Ｈａｌはハロゲン原子を、ｒ
はジアリールホスホリル、ジアルキルホスホリル、アル
コキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラル
コキシカルボニル、アルカノイル、アロイル、アリール
スルホニルまたはアルキルスルホニルを示す。）で表さ
れるハロゲン化物と反応させ一般式［IX］

【化６】 で表される化合物として取り出すことも可能である。一
般式［Ｉ］で表されるシロキシ体は例えば下記反応式に
従って製造できる。

【化７】

【化８】 更に、本発明者等は、一般式［Ｉ］で表される化合物の
工業的な製法として下記反応式に示す製造方法を見出し
た。

【化９】 以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。ただ
し本発明はこの実施例に限定されるものではない。

【０００７】実施例−１ｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−４
−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビ
シクロ［３．２．０］ヘプト−３，７−ジオン−２−カ
ルボキシレート＜化合物Ｎｏ．１＞の製造

【化１０】 ｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−４
−メチル−６−（１−−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル）−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−
３，７−ジオン−２−カルボキシレート５．４４ｇ（１
１．４２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１２ｍｌに溶解し
撹拌しながら内温を５℃としメタンスルホン酸６ｍｌ
（８７ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下し、さらに５℃で
４時間撹拌した後、塩化メチレンを８３ｍｌ加えた。こ
の反応液を０℃で１０ｗｔ％リン酸２水素ナトリウム水
溶液中に滴下し１０分撹拌後、水層を除去し有機層を飽
和食塩水で４回洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。乾燥後減圧濃縮しヒドロキシ体＜化合物Ｎｏ．１＞
４．８０ｇ（純度８５ｗｔ％，９．９４ｍｍｏｌ）（収
率８７％）を得た。

【０００８】実施例−２ｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−３
−ジフェニルホスホリルオキシ−４−メチル−６−（１
−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ［３．２．
０］ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボキシレー
ト＜化合物Ｎｏ．２＞の製造

【化１１】 アセトニトリル２ｍｌ中のｐ−ニトロベンジル （４
Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−４−メチル−６−（１−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシエチル）−１−アザビシク
ロ［３．２．０］ヘプト−３，７−ジオン−２−カルボ
キシレート１．８９ｇ（３．９７ｍｍｏｌ）を撹拌しな
がら内温０℃でメタンスルホン酸１ｍｌ（１５ｍｍｏ
ｌ）を５分かけて滴下した後一晩撹拌をつづけた。その
後塩化メチレン２０ｍｌを加え０℃でｔ−ブトキシナト
リウムを１．８ｇ（１９．５ｍｍｏｌ）、クロロリン酸
ジフェニル２．１３ｇ（７．９４ｍｍｏｌ）、ジメチル
アミノピリジン０．０２ｇ（０．１６ｍｍｏｌ）、エチ
ルジイソプロピルアミン１．０３ｇ（７．９４ｍｍｏ
ｌ）を順次加え３０分反応させた。この反応溶液にリン
酸２水素ナトリウム１．０２ｇ、重曹０．１７ｇを溶解
させた水溶液１６ｍｌを加え室温で３０分撹拌後、分液
した有機層を減圧濃縮しエノールエステル体＜化合物Ｎ
ｏ．２＞２．５０ｇ（純度６８ｗｔ％２．８６ｍｍｏ
ｌ）（収率７２％）を得た。

【０００９】実施例−３ｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−３
−ジフェニルホスホリルオキシ−４−メチル−６−（１
−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ［３．２．
０］ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボキシレー
ト＜化合物Ｎｏ．２＞の製造

【化１２】 Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３［（Ｒ）−
１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−１−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルメチル−２−アゼチ
ジノン−４−イル］プロピオニル｝−Ｎ−イソプロピル
−ｐ−トルエンスルホンアミド９．８６ｇ（１４．３１
ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５０ｍｌに溶解し窒素気流下撹拌し
ながら内温を−７８℃としｔ−ブトキシナトリウム３．
４４ｇ（３５．７８ｍｍｏｌ）を添加し３０分間撹拌し
た。その後、この反応液を１０ｗｔ％リン酸水溶液に注
加し、酢酸エチル２００ｍｌで抽出した。分液した有機
層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し乾燥剤除去後減圧濃縮した。濃縮残渣をアセトニトリ
ル３０ｍｌに溶解し、撹拌下内温５℃でメタンスルホン
酸６ｍｌ（８７ｍｍｏｌ）を１０分で滴下した。この反
応液を５℃で１２時間撹拌した後塩化メチレン１００ｍ
ｌを加え、１０ｗｔ％リン酸２水素ナトリウム水溶液中
にあけ、水層を除去し有機層を飽和食塩水で４回洗浄し
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤除去後、この
有機層に０℃で撹拌下クロロリン酸ジフェニル２．８４
ｇ（１０．６０ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン
０．０２ｇ（０．１６ｍｍｏｌ）、エチルジイソプロピ
ルアミン１．３７ｇ（１０．６０ｍｍｏｌ）を順次加え
０℃で３０分間反応させた。その後、水２０ｍｌにリン
酸２水素ナトリウム１．３６ｇ、重曹０．２３ｇを溶解
した液を加え３０分撹拌し、この反応液の有機層が約３
０ｍｌになるまで減圧濃縮した後、酢酸エチル２０ｍ
ｌ、ヘキサン６０ｍｌを順次加え冷却し析出した＜化合
物Ｎｏ．２＞４．９１ｇ（純度９０ｗｔ％，６．２０ｍ
ｍｏｌ）（収率４３．３％）を濾取した。

【００１０】実施例−４アリル （４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−４−メチル−６
−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ［３．
２．０］ヘプト−３，７−ジオン−２−カルボキシレー
ト＜化合物Ｎｏ．３＞の製造

【化１３】 アリル （４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−４−メチル−６
−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−１
−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−３，７−ジオン
−２−カルボキシレート１．５３ｇ（４ｍｍｏｌ）をア
セトニトリル４ｍｌに溶解しメタンスルホン酸２ｍｌ
（３１ｍｍｏｌ）を０℃で１０分かけて滴下し一晩撹拌
した後、塩化メチレンを４０ｍｌ加えた。この反応液を
０℃で０．２Ｎリン酸水素２カリウム水溶液（ｐＨ７．
０）中に滴下し１０分撹拌後、分液し有機層を飽和食塩
水で４回洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥
後減圧濃縮しヒドロキシ体＜化合物Ｎｏ．３＞１．３４
ｇ（純度７２ｗｔ％，３．６ｍｍｏｌ）（収率９０％）
を得た。

【００１１】参考例−１アリル （４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−３−ジフェニル
ホスホリルオキシ−４−メチル−６−（１−ヒドロキシ
エチル）−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２
−エン−７−オン−２−カルボキシレート＜化合物Ｎ
ｏ．４＞の製造

【化１４】 ＜化合物Ｎｏ．３＞１．２ｇ（純度７２ｗｔ％，３．２
２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン６０ｍｌに溶解し０℃で撹
拌しながら、クロロリン酸ジフェニル１．７３ｇ（６．
４４ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン０．０２ｇ
（０．１６ｇｍｍｏｌ）、エチルジイソプロピルアミン
０．８３ｇ（６．４４ｍｍｏｌ）を順次加え３０分間反
応させた。その後、水１２ｍｌにリン酸２水素ナトリウ
ム０．８３ｇ、重曹０．１４ｇを溶解した液を加え３０
分撹拌し、分液後の有機層を減圧濃縮し＜化合物Ｎｏ．
４＞２．１４ｇ（純度６０ｗｔ％，２．５８ｍｍｏｌ）
（収率８０％）を得た。

【００１２】

【発明の効果】本発明はカルバペネム系抗生物質合成中
間体としての有用な一般式［II］で表されるヒドロキシ
体の簡便な製造方法であり、特に脱保護試剤として高価
で取り扱いにくいフッ素化合物を用いなくても反応が進
行するので、工業的に優れた製造方法である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 高橋 淳 富山県高岡市向野本町300 日本曹達株式 会社高岡工場内

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式［Ｉ］ 【化１】 （式中Ｒ¹ は水素原子または低級アルキル基を、Ｒ² は
   カルボキシル基の保護基を、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ はそれぞ
   れアルキル基またはフェニル基を示す。）で表わされる
   シロキシ体と脱保護試剤とを反応させることを特徴とす
   る一般式［II］ 【化２】 （式中Ｒ¹ 、Ｒ² は前記と同じ意味を示す。）で表され
   るヒドロキシ体の製造方法。
2. 【請求項２】 脱保護試剤がメタンスルホン酸である請
   求項１記載の製造方法。