JPH09328455A

JPH09328455A - 第三級ブチルエステル誘導体

Info

Publication number: JPH09328455A
Application number: JP14716096A
Authority: JP
Inventors: Shuichi Yokohama; 秀一横濱; Keiichi Kawagoe; 敬一川越; Yasuyuki Takeda; 泰幸武田; Yoshihiro Yokomizo; 善啓横溝; Aki Yokomizo; 亜紀横溝
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1996-06-10
Filing date: 1996-06-10
Publication date: 1997-12-22

Abstract

(57)【要約】【解決手段】次の一般式（１）【化１】〔式中、Ｒ¹は水素原子、アルキル基又はアルコキシル
基を示し、Ｒ²は、アミノ基又はニトロ基を示す〕で表
わされる第三級ブチルエステル誘導体又はそれらの光学
異性体。【効果】医薬の合成中間体として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、抗潰瘍剤等の医薬
として有用なアミノフェノール誘導体等の合成中間体と
して有用な第三級ブチルエステル誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】医薬を製造する過程において、分子内に
２又はそれ以上のエステル結合が存在する場合、それら
を区別して反応を行うことは効率的に合成を行う上で極
めて重要である。この点でカルボン酸の第三級ブチルエ
ステル誘導体は、一般にアルカリに対し安定であり、酸
で処理することにより容易に除去できることから、他の
アルキルエステル又はベンジルエステル等との区別が可
能である。従って、低分子の第三級ブニルエステル誘導
体を提供することは有用な医薬の合成原料又は合成中間
体を提供することとなり、産業上有益である。

【０００３】一方、コレシストキニン拮抗剤の中には末
端に２−（３−アミノフェニル）酢酸あるいは２−（３
−アミノフェニル）プロピオン酸を部分構造に有する化
合物が報告されている（特表平５−５０４９６７号公
報）。しかし、それらの優れた合成原料である２−（３
−アミノフェニル）酢酸あるいは２−（３−アミノフェ
ニル）プロピオン酸等の第三級ブチルエステル体はこれ
まで合成されていなかった。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、医薬
の合成原料あるいは合成中間体として有用な第三級ブチ
ルエステル誘導体を提供することにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】そこで本発明者らは種々
のアミノフェニルアルカン酸の第三級エステル例えば、
アミノフェニル−２−メトキシ酢酸、アミノフェニル酢
酸、アミノフェニルプロピオン酸等の第三級エステルを
合成し、これを利用した医薬品の合成を試みたところ、
抗コレシストキニン剤及び抗潰瘍剤として有用な化合物
を工業的に有利に製造できることを見出し、本発明を完
成するに至った。

【０００６】すなわち、本発明は次の一般式（１）

【０００７】

【化２】

【０００８】〔式中、Ｒ¹は水素原子、アルキル基又は
アルコキシル基を示し、Ｒ²はアミノ基又はニトロ基を
示す〕で表わされる第三級ブチルエステル誘導体又はそ
れらの光学異性体を提供するものである。なお、本発明
化合物（１）は、不斉炭素を有するため、光学異性体が
存在するが、本発明化合物（１）は、これらのすべてを
含むものである。

【０００９】

【発明の実施の形態】上記一般式（１）中、Ｒ¹で表わ
される基のうち、アルキル基としては、炭素数１〜４の
ものが好ましく、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−
プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチ
ル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が挙げら
れる。このうちメチル基が好ましい。また、Ｒ¹におい
てアルコキシル基としては、炭素数１〜４のアルコキシ
ル基が挙げられ、このうち炭素数１又は２のもの、すな
わちメトキシル基又はエトキシル基が好ましい。また、
Ｒ²はアミノ基又はニトロ基を示す。

【００１０】本発明化合物（１）のうち好ましいものと
しては、次のものが例示される。１）第三級ブチル２−（３−ニトロフェニル）アセテ
ート（１−１）２）第三級ブチル２−（３−アミノフェニル）アセテ
ート（１−２）３）第三級ブチル（±）−２−（３−ニトロフェニ
ル）プロピオネート（１−３）４）第三級ブチル（±）−２−（３−アミノフェニ
ル）プロピオネート（１−４）５）第三級ブチル（±）−２−（３−ニトロフェニ
ル）−２−メトキシアセテート（１−５）６）第三級ブチル（±）−２−（３−アミノフェニ
ル）−２−メトキシアセテート（１−６）

【００１１】本発明化合物（１）は、前記した如く光学
異性体が存在するため、ラセミ体や光学活性体が存在す
るが、これらはいずれも本発明に含まれる。また本発明
化合物（１）には、水和物等の溶媒和物の形態も含まれ
る。

【００１２】本発明の化合物（１）の製造方法について
説明する。本発明化合物（１）の中で、分子内に不斉炭
素を有するものは、公知の技術を用いて光学分割するか
又は光学活性である原料を用いることにより、光学活性
体を製造することができる。従って、本明細書の中では
ラセミ体の製造について説明する。本発明化合物（１）
は、例えば次の反応式で示される方法により製造するこ
とができる。

【００１３】

【化３】

【００１４】〔式中、Ｒ³は第三級ブチル以外のアルキ
ル基を示し、ｔＢｕは第三級ブチル基を示し、Ｒ¹及び
Ｒ²は前記と同じ〕

【００１５】すなわち、化合物（２）をアルカリ存在下
に加水分解して化合物（３）とし、次いでこれに塩基の
存在下にジ（第三級）ブチルジカーボネートを反応さ
せることにより本発明化合物（１）を製造することがで
きる。

【００１６】式（２）で表わされる化合物のうち、Ｒ¹
がアルコキシル基である化合物（５）は、例えば次式の
如く、フェニル酢酸エステル（４）に水酸化アルカリの
存在下にヨードベンゼンジアセテート及びアルコールを
反応させることにより得られる。

【００１７】

【化４】

【００１８】〔式中、Ｒ⁴はアルキル基を示し、Ｒ²及
びＲ³は前記と同じ〕

【００１９】この反応は、より詳細には化合物（４）に
アルコールとヨードベンゼンジアセテートを水酸化カリ
ウム存在下に０〜４０℃、好ましくは室温で行われる。
この反応で用いるアルコールは目的とするＲ⁴によって
異なり、Ｒ⁴がメチル基である化合物を製造する場合に
はメタノールを、またＲ⁴がエチル基である化合物を製
造する場合にはエタノールを用いる。

【００２０】化合物（３）は、化合物（２）を、メタノ
ール、エタノール、テトラヒドロフラン等の溶媒中で、
水酸化ナトリウム水溶液等の水酸化アルカリ液中で加水
分解することにより製造することができる。また、この
反応は含水溶媒中、例えば含水メタノール中に水酸化ア
ルカリ、例えば水酸化リチウムを用いても同様に行うこ
とができる。

【００２１】本発明化合物（１）は、化合物（３）とジ
（第三級）ブチルジカーボネートとを溶媒中、４−ジ
メチルアミノピリジン等の塩基の存在下に１０〜５０℃
で反応させることにより製造することができる。本反応
に用いる溶媒としては、第三級ブタノールあるいは、第
三級ブタノールとテトラヒドロフランの混合溶媒が好ま
しい。

【００２２】また、式（１）において、Ｒ²がアミノ基
である化合物は、式（１）において、Ｒ²がニトロ基で
ある化合物を一般的に行われる接触還元法で還元するこ
とにより製造することができる。より具体的にはニトロ
体を、エタノール、メタノール、テトラヒドロフランあ
るいはその混合液を溶媒として、パラジウム−炭素ある
いはラネーニッケル等の触媒存在下に水素添加すること
により行うことができる。この反応は通常、室温で行う
が、加温してもよく、水素ガスの圧力は通常１気圧で行
うが、加圧することもできる。このニトロ基の還元反応
では、他の一般的に知られているニトロ基の還元法を用
いることもできる。

【００２３】本発明化合物（１）を用いれば医薬として
有用な前記公知化合物も製造できるが、抗潰瘍剤として
有用な下記化合物（Ａ）も製造することができる。

【００２４】

【化５】

【００２５】〔式中、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示
し、Ａは直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示し、Ｒ⁵及
びＲ⁶は同一又は異なって水素原子又はアルキル基を示
し、Ｒ⁷は置換基を有することもあるアルキル又はアル
ケニル基を示し、Ｒ⁸は水酸基、アルコキシル基、アラ
ルキル基、アリール基、置換基を有することもあるシク
ロアルキル基又は-N(R⁹)R¹⁰（ここでＲ⁹及びＲ¹⁰は同
一又は異なって水素原子、置換基を有することもあるア
ルキル基、アルコキシル基、置換基を有することもある
フェニル基、置換基を有することもあるアラルキル基、
置換基を有することもあるピリジル基又は置換基を有す
ることもあるチアゾリル基を意味するか、あるいはＲ⁹
及びＲ¹⁰が隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有
することもある飽和又は不飽和の複素環を形成する）を
示し、Ｒ¹は前記と同じ〕

【００２６】この化合物（Ａ）は、例えば次の反応式に
従って製造することができる。

【００２７】

【化６】

【００２８】〔式中、Ｒ⁵〜Ｒ⁸、Ｘ及びＡは前記と同
じものを示し、Ｒ¹¹は還元反応で脱離し得る保護基を示
し、Ｒ¹²は酸で脱離し得るアミノ保護基を示し、Ｙ及び
Ｚはハロゲン原子を示す〕以下、上記の反応を詳細に説明する。

【００２９】原料化合物（６）における酸素又は硫黄の
保護基すなわちＲ¹¹としては、ベンジル基、ベンズヒド
リル基等が好ましい。また、Ｒ¹²として示されるアミノ
保護基としては第三級ブトキシカルボニル基等が好まし
い。また、Ｙ、Ｚで示されるハロゲン原子としては臭素
原子、塩素原子、ヨウ素原子が好ましい。

【００３０】化合物（６）と化合物（７）との反応は、
例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフ
ラン、酢酸エチル等の不活性溶媒中で、Ｎ，Ｎ’−ジシ
クロヘキシルカルボジイミドあるいは１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
等の縮合剤存在下、０〜４０℃で反応させることにより
化合物（８）が得られる。本反応において、縮合剤とし
て１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カ
ルボジイミド塩酸塩を用いる場合は、塩酸を中和する量
の塩基を必要とし、通常は過剰量の４−ジメチルアミノ
ピリジンを加えることができる。

【００３１】化合物（８）から化合物（１０）を製造す
るには、例えばテトラヒドロフラン等の不活性溶媒中
で、化合物（８）に、３０〜６０℃、好ましくは５０〜
６０℃で水素化ナトリウム、水素化カリウム等の塩基を
反応させた後、冷却下、化合物（９）を反応させるのが
好ましい。

【００３２】化合物（１０）中のＸの保護基であるＲ¹¹
を除去して化合物（１１）を製造するには、化合物（１
０）を接触還元することによって行うことができる。こ
の反応で用いる溶媒としては、エタノール、メタノー
ル、テトラヒドロフラン、酢酸エチルあるいはそれらの
混合溶液を用い、触媒としては、パラジウム−炭素を用
いるのが一般的である。反応は通常、室温、１気圧で行
うが、加温、加圧することもできる。

【００３３】化合物（１３）は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の塩基存
在下に化合物（１１）に、化合物（１２）を室温〜７０
℃、好ましくは５０〜７０℃で反応させることにより製
造することができる。ここで用いる化合物（１２）のう
ち、Ｒ⁸が-N(R⁹)R¹⁰である化合物（１２−１）は、例
えば次の反応式に従って製造することができる。

【００３４】

【化７】

【００３５】〔式中、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ａ、Ｙ及びＺは前記
と同じものを示す〕詳細には次の如くして化合物（１２−１）を製造するこ
とができる。

【００３６】式（１９）で表わされる化合物は、塩基、
例えばピリジン存在下に化合物（１７）と無水トリフル
オロ酢酸（１８）とを０〜４０℃、好ましくは室温で反
応させることにより製造することができる。本反応は、
通常、無溶媒で行うが、クロロホルム等の不活性溶媒を
用いることもできる。化合物（２１）は、Ｎ，Ｎ′−ジ
メチルホルムアミド等の溶媒中、塩基、例えば炭酸カリ
ウムあるいは炭酸ナトリウムの存在下に１０〜６０℃、
好ましくは２０〜５０℃で化合物（１９）と化合物（２
０）とを反応させることにより製造することができる。

【００３７】化合物（２２）は、化合物（２１）のトリ
フルオロアセチル基を一般的に行われる加水分解反応を
用いて除去することにより製造することができる。すな
わち、化合物（２２）は、化合物（２１）をテトラヒド
ロフラン等の溶媒中、室温で水酸化アルカリ水溶液、例
えば１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で処理することにより
製造することができる。この反応に用いる溶媒として
は、この他メタノール、エタノール等も有用である。

【００３８】化合物（１２−１）は、化合物（２２）を
原料として、一般的に行われるアミンのアシル化法を用
いることにより製造することができる。すなわち、化合
物（１２−１）はクロロホルム等の不活性溶媒中、塩基
の存在下に化合物（２２）と化合物２３）とを０〜４０
℃で反応させることにより製造することができる。反応
に用いる塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリ
ジン等の有機塩基が一般的であるが、本反応においては
ピリジンがより好ましい。

【００３９】化合物（１２−１）を得るための上記反応
式において、Ｙ及びＺはハロゲン原子であるが、塩素原
子又は臭素原子が好ましく、ＹとＺは通常同じである。
また、Ｒ⁹は前記と同じであり、Ｒ¹⁰はアルキル基を意
味する。

【００４０】化合物（１４）は、化合物（１３）をジク
ロロメタン等の溶媒中、０℃〜室温にて、酸、好ましく
はトリフルオロ酢酸で処理することにより製造すること
ができる。

【００４１】化合物（１６）は、化合物（１４）をテト
ラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の不
活性溶媒中、０〜６０℃、好ましくは室温でＮ，Ｎ′−
カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を反応させて中間
体のイミダゾライド（１５）を生成させ、このイミダゾ
ライド（１５）を単離して又は単離することなく第三級
ブチルエステル誘導体のアミン体（１−Ｎ）とトルエン
中加熱還流することにより製造することができる。得ら
れた化合物（１６）を酸加水分解、例えばジクロロメタ
ン等の溶媒中、０℃〜室温にてトリフルオロ酢酸で処理
することにより、化合物（Ａ）を効率よく製造すること
ができる。

【００４２】

【発明の効果】本発明の第三級ブチルエステル誘導体を
合成中間体として用いれば医薬として有用なアミノフェ
ノール誘導体（Ａ）等を工業的に有利に製造することが
できる。

【００４３】

【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説
明するが、本発明はこれらに限定されない。

【００４４】参考例１メチル（±）−２−メトキシ
−（３−ニトロフェニル）アセテート（５−１）：メチ
ル３−ニトロフェニルアセテート（４−１）（５．０
ｇ）、水酸化カリウム（４．３ｇ）のメタノール（８０
ml）溶液を氷冷し、ヨードベンゼンジアセテート（８．
３ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応溶液に２Ｎ塩
酸を加えて酸性とし、減圧下で溶媒を留去した。残渣を
クロロホルムに溶解し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、
１．５７ｇの化合物（５−１）を油状物として得た。

【００４５】¹H-NMR(CDCl₃)δ:3.48 (3H, s), 3.76 (3
H, m), 4.89(1H,s), 7.55-8.54 (4H, m)

【００４６】参考例２（±）−２−メトキシ−２−
（３−ニトロフェニル）酢酸（３−１）：化合物（５−
１）の１．３２ｇをメタノール（９０ml）及び水（３０
ml）の混合液に溶解し、氷冷撹拌下、水酸化リチウム１
水和物（０．３０ｇ）を加え、一晩撹拌した。反応溶液
に１Ｎ塩酸を加えて酸性とし、クロロホルムで抽出し
た。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、０．６６ｇの
化合物（３−１）を粉末として得た。

【００４７】¹H-NMR(CDCl₃)δ:3.52 (3H, s), 4.91 (1
H, s), 7.57-7.62 (1H, m),7.80-7.82, (1H, m), 8.22-
8.34 (2H, m)

【００４８】実施例１第三級ブチル２−（３−ニト
ロフェニル）アセテート（１−１）：２−（３−ニトロ
フェニル）酢酸（３−２）（１０．０ｇ）の第三級ブタ
ノール及びテトラヒドロフランの混合溶液（７０ml）に
室温撹拌下にジ（第三級）ブチルジカーボネート（１
８．１ｇ) 及び４−ジメチルアミノピリジン（１．４
ｇ）を加え、同温で１時間撹拌した。反応液を氷水中に
加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を１Ｎ塩
酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に
溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝２０：１で溶
出）で精製し、１３．３ｇの化合物（１−１）を得た。

【００４９】¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.46 (9H, s), 3.65 (2
H, s), 7.50 (1H, m), 7.62 (1H, d),8.13 (1H, d), 8.
16 (1H, s)

【００５０】実施例２第三級ブチル２−( ３−アミノフェニル）アセテート
（１−２）：化合物（１−１）（５．２ｇ）のメタノー
ル（８０ml）溶液に５％パラジウム−炭素（１．０ｇ、
５０％wet）を加え、１気圧の水素雰囲気中室温で３時
間接触還元に付した。反応液を濾過後、溶媒を減圧下に
留去し、４．３ｇの化合物（１−２）を得た。

【００５１】¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.44 (9H, s), 3.42 (2
H, s), 3.63(2H, brs), 6.56-6.60 (2H, m), 6.65(1
H, d), 7.09 (1H, t)

【００５２】実施例３第三級ブチル（±）−２−
（３−ニトロフェニル）プロピオネート（１−３）：
（±）−２−（３−ニトロフェニル）プロピオン酸（３
−３）（１８．２ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン
（１．２ｇ）の第三級ブタノール溶液（１００ml）に、
室温撹拌下ジ（第三級）ブチルジカーボネート（３
０．５ｇ）の第三級ブタノール（５０ml）溶液を加え、
３５〜４０℃で２０分間撹拌した。減圧下に溶媒を留去
した後、残渣を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ塩酸、水、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去
し、２３．４ｇの化合物（１−３）を得た。

【００５３】¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.41 (9H, s), 1.51 (3
H, d), 3.73 (1H, q), 7.50 (1H, t),7.64 (1H, d), 8.
12 (1H, dd), 8.19 (1H, d)

【００５４】実施例４第三級ブチル（±）−２−
（３−アミノフェニル）プロピオネート（１−４）：化
合物（１−３）（５．０ｇ）のメタノール（１００ml）
溶液に５％パラジウム−炭素（１．０ｇ、５０％wet）
を加え、１気圧の水素雰囲気中室温で４時間接触還元に
付した。反応液を濾過後、溶媒を減圧下に留去した。残
渣をクロロホルムに溶解し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を減圧下に留去し、４．２ｇの化合物（１−
４）を得た。

【００５５】¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.40 (9H, s), 1.41 (3
H, d), 3.50 (1H, q), 3.63 (2H, brs),6.56 (1H, d),
6.63 (1H, s), 6.69 (1H, d), 7.10 (1H, t)

【００５６】実施例５第三級ブチル（±）−２−メ
トキシ−２−（３−ニトロフェニル）アセテート（１−
５）：化合物（３−１）（０．６６ｇ）及び４−ジメチ
ルアミノピリジン（３８．１mg）の第三級ブチルアルコ
ール（６０ml）溶液に、ジ（第三級）ブチルジカルボ
ネート（１．０２ｇ）を加え、４０℃で３時間撹拌し
た。溶媒を減圧下留去後、残渣をクロロホルムに溶解
し、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽
和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４：１）
で精製し、０．８３ｇの化合物（１−５）を得た。

【００５７】¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.42 (9H, s), 3.47 (3
H, s), 4.75 (1H, s), 7.53-7.57 (1H, m),7.80-7.81
(1H, m), 8.18-8.21 (1H, m), 8.34 (1H, s)

【００５８】実施例６第三級ブチル（±）−２−
（３−アミノフェニル）−２−メトキシアセテート（１
−６）：化合物（１−５）（０．８３ｇ）のエタノール
（１００ml）溶液に５％パラジウム−炭素（０．２５
ｇ、５０％wet）を加え、１気圧の水素雰囲気中室温で
６時間接触還元に付した。反応液を濾過後、溶媒を減圧
下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム／メタノール＝２０：１で溶出）で
精製し、０．４７ｇの化合物（１−６）を得た。

【００５９】¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.41 (9H, s), 3.38 (3
H, s), 3.67 (2H, brs), 4.53(1H,s),6.62-6.65 (1H,
m), 6.77-6.80 (2H, m), 7.10-7.14 (1H, m)

【００６０】式（１）で表される本発明の化合物から最
終目的である化合物（Ａ）を合成する工程を以下に説明
する。

【００６１】

【化８】

【００６２】参考例３Ｎ−（２−ベンジルオキシフェニル) −２−（Ｎ−第三
級ブトキシカルボニルアミノ）アセタミド（８−１）：
２−ベンジルオキシアニリン（６−１）（１６．４
ｇ）, ジメチルアミノピリジン（１１．０ｇ）, 及びＮ
−第三級ブトキシカルボニルグリシン（１４．４ｇ）の
ジクロロメタン溶液に１−エチルー３−（３−ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１６．３ｇ）
を加え室温で１２時間撹拌した。反応液を１Ｎ塩酸、
水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒
を留去し、１１．５ｇの化合物（８−１）を白色粉末と
して得た。

【００６３】mp 80-82℃。¹ H-NMR(CDCl₃)δ:1.41 (9H, s), 3.91 (2H, d), 5.12
(2H, s), 5.18 (1H, brs),6.93-7.03 (3H, m), 7.35-7.
41 (5H, m), 8.37-8.38 (2H, m)

【００６４】参考例４Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−２−［Ｎ−（２−ベンジル
オキシフェニル）−Ｎ−［２−（Ｎ−第三級ブトキシカ
ルボニルアミノ）アセチル］アミノ］アセタミド（１０
−１）：水素化ナトリウム（６０％ inoil）（０．１８
ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ml）に懸濁し、氷冷撹
拌下、化合物（８−１）（１．１ｇ）のテトラヒドロフ
ラン（２０ml）溶液を加え、５５〜６０℃で１．５時間
撹拌した。反応液を冷却し、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル
−２−ブロモアセタミド（１．８ｇ）のテトラヒドロフ
ラン（１０ml）溶液を加え、室温で更に２時間撹拌し
た。不溶物を濾去し、濾液を濃縮後、残渣にクロロホル
ム及び１Ｎ塩酸を加え二層を分離した。有機層を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下溶媒を留去し、１．１ｇの化合物（１０−１）を粉末
として得た。

【００６５】mp 168-170℃。¹ H-NMR(CDCl₃)δ:1.38 (9H, s), 3.27 (3H, s), 3.37
(1H, d), 3.56 (1H, dd),3.80 (1H, dd), 4.78 (1H,
d), 4.95 (1H, d), 5.00 (1H, d),5.38 (1H, brs), 6.9
4-7.00 (2H, m), 7.12 (2H, m),7.21-7.35 (6H, m), 7.
37-7.43 (3H, m), 7.66-7.68 (1H, m)

【００６６】参考例５Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−２−［Ｎ−［２−（Ｎ−第
三級ブトキシカルボニルアミノ）アセチル］−Ｎ−（２
−ヒドロキシフェニル）アミノ］アセタミド（１１−
１）：化合物（１０−１）（４１ｇ）及び５％パラジウ
ム炭素（５０％wet）（８．１５ｇ）を、テトラヒドロ
フラン−エタノール（９００ml：３００ml）の混合液に
懸濁し、１気圧の水素雰囲気中、２時間撹拌した。触媒
を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をクロロホルム
に溶解し、溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧下溶媒を留去し、３２ｇの化合物（１１−１）を得
た。

【００６７】mp 185-188℃。¹ H-NMR(CDCl₃)δ:1.39 (9H, s), 3.30 (1H, d), 3.34
(3H, s), 3.56 (1H, dd),3.80 (1H, dd), 4.74 (1H,
d), 5.19 (1H, brs), 6.81 (1H, m),6.91 (1H, m), 7.0
3 (1H, m),7.23-7.33 (3H, m), 7.42-7.49 (3H, m),10.
6 (1H, s)

【００６８】参考例６Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルフェニル）−２−［２−
［Ｎ−［２−（Ｎ−第三級ブトキシカルボニルアミノ）
アセチル］−Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモ
イルメチル）アミノ］フェノキシ］アセタミド（１３−
１）：化合物（１１−１）（５ｇ）、Ｎ−メチル−Ｎ−
（３−メチルフェニル）−２−ブロモアセタミド（２．
９ｇ）及び無水炭酸カリウム（２．１ｇ）のＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（１００ml）溶液を７０℃で１２時
間撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出
した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メ
タノール＝１００：１で溶出）で精製し、６．９ｇの化
合物（１３−１）を粉末として得た。

【００６９】¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.37 (9H, s), 2.39 (3
H, s), 3.22 (3H, s), 3.27 (3H, s),3.54 (2H, m), 3.
76 (1H, dd), 4.35 (2H, s), 4.74 (1H, d),5.37 (1H,
s), 6.64 (1H, d), 6.94-7.01 (11H, m), 7.70 (1H, d)

【００７０】参考例７Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルフェニル）−２−［２−
［Ｎ−（２−アミノアセチル）−Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ
−フェニルカルバモイルメチル）アミノ］フェノキシ］
アセタミド（１４−１）：化合物（１３−１）（５．０
ｇ）のジクロロメタン（５０ml）溶液に氷冷下、トリフ
ルオロ酢酸（３０ml）を加え、同温で１時間撹拌した。
反応液を減圧下濃縮後、残渣をクロロホルムに溶解し、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒
を留去し、４．１ｇの化合物（１４−１）を粉末として
得た。

【００７１】¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.97 (2H, brs), 2.38
(3H, s), 3.20 (2H, s), 3.22 (3H, s),3.28 (3H, s),
3.46 (1H, d), 4.35 (2H, s), 4.74 (1H, d),6.64 (1H,
d), 6.95-7.02 及び 7.18-7.42 (11H, m), 7.68 (1H,
d)

【００７２】参考例８第三級ブチル２−［３−［３−［Ｎ−［２−［Ｎ−メ
チル−Ｎ−（３−メチルフェニル）カルバモイルメチル
オキシ］フェニル］−Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル
カルバモイルメチル）カルバモイルメチル］ウレイド］
フェニル］アセテート（１６−１）：参考例７の化合物
（１４−１）（３．０ｇ）のテトラヒドロフラン（５０
ml）溶液にＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１．
１２ｇ）を加え、この混合物を室温で１５分間撹拌し
た。反応液を減圧下濃縮後、残渣をクロロホルムに溶解
し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をト
ルエン（５０ml）に溶解した。この溶液に第三級ブチル
２−（３−アミノフェニル）アセテート（２．６ｇ）
を加え、この混合物を２時間加熱還流後、減圧下濃縮、
残渣をクロロホルム及び１Ｎ塩酸に分配した。二層を分
離し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／
メタノール＝５０：１で溶出）で精製した。溶出液を濃
縮し、得られた残渣をジクロロメタン／ジエチルエーテ
ルより結晶化を行い、２．７ｇの化合物（１６−１）を
結晶性粉末として得た。

【００７３】mp 128-130℃。¹ H-NMR(CDCl₃)δ:1.41 (9H, s), 2.39 (3H, s), 3.23
(3H, s), 3.27 (3H, s),3.44 (2H, s), 3.50 (1H, d),
3.94 (2H, d), 4.42 (2H, s),4.68 (1H, d), 5.98 (1H,
brs), 6.60 (1H, d), 6.87 (1H, d),6.95-7.37 (15H,
m), 7.69 (1H, d) MS(m/z): 708(M+1)⁺

【００７４】参考例９２−［３−［３−［Ｎ−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３
−メチルフェニル）カルバモイルメチルオキシ］フェニ
ル］−Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメ
チル）カルバモイルメチル］ウレイド］フェニル］酢酸
（Ａ−１）：化合物（１６−１）（１．５ｇ）のジクロ
ロメタン（２０ml）溶液に氷冷下、トリフルオロ酢酸
（２０ml）を加え、混合物を室温で２時間半撹拌した。
反応液を減圧下濃縮後、残渣をクロロホルムに溶解し、
有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノ
ール＝１５：１で溶出）で精製し、０．８７ｇの表記化
合物（Ａ−１）を粉末として得た。

【００７５】mp 195-199℃。¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ:2.40 (3H, s), 3.21 (3H, s), 3.24
(3H, s), 3.52 (2H, s),3.56-3.60 (2H, m), 3.84 (1
H, dd), 4.56 (3H, brs), 6.34 (1H, brs),6.85 (1H,
d), 6.93 (1H, brs), 7.09-7.51 (14H, m), 7.67 (1H,
d),8.86 (1H, s) MS(m/z): 652(M+1)⁺

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Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次の一般式（１）【化１】〔式中、Ｒ¹は水素原子、アルキル基又はアルコキシル
基を示し、Ｒ²はアミノ基又はニトロ基を示す〕で表わ
される第三級ブチルエステル誘導体又はそれらの光学異
性体。
【請求項２】第三級ブチル２−（３−アミノフェニ
ル）アセテート。
【請求項３】第三級ブチル２−（３−アミノフェニ
ル）プロピオネート又はその光学異性体。
【請求項４】第三級ブチル２−（３−アミノフェニ
ル）−２−メトキシアセテート又はその光学異性体。
【請求項５】第三級ブチル２−（３−ニトロフェニ
ル）アセテート。
【請求項６】第三級ブチル２−（３−ニトロフェニ
ル）プロピオネート又はその光学異性体。
【請求項７】第三級ブチル２−（３−ニトロフェニ
ル）−２−メトキシアセテート又はその光学異性体。