JPH0931334A - コラーゲン−ベースマトリツクス - Google Patents

コラーゲン−ベースマトリツクス

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JPH0931334A
JPH0931334A JP7204020A JP20402095A JPH0931334A JP H0931334 A JPH0931334 A JP H0931334A JP 7204020 A JP7204020 A JP 7204020A JP 20402095 A JP20402095 A JP 20402095A JP H0931334 A JPH0931334 A JP H0931334A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 毒性がなく、分解速度を制御できる体内埋植
可能な膜を提供する。 【解決手段】 コラーゲンマトリックスは還元糖又は還
元糖誘導体により互いに架橋されたコラーゲン原繊維を
含む。コラーゲンマトリックスは、誘導組織再生に有用
な膜に形成することができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】本発明は新規なコラーゲン−ベースマト
リックス及びこのマトリックスを含む装置に関する。そ
のような装置の特定の例は、誘導（ｇｕｉｄｅｄ）組織
再生（ＧＴＲ）で有用なコラーゲン−ベースシートであ
り、それを本明細書で“ＧＴＲ膜”と呼ぶ。
【０００２】本発明のＧＴＲ膜の特定の用途は、歯科医
術における歯根組織の誘導組織再生のための用途であ
る。
【０００３】本発明はマトリックスの製造法にも関す
る。
【０００４】
【従来の技術】誘導組織再生は、疾患又は外傷により破
壊された組織又は臓器の形態及び機能を復元又は再生す
ることを目的とする外科手術法である。組織再生の場
合、再生する組織は、破壊された健康な組織が以前に占
めていたと同一の部位及び空間に再集合（ｒｅｐｏｐｕ
ｌａｔｅ）しなければならない。さらに再生部位におけ
る種々の再生組織の間の形態学的及び機能的関係を復元
するために、冒された部位の再集合及び続く再集合細胞
の分化は、秩序のある協調的過程でなければならない。
【０００５】ＧＴＲの方法は、冒された部位の秩序のあ
る協調的な再集合を組織の再生により可能にすることを
目的とする。この目的のために、再生組織及び再生過程
に介在し得る組織の間に障壁が置かれる。障壁は、冒さ
れた部位が正しい組織により再集合され、再生組織が成
熟に達するまで適所に保持される。
【０００６】膜障壁は現在、主に歯科医術において、歯
根疾患又は外傷により破壊された歯根組織の再生のＧＴ
Ｒのために用いられている。一般に非分解性材料から作
られた膜及び分解性材料から作られた膜の２種類の膜が
用いられている。
【０００７】コラーゲンは十分に決定された三重らせん
立体配置を有するタンパク質の一族である。これらのタ
ンパク質の中でコラーゲンＩ型が最も多く存在し、体の
タンパク質の約２５％及び結合組織のタンパク質の約８
０％を構成する。コラーゲンＩ型は重合して繊維及び束
の集合体を形成する。コラーゲンは、分解及び合成によ
り体内で常に再構成されている。コラーゲンＩ型は特異
的な酵素−コラーゲナーゼによってのみ分解され、いず
れの非特異的タンパク質分解に対しても耐性である。
【０００８】コラーゲンは弱い抗原であり、その抗原性
のほとんどは分子の非らせん末端にある。これらの末端
はペプシンなどの酵素により除去することができる。そ
の弱い抗原性及びその分解に対する相対的耐性が、コラ
ーゲンを体内埋植可能な装置の構築材料としての優れた
候補としている。
【０００９】Ｉ型コラーゲンの分子溶液は、このタンパ
ク質の豊富な結合組織から調製することができ、次いで
分子コラーゲンを原繊維に再集合させることができ、次
いでそれを組み合わせてコラーゲンマトリックスを形成
することができる。コラーゲンマトリックスは試験管内
で成形し、多数の体内埋植可能な装置、例えばコラーゲ
ンシート、コラーゲン管などにすることができる。
【００１０】体内埋植可能な装置の形成に用いられる場
合、コラーゲンマトリックスは長期間その一体性を保持
しなければならない。コラーゲン原繊維の分解に対する
耐性は、分子間架橋の数を増加させることにより向上さ
せることができる。アルデヒド固定液及びイミドなどの
数種の試薬ならびに放射線照射などの処理がこの目的の
達成のために用いられてきた。そのような処理の主な欠
点は毒性及び架橋の程度を正確に制御できないことであ
る。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は誘導組
織再生のための膜又は管などの体内埋植可能な装置で用
いるために適したコラーゲンマトリックスの提供であ
る。
【００１２】本発明の別の目的は、そのようなマトリッ
クスの製造法の提供である。
【００１３】本発明のさらに別の目的は誘導組織再生法
において有用な成分を含むキットの提供である。
【００１４】本発明のさらに別の目的は、誘導組織再生
（ＧＴＲ）の方法の提供である。
【００１５】本発明のさらに別の目的は、ＧＴＲ法で用
いるための空間保持材の提供である。
【００１６】
【課題を解決するための手段】本発明に従えば、コラー
ゲンを還元糖と反応させることによりコラーゲンを架橋
することを用い、コラーゲンをコラーゲン分解（ｃｏｌ
ｌａｇｅｎｏｌｙｔｉｃ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ）に
対して耐性とすることができることが見いだされた。か
くして本発明に従い、長期間体内で実質的に無損傷に保
たれることができ、かくして種々のコラーゲン−ベース
体内埋植可能装置の構築材料として有用な架橋コラーゲ
ンマトリックスが提供される。
【００１７】本発明は、その第１の特徴に従い、その分
子又は細繊維が架橋剤により互いに架橋されているコラ
ーゲン原繊維を含み、架橋剤が還元糖又は還元糖誘導体
を含むコラーゲンマトリックスを提供する。
【００１８】本発明はさらに、コラーゲンを還元剤と反
応させ、それによりコラーゲンの原繊維が互いに架橋さ
れることを含むコラーゲンマトリックスの製造法を提供
する。製造に続いてコラーゲンマトリックスを例えばア
ルコール溶液中で脱水し、次いで臨界点乾燥するのが好
ましい。
【００１９】該架橋剤はアルデヒド単糖又はα−炭素が
水溶液中でアルデヒド又はケトンの状態で存在する単糖
誘導体であることができる。
【００２０】該架橋剤は次式Ｉ又はＩＩ：
【００２１】
【化２】
【００２２】［式中、Ｒ1はＨ又は低級アルキルもしく
はアルキレン、アミノ酸、ペプチド、サッカリド、プリ
ンもしくはピリミジン塩基、リン酸化プリンもしくはピ
リミド塩基であり、ｎは２〜９の整数であり、ｐ及びｑ
はそれぞれ独立して０〜８の整数であり、但しｐ及びｑ
は合計が少なくとも２であり、８以下である］の１つに
より示される化合物であることができる。
【００２３】還元糖はコラーゲン分子のアミノ酸のα又
はεアミノ基とシッフ塩基を形成することができる。シ
ッフ塩基は以下の反応式によりアマドリ転位を行い、ケ
トアミン生成物を形成する：
【００２４】
【化３】
【００２５】
【化４】
【００２６】次いで２つの隣接するケトアミン基が縮合
して適した分子間又は分子内架橋を形成する。
【００２７】架橋剤がリボースである場合、ペントシジ
ン（ｐｅｎｔｏｓｉｄｉｎｅ）基を介した安定な架橋を
以下の反応式により形成することができる（次式におい
て“Ａ”は第１のコラーゲン分子を示し、“Ｂ”は第２
のコラーゲン分子を示す）：
【００２８】
【化５】
【００２９】該還元剤の例はグリセロース、トレオー
ス、エリトロース、リクソース、キシロース、アラビノ
ース、リボース、アロース、アルトロース、グルコー
ス、マンノース、グロース、イドース、ガラクトース、
タロースあるいは他のジオース、トリオース、テトロー
ス、ペントース、ヘキソース、セプトース、オクトー
ス、ナノース又はデコースである。
【００３０】生体内の場合のコラーゲンマトリックスの
分解速度は、マトリックス中のコラーゲン分子間の架橋
の程度により制御することができる。これは今度はマト
リックスの製造の間の糖の濃度、温度、及びコラーゲン
が糖に暴露されている時間の長さにより制御することが
できる。
【００３１】マトリックスはある種の治療効果を有する
種々の薬剤を含むことができ、それは該糖類によりマト
リックス内に固定される。マトリックスが本来の場所に
ある場合、これらの薬剤はマトリックスが徐々に分解す
る間に徐々に放出される。これらの薬剤には抗微生物
剤、抗炎症剤、組織再生誘導性を有する因子などが含ま
れる。
【００３２】抗微生物剤の例はペニシリン、セファロス
ポリン、テトラサイクリン、ストレプトマイシン、ゲン
タマイシンなどの抗生物質、スルホンアミド及びミコナ
ゾールなどの殺菌薬である。
【００３３】抗炎症剤の例はコルチゾン、その合成誘導
体又はいずれかの合成抗炎症薬である。
【００３４】組織誘導性を有する因子の例は、繊維芽細
胞成長因子、血小板由来増殖因子、トランスフォーミン
グ成長因子、セメント質成長因子、インスリン様成長因
子などの成長因子、骨形態形成タンパク質などの分化因
子、付着因子（ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ ｆａｃｔｏｒ）
（これらは糖類による、又はそのコラーゲンに結合する
自然の能力を利用することによる架橋を用いてもマトリ
ックスに結合することができる）である。
【００３５】本発明のコラーゲンマトリックスは、ＧＴ
Ｒのための膜障壁として作用するシート、コラーゲン−
ベース管を含む複数の体内埋植装置の製造に、神経又は
血管再生などのために有用である。
【００３６】本発明の障壁膜は典型的に厚さが０．０５
ｍｍ〜２ｍｍの範囲である。膜の寸法は約０．５ｃｍ2
〜４００ｃｍ2の範囲、又はそれ以上であろう。
【００３７】本発明のコラーゲン膜はいずれの非特異的
タンパク質分解に対しても耐性である。それらはコラー
ゲナーゼにより、上記ですでに指摘した通り架橋の量に
より制御することができる速度で分解される。
【００３８】本発明の１つの実施態様に従うと、コラー
ゲンマトリックスは空間−保持材料（“空間保持材”）
と組み合わせて用いることができる。空間保持材は再生
細胞が移動し、再集合できる空間を保持するためにいく
つかの方法において用いられる。例えば腫瘍が骨から切
り出された場合などのいくつかの場合、そのような空間
は自然に起こる。例えば種々の歯根又は骨の障害などの
他の場合、そのような空間は利用できない。そのような
場合、障壁と再生組織の間に充填材料を挿入することが
必要である。空間保持材の例は（ｉ）ヒアルロナン（ヒ
アルロン酸）、（ｉｉ）石灰化凍結乾燥骨、（ｉｉｉ）
除タンパク骨、（ｉｖ）合成ヒドロキシアパタイト、
（ｖ）（ｉｉ）〜（ｉｖ）で挙げたもの以外のオステオ
カルシン又はビトロネクチンの濃厚な結晶性材料、及び
（ｖｉ）熱処理脱石灰化骨である（（ｉｉ）、（ｉｉ
ｉ）及び（ｖｉ）の骨由来物質はヒト起源のものが好ま
しい）。上記のいずれかの空間保持材の組み合わせ、特
にヒアルロナンと１つ又はそれ以上の他の空間保持材の
組み合わせも可能である。
【００３９】おそらく凍結乾燥された形態で与えられる
のが好ましいヒアルロナンは、グルクロン酸及びＮ−ア
セチルグルコサミンの繰り返し単位から成る多糖であ
る。それはその抽出源に依存して数千〜数百万ダルトン
の範囲の分子量を有する。ヒアルロナンは発育中及び治
癒中の組織において自然に発現され、大量の水を結合す
る能力を有する。これらの性質がヒアルロナンをＧＴＲ
において本発明の膜と組み合わせて空間保持材として用
いることを可能にしている。
【００４０】石灰化骨、除タンパク骨（７００℃で骨を
灰化することにより製造された天然のヒドロキシアパタ
イトである）又は合成ヒドロキシアパタイトをオステオ
カルシン及びビトロネクチン［オステオカルシンは骨タ
ンパク質であり、ヒドロキシアパタイト（骨の鉱質成
分）に結合し、石灰化された表面にオステオクラスト
（骨再吸収細胞）を誘引すると思われる。ビチロネクチ
ンは付着タンパク質であり、石灰化された骨の表面への
オステオクラストの付着を容易にする］と組み合わせて
用いることは新規であり、治癒部位におけるオステオク
ラストの補充を強化すると思われる。これは今度はこれ
らの空間保持材の再吸収を強化し、再生組織によるその
置換を容易にする。
【００４１】脱石灰化骨（例えば凍結乾燥）の熱処理
は、骨マトリックスのコラーゲン性成分を変性させ、非
特異的タンパク質分解により骨マトリックスが分解する
ようにする。これは今度は空間保持材の分解を強化し、
再生組織によるその置換を容易にする。特にこの用途の
ためのそのような熱処理調製は新規である。
【００４２】再生部位の寸法、形態及び位置に依存して
種々の用途のために、空間保持材を１種又はそれ以上の
上記の殺バクテリア剤、抗炎症剤及び組織誘導因子で濃
厚にすることができ、及び／又は空間保持材マトリック
スの形の保持を助けるための物質、例えばコラーゲン、
フィブリン、フィブロネクチン、オステオネクチン、オ
ステオポンチン、テナシン、トロンボシポンジンから成
る群より選ばれる１種又はそれ以上のマトリックスタン
パク質、及び／又はヘパリン硫酸、デルマタン硫酸、コ
ンドロイチン硫酸、ケラタン硫酸及び他の多くで濃厚に
することができる。
【００４３】本発明により提供されるこれらは上記の新
規な空間保持材である。
【００４４】本発明は本発明のコラーゲン膜を含むＧＴ
Ｒで用いるためのキットも提供する。本発明の実施態様
に従うと、キットは空間保持材も含む。コラーゲン膜な
らびにヒアルロナンは１種又はそれ以上の上記の添加物
を含むことができる。
【００４５】以下において、特定の実施態様を説明する
ことにより、及び本発明の枠内で行われたいくつかの実
験を記載する実施例により本発明をさらに例示し、添付
の図面にも言及する。
【００４６】
【特定の実施態様の詳細な説明】
コラーゲン膜の製造 Ｉ型コラーゲンは牛の皮膚、腱、胎盤又は人の胎盤から
それ自体既知の通りにペプシン化により得ることができ
る。精製ペプシン化Ｉ型コラーゲンの分子溶液（１〜１
０ｍｇ／ｍｌ）を０．０５Ｍの酢酸中に溶解し、４℃に
保持し、０．１ＭのＮａＯＨと混合し、次いで適した型
中に注ぎ、２０〜３７℃の範囲の温度で２４時間インキ
ュベートする。製造されるマトリックスを次いでピスト
ンで圧縮し、それにより必要な厚さの膜が得られるまで
水を絞り出す。次いで膜をリボースの溶液（０．０５Ｍ
〜１Ｍの範囲の濃度を有する）中で、酵素分解に対する
膜の必要な耐性に依存して６時間〜２４日間、あるいは
いくつかの場合はそれ以上の期間インキュベートする。
【００４７】必要ならリボース溶液を殺バクテリア剤及
び殺菌薬、抗炎症薬、分裂促進剤及び分化剤などの薬剤
で濃厚にすることができる。
【００４８】必要な変更を加え、類似の方法で管などの
膜以外の装置をコラーゲンマトリックスから製造するこ
とができる。
【００４９】次いでコラーゲン装置を乾燥し、滅菌す
る。この目的のために、コラーゲン装置は空気中で、又
はアルコール溶液（３０％〜１００％）に浸漬すること
により脱水することができる。脱水された装置を次い
で、例えば二酸化炭素（ＣＯ2）中又はフレオンなどの
他の気体中で、臨界点乾燥機において、例えば約４１℃
及び約８０〜９０バールの圧力で臨界点乾燥する。この
方法は装置を滅菌し、それらを完全に乾燥させ、その保
存寿命を延長するのに有効であることが見いだされた。
この方法はこれらのコラーゲン装置のコラーゲン分解に
対する耐性に影響を与えない。さらにそのような方法は
装置の三次元的形態を保存する。
【００５０】異なる分解速度で分解する部分を有する膜
を製造するために、より長期間分解に耐えるように設計
された部分をリボース溶液と接触させる。必要な時間の
後、膜全体をリボース溶液と共にインキュベートする。
【００５１】例えば長方形の１つの短辺から反対側への
方向に分解速度の勾配を有する（１つの短辺が高い分解
速度を有し、他の辺が低い分解速度を有する）長方形の
膜を製造するために、以下の方法をとることができる：
膜を湿度が１００％の大気中に保持しながら、２つの短
辺の１つに隣接する長方形の膜の部分を、あらかじめ決
められた時間リボース溶液に浸す。その後隣接する部分
を徐々にリボース溶液に、あらかじめ決められた時間、
浸漬する。かくして最末端がリボース溶液に残留するの
は最短時間であり、かくして最も分解を受け易い部分と
なる。
【００５２】空間保持材 （ａ）凍結乾燥ヒアルロナン 人、牛又は鳥類源から得たヒアルロナンを、上記の因子
の１つで濃厚にした、又は濃厚にしない水溶液中に溶解
し、次いで凍結乾燥する。本発明に従い、皮膚に埋植さ
れた濃厚凍結乾燥ヒアルロナンは水を吸収し、膨潤し、
ゼラチン性稠度となり、かくして空間保持材の目的に役
立つために適していることが見いだされた。
【００５３】（ｂ）骨生成物又はヒドロキシアパタイト
生成物 １ｇの石灰化凍結−乾燥骨、除タンパク骨又は合成ヒド
ロキシアパタイトを最高１５ｍｇのオステオカルシン及
び／又は１０ｍｇのビトロネクチンを含む溶液と混合
し、次いで混合物を凍結乾燥する。
【００５４】脱石灰化凍結乾燥骨の粒子を乾燥雰囲気中
又は苛性アルカリ溶液中で５０℃〜１００℃の範囲の温
度に５分〜２４０分の範囲の時間、加熱する。熱処理を
水溶液中で行う場合、熱処理に続いて脱石灰化骨を再度
凍結乾燥する。本発明に従い、試験管内におけるトリプ
シンによる脱石灰化骨の分解の速度と熱の温度の間に比
例関係があることが見いだされた。
【００５５】（ｃ）コラーゲンと一緒の空間保持材の利
用 コラーゲン障壁と組み合わせて用いられる空間保持材は
上記の材料のそれぞれ、又はそれらの組み合わせから成
る。例えば空間保持材は熱処理脱石灰化凍結乾燥骨及び
／又はオステオカルシン ビトロネクチンで処理した除
タンパク骨の粒子を含むヒアルロナンの凍結乾燥マトリ
ックスから成ることができる。そのような材料の製造の
ために、熱処理脱石灰化凍結乾燥骨及び濃厚除タンパク
骨をヒアルロナンの溶液と混合し、次いで混合物を凍結
乾燥する。
【００５６】
【実施例】
実施例Ｉ： 試験管内分解 トリチウムで放射性標識されたコラーゲン原繊維をリボ
ースを含む、又は含まないＰＢＳ溶液中でインキュベー
トした。溶液中のコラーゲン原繊維の量は３μｇ／ｍｌ
であり、リボースの濃度は０．２Ｍであった。溶液中に
おけるコラーゲン原繊維のインキュベーションは３７℃
の温度で行い、１〜１６日の範囲の期間であった。
【００５７】このインキュベーションに続き、かくして
形成されたコラーゲンマトリックスをコラーゲナーゼと
共に（重量により１：１０のコラーゲン：コラーゲナー
ゼ）１、２又は４時間インキュベートした。このインキ
ュベーションに続き、溶液を遠心し、後のコラーゲンマ
トリックスから成る残存放射性の量を決定した。放射性
カウントの結果を図１に示す。わかる通り、ＰＢＳ中に
おけるコラーゲン原繊維のインキュベーションに続いて
コラーゲナーゼで処理した後にマトリックス中に残存す
る放射性（図１における（ｂ））は４０％以下であっ
た。これに対し、リボース溶液中で６日間より長期間イ
ンキュベーションした後に形成されたマトリックス中に
残存する放射性の量（図１）は約８５〜９０％であっ
た。
【００５８】これは、コラーゲン分子を互いに架橋させ
るリボース溶液中のインキュベーションの後に形成され
たコラーゲンマトリックスが、コラーゲナーゼによる特
異的な分解に対して他のマトリックスよりずっと耐性が
高かったことを明らかに示している。
【００５９】実施例ＩＩ： 生体内分解 （ａ）放射性標識コラーゲンを含むそれぞれ１００μｇ
のコラーゲンマトリックスを、実施例１に記載の方法と
類似の方法で１、３及び９日間リボースで処理した。次
いでマトリックスを、ラットの大腿に作られた標準孔
（約１ｘ３ｍｍ）を介して体内埋植した。体内埋植の後
０、７、１４及び２１日の時点で動物を犠牲にし、各孔
に残された放射性の量を決定した。各時点に７匹の動物
を犠牲にした。
【００６０】放射性を測定し、それを製造されたコラー
ゲンマトリックスに存在する放射性と比較することによ
り、分解速度を決定することができた。それは試料が、
１、３及び９日間リボースで処理した試料に関してそれ
ぞれ１日当たり３％、２％及び０．５％の速度で分解す
ることを示した。
【００６１】（ｂ）実施例１における通りに製造した約
０．５ｘ１ｃｍの寸法の膜を、上記の通りにリボースで
９日間処理した後に犬及び人の歯肉の下に埋植した。組
織学的方法を用い、犬において膜が完全に分解するのに
約４カ月かかることが見いだされた。人において行われ
た再入法（ｒｅ−ｅｎｔｒｙ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）を
用い、膜が完全に分解し、消失するのに約６カ月かかる
ことが測定された。膜が本来の場所にそのような長期間
保持されるという事実が誘導組織再生にそれを用いるこ
とを容易にする。
【００６２】実施例ＩＩＩ： 動物実験 上記の通りに製造したコラーゲン膜を用い、犬の小臼歯
の頬側に作られた実験的歯根欠損を処置した。コラーゲ
ン膜で処置した４カ月後の処置部位の組織学的試験は、
欠損寸法の９０％の再生を明らかにした。
【００６３】本発明の主たる特徴及び態様は以下の通り
である。
【００６４】１．分子又は微小原繊維が架橋剤により互
いに架橋されているコラーゲン原繊維を含み、架橋剤が
水溶液中でアルデヒド又はケトンの状態で存在すること
ができる種類の還元糖又は還元糖誘導体を含むことを特
徴とするコラーゲンマトリックス。
【００６５】２．還元糖又は還元糖誘導体が次式Ｉ又は
ＩＩ：
【００６６】
【化６】
【００６７】［式中、Ｒ1はＨ又は低級アルキルもしく
はアルキレン、アミノ酸、ペプチド、サッカリド、プリ
ンもしくはピリミジン塩基、リン酸化プリンもしくはピ
リミド塩基であり、ｎは２〜９の整数であり、ｐ及びｑ
はそれぞれ独立して０〜８の整数であり、但しｐ及びｑ
は合計が少なくとも２であり、８以下である］の１つに
より示される化合物である上記１項に記載のコラーゲン
マトリックス。
【００６８】３．還元糖がジオース、トリオース、テト
ロース、ペントース、ヘキソース、セプトース、オクト
ース、ナノース又はデコースである上記２項に記載のコ
ラーゲンマトリックス。
【００６９】４．還元糖がグリセロース、トレオース、
エリトロース、リクソース、キシロース、アラビノー
ス、リボース、アロース、アルトロース、グルコース、
マンノース、グロース、イドース、ガラクトース及びタ
ロースから成る群より選ばれるメンバーである上記３項
に記載のコラーゲンマトリックス。
【００７０】５．１種又はそれ以上の抗微生物剤又は抗
炎症剤、あるいは組織誘導性を有する因子も含み、該薬
剤又は因子がマトリックス中に固定されている上記１〜
４項のいずれか１つに記載のコラーゲンマトリックス。
【００７１】６．上記１〜５項のいずれか１つに記載の
マトリックスを含む体内埋植可能な装置。
【００７２】７．誘導組織再生のための膜障壁である上
記６項に記載の装置。
【００７３】８．石灰化骨、除タンパク骨及び合成ヒド
ロキシアパタイトから成る群より選ばれる第１成分及び
オステオカルシン又はビトロネクチンである第２成分を
含むマトリックス。
【００７４】９．熱処理脱石灰化骨を含むマトリック
ス。
【００７５】１０．誘導組織再生における空間保持材と
して用いるための上記８又は９項に記載のマトリック
ス。
【００７６】１１．上記７項に記載の組織再生誘導膜及
び空間保持材を含む誘導組織再生で用いるためのキッ
ト。
【００７７】１２．空間保持材が石灰化骨、除タンパク
骨及び合成ヒドロキシアパタイト、ならびに脱石灰化熱
処理骨から成る群より選ばれる上記１１項に記載のキッ
ト。
【００７８】１３．コラーゲンを還元糖と、分子とコラ
ーゲンの原繊維が互いに架橋する条件下で反応させるこ
とを含むコラーゲンマトリックスの製造法。
【００７９】１４．コラーゲンマトリックスを脱水し、
次いで脱水されたコラーゲンマトリックスを臨界点乾燥
する上記９項に記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【図１】コラーゲナーゼによる分解の後のトリチウム−
標識コラーゲンマトリックスの残留放射性を測定した実
験の結果を示す。トリチウムで標識したコラーゲン原繊
維をＰＢＳ中にリボースを含む溶液（ａ）、又はリボー
スを含まないＰＢＳ溶液（ｂ）中で１〜１６日の範囲の
期間インキュベートした。このインキュベーションの
後、形成されたコラーゲンマトリックスをコラーゲナー
ゼで１時間処理した。コラーゲナーゼ処理の後にマトリ
ックス中に残留した放射性の量を合計に対するパーセン
テージとして図のグラフに示す。９日間及びそれより長
期間リボース中でインキュベートしたマトリックスは本
質的にコラーゲン分解に対して耐性である。

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 分子又は細繊維が架橋剤により互いに架
    橋されているコラーゲン原繊維を含み、架橋剤が水溶液
    中でアルデヒド又はケトンの状態で存在することができ
    る種類の還元糖又は還元糖誘導体を含むことを特徴とす
    るコラーゲンマトリックス。
  2. 【請求項２】 還元糖又は還元糖誘導体が次式Ｉ又はＩ
    Ｉ： 【化１】 ［式中、 Ｒ1はＨ又は低級アルキルもしくはアルキレン、アミノ
    酸、ペプチド、サッカリド、プリンもしくはピリミジン
    塩基、リン酸化プリンもしくはピリミド塩基であり、 ｎは２〜９の整数であり、 ｐ及びｑはそれぞれ独立して０〜８の整数であり、但し
    ｐ及びｑは合計が少なくとも２であり、８以下である］
    の１つにより示される化合物である請求項１に記載のコ
    ラーゲンマトリックス。
  3. 【請求項３】 請求項１又は２のいずれか１つに記載の
    マトリックスを含む体内埋植可能な装置。
  4. 【請求項４】 誘導（ｇｕｉｄｅｄ）組織再生のための
    膜障壁である請求項３に記載の装置。
  5. 【請求項５】 石灰化骨、除タンパク骨及び合成ヒドロ
    キシアパタイトから成る群より選ばれる第１成分並びに
    オステオカルシン又はビトロネクチンである第２成分を
    含むマトリックス。
  6. 【請求項６】 熱処理脱石灰化骨を含むマトリックス。
  7. 【請求項７】 請求項４に記載の組織再生誘導膜及び空
    間保持材を含む誘導組織再生で用いるためのキット。
  8. 【請求項８】 コラーゲンを還元糖と、分子とコラーゲ
    ンの原繊維が互いに架橋する条件下で反応させることを
    含むコラーゲンマトリックスの製造法。
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