JPH0940577A - トリペプチド、ジペプチドを含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 制癌効果を有する特定のアミノ酸配列を有す
るトリペプチド、ジペプチド或いはその誘導体を含有す
る医薬組成物を提供する。 【解決手段】 Pro-A-B（ただしA=Phe,Lys,Asn,Tyr,Th
r;B=Pro,Trpを示す。）で示されるトリペプチド、また
はそれらの生理的に認められた塩を有効成分として含有
する医薬組成物、C-D-Pro（ただしC=Tyr,Glu,Pro;D=As
n,Ser,Arg,Tyrを示す）で示されるトリペプチド、およ
びGlu-Argで示されるジペプチドまたはそれらの生理的
に認められた塩を有効成分として含有する医薬組成物。 【効果】 本発明の医薬組成物はその有効成分がペプチ
ドであり、生体内でアミノ酸に分解され代謝される。そ
のため、本発明の医薬組成物は生体に投与した場合に副
作用を起こすことが極めて少なく、医薬品として有効で
ある。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は制癌剤として有用な
トリペプチド或はジペプチドを含有する医薬組成物に関
するものである。

【０００２】

【従来の技術】医薬品としてのトリペプチド及びその誘
導体を利用することに関しては、トロンビン活性の阻害
剤の研究が知られている（ジャーナル メディカル ケミ
ストリー: vol.37, p.2122,1994年 同:vol.36,p.300,19
93年）。また、比較的短いペプチド及びその誘導体の医
薬品としての開発研究は、例えば特表平4-502154号公
報、特表平4-502306号公報、特表平4-502308号公報、特
表平4-502309号公報等にみられる。これらの研究では、
そのペプチドのアミノ酸配列にプロリル基が含まれ、配
列の長さはアミノ酸の数が５残基以上である。これらの
ペプチドは腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）から誘導されたＴＮ
Ｆ改良ペプチドとも言えるものである。このように、短
いペプチドを医薬品として利用する研究は幾つかなされ
ていた。短いペプチドは細胞内に取り込まれやすいこと
が十分考えられ、尚且つそれらは生体内で分解されて無
害なアミノ酸となるため、生体への投与に対する副作用
はほとんど生じないものと考えられる。故にそれら短い
ペプチドは癌を始め他の病気の治療薬として将来的に有
望な薬剤となりうると考えられる。しかし、短いペプチ
ドの制癌剤としての利用に関してはこれまで全く知られ
ていなかった。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、癌細胞
の増殖メカニズムを調べていくうちにその重要な代謝経
路を決定しているのは蛋白質−蛋白質相互作用であるこ
とを知るに至った。一般的に、蛋白質と蛋白質との結合
には蛋白質自体の複雑な構造が関与しているものと考え
られているが、プロテアーゼとそのインヒビターとの結
合ドメインの詳細な研究の結果から、蛋白質の結合に関
与しているのは大きな分子量の蛋白質のごく一部の短い
ペプチド鎖であることがわかった。以上のことから癌細
胞の増殖に関与する蛋白質の結合ドメインに相当するペ
プチドを細胞内に共存させれば、該蛋白質と他の蛋白質
との結合を阻止することができ、その結果該蛋白質の機
能を抑制することが可能であるため、その様な短いペプ
チドは制癌剤として有用であると考えられた。本発明の
目的は、制癌効果を有する短いペプチドを提供すること
にあり、さらに具体的には、本発明の目的は特定のアミ
ノ酸配列を有するトリペプチド、ジペプチド或いはそれ
らの誘導体を含有する医薬組成物を提供することにあ
り、本発明の他の目的は特定のアミノ酸配列を有するト
リペプチド、ジペプチド或いはその誘導体の生理的に認
められた塩を含有する医薬組成物を提供することにあ
る。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは有望なトリ
ペプチドのアミノ酸配列として種々の癌遺伝子産物、例
えば K-Ｓam、Yes、Ｒet、Kit、Fms、ErbB、Met、Ｒo
s、Sea、Trk、Src、Fgr、Fyn、Lyn、Lck、Hck、Abl、Ar
g等や、さらにはサークホモロジー(SH)ドメインと呼ば
れる配列を有する癌遺伝子産物のコンセンサス配列を検
索し、結合ドメインに相当するトリペプチド等の研究を
通じて蛋白質の結合に関与する配列を予測した。その結
果、一定のアミノ酸配列を有するトリペプチド等が癌細
胞の増殖を阻害する効果を有することを見いだし、本知
見に基づき本発明を完成するに至った。

【０００５】即ち、本発明はPro-A-B（ただしA=Phe,Ly
s,Asn,Tyr,Thr;B=Pro,Trpを示す。）で示されるトリペ
プチド、またはそれらの生理的に認められた塩を有効成
分として含有する医薬組成物、Thioproline-Thr-Trp（以
下ｔｈｉｏＰｒｏ又はＰ´）で示されるトリペプチド、
またはそれらの生理的に認められた塩を有効成分として
含有する医薬組成物、Glu-Argで示されるジペプチド、ま
たはそれらの生理的に認められた塩を有効成分として含
有する医薬組成物、C-D-Pro（ただしC=Tyr,Glu,Pro;D=A
sn,Ser,Arg,Tyrを示す）で示されるトリペプチド、また
はそれらの生理的に認められた塩を有効成分として含有
する医薬組成物を提供するものである。

【０００６】

【発明の実施の形態】本発明に係わるトリペプチドのア
ミノ酸配列としては例えばPro-Phe-Pro、Pro-Lys-Pro、
Pro-Tyr-Pro、Tyr-Ser-Pro、Glu-Arg-Pro、Pro-Tyr-Trp
などである。 本発明に係わるジペプチドのアミノ酸配
列としては例えばGlu-Argなどである。本発明において
は、上記トリペプチド、ジペプチドのＮ末端のアミノ酸
のアシル化されたもの、Ｃ末端のアミノ酸のアミド化さ
れたもの、および両端が上記のごとく修飾されたものも
利用される。本発明のトリペプチド、ジペプチドのＮ−
アシル化誘導体としてはホルミル基、アセチル基、アリ
ールカルボニル基、芳香族カルボニル基誘導体であり、
Ｃ−アミド化誘導体としてはアミノ基、アルキルアミノ
基、芳香族アミノ基誘導体をあげることができる。本発
明のトリペプチド、ジペプチド及びその誘導体の生理的
に認められた塩としては塩酸、クエン酸、リン酸、酒石
酸、乳酸、酢酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク
酸などがあげられる。

【０００７】本発明に係わるトリペプチド、ジペプチド
及びその誘導体の合成は、例えば日本生化学会編集続生
化学実験講座2 蛋白質の化学（下）に記載のあるように
固相法や液相法のいずれの方法によっても容易に合成す
ることができる。本発明に係わるトリペプチド、ジペプ
チド及びその誘導体の精製は、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー、イオン交換カラムクロマトグラフィー等
通常の方法で行うことができる。溶出液にも限定はなく
水、メタノール、クロロホルム等通常の有機溶媒を用い
ることができる。本発明に係わるトリペプチド、ジペプ
チド及びその誘導体の合成を更に詳しく述べれば、まず
カルボキシル基をベンジル基（Bzl基）で保護した市販
品のアミノ酸とを1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロ
ピル）-カルボジイミド塩酸塩(WSCD HCl)やジシクロヘ
キシルカルボジイミド(DCCD)等の縮合剤を用いて縮合し
ジペプチドを得る。本発明のトリペプチド、ジペプチド
の縮合反応に用いる溶媒としてはN,N-ジメチルホルムア
ミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、アセトニト
リル、1,4-ジオキサン、テトラハイドロフラン(THF)な
らびにこれらの混合物が好適である。トリペプチド、ジ
ペプチドの保護基の除去はトリフルオロメタンスルホン
酸法（ＴＭＳＦＡ法）やパラジウム／炭素を触媒とした
水素接触還元法或は液化フッ化水素（ＨＦ）を用いるこ
とができる。水素接触還元法で用いる溶媒としては一般
的に用いられているもので問題はない。メタノール（以
下MeOHと略記することもある）、酢酸あるいはこれらの
混合物が好適である。各合成ステップにおける反応進行
や純度のチェックには薄層クロマトグラフィー（ＴＬ
Ｃ）の一般的な方法を用いることができる。展開溶媒は
クロロホルム−メタノール系、ｎ−ブタノール−酢酸−
ピリジン−水（４：１：１：２）系を用い、スポットの
確認は臭化水素（ＨＢｒ）−ニンヒドリン法を用いるこ
とができる。

【０００８】本発明の医薬組成物は、以上のようにして
得られたトリペプチド、ジペプチド及びその誘導体、ま
たはそれらの生理的に認められた塩を有効成分として含
有する以外特に制約はないが、化合物の製剤化に際して
通常使用される添加剤を含んでもよい。本発明の医薬組
成物は、優れた活性を有する制癌剤として使用され得
る。適応される癌種は、白血病、骨肉腫、乳癌、卵巣
癌、胃癌、大腸癌、肺癌等である。本発明の医薬組成物
の投与方法は、投与対象の症状により当然異なるが、成
人１人１日あたり０．０１〜１０ｇを１回または数回に
分割して投与する。尚、本発明の医薬組成物の副作用は
通常の使用程度では何等問題がない。

【０００９】制癌効果の判定は種々の癌遺伝子で癌化し
た培養細胞株の培養液に本発明のトリペプチド及びその
誘導体またはこれらの生理的に認められた塩を加え、通
常の条件下に培養することによって細胞の形態、増殖
率、生存率などの変化を観察することができる。例えば
癌細胞の増殖率抑制効果測定には3-［4,5-ジメチルチア
ゾール-2-イル］-2,5ジフェニルテトラゾリウム臭素塩
法（ＭＴＴ法）を用いると便利である。癌細胞株として
は例えばv-Ha-ras、Ki-ras、v-src、c-erbB-2、v-mos、
SV40などの癌遺伝子で癌化したNIH3T3線維芽細胞や3Y1
ラット線維芽細胞などの培養細胞株をあげることができ
る。以下に実施例により本発明を具体的に説明するが、
本発明はこれによって限定されるものではない。

【００１０】

【実施例】

実施例 １ 〔Pro-Phe-Pro(PFP)の合成〕 Boc-Phe 2.7g（10ミリモル）、ProOBzl HCl 2.4g（10ミ
リモル）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt) 1.5
g（11ミリモル）をDMF 30mlに溶解し、氷冷攪拌下にDMF
10mlに懸濁したWSCD HCl 1.7g（11ミリモル）を滴下し
た。トリエチルアミン(TEA) 1.8mlを加え、万能ｐＨ試
験紙でpH7〜8であることを確認した後、室温で終夜攪拌
した。析出した沈澱を濾過して除き、濾液を減圧濃縮し
た後、酢酸エチル(EtOAc) 300mlを加え、4%炭酸水素ナ
トリウム(NaHCO₃)の10%食塩(NaCl)水溶液、10%NaCl水溶
液、0.4Mクエン酸の10%NaCl水溶液、10%NaCl水溶液の順
に洗浄した。EtOAc層に無水硫酸ナトリウム(Na₂SO₄)を
加えて脱水後、溶媒を減圧留去し、残渣をデシケーター
中で減圧乾固した。この乾固物に4N 塩酸/ジオキサン 4
0ml、チオアニソール 4mlを加え、氷冷下2時間反応し
た。これを減圧濃縮した後、ジオキサン 50mlを加え、
濃縮する操作を2回繰り返し、同様にジエチルエーテル
(Et₂O)を加え濃縮する操作を2回繰り返した。これを減
圧乾固した乾固物に、Z-Pro 1.5g（6.2ミリモル）、HOB
t 0.84g（6.8ミリモル）を加え、DMF 30mlに溶解した。
氷冷攪拌下、DMF 10mlに懸濁したWSCD HCl 1.2g（6.8ミ
リモル）を滴下した。TEA 1.6mlでpH7〜8に調製した
後、室温で1.5時間反応させた。さらに4℃で終夜反応さ
せた後、析出した沈澱を濾過して除き、濾液を減圧濃縮
した。EtOAc 300mlを加え、4%NaHCO₃の10%NaCl水溶液、
10%NaCl水溶液、0.4Mクエン酸の10%NaCl水溶液、10%NaC
l水溶液の順に洗浄した。EtOAc層に無水Na₂SO₄を加えて
脱水後、溶媒を減圧留去し、残渣をデシケーター中で減
圧乾固した。乾固物を少量のメタノール(MeOH)に溶解
し、セファデックス LH-20カラム(内径3cm×長さ55cm)
にて分離精製した。同溶媒で溶出し、1フラクションあ
たり5分（約8ml）で分画した。各フラクションについて
ＴＬＣ（キーゼルゲル60F₂₅₄展開溶媒には、クロロホル
ム−MeOHの系を用いた。）で確認後、目的物を含む画分
を集め減圧乾固した。これをMeOH 20ml、酢酸(AcOH) 20
mlの混合液に溶解し、窒素気流下で攪拌した。攪拌を止
め、10% パラジウム/カーボン(Pd/C)（51.60%含水物）
2.0gを加え、水素気流を通じた後、常温常圧で激しく攪
拌して、反応を開始した。水素の吸収が終了したところ
で攪拌を止め、窒素ガスで水素ガスを置換した後、触媒
を濾別した。濾液を減圧濃縮したものに水を加え、もう
一度減圧濃縮した。濃縮物をセファデックス G-10カラ
ム(内径2.6cm×長さ60cm)で分離精製した。水で溶出
し、1フラクションあたり5分（約10ml）で分画した。各
フラクションの純度をＴＬＣ（展開溶媒は、ｎ−ブタノ
ール：酢酸：ピリジン：水＝４：１：１：２（ＢＡＰＷ
系）を用いた。）で確認し(Rf値 0.39)、目的物のスポ
ットを単一に与える画分を集め、減圧乾固した。この乾
固物を15mlの水に溶解し、凍結乾燥し、無色アモルファ
ス状目的物 1.0g を得た。ここまでの通算収率は28%で
あった。元素分析 C₁₉H₂₅N₃O₄ MW.359.43 計算値 C 63.
49、H 7.01、N 11.69。分析値 C 59.41、H 7.42、N 10.
66。

【００１１】実施例 ２ 〔Pro-Phe-ProのN-アセチル化
体(Ac-PFP)の合成〕 実施例１で得られたPro-Phe-Pro 1.2g（3.3ミリモル）
を水10mlに溶解し、これに N-アセチルスクシンイミド
(N-ASI) 1.5g（10ミリモル）を加え、1N 水酸化カリウ
ム水溶液でpHを約7に調製後室温で終夜攪拌した。反応
液を濃縮後、セファデックス G-10カラム(内径2.6cm×
長さ60cm)で分離精製した。各フラクションをＴＬＣで
確認し、濃縮乾固するとＴＬＣで単一スポット（展開溶
媒BAPW系 Rf=0.56）を与える無色アモルファス状目的物
1.2g（収率90%）が得られた。元素分析 C₂₁H₂₇N₃O₅ M
W.401.46 計算値 C 62.83、H 6.78、N 10.47。分析値 C
59.69、H 6.50、N 10.97。

【００１２】実施例 ３ 〔Pro-Phe-ProのC-アミド化体
(PFP NH₂)の合成〕 Boc-Phe 2.3g（8.8ミリモル）、Pro NH₂ 1.0g（8.8ミリ
モル）、HOBt 1.33g（9.8ミリモル）をDMF 30mlに溶解
し、氷冷攪拌下、DMF 10mlに懸濁した WSCD HCl(MW115.
24 36.46) 1.7g（8.8ミリモル）を滴下した。TEA 1.7ml
加え、万能ｐＨ試験紙でpH7〜8であることを確認した
後、4℃で終夜反応させた。反応後、実施例１と同様に
処理し、Boc-Phe-Pro NH₂を無色油状物として得た。こ
れに4N 塩酸/ジオキサン 16ml、チオアニソール 1.5ml
を加え、氷冷下1時間攪拌した。実施例１と同様に処理
し、得られた残渣にZ-Pro 2.0g（7.9ミリモル）、HOBt
1.1g（8.8ミリモル）を加え、DMF 20mlに溶解した。氷
冷攪拌下、DMF 10mlに懸濁したWSCD HCl 1.7g（8.7ミリ
モル）を滴下した。TEA 1.5mlでpH7〜8に調製した後、4
℃で終夜反応させた。反応後、実施例１と同様の処理を
行い、Z-Pro-Phe-Pro NH₂の油状物を得た。実施例１と
同様にセファデックス LH-20カラムで精製し、ＴＬＣで
ほぼ単一スポットを得、続いて水素接触還元法により脱
保護反応後、セファデックス G-10カラムで精製して、E
t₂Oから結晶化させ、無色結晶 0.2g（BAPW系 Rf=0.48）
を得た。ここまでの通算収率は39%であった。元素分析
C₁₉H₂₆N₄O₃ MW.358.44 計算値 C 60.37、H 7.31、N 15.
63。分析値 C 60.48、H 7.38、N 14.55。

【００１３】実施例 ４ 〔Pro-Phe-ProのN-アセチル
化、C-アミド化体(Ac-PFP NH₂)の合成〕 実施例３で得
られたPFP NH₂ 1.0g（2.8ミリモル）に水6mlを加えて溶
解し、実施例２と同様に反応・精製することによって目
的物 0.9g（収率80%）が得られた。これはＴＬＣで単一
スポット（展開溶媒BAPW系 Rf=0.62）を与えた。元素分
析 C₂₁H₂₈N₄O₄ MW.400.25 計算値 C 62.98、H 7.05、N
13.99。分析値 C 58.91、H 6.68、N 13.01。

【００１４】実施例 ５ 〔Pro-Lys-Pro(PKP)の合成〕 Boc-Lys(Cl-Z) t-Bu NH₂ 3.5g（7.1ミリモル）を400ml
のEtOAcに溶解し、0.4Mクエン酸の10%NaCl水溶液、10%N
aCl水溶液の順に洗浄した。EtOAc層に無水Na₂SO₄を加え
て脱水後、溶媒を減圧留去し、アモルファス状の Boc-L
ys(Cl-Z)を得た。これにProOBzl HCl 1.7g（7.1ミリモ
ル）、HOBt 1.0g（7.7ミリモル）とWSCD HCl 1.5g（7.8
ミリモル）を加え実施例１と同様に反応・精製し、Boc-
Lys(Cl-Z)-ProOBzlを得た。得られた乾固物を実施例１
と同様に酸処理してBoc基を除去し、得られた残渣にZ-P
ro 1.7g（6.8ミリモル）、HOBt 1.0g（7.5ミリモル）、
WSCD HCl 1.5g（7.8ミリモル）を加え実施例１と同様に
反応・精製し、油状のZ-Pro-Lyz(Cl-Bzl)-ProOBzlを得
た。更にこれをセファデックス LH-20カラム(内径2.6cm
×長さ60cm) で精製し、ＴＬＣでほぼ単一のスポットを
与えるフラクションを集め、減圧乾固した。これに少量
のEtOAcに溶かしたEt₂Oを加え、冷却することで結晶化
した。結晶を濾取し、真空デシケーター中で減圧乾固
し、無色結晶 2.68gを得た。この結晶をAcOH 36ml、MeO
H 24mlに溶解し、実施例１と同様に水素接触還元法で全
保護基の除去を行った。セファデックス G-10カラム(内
径2.6cm×長さ60cm)で分離精製した。各フラクションを
ＴＬＣ（展開溶媒BAPW系 Rf=0.009）で確認し、目的の
フラクションを集め、濃縮し、さらに凍結乾燥すると無
色アモルファス状目的物 1.4gを得た。ここまでの通算
収率は63%であった。元素分析 C₁₆H₂₈N₄O₄MW.340.42 計
算値 C 56.45、H 8.29、N 16.34。 分析値 C 54.06、H
8.59、N15.27。

【００１５】実施例 ６ 〔Pro-Lys-ProのN-アセチル化
体(Ac-PKP)の合成〕 実施例５で得られたPro-Lys-Proのアモルファス状物 1.
2g(3.8ミリモル)を水10mlに溶解し、溶液をpH7に調整
後、N-ASI 1.6g(11.3 ミリモル）を加え、室温で一晩攪
拌した。反応液を濃縮乾固した後、残渣を少量のクロロ
ホルム（CHCl ₃）に溶解し、CHCl₃:MeOH=10:1の溶液で作
製したシリカゲル C-200カラム(内径2.2cm×長さ33cm)
に層積後、CHCl₃:MeOH=10:1の溶液300mlで、そしてMeOH
のみで溶出させ、約10mlのフラクションに分画し、各フ
ラクションをＴＬＣで確認して、目的物のスポットを与
えるフラクション102から115までを集め、濃縮乾固し
た。これを少量の水に溶解後、凍結乾燥するとＴＬＣで
単一スポット（展開溶媒BAPW系 Rf=0.40）を与える無色
アモルファス状物 1.25g (76%) が得られた。核磁気共
鳴スペクトル(NMR)でシグナルの位置を満足した。1H NM
R(DMSO-d₆,δ) 1.82(3H,s) 2.15(3H,s)。

【００１６】実施例 ７ 〔Pro-Lys-Pro NH₂(PKP NH₂)
の合成〕 Boc-Lys(Z) 3.5g（9.2ミリモル）、Pro NH₂ 1.1g（9.2
ミリモル）、HOBt 1.34g（9.9ミリモル）、WSCD HCl 1.
95g（10ミリモル）とを実施例１と同様に反応・精製
し、目的物 Boc-Lys(Z)-Pro NH₂を無色油状物として得
た。実施例１と同様に処理して得られた残渣にZ-Pro 1.
5g（6.1ミリモル）、HOBt 0.85g（6.3ミリモル）、WSCD
HCl 1.3g（6.8ミリモル）とを加え、実施例１に記載し
た方法と同様に反応し、Z-Pro-Lys-Pro NH₂を油状物と
して得、これを実施例１と同様にセファデックス LH-20
カラムで精製してＴＬＣでほぼ単一のスポットを与える
ものを得た。続いて10%Pd/Cを用いた水素接触還元法に
より脱保護反応後、少量の水に溶解して、セファデック
ス G-10カラムで精製して凍結乾燥すると単一スポット
（展開溶媒BAPW系 Rf=0.17）を与える目的物 1.1gが得
られた。ここまでの通算収率は35%であった。C₁₆H₂₉N₅O
₃ MW 339.44 計算値 C 56.62、H 8.61、N 20.63。分析
値 C 51.56、H 8.83、N 18.63。

【００１７】実施例 ８ 〔Pro-Tyr-Pro(PYP)の合成〕 Boc-Tyr(Bzl) 2.0g（5.3ミリモル）、ProOBzl HCl 1.3g
（5.38ミリモル）、HOBt 0.81g（ 6.0ミリモル）、WSCD
HCl 1.14g（5.9ミリモル）を実施例１と同様に反応さ
せ、目的物 Boc-Tyr(Bzl)-ProOBzlを得た。この乾固物
に実施例１と同様に酸処理してBoc基を除去し、得られ
た残渣に Z-Pro 1.3g（5.1ミリモル）、HOBt 0.76g（5.
6ミリモル）、WSCD HCl 1.1g（5.6ミリモル）を滴下
し、実施例１と同様に反応させた後、セファデックス L
H-20カラム(内径2.6cm×長さ60cm)で分離精製した。減
圧濃縮した後、これを少量のEtOAc に溶解し、Et₂Oを加
え、冷却することで結晶化した。結晶を濾取し、減圧乾
固して2.68gを得た。この結晶を水素接触還元法により
脱保護したのち、セファデックス G-10 カラムで精製し
た。濃縮後、少量のMeOHに溶解し、Et₂Oを添加して結晶
化させ、冷却後結晶を濾集し、乾燥すると1.16gが得ら
れた。ここまでの通算収率は55%であった。このものは
ＴＬＣで単一スポット（展開溶媒BAPW系 Rf=0.32)を与
えた。元素分析 C₁₉H₂₅N₃O₅ MW375.43 計算値 C 60.7
9、H 6.71、N 11.19。分析値 C57.54、H 6.94、N 10.1
9。

【００１８】実施例 ９ 〔Pro-Tyr-ProのN-アセチル化
体(Ac-PYP)の合成〕 実施例８で得られたPro-Tyr-Pro 1g（2.6ミリモル）にN
-ASI 1.1g（8ミリモル）を加え、実施例２と同様に反応
させ、反応液をクロロホルム 20mlで抽出する操作を5回
繰り返した。クロロホルム層をNa₂SO₄で脱水後減圧乾固
した。これを少量の水に溶解し、凍結乾燥し、ＴＬＣで
単一スポット（展開溶媒BAPW系 Rf=0.51）を与える無色
アモルファス状物 0.68g（収率61%）を得た。元素分析
C₂₁H ₂₇N₃O₆ MW417.46 計算値 C 60.42、H 6.52、N 10.0
7。分析値 C 54.52、H 6.58、N 11.04。

【００１９】実施例 １０ 〔Pro-Tyr-Pro NH₂(PYP N
H₂)の合成〕 Boc-Tyr(Bzl) 3.25g（8.8ミリモル）、Pro NH₂ 1.0g
（8.8ミリモル）、HOBt1.2g（8.9ミリモル）にWSCD HCl
1.7g （9.0ミリモル）を加え、実施例１と同様に反応
・精製し、Boc-Tyr(Bzl)-Pro NH₂を無色油状物として得
た。得られた乾固物を実施例１と同様に酸処理してBoc
基を除去し、溶媒を減圧濃縮してEt₂Oを加え結晶を析出
させた。この結晶を濾取し、真空デシケーター中で減圧
乾固した。乾固した結晶にZ-Pro 2.0g（7.9ミリモ
ル）、HOBt 1.2g（8.9ミリモル）を加え、WSCD HCl 1.7
g（9.0ミリモル）を滴下し、実施例１と同様に反応・精
製し、油状物を得た。これを少量のメタノールに溶解
し、セファデックス LH-20カラム(内径2.6cm×長さ60c
m)にかけ、同溶媒で溶出した。目的のフラクションをＴ
ＬＣにて探し、1つに集めた後、減圧乾固し、アモルフ
ァス状目的物 4.9gを得た。これを水素接触還元法によ
る脱保護反応を行なった後、セファデックス G-10カラ
ムで精製後凍結乾燥し、ＴＬＣで単一スポット（展開溶
媒BAPW系 Rf=0.42）を与える無色アモルファス状目的物
2.9gを得た。ここまでの通算収率は87%であった。元素
分析 C₁₉H₂₆N₄O₄ MW 377.44計算値 C 60.95、H 7.60、N
14.96。分析値 C 56.07、H 7.19、N 13.84。

【００２０】実施例 １１ 〔Pro-Tyr-ProのN-アセチル
化、C-アミド化体(Ac-PYP NH₂)の合成〕 実施例１０で得られたPYP NH₂ 1.0g（2.6ミリモル）にN
-ASI 1.0g（7ミリモル）を加え、実施例２と同様に反応
・精製して、ＴＬＣでほぼ単一スポット（展開溶媒BAPW
系 Rf=0.61）を与えるフラクションを集め、濃縮し凍結
乾燥すると無色アモルファス状目的物 1.05gが得られ
た。ここまでの収率は96%であった。元素分析 C₂₁H₂₈N₄
O₅ MW 416.48 計算値 C 60.56、H 6.78、N 13.45。分
析値 C 55.11、H 6.01、N 13.09

【００２１】実施例 １２ 〔Tyr-Ser-Pro(YSP)の合
成〕 Boc-Ser(Bzl) 2.0g（6.8ミリモル）、ProOBzl HCl 1.6g
（6.8ミリモル）、HOBt 1.0g（7.5ミリモル）をDMF 20m
lに溶解し、氷冷下攪拌しながら、DMF 10mlに懸濁したW
SCD HCl 1.4g（7.3ミリモル）に加え、実施例１に記載
した方法と同様に反応させてBoc-Ser(Bzl)-ProOBzlを得
た。実施例１に記載した方法と同様に酸処理による脱Bo
c基反応を行い、得られた残渣にZ-Tyr(Bzl) 2.6g（6.3
ミリモル）、HOBt 0.85g（6.3ミリモル）を加え、WSCD
HCl 1.3g（6.8ミリモル）を滴下し、実施例１と同様に
反応させ、得られた残渣を少量のMeOHに溶かし、セファ
デックス LH-20カラムで精製した。目的のフラクション
をＴＬＣにて探し、集め減圧乾固した。これをEtOAc 50
mlに溶解した後、250mlのEt₂Oを加え、冷蔵庫に放置す
ることで結晶化した。結晶を濾取し、減圧乾固した (2.
40g)。この結晶を水素接触還元法による脱保護反応を行
なった。セファデックス G-10カラムで精製し、凍結乾
燥するとＴＬＣで単一スポット（展開溶媒BAPW系 Rf=0.
30 ）を与える無色アモルファス状目的物 1.70gが得ら
れた。ここまでの通算収率は68%であった。元素分析 C
₁₇H₂₃N₃O₆ MW 365.38 計算値 C 56.03、H 6.63、N 15.3
7。 分析値 C 55.91、H 6.81、N 13.82。

【００２２】実施例 １３ 〔Tyr-Ser-ProのN-アセチル
化体(Ac-YSP)の合成〕 実施例１２で得られたYSP 1.0g（YSP 2.7ミリモル）にN
-ASI 1.1g（8ミリモル）を加え室温で2時間反応させた
(pH約8)。反応液を濃縮後、セファデックス G-10カラム
で精製し、ＴＬＣで単一のスポット（展開溶媒BAPW系 R
f=0.44）を与える目的物 0.6gが得られた。ここまでの
通算収率は54%であった。元素分析 C₁₉H₂₅N₃O₇ MW 407.
41 計算値 C 56.01、H 6.18、N 10.31。 分析値 C 54.9
5、H 5.37、N 10.11。

【００２３】実施例 １４ 〔Tyr-Ser-Pro NH₂(YSP N
H₂)の合成〕 Boc-Ser(Bzl) 2.6g（8.8ミリモル）、Pro NH₂ 1.0g
（8.8ミリモル）、HOBt1.30g （9.7ミリモル）にWSCD H
Cl 2.0g（10ミリモル）を加え、実施例１と同様に反応
させ、Boc-Ser(Bzl)-Pro NH₂を油状物として得た。この
油状物を実施例１に記載した方法と同様に酸処理し、溶
媒を濃縮した後、Et₂Oを加え、デカンテーションにて沈
澱を得た。これを減圧乾固し、Z-Tyr(Bzl) 3.2g（7.9ミ
リモル）、HOBt 1.2g (8.7ミリモル）を加え、DMFに懸
濁したWSCD HCl 1.7g（8.8ミリモル）を滴下した。溶媒
を濃縮後、少量のEtOAcに溶解し、Et₂Oを加え、冷却す
ることで結晶化した。結晶を濾取し、減圧乾燥すると、
3.25g得られた。この結晶を水素接触還元法にて脱保護
反応を行い、セファデックスG-10カラムで精製しＴＬＣ
でほぼ単一のスポット（展開溶媒BAPW系 Rf=0.44）を与
える目的物のフラクションを集め濃縮し、凍結乾燥する
と、無色アモルファス状物 1.7gが得られた。ここまで
の通算収率は53%であった。元素分析 C₁₇H₂₄N₄O ₅ MW 36
4.39 計算値 C 56.03、H 6.63、N 15.37。 分析値 C 5
3.91、H 6.71、N13.82。

【００２４】実施例 １５ 〔Tyr-Ser-ProのN-アセチル
化、C-アミド化体(Ac-YSP NH₂)の合成〕 実施例１４で得られたYSP NH₂ 0.8g（2.2ミリモル）
に、N-ASI 1.0g（7ミリモル）を加え、実施例２に記載
した方法と同様に反応させ処理し、乾固物を得た。しか
しこれには、縮合剤由来物の混入が推定されたので、少
量の水に溶解し、EtOAc 10mlで5回抽出を繰り返し水層
を凍結乾燥すると無色アモルファス状物0.87g（収率 95
%）が得られた。このものはＴＬＣで単一スポット（展
開溶媒BAPW系Rf=0.56）を与えた。

【００２５】実施例 １６ 〔Glu-Arg-Pro(ERP)の合
成〕 Boc-Arg(NO₂) 1/2AcOEt 1/4H₂O 3.7g（10ミリモル）、P
roOBzl HCl 2.4g（10ミリモル）、HOBt 1.5g（11ミリモ
ル）にWSCD HCl 2.1g（11.0ミリモル）を加え、実施例
１と同様に反応させて処理し、Boc-Arg(NO₂)-ProOBzlを
油状物として得た。得られた油状物を実施例１と同様に
酸処理した。得られた油状物にZ-Glu(Bzl)1.7g（5.0ミ
リモル）、HOBt 0.75g（5.7ミリモル）、WSCD HCl 1.1g
（5.5ミリモル）を滴下し、実施例１と同様に反応し
た。得られた残渣を少量のEtOAcに溶解した後、Et₂Oを
加え、冷却すると結晶化した。結晶を濾取し、減圧乾固
し2.3gの結晶を得た。この結晶を水素接触還元法で全保
護器の除去反応を行ない、得られた残渣をセファデック
ス G-10カラムで精製して、ＴＬＣで単一のスポット
（展開溶媒BAPW系 Rf=0.007）を与えるフラクションを
集め、濃縮し、凍結乾燥して無色アモルファス状目的物
1.3gを得た。ここまでの通算収率は32%であった。元素
分析 C₁₆H₂₈N₆O₆ MW 400.44 計算値 C 47.99、H 7.05、
N 20.99。分析値 C 45.84、H 7.55、N 19.52。

【００２６】実施例 １７ 〔Glu-Arg-ProのN-アセチル
化体(Ac-ERP)の合成〕 実施例１６で得られた ERP 1.1g（2.7ミリモル）に、N-
ASI 1.1g（7.1ミリモル）を加え、一晩室温で攪拌し
た。反応液を濃縮後、セファデックス G-10 カラムで精
製し、各フラクションを集め濃縮し、凍結乾燥して無色
アモルファス状目的物 0.80gが得られた。ここまでの通
算収率は67%であった。このものはＴＬＣで単一スポッ
ト（展開溶媒BAPW系 Rf=0.16）を与えた。元素分析 C₁₈
H₃₀N₆O₇MW442.47 計算値 C48.86、H6.83、N18.99。分析
値 C45.89、H7.03、N18.07。

【００２７】実施例 １８ 〔Glu-Arg-ProのC-アミド化
体(ERP NH₂)の合成〕 Boc-Arg(NO₂) 1/2AcOEt 1/4H₂O 3.7g（10.0ミリモ
ル）、ProOBzl HCl 2.4g（10ミリモル）、HOBt 1.49g
（11ミリモル）にWSCD HCl 2.1g（11ミリモル）を加
え、実施例１と同様に反応し、EtOAcの代わりにクロロ
ホルムを用いて処理した。クロロホルム層を減圧濃縮し
た残渣に、EtOAcを加えると白濁した。さらにEt₂Oを加
えて4℃で一晩放置して得られたガム状沈澱物をデカン
テーションして得、減圧乾固した。得られた乾固物を実
施例１と同様に酸処理してBoc基を除去し、反応中生じ
た沈澱物をデカンテーションで得、減圧乾固した。これ
にZ-Glu(Bzl) 1.7g（5.0ミリモル）、HOBt 0.75g（5.5
ミリモル）を加えWSCD HCl 1.1g（5.7ミリモル）を滴下
し、実施例１と同様に反応し、処理をした後、カラムで
精製して無色油状物を得た。この油状物を水素接触還元
法で全保護基の除去反応を行なった後、セファデックス
G-10カラムで精製して、ＴＬＣでほぼ単一スポット
（展開溶媒BAPW系 Rf=0.21）のフラクションを集め結晶
性残渣を得た。これに冷MeOHを加えて結晶をほぐし濾集
すると0.2gが得られた。ここまでの通算収率は6%であっ
た。元素分析C₁₆H₂₉N₇O₅ MW399.45 計算値 C 48.11、H
7.32、N 24.55。分析値 C 46.61、H6.92、N22.34。

【００２８】実施例 １９ 〔Pro-Thr-Trp(PTW)の合
成〕 Boc-ThrOSu 3.7g（12ミリモル）、TrpOBzl HCl 3.8g（1
2ミリモル）のDMF溶液に、氷冷攪拌下、TEAを加えて、p
H7〜8であることを確認後、一晩反応させた。実施例１
と同様に後処理して、Boc-Thr-TrpOBzlを油状物として
得た。続いて実施例１と同様に酸処理して、Boc基を除
去し得られた残渣にZ-Pro 2.8g（11ミリモル）を加え、
DCCD 2.5g（12ミリモル）のDMF 10ml溶液を滴下し、4℃
で一晩反応させた。沈澱物を濾別後、濾液を減圧濃縮
し、実施例１と同様に処理してアモルファス状物 4.21g
が得られた。このうち2gを水素接触還元法で保護基を除
去し、得られた残渣を少量の水に溶解し、セファデック
ス G-10カラムで精製して、ＴＬＣでほぼ単一スポット
（展開溶媒BAPW系 Rf=0.33）を与えるフラクションを集
め減圧乾固した。残渣に少量のMeOHを加えて、結晶化さ
せ、冷却後、結晶を濾取し乾燥し1.40gを得た。ここま
での通算収率は30%であった。元素分析 C₂₀H₂₅N₄O₅ MW
402.22 計算値 C 59.69、H 6.51、N 13.91。分析値 C 5
5.90、H 6.41、N 12.75。

【００２９】実施例 ２０ 〔Pro-Thr-Trp NH₂(PTW N
H₂)の合成〕 Boc-ThrOSu 6.0g（19ミリモル）をDMF 50mlに溶解し、T
rp NH₂塩酸塩 4.6g（19ミリモル）とHOBt 2.9g（21ミリ
モル）とを粉末のまま加え攪拌溶解した。氷冷攪拌下に
TEAを添加し、pH7〜8であることを確認後 WSCD HCl 4.1
g（21ミリモル)の DMF 10ml溶液を加え、4℃で一晩反応
させた。沈殿物を濾去し、濾液を減圧濃縮後 EtOAc 500
mlを加えて、実施例１と同様に処理することによって目
的物Boc-Thr-Trp NH₂を無色油状物として8.3g(87%)を得
た。これを実施例１と同様に反応させ処理して油状物
7.2g（16ミリモル,98%）を得た。続いてこれに Z-Pro
4.1g（16ミリモル）、HOBt 2.5g(18ミリモル）、WSCD H
Cl 3.5g（18ミリモル）を加え、実施例１と同様に反応
させ処理して、Z-Pro-Thr-Trp NH₂をアモルファス状物
として7.3g(70%)を得た。このアモルファス状物 2.5gに
10% Pd/C 1gを加えて実施例１と同様に反応・処理後、
脱保護反応を行った。得られたものを少量の水に溶解し
てセファデックス G-10カラムで精製し、凍結乾燥する
と、単一スポット（展開溶媒BAPW系 Rf=0.47）からなる
目的物 1.0gが得られた。元素分析 C₂₀H₂₇N₅O₄ MW.401.
33 計算値 C 59.80、H 6.78、N 17.46。 分析値 C 57.6
3、H 6.94、N 16.27。

【００３０】実施例 ２１ 〔Pro-Thr-Trp NH₂のN-アセ
チル化体(Ac-PTW NH₂)の合成〕 実施例２０で得られたPTW NH₂ 0.95g（2.4ミリモル）に
N-ASI 0.9g（6ミリモル）を加え、室温で一晩反応させ
たのち、減圧下に濃縮乾固した。少量のクロロホルムに
溶かし、クロロホルム：メタノール＝３０：１の混液で
作製したシリカゲル C-200（和光純薬製）カラム(内径
2.6cm×長さ45cm)に層積し、クロロホルム：メタノール
＝３０：１混液 400ml、１０：１混液 300ml、メタノー
ルのみ500mlで溶出させ、各フラクション（約10ml）を
ＴＬＣでチェック後、フラクション72から75までを集め
た。濃縮乾固後、残渣を少量の水に溶解し凍結乾燥する
と無色アモルファス状物 0.8gが得られた。ここまでの
通算収率は75%であた。このものはＴＬＣで単一スポッ
ト(展開溶媒BAPW系 Rf=0.64)を与えた。元素分析 C ₂₂H
₂₉N₅O₃ MW443.50 計算値 C 59.58、H 6.59、N 15.79。
分析値 C 56.98、H 6.54、N 15.34。3gが得られた。

【００３１】実施例 ２２ 〔thioPro-Thr-Trp(P'T
W)の合成〕 Boc-ThrOSu 3.7g（12ミリモル），TrpOBzl HCl 3.8g（1
2ミリモル）のDMF溶液に、氷冷攪拌下、TEAを加えて、p
H7-8であることを確認後、一晩反応させた。実施例１と
同様に後処理して、Boc-Thr-TrpOBzlを油状物として得
た。続いて実施例１と同様に酸処理してBoc基を除去
し、得られた残渣にBoc-thioPro2.8g（12ミリモル）を
加え、HOBt 1.784g（13.2ミリモル）、WSCD HCl 2.53g
（13.2ミリモル）のDMF 10ml溶液を滴下し、４℃で一晩
反応させた。沈澱物を濾別後、濾液を減圧濃縮し、実施
例１と同様に処理してアモルファス状物 6.3gが得られ
た。カップリングにより得られたBoc-thioPro-Thr-TrpO
Bzl 6.3gのHFによる保護基の切断は以下の通りに行っ
た。Boc-thioPro-Thr-TrpOBzl 6.3gを10等分して、それ
ぞれHFにより切断した。即ち、Boc-thioPro-Thr-TrpOBz
lを反応容器に採り、チオアニソール 11mlを加えて室温
に１時間置いた。反応容器をドライアイス−アセトン浴
で冷却下、HF 100mlを導入、０℃で１時間攪拌しながら
反応させた。水流アスピレーターでHFを減圧除去し、更
に真空ポンプにて乾燥させた。得られた残渣を10％酢酸
水溶液100mlにて溶解し、50mlのジエチルエーテルで２
回洗浄し、残存するチオアニソールを除去した。酢酸水
溶液画分を中和して、濃縮乾固させたもの3.2gを少量の
クロロホルム−メタノール混液（５：１）に溶解し、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的
物を得た。収量0.6g。TLC（BAPＷ系Rf＝0.62）は単一の
スポットを与えた。元素分析 C₁₉H₂₅N₄O₅S MW420.53
計算値 C 54.22,H 5.99, N 13.35。分析値 C 55.90,H
6.41,N 12.75。

【００３２】実施例 ２３ 〔D-Pro-Thr-Trp NH₂(D-
PTW NH₂: ProはＤ体)の合成〕 Boc-ThrOSu 3.7g（12ミリモル），TrpOBzl HCl 3.8g（1
2ミリモル）のDMF溶液に、氷冷攪拌下、TEAを加えて、p
H7-8であることを確認後、一晩反応させた。実施例１と
同様に後処理して、Boc-Thr-TrpOBzlを油状物として得
た。続いて実施例１と同様に酸処理して、Boc基を除去
し、得られた残渣にZ-D-Pro 2.8g（11ミリモル）を加
え、DCCD 2.5g（12ミリモル）のDMF 10ml溶液を滴下
し、４℃で一晩反応させた。沈澱物を濾別後、濾液を減
圧濃縮し、実施例１と同様に処理してアモルファス状物
4.21gが得られた。このうち ２ｇを接触還元法で保護
基を除去し、得られた残さを少量の水に溶解し、セファ
デックスG-10カラムで精製して、TLCでほぼ単一スポッ
トを与えるフラクションを集め減圧乾固した。残渣に少
量のMeOHを加えて、結晶化させ、冷却後、結晶を濾取し
乾燥し1.40g（通算収率30％）を得た（BAPW系 Rf＝0.3
3）。元素分析 C₂₀H₂₅N₄O₅ MW 402.22 計算値 C 59.69,
H 6.51,N 13.91。分析値 C55.90,H 6.41,N 12.75。

【００３３】実施例 ２４ 〔Glu-D-Arg(E-D-R: Arg
はＤ体)の合成〕 Z-Glu(Bzl)OH 3.4g（10ミリモル）、D-Arg(NO₂)OBzl To
s 4.82g（10ミリモル）、HOBt 1.5g（11ミリモル）をDM
F 100mlに溶解、氷冷下、WSCD HCl 2.1g（11ミリモル）
を加え、実施例１と同様に反応させ、後処理を行って、
Z-Glu(Bzl)-D-Arg(NO₂)OBzlの油状物5.3g（８ミリモ
ル）を得た。この油状物を接触還元法にて脱保護反応を
行い、セファデックスG-10カラムで精製し、TLCでほぼ
単一のスポットを与える目的物のフラクションを集め、
濃縮、凍結乾燥を行った。無色アモルファス状物として
1.82g（６ミリモル）を得た（TLC: BAPW系 Rf＝0.5
8）。元素分析 C₁₁H₂₁N₅O₅、MW 303.33 計算値 C 43.5
2, H 6.92, N 23.14。 分析値 C 42.98, H 6.88, N 2
2.76

【００３４】試験例 １ 〔フォーカス形成阻害試験〕 8穴ラブテックチャンバー（スライドグラスサイズ）に
癌原遺伝子erbB-2で形質転換したNIH3T3細胞を入れ、1
穴をコントロールとして残し、7穴にサンプルを添加
し、37℃の5%炭酸ガスインキュベーターで培養し、24時
間毎に5日間光学顕微鏡で細胞増殖状態（フォーカス
数）を観察し、毎回写真撮影した（サンプル最終濃度 2
50μg/ml）その結果の一部を表１（表１）に示す。

【００３５】

【表１】

【００３６】試験例 ２ 〔MTT測定法〕 10%牛血清を含むDME培地に種々の癌遺伝子で癌化したNI
H3T3細胞を5×10⁴細胞/mlとなるように懸濁しその100μ
lを96穴平底プレートの各ウェルに分注した。このうち3
ウェルには同量の培養液のみを加え、陰性コントロール
とした。このプレートを37℃、5%炭酸ガスインキュベー
ター中で一晩培養後880μg/mlの濃度に水や例えばアセ
トン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
アルコールなどの有機溶媒で調製した本発明のトリペプ
チド及びその誘導体溶液10μlを各ウェルに添加した
（終濃度80μg/ml）。これを37℃、5%炭酸ガスインキュ
ベーター中で2時間培養後5mg/ml濃度のMTT、PBS(-)溶液
10μlを全ウェルに添加し37℃、5%炭酸ガスインキュベ
ーター内で2時間培養した。プレートホルダーを装着し
た冷却低速遠心機を用いて各プレートを3000rpm、15分
間遠心した。プレートを遠心機から取り出し、各ウェル
の上清を吸引して取り除き、150μlのDMSOを添加してミ
キサーで攪拌後、イムノリーダーにかけて540nmにおけ
る吸光度を測定した（比色定量）。その結果の一部を表
２（表２）に示す。表２中F25、PH1、S59、erbB-2、v-s
rc、v-mos、SV-40はそれぞれc-H-ras癌原遺伝子、v-H-r
as癌原遺伝子、K-H-ras癌原遺伝子、erbB-2癌原遺伝
子、v-src癌原遺伝子、v-mos癌原遺伝子、SV-40癌原遺伝
子で癌化したNIH3T3細胞であることを示す。

【００３７】

【表２】

【００３８】

【発明の効果】本発明によりトリペプチドを含有する全
く新規な医薬組成物が提供される。本発明の医薬組成物
はその有効成分がペプチドであり、その物は生体内でア
ミノ酸に分解され代謝される。そのため、本発明の医薬
組成物は生体に投与した場合に副作用を起こす危険性が
極めて少なく、医薬品として有効である。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 Pro-A-B（ただしA=Phe,Lys,Asn,Tyr,Th
   r;B=Pro,Trpを示す。）で示されるトリペプチド、また
   はそれらの生理的に認められた塩を有効成分として含有
   する医薬組成物。
2. 【請求項２】 C-D-Pro（ただしC=Tyr,Glu,Pro;D=Asn,S
   er,Arg,Tyrを示す）で示されるトリペプチド、またはそ
   れらの生理的に認められた塩を有効成分として含有する
   医薬組成物。
3. 【請求項３】 Thioproline-Thr-Trpで示されるトリペ
   プチド、またはそれらの生理的に認められた塩を有効成
   分として含有する医薬組成物。
4. 【請求項４】 Glu-Argで示されるジペプチド、または
   それらの生理的に認められた塩を有効成分として含有す
   る医薬組成物。
5. 【請求項５】 トリペプチドのＮ末端がアシル化された
   誘導体、またはそれらの生理的に認められた塩であるこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第１項〜４項の何れか１
   項に記載の医薬組成物。
6. 【請求項６】 トリペプチドのＣ末端がアミド化された
   誘導体、またはそれらの生理的に認められた塩であるこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第１項〜４項の何れか１
   項に記載の医薬組成物。
7. 【請求項７】 制癌剤であるところの特許請求の範囲第
   １〜６項に記載の医薬組成物。