JPH09313573A - 付着・凝集性医薬品の粉砕法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】付着・凝集性の強い物質の粉砕は、粉砕機内で
の砕料や粉砕物の固着、閉塞のために困難であった。 【解決手段】本発明は、粉砕機を閉塞するために従来は
粉砕不可能であった付着・凝集性医薬品を冷却下(−１
０℃)で粉砕を行うことにより該医薬品の微粒化を可能
とするものである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、付着・凝集性を有する
医薬品の粉砕法に関する。また、本発明法により得られ
る医薬品の微粉末に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来より、医薬品粉末の粒子サイズは、
製剤設計において配合性や薬物動態に大きく影響するフ
ァクターとして知られており、その性状や薬効に応じて
所望の製剤を得るために製造工程で適宜調製されてい
る。しかしながら、付着・凝集性医薬品については、砕
料あるいは破砕物が粉砕機内で器壁に付着したり、ブロ
ック状になって固着して、閉塞を起こしてしまう為、所
望の粉砕品を得ることは不可能であった。一方、低温粉
砕法は、従来よりプラスチックやゴム等の弾性を有する
物質を低温脆性を利用して粉砕する技術として、また熱
に不安定な医薬品あるいは医薬組成物を変性させること
なく粉砕する技術(特開昭６１−２３６７２１号公報)と
して知られていた。しかし、付着・凝集性医薬品の粉砕
方法は樹立されていなかった。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】上記のとおり、付着・
凝集性医薬品は粉砕による微粒子化が行えないため、目
的とする薬理学的あるいは製剤学的な機能が得られず、
商品化できないケースが多々ある。この為、粉砕機内で
の固着を回避し、効率良く付着・凝集性医薬品の粉砕を
行える方法が切望されている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、付着・凝
集性医薬品の粉砕機内における閉塞を防ぐための方法を
種々検討した結果、これらの医薬品を低温下で粉砕を行
うことにより、固着するという現象が回避され、粉砕機
内で閉塞することなく粉砕することができる事を見いだ
し、本発明を完成した。すなわち、本発明は、（１）付
着・凝集性医薬品を約−１０℃以下で粉砕することを特
徴とする粉砕方法である。また、本発明は（２）平均粒
子径が約２〜２０μｍのジエチル４−[(２Ｒ,４Ｓ)−
１,２,４,５−テトラヒドロ−４−メチル−７,８−メチ
レンジオキシ−５−オキソ−３−ベンゾチエピン−２−
カルボキサミド]ベンジルホスフェイト粉末および
（３）平均粒子径が約１〜５μｍのＮ−(１−ナフタレ
ンスルホニル)−(３Ｓ)−L-イソロイシン−L-トリプト
ファナール粉末に関する。

【０００５】本発明における付着・凝集性医薬品とは、
一般に圧縮成形時の引張強度が高い医薬品、より具体的
にはその引張強度が約２〜５ＭＰａ(メガパスカル)の範
囲にあるような医薬品をいう。なお、引張強度の試験法
には種々のものがあるが、ここでは室温下での圧裂引張
試験における引張強度を採用している。具体的には、付
着・凝集性医薬品を単独で圧縮成形した成型物を試料と
して、ジャーナル オブ ファーマシューティカル サイ
エンシーズ（Journal of Pharmaceutical Sciences）５
９巻Ｎｏ.５，６８７〜６９１頁に報告されている試験
方法に準じて引張強度を決定した。この場合の試料とし
ては、医薬品２００ｍｇを９８ＭＰａで直径８.０ｍｍ
の錠剤に圧縮成形したものを用いる。本発明粉砕法にお
いて特に対象として着目される付着・凝集性医薬品とし
ては、例えば融点が１００℃以上、好ましくは１５０℃
以上であるような融点が比較的高い、熱に対して安定、
含水率が低い(好ましくは０.５％以下)、吸湿性がほと
んど無い、また結晶性物質では残留溶媒が少ない(好ま
しくは０.５％以下)等の物性を有する医薬品が挙げられ
る。また、分子量が１０００以下の比較的低分子の化合
物も好ましい対象である。このような医薬品の具体的な
例としては、例えば（２Ｒ,４Ｓ）−(−)−Ｎ−[４−
(ジエトキシフォスフォリル)フェニル]−１,２,４,５−
テトラヒドロ−４−メチル−７,８−メチレンジオキシ
−５−オキソ−３−ベンゾチエピン−２−カルボキサミ
ド（特開平４−３６４７１９号公報）やＮ−(１−ナフ
タレンスルフォニル)−(３Ｓ)−Ｌ−イソロイシル−Ｌ
−トリプトファナール（特開平７−１０１９２４号公
報）が挙げられる。

【０００６】本発明粉砕法に用いる際のこれら医薬品の
形状(形，大きさ等)については特に限定はなく、使用す
る粉砕機に適するものであれば特に限定はないが、微粉
砕する場合には予め目的とする微粉末の２〜１００倍程
度の粒径となるように粗粉砕しておくことが望ましい。
本発明粉砕法に用いる粉砕機の機種には特に限定はな
く、ハンマーミル、ディスクミル等の衝撃式粉砕機や、
ジェット粉砕機等の乾式微粉砕機の範囲に入るものが好
ましく使用できる。また、材質的には−１０℃以下から
−２００℃程度の冷却下において脆性破損を起こさない
金属であることが好ましい。本発明における粉砕法は、
被粉砕試料(砕料)および粉砕室内を冷却後、−１０℃以
下に冷却下砕料を粉砕する工程からなる。粉砕工程は冷
却下に行う点を除き自体公知の粉砕手段に従い、粉砕条
件は用いる粉砕機および砕料の特性に応じて適宜選択さ
れる。砕料の冷却方法としては、砕料と冷媒（液体窒
素，ドライアイス等）を適当な混合比で混合する、液体
窒素等の液状冷媒中に浸漬する、あるいは二酸化炭素や
窒素等の低温気化ガス中にさらす方法などが挙げられ
る。また。粉砕機も同様に、ドライアイス、液体窒素こ
れらの低温気化ガス等、固状、液状あるいはガス状の冷
媒を、適宜粉砕室内に供給して冷却すればよい。なお、
用いる冷媒としては、粉砕工程であるいは粉砕後に粉砕
物から薬学的に許容できる範囲にまで容易に除去可能で
あるか、あるいは自体無害であるものが望ましい。

【０００７】粉砕時の冷却方法としては、冷却された砕
料を冷媒と混合して粉砕機へ供給するか、あるいは粉砕
室への流入ガスに冷媒を混入するか、冷媒を流入ガスと
して連続的に粉砕室内に供給する方法等が一般的であり
かつ有効であるが、必ずしもこれらに限定されるわけで
はなく、粉砕室内を所望の温度に保持できるいずれの方
法を用いてもよい。この際、砕料の特性、粉砕量、使用
する粉砕機に応じて、冷却媒体の供給量を適宜調節する
ことで、粉砕室内の砕料の温度をコントロールすればよ
い。粉砕中の粉砕室内の温度は約−１０〜−２００℃、
好ましくは約−１０〜−１００℃の冷却状態に保持され
る。また、砕料の特性、粉砕量に応じて、所望の粒子サ
イズになるまで上記粉砕法により繰り返しあるいは組み
合わせて粉砕すること、あるいは閉回路粉砕を行うこと
も本発明の範囲内である。さらに、得られる粉砕物が吸
湿する可能性を有する場合、予め粉砕物回収部に乾燥空
気などを送風する等の方法で、除湿下に粉砕物温度を室
温まで高めてから回収することが望ましい。このような
本発明粉砕法により得られる医薬品の微粉末は、従来品
よりも粒子サイズが小さく、表面積が大きい点で、製剤
の小型化や速溶化などの製剤設計上有用であり、また生
体での吸収速度の向上等の薬物動力学上の有用性でも期
待できる。

【０００８】

【発明の実施の形態】本発明粉砕法の具体的な例示とし
ては、例えば引張強度が約３〜３.５ＭＰａの付着・凝
集性医薬品の微粉化する場合、例えば平均粒子径約５〜
２００μｍ（レーザー回析粒度測定器）の該医薬品粉末
を予め液体窒素に浸して十分に冷却後、液体窒素と共に
粉砕機の粉体供給口から装置内部に連続的に供給し、粉
砕室内部を−１０〜−１００℃に保ちながら粉砕を行
う。必要に応じてこの操作を、粉砕物が所望の粒子サイ
ズ(例えば、平均粒子径約１〜２０μｍ，砕料の約１２.
５ｖ/ｖ％以下）となるまで繰り返し、医薬品の微粉末
を得る。

【０００９】

【実施例】以下、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に
説明するが、これらの例示はいずれも本発明を限定する
ものではない。 実施例１ 質量中位径１０５μｍ（レーザー回折粒度測定器で測
定）の（２Ｒ,４Ｓ）−(−)−Ｎ−[４−(ジエトキシフ
ォスフォリル)フェニル]−１,２,４,５−テトラヒドロ
−４−メチル−７,８−メチレンジオキシ−５−オキソ
−３−ベンゾチエピン−２−カルボキサミド（引張強
度：３.２ＭＰａ）５０ｇを液体窒素に浸して冷却後、
装置内部を冷却するために液体窒素と共にジェットミル
（７０ＡＳ型ジェットミル：パウレックス（株））の粉
体供給口から連続的に供給し、粉砕した。粉砕中、粉砕
室内部は−１０〜−４０℃に保ち、粉砕気流としては窒
素ガス(粉砕用窒素圧力 ６.０ｋｇｆ/ｃｍ²)を用いた。
その結果、閉塞を起こすことなく、質量中位径６μｍの
粉砕品を得た。

【００１０】実施例２ 実施例１に準じて質量中位径８μｍ（レーザー回折粒度
測定器で測定）Ｎ−(１−ナフタレンスルフォニル)−
(３Ｓ)−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−トリプトファナール
（引張強度：３．３ＭＰａ）を、低温粉砕システムＧＯ
ＢＬＩＮ（奈良機械製作所（株））を用い、回転数 １
６２００ｒｐｍ，スクリーン孔径 ３ｍｍで、低温粉砕
を行った結果、閉塞を起こすことなく、質量中位径２μ
ｍの粉砕品を得ることができた。なお、粉砕中の粉砕室
内部温度は−１０〜−２０℃に保った。 実施例３ 実施例１のジェットミルの代わりにディスクミルを用
い、粉砕室内部を約−１００℃に保った以外は、実施例
１と同様の手法で（２Ｒ,４Ｓ）−(−)−Ｎ−[４−(ジ
エトキシフォスフォリル)フェニル]−１,２,４,５−テ
トラヒドロ−４−メチル−７,８−メチレンジオキシ−
５−オキソ−３−ベンゾチエピン−２−カルボキサミド
の粉砕を行った結果、閉塞を起すことなく、質量中位径
２０μｍの粉砕品を得た。

【００１１】比較例１ 実施例１の比較対照実験として、粉体供給口からは被粉
砕物だけを供給し、常温下に粉砕を試みた。なお、他の
条件は実施例１と同様とした。その結果、粉体供給ノズ
ル部および粉砕室壁面で著しい固着が見られ、閉塞して
粉砕が不可能となった。 比較例２ 実施例２の比較対照実験として、粉体供給口からは被粉
砕物だけを供給し、常温下に粉砕を試みた。なお、他の
条件は実施例２と同様とした。その結果、粉体供給ノズ
ル部で著しい固着が見られ、閉塞して粉砕が不可能とな
った。

【０００１２】

【発明の効果】本発明粉砕法は、粉砕機内を−１０℃以
下に冷却下に保持することにより、粉砕時の粒子−壁面
間および粒子−粒子間の衝突によって粒子に力が加わり
固まる、すなわち固着するという現象を回避し、従来閉
塞させるため粉砕不可能であった付着・凝集性を有する
粉砕対象物質を、通常用いられている種々の粉砕機によ
り連続して粉砕することを可能にした。さらに、本粉砕
法により繰り返し粉砕するあるいは閉回路粉砕を行うこ
とも可能であり、これにより従来限界とされてきた粒子
径よりも細かい粒子の付着・凝集性医薬品を得ることが
可能になる。本発明により得られる医薬品の微粉末は、
従来品よりも粒子サイズが小さく、表面積が大きいとい
う点で、製剤の小型化や速溶化などの製剤設計上、ある
いは生体での吸収速度の向上が期待できる等の薬物動力
学上優れた性質を有し、従来にない優れた製剤の開発に
大いに貢献する。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】付着・凝集性医薬品を約−１０℃以下で粉
   砕することを特徴とする粉砕法。
2. 【請求項２】付着・凝集性医薬品が約２〜５ＭＰａの引
   張強度を示す物質である請求項１記載の粉砕法。
3. 【請求項３】付着・凝集性医薬品がジエチル４−[(２Ｒ,
   ４Ｓ)−１,２,４,５−テトラヒドロ−４−メチル−７,
   ８−メチレンジオキシ−５−オキソ−３−ベンゾチエピ
   ン−２−カルボキサミド]ベンジルホスフェイトである
   請求項１記載の粉砕法。
4. 【請求項４】付着・凝集性医薬品がＮ−(１−ナフタレ
   ンスルホニル)−(３Ｓ)−L-イソロイシン−L-トリプト
   ファナールである請求項１記載の粉砕法。
5. 【請求項５】平均粒子径が約２〜２０μｍのジエチル４
   −[(２Ｒ,４Ｓ)−１,２,４,５−テトラヒドロ−４−メ
   チル−７,８−メチレンジオキシ−５−オキソ−３−ベ
   ンゾチエピン−２−カルボキサミド]ベンジルホスフェ
   イト粉末。
6. 【請求項６】平均粒子径が約１〜５μｍのＮ−(１−ナ
   フタレンスルホニル)−(３Ｓ)−L-イソロイシン−L-ト
   リプトファナール粉末。