JPH09315979A - 利胆剤 - Google Patents
利胆剤Info
- Publication number
- JPH09315979A JPH09315979A JP13039696A JP13039696A JPH09315979A JP H09315979 A JPH09315979 A JP H09315979A JP 13039696 A JP13039696 A JP 13039696A JP 13039696 A JP13039696 A JP 13039696A JP H09315979 A JPH09315979 A JP H09315979A
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- JP
- Japan
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- nag
- acid
- conjugate
- active ingredient
- acetylglucosamine
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 胆汁分泌促進作用を有する新たな化合物の注
射剤。 【解決手段】 ウルソデオキシコール酸、タウロウルソ
デオキシコール酸及びグリコウルソデオキシコール酸の
各７−Ｎ−アセチルグルコサミン抱合体、又はそれらの
生理学的に許容される塩を有効成分とする利胆剤を提供
する。
射剤。 【解決手段】 ウルソデオキシコール酸、タウロウルソ
デオキシコール酸及びグリコウルソデオキシコール酸の
各７−Ｎ−アセチルグルコサミン抱合体、又はそれらの
生理学的に許容される塩を有効成分とする利胆剤を提供
する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は次式で表される化合
物又はそれらの生理学的に許容される塩を有効成分とし
て含有する利胆剤に関する。
物又はそれらの生理学的に許容される塩を有効成分とし
て含有する利胆剤に関する。
【０００２】
【化２】
【０００３】（ＲはＯＨ，ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＳＯ3Ｈ又は
ＮＨＣＨ2ＣＯＯＨを表す。）
ＮＨＣＨ2ＣＯＯＨを表す。）
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】近年、ウルソデオキシ
コール酸製剤が、利胆剤として肝内胆汁うっ滞に対し高
い有用性を示すとの報告が、国内外でなされ、その注射
剤の出現が望まれていた。しかしながら、ウルソデオキ
シコール酸の溶解性は非常に低く、又、調製したとして
もその注射剤のpHは高くなり、血管痛を伴うなどの欠点
を有していた。
コール酸製剤が、利胆剤として肝内胆汁うっ滞に対し高
い有用性を示すとの報告が、国内外でなされ、その注射
剤の出現が望まれていた。しかしながら、ウルソデオキ
シコール酸の溶解性は非常に低く、又、調製したとして
もその注射剤のpHは高くなり、血管痛を伴うなどの欠点
を有していた。
【０００５】最近、タウロウルソデオキシコール酸及び
グリコウルソデオキシコール酸がウルソデオキシコール
酸とほぼ同等の利胆作用を有し、ウルソデオキシコール
酸に比して溶解性が高く、血管への刺激性も弱いことか
ら、注射剤として肝内胆汁うっ滞に有効であると考えら
れてきた。
グリコウルソデオキシコール酸がウルソデオキシコール
酸とほぼ同等の利胆作用を有し、ウルソデオキシコール
酸に比して溶解性が高く、血管への刺激性も弱いことか
ら、注射剤として肝内胆汁うっ滞に有効であると考えら
れてきた。
【０００６】Marschallらは健常者の尿中に、代表的ア
ミノ糖であるN-アセチルグルコサミンと抱合した新しい
抱合型胆汁酸が微量存在することを報告した（Journal
of Chromatography.452,459-468(1988))。
ミノ糖であるN-アセチルグルコサミンと抱合した新しい
抱合型胆汁酸が微量存在することを報告した（Journal
of Chromatography.452,459-468(1988))。
【０００７】その後、健常人及び各種慢性肝疾患患者に
ウルソデオキシコール酸製剤を投与した場合、尿中に排
泄されるウルソデオキシコール酸代謝物の約５０％がＮ
−アセチルグルコサミン抱合体であることが明らかにさ
れ、Ｎ-アセチルグルコサミン抱合化はウルソデオキシ
コール酸のような7β位に水酸基を有する胆汁酸に特異
的に起こることが報告されている（Hepatology,20,845-
853(1994) J. LipidRes.,35,1599-1610(1994))。
ウルソデオキシコール酸製剤を投与した場合、尿中に排
泄されるウルソデオキシコール酸代謝物の約５０％がＮ
−アセチルグルコサミン抱合体であることが明らかにさ
れ、Ｎ-アセチルグルコサミン抱合化はウルソデオキシ
コール酸のような7β位に水酸基を有する胆汁酸に特異
的に起こることが報告されている（Hepatology,20,845-
853(1994) J. LipidRes.,35,1599-1610(1994))。
【０００８】しかしながら、代謝物である７−Ｎ−アセ
チルグルコサミン抱合体が、胆汁分泌促進作用を有する
ことは知られていない。
チルグルコサミン抱合体が、胆汁分泌促進作用を有する
ことは知られていない。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明者はウルソデオキ
シコール酸の代謝物の薬効薬理試験を検討する過程でウ
ルソデオキシコール酸、タウロウルソデオキシコール酸
及びグリコウルソデオキシコール酸の各７−Ｎ−アセチ
ルグルコサミン抱合体に胆汁分泌促進作用を見出し、本
発明を完成させた。
シコール酸の代謝物の薬効薬理試験を検討する過程でウ
ルソデオキシコール酸、タウロウルソデオキシコール酸
及びグリコウルソデオキシコール酸の各７−Ｎ−アセチ
ルグルコサミン抱合体に胆汁分泌促進作用を見出し、本
発明を完成させた。
【００１０】本発明によれば、ウルソデオキシコール
酸、タウロウルソデオキシコール酸及びグリコウルソデ
オキシコール酸の各７−Ｎ−アセチルグルコサミン抱合
体（以下各々、「ＵＤＣ−ＮＡＧ」、「ＴＵＤＣ−ＮＡ
Ｇ」、「ＧＵＤＣ−ＮＡＧ」と表す。）を有効成分とす
る利胆剤が提供される。 本発明に使用するＵＤＣ−Ｎ
ＡＧ、ＴＵＤＣ−ＮＡＧ、ＧＵＤＣ−ＮＡＧは、生理学
的に許容される塩であっても良く、生理学的に許容され
る塩としては、ナトリウム塩やカリウム塩が挙げられ
る。
酸、タウロウルソデオキシコール酸及びグリコウルソデ
オキシコール酸の各７−Ｎ−アセチルグルコサミン抱合
体（以下各々、「ＵＤＣ−ＮＡＧ」、「ＴＵＤＣ−ＮＡ
Ｇ」、「ＧＵＤＣ−ＮＡＧ」と表す。）を有効成分とす
る利胆剤が提供される。 本発明に使用するＵＤＣ−Ｎ
ＡＧ、ＴＵＤＣ−ＮＡＧ、ＧＵＤＣ−ＮＡＧは、生理学
的に許容される塩であっても良く、生理学的に許容され
る塩としては、ナトリウム塩やカリウム塩が挙げられ
る。
【００１１】ＵＤＣ−ＮＡＧはウルソデオキシコール酸
のカルボキシル基と３位水酸基を保護した後、７位にＮ
−アセチルグルコサミンを結合することにより得ること
ができる。 また、ＴＵＤＣ−ＮＡＧ及びＧＵＤＣ−Ｎ
ＡＧは、ＵＤＣ−ＮＡＧから合成することができる。
のカルボキシル基と３位水酸基を保護した後、７位にＮ
−アセチルグルコサミンを結合することにより得ること
ができる。 また、ＴＵＤＣ−ＮＡＧ及びＧＵＤＣ−Ｎ
ＡＧは、ＵＤＣ−ＮＡＧから合成することができる。
【００１２】
（利胆作用）Wistar系雄性ラットに麻酔下外胆汁ろうを
増設し、３０分間胆汁を採取した後、ＵＤＣ−ＮＡＧ、
ＴＵＤＣ−ＮＡＧ及びＧＵＤＣ−ＮＡＧの0.3及び0.6μ
mol/min/100gを大腿静脈より２時間持続投与し、経時的
に胆汁流量を測定した。
増設し、３０分間胆汁を採取した後、ＵＤＣ−ＮＡＧ、
ＴＵＤＣ−ＮＡＧ及びＧＵＤＣ−ＮＡＧの0.3及び0.6μ
mol/min/100gを大腿静脈より２時間持続投与し、経時的
に胆汁流量を測定した。
【００１３】その結果、ＵＤＣ−ＮＡＧ、ＴＵＤＣ−Ｎ
ＡＧ及びＧＵＤＣ−ＮＡＧは低用量でウルソデオキシコ
ール酸、タウロウルソデオキシコール酸及びグリコウル
ソデオキシコール酸よりも強い利胆作用を示すことが示
唆された。
ＡＧ及びＧＵＤＣ−ＮＡＧは低用量でウルソデオキシコ
ール酸、タウロウルソデオキシコール酸及びグリコウル
ソデオキシコール酸よりも強い利胆作用を示すことが示
唆された。
【００１４】（急性毒性）５週令のＩＣＲ系雄性マウス
を用い、各７−Ｎ−アセチルグルコサミン抱合体及びタ
ウロウルソデオキシコール酸の単回静脈内投与での急性
毒性（LD50）を測定した。毒性はタウロウルソデオキシ
コール酸が最も強くＬＤ50: 600〜800mg/kg)、ＵＤＣ−
ＮＡＧ、ＴＵＤＣ−ＮＡＧ、ＧＵＤＣ−ＮＡＧのＬＤ50
値は、順に1200〜1600mg/kg, 2000mg/kg以上, 2000mg/k
g以上であった。
を用い、各７−Ｎ−アセチルグルコサミン抱合体及びタ
ウロウルソデオキシコール酸の単回静脈内投与での急性
毒性（LD50）を測定した。毒性はタウロウルソデオキシ
コール酸が最も強くＬＤ50: 600〜800mg/kg)、ＵＤＣ−
ＮＡＧ、ＴＵＤＣ−ＮＡＧ、ＧＵＤＣ−ＮＡＧのＬＤ50
値は、順に1200〜1600mg/kg, 2000mg/kg以上, 2000mg/k
g以上であった。
【００１５】本発明のＵＤＣ−ＮＡＧ、ＴＵＤＣ−ＮＡ
Ｇ及びＧＵＤＣ−ＮＡＧは、水溶性が高いので、精製水
や生理食塩水で水性製剤とすることができる。その際に
は、各７−Ｎ−アセチルグルコサミン抱合体は１−１４
％（Ｗ／Ｖ）の濃度で含有されていることが好ましい。
Ｇ及びＧＵＤＣ−ＮＡＧは、水溶性が高いので、精製水
や生理食塩水で水性製剤とすることができる。その際に
は、各７−Ｎ−アセチルグルコサミン抱合体は１−１４
％（Ｗ／Ｖ）の濃度で含有されていることが好ましい。
【００１６】各７−Ｎ−アセチルグルコサミン抱合体の
患者への投与量は、年齢、症状等により異なるが、成人
に対し１日あたり、静注でＵＤＣ−ＮＡＧでは40-1400m
g、ＧＵＤＣ−ＮＡＧでは40-1500mg、ＴＵＤＣ−ＮＡＧ
では50-1600mg、好ましくは各々120-700mg,130-700mg,1
40-800mgを用いる。
患者への投与量は、年齢、症状等により異なるが、成人
に対し１日あたり、静注でＵＤＣ−ＮＡＧでは40-1400m
g、ＧＵＤＣ−ＮＡＧでは40-1500mg、ＴＵＤＣ−ＮＡＧ
では50-1600mg、好ましくは各々120-700mg,130-700mg,1
40-800mgを用いる。
【００１７】以下に製剤例をもって具体的に説明する
が、本発明はこれに限定されるものではない。
が、本発明はこれに限定されるものではない。
【００１８】
［実施例１］ＵＤＣ−ＮＡＧ５０ｇを生理食塩水１００
０ｍｌに溶解し、０．２μｍメンブランフィルターで濾
過し、５ｍｌをアンプルに充填・熔閉した後、３０分間
煮沸滅菌して、５％（Ｗ／Ｖ）含有注射剤を製造した。
０ｍｌに溶解し、０．２μｍメンブランフィルターで濾
過し、５ｍｌをアンプルに充填・熔閉した後、３０分間
煮沸滅菌して、５％（Ｗ／Ｖ）含有注射剤を製造した。
【００１９】［実施例２］ＧＵＤＣ−ＮＡＧ３０ｇ、Ｄ
−マンニトール４２ｇを精製水で全量１０００ｍｌに調
製した溶液を用いて、実施例１におけると同様に処理し
て、ＧＵＤＣ−ＮＡＧを３％含有する注射剤を製造し
た。
−マンニトール４２ｇを精製水で全量１０００ｍｌに調
製した溶液を用いて、実施例１におけると同様に処理し
て、ＧＵＤＣ−ＮＡＧを３％含有する注射剤を製造し
た。
【００２０】［実施例３］ＴＵＤＣ−ＮＡＧ１００ｇ、
Ｄ−マンニトール３４ｇを用いて、実施例２におけると
同様に処理して、ＧＵＤＣ−ＮＡＧを１０％含有する注
射剤を製造した。
Ｄ−マンニトール３４ｇを用いて、実施例２におけると
同様に処理して、ＧＵＤＣ−ＮＡＧを１０％含有する注
射剤を製造した。
【００２１】
【発明の効果】本発明の、ウルソデオキシコール酸、タ
ウロウルソデオキシコール酸及びグリコウルソデオキシ
コール酸の各７−Ｎ−アセチルグルコサミン抱合体は水
溶性に優れ、胆汁分泌促進作用を有することから、利胆
剤として有用である。
ウロウルソデオキシコール酸及びグリコウルソデオキシ
コール酸の各７−Ｎ−アセチルグルコサミン抱合体は水
溶性に優れ、胆汁分泌促進作用を有することから、利胆
剤として有用である。
【図１】各種胆汁酸及びそれらの7−Ｎ−アセチルグル
コサミン抱合体の正常ラットの胆汁流量に及ぼす影響を
示す図である。
コサミン抱合体の正常ラットの胆汁流量に及ぼす影響を
示す図である。
Claims (2)
- 【請求項１】 式１ 【化１】 （ＲはＯＨ，ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＳＯ3Ｈ又はＮＨＣＨ2ＣＯ
ＯＨを表す。）で表される化合物又はそれらの生理学的
に許容される塩を有効成分とする利胆剤。 - 【請求項２】 剤形が注射剤である請求項１記載の利胆
剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13039696A JPH09315979A (ja) | 1996-05-24 | 1996-05-24 | 利胆剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13039696A JPH09315979A (ja) | 1996-05-24 | 1996-05-24 | 利胆剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09315979A true JPH09315979A (ja) | 1997-12-09 |
Family
ID=15033310
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13039696A Pending JPH09315979A (ja) | 1996-05-24 | 1996-05-24 | 利胆剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH09315979A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001021642A1 (de) * | 1999-09-22 | 2001-03-29 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | 4-benzylaminochinoline konjugaten mit gallensaeure und ihre heteroanalogen, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren anwendung |
| JP2003508513A (ja) * | 1999-09-02 | 2003-03-04 | アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 胆汁酸置換フェニルアルケノイルグアニジン、それらの製造方法、医薬または診断薬としてのそれらの使用、およびそれらを含む医薬 |
-
1996
- 1996-05-24 JP JP13039696A patent/JPH09315979A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003508513A (ja) * | 1999-09-02 | 2003-03-04 | アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 胆汁酸置換フェニルアルケノイルグアニジン、それらの製造方法、医薬または診断薬としてのそれらの使用、およびそれらを含む医薬 |
| JP4768941B2 (ja) * | 1999-09-02 | 2011-09-07 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 胆汁酸置換フェニルアルケノイルグアニジン、それらの製造方法、医薬または診断薬としてのそれらの使用、およびそれらを含む医薬 |
| WO2001021642A1 (de) * | 1999-09-22 | 2001-03-29 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | 4-benzylaminochinoline konjugaten mit gallensaeure und ihre heteroanalogen, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren anwendung |
| JP2003510255A (ja) * | 1999-09-22 | 2003-03-18 | アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 胆汁酸との４−ベンジルアミノキノリン抱合体およびそれらのヘテロ類似体、それらの製造法、それらの化合物を含有する薬剤ならびにそれらの使用 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Effective date: 20060608 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20061102 |