JPH0940607A - 新規芳香族化合物、その製造方法、製造の中間体および前記化合物を含有する苦痛緩和治療用医薬組成物 - Google Patents

新規芳香族化合物、その製造方法、製造の中間体および前記化合物を含有する苦痛緩和治療用医薬組成物

Info

Publication number
JPH0940607A
JPH0940607A JP8173990A JP17399096A JPH0940607A JP H0940607 A JPH0940607 A JP H0940607A JP 8173990 A JP8173990 A JP 8173990A JP 17399096 A JP17399096 A JP 17399096A JP H0940607 A JPH0940607 A JP H0940607A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
iii
cycloalkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP8173990A
Other languages
English (en)
Inventor
Gloria Anne Breault
アン ブリュールト グローリア
John Oldfield
オールドフィールド ジョン
Howard Tucker
タッカー ハワード
Peter Warner
ウォーナー ピーター
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Syngenta Ltd
Original Assignee
Zeneca Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9513923.4A external-priority patent/GB9513923D0/en
Priority claimed from GBGB9513927.5A external-priority patent/GB9513927D0/en
Priority claimed from GBGB9513902.8A external-priority patent/GB9513902D0/en
Priority claimed from GBGB9513900.2A external-priority patent/GB9513900D0/en
Priority claimed from GBGB9513924.2A external-priority patent/GB9513924D0/en
Priority claimed from GBGB9513903.6A external-priority patent/GB9513903D0/en
Application filed by Zeneca Ltd filed Critical Zeneca Ltd
Publication of JPH0940607A publication Critical patent/JPH0940607A/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/60—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in meta- or para- positions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/65—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/68—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/69—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/33—Polycyclic acids
    • C07C63/331—Polycyclic acids with all carboxyl groups bound to non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/105—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 苦痛の緩和に有効な医薬組成物のための化合
物を提供する。 【解決手段】 前記化合物は、一般式（ＸＸＩ）で代表
される新規の芳香族化合物である。 〔式中、ＸはＣＨまたはＮを表し；Ｒ１は水素原子また
はブロム原子を表し；Ｒ２はｎ−プロピル、２−ヒドロ
キシエチルまたは３−ピリジルメチルを表す〕 【効果】 式（ＸＸＩ）の化合物はＥ型プロスタグラン
ジンの苦痛増強作用のアンタゴニストであり、例えばリ
ューマチ性関節炎および骨関節炎のような炎症性の病気
に伴う苦痛を緩和するために重要である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規の芳香族化合
物、および有効な薬理学的特性を有するその製薬学的に
認容される塩に関する。更に詳しくは本発明の化合物は
Ｅ型プロスタグランジンの苦痛増強作用の拮抗薬であ
る。本発明は更に芳香族化合物およびその製薬学的に認
容される塩の製造方法、これらを含有する新規の医薬組
成物および苦痛緩和への前記化合物の使用に関する。
【０００２】本発明の化合物は、関節の病気（リューマ
チ性関節炎および骨関節炎のような）と結合した苦痛、
手術後の苦痛、出産後の苦痛、歯の病気（虫歯および歯
肉炎のような）と結合した苦痛、やけど（日焼けを含
む）と結合した苦痛のような苦痛の治療、骨の病気（骨
粗鬆症、悪性の高カルシウム血症およびパージェット病
のような）の治療、スポーツによる傷害および捻挫およ
びＥ型プロスタグランジンが完全にまたは一部分異常生
理学的役割を担うすべてのほかの苦痛な病気と結合した
苦痛の治療に有効である。
【０００３】
【従来の技術】非ステロイド系の抗炎症性薬剤（ＮＳＡ
ＩＤＳ）および鎮静剤は苦痛緩和の薬剤の主な種類であ
る。しかしながら両者とも好ましくない副作用を有す
る。 ＮＳＡＩＤＳは消化管の炎症を引き起こすことが
知られており、鎮静剤は耽溺性であることが知られてい
る。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、前記
の欠点を有しない化合物を見出すことであった。
【０００５】
【課題を解決するための手段】ある種の化合物がＮＳＡ
ＩＤＳおよび鎮痛剤と構造的に異なり、苦痛の緩和に有
効であることが判明した。
【０００６】本発明の化合物は抗炎症性、解熱性および
抗下痢特性を有してもよく、プロスタグランジンＥ
2（ＰＧＥ2）が完全にまたは一部分異常生理学的役割を
担うほかの病気に有効でもあってもよい。
【０００７】本発明により、式Ｉ：
【０００８】
【化２４】
【０００９】の化合物および化学的に可能な場合はＮＲ
2を有するＮ酸化物および化学的に可能な場合は硫黄原
子を含有する環のＳ酸化物および製薬学的に認容される
塩およびその生体内で加水分解可能なエステルおよびア
ミドが提供され、ただし４−［４−アセチル−２−ベン
ジル−３−ヒドロキシフェノキシメチル］−３−メトキ
シ安息香酸は除かれ、上記式中、Ａは置換されていても
よい、少なくとも２個の隣接する環炭素原子を有するフ
ェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニ
ル、ピリミジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリ
ル、チアジアゾリルまたは以下の式の双環系を表し、
【００１０】
【化２５】
【００１１】式中のＥは窒素原子またはＣＨを表し、Ｆ
は窒素原子またはＣＨを表し、Ｇは硫黄原子または酸素
原子を表し、かつＨは窒素原子またはＣＨを表し、ただ
し−Ｚ−Ｂ−Ｒ1および−Ｘ−Ｄ結合基は環炭素原子上
に互いに１,２関係に位置し、−Ｘ−結合基に対してオ
ルトに（従ってＺ結合基に対して３位に）位置する環炭
素原子は非置換であり、Ｂは置換されていてもよい、フ
ェニル、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、チエニ
ル、チアジアゾリル、イソキサゾール、ピラゾール、フ
リル、ピロリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジ
ニル、ピリミジル、ピリドン、ピリミドン、ピラジノン
またはピリダジノンを表し、Ｄは置換されていてもよ
い、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニ
ル、ピロリル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラ
ゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、
イソキサゾリルまたはフェニルを表し、Ｒ1は環Ｂ上に
６員環の−Ｚ−結合基と１,３または１,４関係におよび
５員環の−Ｚ−結合基と１,３関係に位置し、カルボキ
シ、カルボキシＣ1〜Ｃ3−アルキル、テトラゾリル、テ
トラゾリルＣ1〜Ｃ3−アルキル、テトロン酸、ヒドロキ
サム酸、スルホン酸を表し、またはＲ1は−ＳＯ2ＮＨＲ
ｅの基を表し、式中のＲｅは水素原子またはＣ1〜Ｃ6−
アルキルを表すか、またはＲ1は以下の式（ＩＩＡ）、
（ＩＩＢ）または（ＩＩＣ）の基を表し、
【００１２】
【化２６】
【００１３】式中のＸ″はＣＨまたは窒素原子を表し、
Ｙは酸素原子または硫黄原子を表し、Ｙ′は酸素原子ま
たはＮＨを表し、ＺはＣＨ2、ＮＨまたは酸素原子を表
し、ただし１個以下の環酸素原子が存在し、少なくとも
２個の環ヘテロ原子が存在し、またはＲ1は式−ＣＯＮ
ＲａＲａ 1または−Ｃ1〜Ｃ3−アルキルＣＯＮＲａＲａ 1
の基を表し、式中のＲａは水素原子、Ｃ1〜Ｃ6−アルキ
ル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロア
ルキルＣ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ5〜Ｃ7−シクロアルケニ
ルまたはＣ5〜Ｃ7−シクロアルケニルＣ1〜Ｃ3−アルキ
ルを表し、Ｒａ 1は水素原子、ヒドロキシまたは置換さ
れていてもよい、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、Ｃ2〜Ｃ10−ア
ルケニル、Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロ
アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルＣ1〜Ｃ6−アルキ
ル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルＣ2〜Ｃ6−アルケニル、
Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルＣ2〜Ｃ6−アルキニル、Ｃ5
〜Ｃ7−シクロアルケニル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルケニ
ルＣ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ5〜Ｃ7−シクロアルケニルＣ
2〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ5〜Ｃ7−シクロアルケニルＣ2
〜Ｃ6−アルキニル、５または６員のヘテロアリール、
５または６員のヘテロアリールＣ1〜Ｃ6−アルキル、５
または６員の飽和したまたは一部飽和したヘテロサイク
リルまたは５または６員の飽和したまたは一部飽和した
ヘテロサイクリルＣ1〜Ｃ6−アルキルを表すか、または
ＲａおよびＲａ１は結合しているアミド窒素原子（ＮＲ
ａＲａ1）と一緒にアミノ酸残留物またはそのエステル
を形成し、またはＲ1は−ＣＯＮＨＳＯ2Ｒｂまたは−Ｃ
1〜Ｃ3−アルキルＣＯＮＨＳＯ2Ｒｂの基を表し、式中
のＲｂは置換されていてもよい、Ｃ1〜Ｃ10−アルキ
ル、Ｃ2〜Ｃ10−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル、
Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル
Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルＣ2〜
Ｃ6−アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルＣ2〜Ｃ6
−アルキニル、Ｃ5〜Ｃ7−シクロアルケニル、Ｃ3〜Ｃ7
−シクロアルケニルＣ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ5〜Ｃ7−シ
クロアルケニルＣ2〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ5〜Ｃ7−シク
ロアルケニルＣ2〜Ｃ6−アルキニル、５または６員のヘ
テロアリール、５または６員のヘテロアリールＣ1〜Ｃ6
−アルキル、フェニル、フェニルＣ1〜Ｃ6−アルキル、
５または６員の飽和したまたは一部飽和したヘテロサイ
クリルまたは５または６員の飽和したまたは一部飽和し
たヘテロサイクリルＣ1〜Ｃ6−アルキルを表し、または
Ｒ1は式−ＣＯＮＲａＮ（Ｒｃ）Ｒｄまたは−Ｃ1〜Ｃ3
−アルキルＣＯＮＲａＮ（Ｒｃ）Ｒｄの基を表し、Ｒａ
は前記のものを表し、Ｒｃは水素原子またはＣ1〜Ｃ6−
アルキルを表し、Ｒｄは水素原子、ヒドロキシまたは置
換されていてもよい、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、Ｃ2〜Ｃ10
−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル、Ｃ3〜Ｃ7−シ
クロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルＣ1〜Ｃ6−ア
ルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルＣ2〜Ｃ6−アルケニ
ル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルＣ2〜Ｃ6−アルキニル、
Ｃ5〜Ｃ7−シクロアルケニル、Ｃ5〜Ｃ7−シクロアルケ
ニルＣ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ5〜Ｃ7−シクロアルケニル
Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ5〜Ｃ7−シクロアルケニルＣ
2〜Ｃ6−アルキニル、５または６員のヘテロアリール、
５または６員のヘテロアリールＣ1〜Ｃ6−アルキル、５
または６員の飽和したまたは一部飽和したヘテロサイク
リル、５または６員の飽和したまたは一部飽和したヘテ
ロサイクリルＣ1〜Ｃ6−アルキルを表すかまたはＲｃお
よびＲｄは結合している窒素原子と一緒に４〜８員の飽
和したまたは一部飽和した複素環を形成するかまたはア
ミノ酸残留物またはそのエステルを形成し、Ｘは−ＯＣ
Ｈ2−、−ＳＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、ＣＨ2−、−Ｏ
−、−Ｓ−または−ＮＨ（Ｒ4）ＣＨ2−を表し、左側の
原子はＡに結合し、右側の原子はＤに結合しており、Ｚ
は式−ＣＨ（Ｒ3）ＣＨ（Ｒ3）Ｎ（Ｒ2）−、−Ｎ
（Ｒ2）ＣＨ（Ｒ3）−、−ＣＨ（Ｒ3）Ｐ1−、−（ＣＨ
（Ｒ3））ｍ−または−ＣＨ（Ｒ3）Ｎ（Ｒ2）−の基を
表し、式中、Ｒ2は水素原子、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル（ヒ
ドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4−
アルカノイル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシまたはトリフルオ
ロメチルにより置換されていてもよい）、Ｃ2〜Ｃ6−ア
ルケニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6−シクロア
ルキル、Ｃ3〜Ｃ6−シクロアルキルＣ1〜Ｃ3−アルキ
ル、Ｃ3〜Ｃ6−シクロアルキルＣ2〜Ｃ3−アルケニル、
Ｃ5〜Ｃ6−シクロアルケニル、Ｃ5〜Ｃ6−シクロアルケ
ニルＣ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ5〜Ｃ6−シクロアルケニル
Ｃ2〜Ｃ3−アルケニル、フェニル、フェニルＣ1〜Ｃ3−
アルキルまたは５または６員のヘテロアリールＣ1〜Ｃ3
−アルキルを表し、Ｒ3は水素原子またはＣ1〜Ｃ4−ア
ルキルを表し、Ｐ1は酸素原子または硫黄原子を表し、
ｍは２または３であり、Ｒ4は水素原子またはＣ1〜Ｃ4
−アルキルを表し、左側の原子はＡに結合し、右側の原
子はＢに結合しており、ただしＺが−ＣＨ（Ｒ3）Ｎ
（Ｒ2）−または−（ＣＨ（Ｒ3））ｍ−である場合はＸ
は−ＯＣＨ2−でない。
【００１４】５または６員のヘテロアリール環系は５ま
たは６個の環原子を有する単環のアリール環系であり、
１,２または３個の環原子は窒素、酸素および硫黄から
選択される。
【００１５】５または６員の飽和したまたは一部飽和し
た複素環（ヘテロサイクリル環）は５または６個の環原
子を有する環系であり、１,２または３個の環原子は窒
素、酸素および硫黄から選択される。
【００１６】好ましい５または６員の単環のヘテロアリ
ール環にはピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラ
ゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、
ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリ
ル、チアジアゾリル、チエニル、フリルおよびオキサゾ
リルが含まれる。
【００１７】好ましい５または６員の飽和したまたは一
部飽和した複素環系にはピロリジニル、ピロリニル、イ
ミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラ
ジニルおよびモルホリニルが含まれる。
【００１８】結合基−ＣＨ（Ｒ3）Ｎ（Ｒ2）ＣＨ
（Ｒ3）−には−ＣＨ2Ｎ（Ｒ2）ＣＨ（Ｍｅ）−、−Ｃ
Ｈ2Ｎ（Ｒ2）ＣＨ2−および−ＣＨ（Ｍｅ）Ｎ（Ｒ2）Ｃ
Ｈ2−が含まれる。
【００１９】結合基−ＣＨ（Ｒ3）ＣＨ（Ｒ3）Ｎ
（Ｒ2）−には−ＣＨ2ＣＨ（Ｍｅ）Ｎ（Ｒ2）−、−Ｃ
Ｈ（Ｍｅ）ＣＨ2Ｎ（Ｒ2）−および−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｒ
2）ＣＨ2−が含まれる。
【００２０】結合基−（ＣＨ（Ｒ3））ｍ−には−（Ｃ
Ｈ（Ｍｅ））2−、ＣＨ2ＣＨ（Ｍｅ）−、−ＣＨ（Ｍ
ｅ）ＣＨ2−および−（ＣＨ2）3−が含まれる。
【００２１】ＡおよびＤ中の環炭素原子に関する好まし
い置換基には、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒ
ドロキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、ジＣ1
〜Ｃ4−アルキルアミノ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキ
シ、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ1〜Ｃ6−アルキル（ｐは０,１また
は２である）、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル（ヒドロキシ、アミ
ノ、ハロ、ニトロまたはシアノにより置換されていても
よい）、−Ｓ（Ｏ）ｐＣＦ3（ｐは０,１または２であ
る）、カルバモイル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルバモイ
ル、ジ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）カルバモイル、Ｃ2〜Ｃ6
−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、Ｃ2〜Ｃ4−アル
ケニルアミノ、Ｎ−Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル−Ｎ−Ｃ1〜
Ｃ4−アルキルアミノ、ジ−Ｃ2〜Ｃ4−アルケニルアミ
ノ、−Ｓ（Ｏ）ｐ Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4−
アルケニルカルバモイル、Ｎ−Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル−
Ｎ−アルキルアミノ、ジ−Ｃ2〜Ｃ4−アルケニルカルバ
モイル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロ
アルキルＣ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキ
ルＣ2〜Ｃ3−アルケニル、Ｃ5〜Ｃ7−シクロアルケニ
ル、Ｃ5〜Ｃ7−シクロアルケニルＣ1〜Ｃ3−アルキル、
Ｃ5〜Ｃ7−シクロアルケニルＣ2〜Ｃ3−アルケニル、Ｃ
5〜Ｃ7−シクロアルケニルＣ2〜Ｃ3−アルキニル、Ｃ1
〜Ｃ4−アルコキシカルバモイルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−ア
ルカノイルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルカノイル（Ｎ−Ｃ1
〜Ｃ4−アルキル）アミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルカンスルホ
ンアミド、ベンゼンスルホンアミド、アミノスルホニ
ル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ1〜
Ｃ4−アルキル）アミノスルホニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコ
キシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルカノイルオキシ、Ｃ1
〜Ｃ6−アルカノイル、ホルミルＣ1〜Ｃ4−アルキル、
トリフルオロＣ1〜Ｃ3−アルキルスルホニル、ヒドロキ
シイミノＣ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシイ
ミノＣ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルカルバモ
イルアミノ、オキサゾリル、ピリジル、チアゾリル、ピ
リミジル、ピラジニルおよびピリダジニルが含まれる。
【００２２】Ａ中の環窒素原子が四級化されずに置換さ
れる場合は、非置換またはＣ1〜Ｃ4−アルキルにより置
換されている。
【００２３】Ｂ中の環炭素原子に関する好ましい置換基
には、ハロ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、ジ
（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）アミノ、トリフルオロメチル、
ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6
−アルキル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、ジ
（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）アミノ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）ｐ
Ｃ1〜Ｃ6−アルキル（ｐは０,１または２である）、カ
ルバモイル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルバモイルまたはジ
（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）カルバモイルが含まれる。
【００２４】Ｂ中の環窒素原子が四級化されずに置換さ
れる場合は、非置換またはＣ1〜Ｃ4−アルキルにより置
換されている。
【００２５】Ｒａ１、ＲｂおよびＲｄの場合による置換
基に関する好ましい置換基には環Ａに関して記載された
ものが含まれる。
【００２６】Ｒａ１の場合による置換基中の炭素原子に
関する好ましい置換基には、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜
Ｃ4−アルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキ
シ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3
〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ5〜Ｃ7−シクロアルケニ
ル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルＣ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ
5〜Ｃ7−シクロアルケニルＣ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ3〜
Ｃ7−シクロアルキルＣ2〜Ｃ3−アルケニル、Ｃ5〜Ｃ7
−シクロアルケニルＣ2〜Ｃ3−アルケニルおよびＣ1〜
Ｃ4−アルコキシカルボニルが含まれる。Ｒｂの場合に
よる置換基に関する好ましい置換基には、ハロ、トリフ
ルオロメチル、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキ
シ、アミノ、シアノ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、
−Ｓ（Ｏ）ｐＣ1〜Ｃ6−アルキル（ｐは０,１または２
である）、カルバモイル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルバモ
イル、ジ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）カルバモイル、Ｃ2〜
Ｃ6−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、Ｃ3〜Ｃ7−
シクロアルキル、Ｃ5〜Ｃ7−シクロアルケニル、Ｃ3〜
Ｃ7−シクロアルキルＣ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ5〜Ｃ7−
シクロアルケニルＣ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シク
ロアルキルＣ2〜Ｃ3−アルケニル、Ｃ5〜Ｃ7−シクロア
ルケニルＣ2〜Ｃ3−アルケニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ
カルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルカノイルアミノ、Ｃ
1〜Ｃ4−アルカノイル（Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）アミ
ノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルカンスルホンアミド、ベンゼンスル
ホンアミド、アミノスルホニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルア
ミノスルホニル、ジ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）アミノスル
ホニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4−
アルカノイルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルカノイル、ホルミ
ルＣ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシイミノＣ1〜Ｃ6−ア
ルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシイミノＣ1〜Ｃ6−アルキ
ルおよびＣ1〜Ｃ6−アルキルカルバモイルアミノが含ま
れる。
【００２７】本発明に使用される場合の“アルキル”と
いう語には直鎖および分枝鎖状の置換基、例えばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル
およびイソブチルが含まれ、アルキル鎖上の官能基は鎖
上のいずれに存在してもよく、例えばヒドロキシイミノ
Ｃ1〜Ｃ6−アルキルには１−（ヒドロキシイミノ）プロ
ピルおよび２−（ヒドロキシイミノ）プロピルが含まれ
る。
【００２８】Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシカルボニルの例はメ
トキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびｔ−ブト
キシカルボニルである。カルボキシＣ1〜Ｃ3−アルキル
の例はカルボキシメチル、２−カルボキシエチル、１−
カルボキシエチルおよび３−カルボキシプロピルであ
る。Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシカルボニルＣ1〜Ｃ3−アルキ
ルの例はメトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニ
ルメチルおよびメトキシカルボニルエチルである。テト
ラゾリルＣ1〜Ｃ3−アルキルの例はテトラゾリルメチル
および２−テトラゾリルエチルである。Ｃ1〜Ｃ4−アル
コキシの例はメトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイ
ソプロポキシである。Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルの例はビニ
ルおよびアリルである。Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルの例はエ
チニルおよびプロピニルである。Ｃ1〜Ｃ4−アルカノイ
ルの例はホルミル、アセチル、プロピオニルおよびブチ
リルである。ハロの例はフルオロ、クロロ、ブロモおよ
びヨードである。Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノの例はメチ
ルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノおよびイソプ
ロピルアミノである。ジ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）アミノ
の例はジメチルアミノ、ジエチルアミノおよびエチルメ
チルアミノである。−Ｓ（Ｏ）ｐＣ1〜Ｃ4−アルキルの
例はメチルチオ、メチルスルフィニルおよびメチルスル
ホニルである。Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルバモイルの例は
メチルカルバモイルおよびエチルカルバモイルである。
ジ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）カルバモイルの例はジメチル
カルバモイル、ジエチルカルバモイルおよびエチルメチ
ルカルバモイルである。Ｃ1〜Ｃ6−アルキルの例はメチ
ル、エチル、プロピルおよびイソプロピルである。Ｃ3
〜Ｃ7−シクロアルキルの例はシクロプロピル、シクロ
ブチルおよびシクロヘキシルである。Ｃ3〜Ｃ7−シクロ
アルキルＣ1〜Ｃ3−アルキルの例はシクロプロピルメチ
ルおよびシクロヘキシルメチルである。Ｃ3〜Ｃ7−シク
ロアルキルＣ2〜Ｃ3−アルケニルの例はシクロプロピル
エテニルおよびシクロペンチルプロペニルである。Ｃ3
〜Ｃ7−シクロアルキルＣ2〜Ｃ3−アルキニルの例はシ
クロプロピルエチニルおよびシクロペンチルエチニルで
ある。Ｃ5〜Ｃ7−アルケニルの例はシクロペンテニルお
よびシクロヘキセニルである。Ｃ5〜Ｃ7−シクロアルケ
ニルＣ1〜Ｃ3−アルキルの例はシクロペンテニルメチル
およびシクロヘキセニルメチルである。Ｃ5〜Ｃ7−シク
ロアルケニルＣ2〜Ｃ3−アルケニルの例はシクロヘキセ
ニルエテニルおよびシクロヘプテニルエテニルである。
Ｃ5〜Ｃ7−シクロアルケニルＣ2〜Ｃ3−アルキニルの例
はシクロペンテニルエチニルおよびシクロヘキセニルエ
チニルである。Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ
の例はメトキシカルボニルアミノおよびエトキシカルボ
ニルアミノである。Ｃ1〜Ｃ4−アルカノイルアミノの例
はアセトアミドおよびプロピオンアミドである。Ｃ1〜
Ｃ4−アルカノイル（Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）アミノ
の例はＮ−メチルアセトアミドおよびＮ−メチルプロピ
オンアミドである。Ｃ1〜Ｃ4−アルカンスルホンアミド
の例はメタンスルホンアミドおよびエタンスルホンアミ
ドである。Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノスルホニルの例は
メチルアミノスルホニルおよびエチルアミノスルホニル
である。ジ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）アミノスルホニルの
例はジメチルアミノスルホニルおよびジエチルアミノス
ルホニルおよびエチルメチルアミノスルホニルである。
Ｃ1〜Ｃ4−アルカノイルオキシの例はアセチルオキシお
よびプロピオニルオキシである。ホルミルＣ1〜Ｃ4−ア
ルキルの例はホルミルメチルおよび２−ホルミルエチル
である。ヒドロキシイミノＣ1〜Ｃ6−アルキルの例はヒ
ドロキシイミノメチルおよび２−（ヒドロキシイミノ）
エチルである。Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシイミノＣ1〜Ｃ6−
アルキルの例はメトキシイミノメチル、エトキシイミノ
メチルおよび２−（メトキシイミノ）エチルである。
【００２９】式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）または（ＩＩ
Ｃ）の適当な環系には、５−オキソ−４,５−ジヒドロ
−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル、３−オキソ
−２,３−ジヒドロ−１,２,４−オキサジアゾール−５
−イル、３−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１,２,４−
オキサジアゾール−５−イル、５−オキソ−４,５−ジ
ヒドロ−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル、５−
オキシ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアゾール−
３−イル、３−オキソ−２,３−ジヒドロイソキサゾー
ル−５−イル、５−オキソ−１,５−ジヒドロイソキサ
ゾール−３−イルおよび５−オキソ−２,３−ジヒドロ
ピラゾール−３−イルが含まれる。
【００３０】結合しているアミド窒素原子と一緒にＲａ
およびＲａ 1から形成されるアミノ酸残留物およびその
エステルには、例えば式−ＮＨ−ＣＨ（Ｒｃ）−ＣＯＯ
Ｒｄの基が含まれ、式中のＲｃは水素原子、Ｃ1〜Ｃ6−
アルキル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニ
ル、フェニル、フェニルＣ1〜Ｃ3−アルキル、５または
６員のヘテロアリールまたは５または６員のヘテロアリ
ールＣ1〜Ｃ3−アルキルを表し、Ｒｄは水素原子または
Ｃ1〜Ｃ6−アルキルを表し、アルキル、アルケニル、ア
ルキニル、フェニルおよびヘテロアリール基は置換され
ていてもよい。置換基の例には環Ａに関して記載された
ものが含まれる。ヒドロキシが有利である。
【００３１】アルケニルまたはアルキニル基が第一また
は第二アミンの窒素原子に直接結合する場合は、１位に
二重結合または三重結合が存在しないことが理解され
る。同様にハロ、ヒドロキシまたはアミンにより置換さ
れたアルキル基はアルキル基が第一または第二アミンの
窒素原子に直接結合する場合は１位でこれらの置換基に
より置換されない。
【００３２】有利にはＡは置換されていてもよい、少な
くとも２個の隣接する環炭素原子を有するフェニル、ナ
フチル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミ
ジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリルまたはチア
ジアゾリルを表す。
【００３３】より有利にはＡは置換されていてもよい、
フェニル、ナフチル、チアジアゾリル、チエニル、ピリ
ジルまたはピリミジルを表す。
【００３４】きわめて有利にはＡは置換されていてもよ
い、フェニルまたはチエニルを表す。
【００３５】特にＡは置換されていてもよいフェニルを
表す。
【００３６】有利にはＢは置換されていてもよい、ピリ
ジル、フェニル、チアゾリル、チエニル、ピリダジニ
ル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリ
ミジルまたはオキサゾリルを表す。
【００３７】より有利にはＢは置換されていてもよい、
ピリジル、フェニル、チアゾリル、チエニル、ピリダジ
ニルまたはオキサゾリルを表す。
【００３８】きわめて有利にはＢは置換されていてもよ
い、ピリジル、フェニル、チエニル、ピリダジニルまた
はチアゾリルを表す。
【００３９】きわめて有利にはＢは置換されていてもよ
い、フェニル、ピリジルまたはピリダジニルを表す。
【００４０】特にＢはピリダジニルを表す。
【００４１】有利にはＤは置換されていてもよい、ピリ
ジル、チエニル、チアゾリル、フリルまたはフェニルを
表す。
【００４２】より有利にはＤは置換されていてもよい、
チエニル、フリルまたはフェニルを表す。
【００４３】きわめて有利にはＤは置換されていてもよ
いフェニルを表す。
【００４４】Ａ中の環炭素原子に関する有利な場合によ
る置換基は、ハロ、ニトロ、トリフルオロメチル、シア
ノ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、カルバモイル、Ｃ
1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜
Ｃ7−シクロアルキルＣ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−
シクロアルキルＣ2〜Ｃ3−アルケニル、Ｃ5〜Ｃ7−シク
ロアルケニル、Ｃ5〜Ｃ7−シクロアルケニルＣ1〜Ｃ3−
アルキル、Ｃ5〜Ｃ7−シクロアルケニルＣ2〜Ｃ3−アル
ケニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ1〜
Ｃ4−アルキル）カルバモイル、Ｃ1〜Ｃ4−アルカノイ
ルアミノ、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4
−アルカンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、
Ｃ1〜Ｃ6−アルカノイル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシイミノ
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルおよびヒドロキシイミノＣ1〜Ｃ4−
アルキルである。
【００４５】Ａ中の環炭素原子に関するより有利な場合
による置換基はクロロ、ブロモおよびメタンスルホニル
である。
【００４６】特にＡは環炭素原子上でブロモにより置換
されている。
【００４７】有利にはＡが６員環である場合は、Ａは非
置換またはＸ結合基に対して４位で置換されている。
【００４８】Ｂの環炭素原子に関する有利な場合による
置換基はハロ、アミノ、ジＣ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、トリフルオロメチル、ニト
ロ、ヒドロキシ、メチル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜
Ｃ4−アルコキシおよびシアノである。
【００４９】Ｂの環炭素原子に関するより有利な場合に
よる置換基はフルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロ
メチル、ヒドロキシ、メチル、メトキシおよびシアノで
ある。
【００５０】有利にはＤは、ハロ、トリフルオロメチ
ル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル
アミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）アミノ、シアノ、Ｃ
1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ1〜Ｃ4−アルキル
（ｐは０,１または２である）、Ｃ1〜Ｃ4−アルカノイ
ル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、
Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルＣ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ3〜
Ｃ7−シクロアルキルＣ2〜Ｃ3−アルケニル、Ｃ5〜Ｃ7
−シクロアルケニル、Ｃ5〜Ｃ7−シクロアルケニルＣ1
〜Ｃ3−アルキル、Ｃ5〜Ｃ7−シクロアルケニルＣ2〜Ｃ
3−アルケニルから選択される１または２個の置換基に
より置換されていてもよく、この場合にＣ3〜Ｃ7−シク
ロアルキル、Ｃ5〜Ｃ7−シクロアルケニル、Ｃ1〜Ｃ6−
アルキルおよびＣ1〜Ｃ6−アルコキシはトリフルオロメ
チル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノまたはアミノ
により置換されていてもよい。
【００５１】Ｄに関するきわめて有利な場合による置換
基には、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6
−アルキル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシまたはカル
バモイルが含まれる。きわめて有利にはＤは非置換であ
る。
【００５２】有利にはＡは非置換または１個の置換基に
より置換されている。
【００５３】有利にはＢは非置換または１個の置換基に
より置換されている。
【００５４】有利にはＲ1はカルボキシ、カルバモイ
ル、テトラゾリルまたは式−ＣＯＮＲａＲａ 1または−
ＣＯＮＨＳＯ2Ｒｂの基である。
【００５５】有利にはＲａ 1は水素原子、ヒドロキシま
たは置換されていてもよい、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜
Ｃ6−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、シクロプロ
ピルＣ1〜Ｃ4−アルキル、シクロブチルＣ1〜Ｃ4−アル
キル、シクロペンチルＣ1〜Ｃ4−アルキル、シクロヘキ
シルＣ1〜Ｃ4−アルキル、ピリジルＣ1〜Ｃ4−アルキ
ル、ピリミジルＣ1〜Ｃ4−アルキル、ピラジニルＣ1〜
Ｃ4−アルキル、フリルＣ1〜Ｃ4−アルキル、ピリダジ
ニルＣ1〜Ｃ4−アルキル、テトラゾリルＣ1〜Ｃ4−アル
キル、ピロリジニルＣ1〜Ｃ4−アルキル、モルホリニル
Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、イミダゾリウムＣ1〜Ｃ4−アルキ
ル、Ｎ−メチルイミダゾリウムＣ1〜Ｃ4−アルキル、ピ
リジニウムＣ1〜Ｃ4−アルキル、ピリジル、ピリミジ
ル、ピラジニル、ピリダジニル、Ｎ−メチルピリミジニ
ウム、Ｎ−メチルイミダゾリル、ピリジニウム、ピリミ
ジニウム、テトラゾリル、フェニル、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、
シクロペンテニルＣ1〜Ｃ4アルキル、シクロヘキセニル
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたはシクロヘプテニルＣ1〜Ｃ4−
アルキルである。
【００５６】より有利にはＲａ 1は水素原子、Ｃ1〜Ｃ6
−アルキル（ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミ
ノ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルによ
り置換されていてもよい）、ピリジルＣ1〜Ｃ4−アルキ
ル、ピリミジルＣ1〜Ｃ4−アルキル、ピラジニルＣ1〜
Ｃ4−アルキル、フリルＣ1〜Ｃ4−アルキル、ピリダジ
ニルＣ1〜Ｃ4−アルキル、テトラゾリルＣ1〜Ｃ4−アル
キルまたはＣ2〜Ｃ6−アルケニルである。
【００５７】きわめて有利にはＲａ 1はＣ1〜Ｃ4−アル
キル（ヒドロキシ、カルボキシおよびＣ1〜Ｃ4−アルコ
キシカルボニルから選択される１または２個の置換基に
より置換されていてもよい）、ピリジルＣ1〜Ｃ4−アル
キルおよびフリルＣ1〜Ｃ4−アルキルである。
【００５８】有利には−Ｃ1〜Ｃ3−アルキルＣＯＮＲａ
Ｒａ 1は−ＣＨ2ＣＯＮＲａＲａ 1である。
【００５９】有利には−Ｃ1〜Ｃ3−アルキルＣＯＮＨＳ
Ｏ2Ｒｂは−ＣＨ2ＣＯＮＨＳＯ2Ｒｂである。
【００６０】有利には−Ｃ1〜Ｃ3−アルキルＣＯＮＲａ
ＮＲｃＲｄは−ＣＨ2ＣＯＮＲａＮＲｃＲｄである。
【００６１】有利にはＲｂは置換されていてもよい、Ｃ
1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜
Ｃ7−シクロアルキルＣ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−
シクロアルキルＣ2〜Ｃ3−アルケニル、Ｃ5〜Ｃ7−シク
ロアルケニル、Ｃ5〜Ｃ7−シクロアルケニルＣ1〜Ｃ3−
アルキル、Ｃ5〜Ｃ7−シクロアルケニルＣ2〜Ｃ3−アル
ケニル、５または６員のヘテロアリールＣ1〜Ｃ3−アル
キル、５または６員の飽和したまたは一部飽和したヘテ
ロサイクリルＣ1〜Ｃ3−アルキル、フェニルＣ1〜Ｃ3−
アルキル、フェニル、５または６員のヘテロアリールま
たは５または６員の飽和したまたは一部飽和したヘテロ
サイクリルである。
【００６２】より有利にはＲｂはＣ1〜Ｃ4−アルキル
（ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4−ア
ルキルアミノ、ジＣ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4
−アルカノイルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｎ−Ｃ1
〜Ｃ4−アルカノイルアミノ、カルバモイル、Ｃ1〜Ｃ4
−アルキルカルバモイル、ジＣ1〜Ｃ4−アルカノイルカ
ルバモイル、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシにより置換さ
れていてもよい）または置換されていてもよいフェニル
Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、ピリジルＣ1〜Ｃ3−アルキル、フ
ェニル、チエニル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イ
ソキサゾリル、ピラゾリルまたは１,１−ジオキシドテ
トラヒドロチエニルである。
【００６３】きわめて有利にはＲｂはＣ1〜Ｃ4−アルキ
ル、ヒドロキシＣ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコ
キシＣ1〜Ｃ4−アルキル、フェニル（ハロ、シアノ、ニ
トロ、カルバモイル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルバモイ
ル、ジＣ1〜Ｃ4−アルキルカルバモイル、ヒドロキシ、
アミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4
−アルカノイル−Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、Ｃ1
〜Ｃ4−アルキルアミノまたはジ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキ
ル）アミノにより置換されていてもよい）、ベンジル
（ハロ、シアノ、ニトロ、カルバモイル、Ｃ1〜Ｃ4−ア
ルキルカルバモイル、ジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルバモ
イル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルカノイルア
ミノ、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルカノイル−Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−ア
ルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノまたはジ−
（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）アミノにより置換されていても
よい）、チアジアゾリル（Ｃ1〜Ｃ4−アルカノイルアミ
ノ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノまたはジ−Ｃ1
〜Ｃ4−アルキルアミノにより置換されていてもよ
い）、チエニル（ハロまたはピリジルにより置換されて
いてもよい）、イソキサゾリル（Ｃ1〜Ｃ4−アルキルま
たはハロにより置換されていてもよい）、ピラゾリル
（Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたはハロにより置換されていて
もよい）または１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２−
チエニルである。
【００６４】有利にはＲｃは水素原子を表し、Ｒｄは５
または６員のヘテロアリールを表すかまたはＲｃおよび
Ｒｄは結合している窒素原子と一緒に５または６員の飽
和したまたは一部飽和した複素環を形成する。
【００６５】より有利にはＲｃは水素原子を表し、Ｒｄ
はピリジルを表すかまたはＲｃおよびＲｄは結合してい
る窒素原子と一緒にモルホリノ環を形成する。
【００６６】有利にはＲ1はカルボキシ、カルバモイ
ル、テトラゾリルまたは式−ＣＯＮＲａＲａ 1または−
ＣＯＮＨＳＯ2Ｒｂの基である。
【００６７】より有利にはＲ1はカルボキシである。
【００６８】より有利にはＲ2は水素原子、メチル、エ
チル、シクロプロピルメチル、２−フルオロエチル、
２,２−ジフルオロエチル、２,２,２−トリフルオロエ
チル、シアノメチル、アリルまたは２−プロピニルであ
る。
【００６９】きわめて有利にはＲ2は水素原子、エチ
ル、アリルまたは２−プロピニルである。
【００７０】特にＲ2は水素原子またはエチルである。
【００７１】有利にはＲ3は水素原子、メチルまたはエ
チルである。
【００７２】より有利にはＲ3は水素原子である。
【００７３】より有利にはＲ4は水素原子である。
【００７４】１つの実施態様において、Ａは置換されて
いてもよい、少なくとも２個の隣接する環炭素原子を有
するナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、
ピリミジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、チ
アジアゾリルまたは以下の式の双環系であり、
【００７５】
【化２７】
【００７６】上記式中、Ｅは窒素原子またはＣＨを表
し、Ｆは窒素原子またはＣＨを表し、Ｇは硫黄原子また
は酸素原子を表し、Ｈは窒素原子またはＣＨを表す。
【００７７】ほかの実施態様において、Ａは置換されて
いてもよいフェニルである。
【００７８】有利にはｍは２である。
【００７９】１つの実施態様において、Ｐ1は酸素原子
である。
【００８０】ほかの実施態様において、Ｐ1は硫黄原子
である。
【００８１】有利にはＲ4は水素原子、メチルまたはエ
チルである。
【００８２】きわめて有利にはＲ4は水素原子である。
【００８３】−Ｚ−が−ＣＨ（Ｒ3）Ｐ1−、−ＣＨ（Ｒ
3）ＣＨ（Ｒ3）Ｎ（Ｒ2）−または−Ｎ（Ｒ2）ＣＨ（Ｒ
3）−である場合は、−Ｘ−は有利には−ＯＣＨ2 −であ
る。
【００８４】−Ｚ−が−［ＣＨ（Ｒ3）］ｍ−である場
合は、−Ｘ−は有利には−ＣＨ2ＣＨ2−または−ＮＨＣ
Ｈ2−である。
【００８５】−Ｚ−が−ＣＨ（Ｒ3）Ｎ（Ｒ2）−である
場合は、−Ｘ−は有利には−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ
2−、−Ｏ−または−ＮＨＣＨ2−である。
【００８６】有利な種類の化合物は式（ＩＩ）
【００８７】
【化２８】
【００８８】の化合物であり、式中のＺ、Ｘ、Ｒ1およ
びＲ2は前記のものを表し、ｎは０または１であり、Ｒ5
は水素原子またはＤ中の環炭素原子の置換基に関して記
載されたものを表し、Ｒ6は水素原子またはＡ中の環炭
素原子の置換基に関して記載されたものを表し、Ｂはフ
ェニル、チエニル、ピリダジニル、ピリジルまたはチア
ゾリルを表す。
【００８９】前記の式（Ｉ）の若干の化合物が光学的活
性またはラセミ体の形で存在する場合は、非対称の炭素
原子を有する式（Ｉ）の化合物のために、本発明には活
性成分のその定義において苦痛緩和特性を有する光学的
活性またはラセミ体の形が含まれる。光学的活性の形の
合成は当業者に周知の有機化学で標準的な技術により、
例えば光学的活性の出発物質から合成することによりま
たはラセミ体の分割により実施することができる。同様
に苦痛緩和特性は以下に記載の標準的実験技術を使用し
て評価することができる。
【００９０】カルボキシ基を含有する生体内で加水分解
可能な式（Ｉ）の化合物のエステルは、例えばヒトまた
は動物の体内で加水分解して親酸（perent acid）を生
じる製薬学的に認容されるエステル、例えばＣ1〜Ｃ6−
アルコール、例えばメタノール、エタノール、エチレン
グリコール、プロパノールまたはブタノール、またはフ
ェノールまたはベンジルアルコール、例えばフェノール
またはベンジルアルコールまたは置換されたフェノール
またはベンジルアルコールと共に形成される製薬学的に
認容されるエステルであり、この場合の置換基は、例え
ばハロ（例えばフルオロまたはクロロ）、Ｃ1〜Ｃ4−ア
ルキル（例えばメチル）基またはＣ1〜Ｃ4−アルコキシ
（エトキシ）基である。同様にこの語にはα−アシルオ
キシアルキルエステルおよび分解して親ヒドロキシ基を
生じる該当する化合物が含まれる。α−アシルオキシア
ルキルエステルの例にはアセトキシメトキシカルボニル
および２,２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシカ
ルボニルが含まれる。
【００９１】ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物
の生体内で加水分解可能なエステルは、例えばヒトまた
は動物の体内で加水分解して親アルコールを生じる製薬
学的に認容されるエステルである。この語には無機エス
テル、例えば燐酸エステル、およびα−アシルオキシア
ルキルエーテルおよびエステルの生体内加水分解の結果
として分解して親ヒドロキシ基を生じる該当する化合物
が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例に
はアセトキシメトキシエーテルおよび２,２−ジメチル
プロピオニルオキシメトキシエーテルが含まれる。ヒド
ロキシ基に関する生体内加水分解可能なエステル形成基
の選択にはアルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチ
ルおよび置換されたベンゾイルおよびフェニルアセチ
ル、アルコキシカルボニル（アルキルカルボン酸エステ
ルを生じる）、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−（ジ
アルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル
（カルバメートを生じる）、ジアルキルアミノアセチル
およびカルボキシアセチルが含まれる。
【００９２】カルボキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物
の生体内加水分解可能なアミドに関する適当なものは、
例えばＮ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミドまたはＮ,Ｎ−ジ
−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミド、例えばＮ−メチルアミ
ド、Ｎ−エチルアミド、Ｎ−プロピルアミド、Ｎ,Ｎ−
ジメチルアミド、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミドまたは
Ｎ,Ｎ−ジエチルアミドである。
【００９３】適当な式（Ｉ）の化合物の製薬学的に認容
される塩は、例えば十分に塩基性の式（Ｉ）の化合物の
酸付加塩、例えば無機または有機酸、例えば塩酸、臭化
水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレ
イン酸を有する酸付加塩、または十分に酸性の式（Ｉ）
の化合物の塩、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類
金属塩、例えばカルシウム塩またはマグネシウム塩また
はアンモニウム塩または有機塩基、例えばメチルアミ
ン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、
モルホリンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）ア
ミンを有する塩である。
【００９４】ほかの実施態様において、本発明は式
（Ｉ）の化合物または製薬学的に認容される塩またはそ
の生体内加水分解可能のアミドまたはエステルの製造方
法が提供され、前記方法は式（ＩＩＩ）
【００９５】
【化２９】
【００９６】［式中Ｒ7はＲ1または保護されたＲ1を表
し、−Ｚ1−は、−Ｚ−または保護された−Ｚ−を表
し、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ、Ｘ、Ａ、ＢおよびＤは前記のものを
表し、場合による置換基は保護されていてもよく、少な
くとも１個の保護基が存在する］の化合物の保護基を除
去し、その後必要により、 ｉ）製薬学的に認容される塩を形成し、 ｉｉ）生体内で加水分解可能なエステルまたはアミドを
形成し、 ｉｉｉ）場合による置換基をほかの場合による置換基に
変換することからなる。
【００９７】保護基は一般に当該基の保護に関して適当
として文献に記載されたまたは当業者に周知の任意の基
から選択することができる。
【００９８】保護基は当該保護基の除去に関して適当と
して文献に記載されたまたは当業者に周知の任意の有利
な方法により、例えば分子中のほかの基の混乱を最小に
して保護基の除去を生じるために選択される方法により
除去することができる。
【００９９】ヒドロキシ基に関する適当な保護基は、例
えばアリールメチル（特にベンジル）基、トリＣ1〜Ｃ4
−アルキルシリル（特にトリメチルシリルまたはｔ−ブ
チルジメチルシリル）基、アリールジＣ1〜Ｃ4−アルキ
ルシリル（特にジメチルフェニルシリル）基、ジアリー
ルＣ1〜Ｃ4−アルキルシリル（特にｔ−ブチルジフェニ
ルシリル）基、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル（特にメチル）基、
Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル（特にアリル）基 、Ｃ1〜Ｃ4−
アルコキシメチル（特にメトキシメチル）基またはテト
ラヒドロピラニル（特にテトラヒドロピラン−２−イ
ル）基である。前記保護基に関する脱保護条件は必要に
より保護基の選択とともに変動してよい。従って、例え
ばアリールメチル基、例えばベンジル基を、例えば炭上
のパラジウムのような触媒上の水素化により除去するこ
とができる。選択的にトリアルキルシリル基またはアリ
ールジアルキルシリル基、例えばｔ−ブチルジメチルシ
リル基またはジメチルフェニルシリル基を、例えば適当
な酸、例えば塩酸、硫酸、燐酸またはトリフルオロ酢酸
で、またはアルカリ金属フルオリドまたはアンモニウム
フルオリド、例えばフッ化ナトリウムまたは有利にはテ
トラブチルアンモニウムフルオリドで処理することによ
り除去することができる。選択的にアルキル基を、例え
ばアルカリ金属Ｃ1〜Ｃ4−アルキルスルフィド、例えば
ナトリウムチオエトキシドで処理することにより、また
は例えばアルカリ金属ジアリールホスフィド、例えばリ
チウムジフェニルホスフィドで処理することにより、ま
たは例えば三ハロゲン化ホウ素または三ハロゲン化アル
ミニウム、例えば三臭化ホウ素で処理することにより除
去することができる。選択的にＣ1〜Ｃ4−アルコキシメ
チル基またはテトラヒドロピラニル基を、例えば適当な
酸、例えば塩酸またはトリフルオロ酢酸で処理すること
により除去することができる。
【０１００】選択的にヒドロキシ基に関する適当な保護
基は、例えばアシル基、例えばＣ2〜Ｃ4−アルカノイル
（特にアセチル）基またはアロイル（ベンゾイル）基で
ある。前記保護基に関する脱保護条件は必要により保護
基の選択とともに変動してよい。従って、例えばアシル
基、例えばアルカノイル基またはアロイル基を、例えば
適当な塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸
化リチウムまたは水酸化ナトリウムで加水分解すること
により除去することができる。
【０１０１】アミノ基、イミノ基またはアルキルイミノ
基に関する適当な保護基は、例えばアシル基、例えばＣ
2〜Ｃ4−アルカノイル（特にアセチル）基、Ｃ1〜Ｃ4−
アルコキシカルボニル（特にメトキシカルボニル、エト
キシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル）基、ア
リールメトキシカルボニル（特にベンジルオキシカルボ
ニル）基またはアロイル（特にベンゾイル）基である。
前記保護基に関する脱保護条件は必要により保護基の選
択とともに変動する。従って、例えばアシル基、例えば
アルカノイル基、アルコキシカルボニル基またはアロイ
ル基を、例えば適当な塩基、例えばアルカリ金属水酸化
物、例えば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムで加
水分解することにより除去することができる。選択的に
アシル基、例えばｔ−ブトキシカルボニル基は、例えば
適当な酸、例えば塩酸、硫酸または燐酸またはトリフル
オロ酢酸で処理することにより除去することができ、ア
リールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカ
ルボニル基は、例えば炭上のパラジウムのような触媒上
の水素化により除去することができる。
【０１０２】カルボキシ基に関する適当な保護基は、例
えばエステル化基、例えばＣ1〜Ｃ4−アルキル（特にメ
チルまたはエチル）基であり、これは例えば適当な塩
基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウ
ムまたは水酸化ナトリウムで加水分解することにより除
去することができ、または例えばｔ−ブチル基であり、
これは例えば適当な酸、例えば塩酸、硫酸または燐酸ま
たはトリフルオロ酢酸で処理することにより除去するこ
とができる。
【０１０３】ほかの実施態様において、式（Ｉ）または
式（ＩＩＩ）の化合物を、 ａ） −Ｚ1−が−ＣＨ（Ｒ3）ＮＨＣＨ（Ｒ3）−、−Ｃ
Ｈ（Ｒ3）ＣＨ（Ｒ3）ＮＨ−、−ＣＨ（Ｒ3）ＮＨ−ま
たは−ＮＨＣＨ（Ｒ3）−である場合は、式（ＩＶａ）
または式（ＩＶｂ）
【０１０４】
【化３０】
【０１０５】［式中Ｒ3、Ｒ7、Ａ、Ｂ、Ｄ およびＸは
前記のものを表し、ｐおよびｑは無関係に０または１を
表し、ただしｐおよびｑの両方が１であることはない］
の化合物を還元し、 ｂ）−Ｚ1−が−ＣＨ（Ｒ3）Ｎ（Ｒ8）ＣＨＲ3−、−Ｃ
Ｈ（Ｒ3）ＣＨ（Ｒ3）Ｎ（Ｒ8）−または−ＣＨ（Ｒ3）
Ｎ（Ｒ8）−であり、Ｂが活性化した複素環であり、Ｒ8
が水素原子またはＣ1〜Ｃ6−アルキルである場合は、式
（Ｖ）と式（ＶＩ）：
【０１０６】
【化３１】
【０１０７】［式中Ｒ3、Ｒ7、Ａ、 ＤおよびＸは前記
のものを表し 、Ｘ1は脱離基を表し、ｐおよびｑは前記
のものを表す］の化合物を反応させ、 ｃ）式（ＶＩＩ）
【０１０８】
【化３２】
【０１０９】［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＸおよびＺ1は前記
のものを表し、Ｒ10は請求項１記載のＲ7の前駆物質を
表す］の化合物のＲ10をＲ7に変換し、 ｄ）−Ｚ1−が−ＣＨ（Ｒ3）Ｎ（Ｒ8）−、−Ｎ（Ｒ8）
ＣＨ（Ｒ3）−または−ＣＨ（Ｒ3）ＣＨ（Ｒ3）Ｎ
（Ｒ8）−であり、Ｒ8が水素原子でない場合は、式Ｒ8
Ｘ2（Ｘ2は脱離基を表す）の化合物を式（ＶＩＩＩ）
【０１１０】
【化３３】
【０１１１】［式中Ｒ３，Ｒ７，Ａ、Ｄ，Ｘ、ｐおよび
ｑは前記のものを表す］の化合物と反応させ、 ｅ）−Ｚ1−が−ＣＨ（Ｒ3）Ｎ（Ｒ8）ＣＨ（Ｒ3）−、
−ＣＨ（Ｒ3）ＣＨ（Ｒ3）Ｎ（Ｒ8）−または−ＣＨ
（Ｒ3）Ｎ（Ｒ8）−である場合は、式（ＩＸ）の化合物
を式（Ｘ）
【０１１２】
【化３４】
【０１１３】［式中Ｒ3、Ｒ7、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｘ、ｐおよ
びｑは前記のものを表し、Ｒ8は請求項１記載のＲ2また
は保護されたＲ2を表し、Ｒ11は移動可能な活性化基を
表し、Ｒ12は脱離基を表す］の化合物と反応させ、 ｆ）Ｘが−ＣＨ2ＣＨ2−である場合は、式（ＸＩａ）ま
たは式（ＸＩｂ）
【０１１４】
【化３５】
【０１１５】［式中Ｒ7、Ａ、Ｂ、ＤおよびＺ1は前記の
ものを表す］の化合物を還元し、 ｇ）Ｘが−ＣＨ2ーである場合は、式（ＸＩＩ）
【０１１６】
【化３６】
【０１１７】［式中Ｒ7、Ａ、Ｂ、ＤおよびＺ1は前記の
ものを表す］の化合物を水素化し、 ｈ）Ｘが−ＣＨ2ーである場合は、式（ＸＩＩＩ）
【０１１８】
【化３７】
【０１１９】［式中Ｒ7、Ａ、ＢおよびＺ1は前記のもの
を表す］の化合物を式Ｘ3−Ｄ（Ｘ3が脱離基を表し、Ｘ
4がＺｎＸ3を表すか、またはＸ4が脱離基を表し、Ｘ3が
ＺｎＸ4を表す）の化合物と反応させ、 ｉ）Ｘが−Ｏ−である場合は、式（ＸＩＶ）
【０１２０】
【化３８】
【０１２１】［式中Ｒ7、Ａ、ＢおよびＺ1は前記のもの
を表す］の化合物をＸ5−Ｄ（Ｘ5が脱離基を表し、Ｘ6
がヒドロキシを表すかまたはＸ5がヒドロキシを表し、
Ｘ6が脱離基を表す）の化合物と反応させ、 ｊ）Ｘが−ＮＨＣＨ2−である場合は、式（ＸＶ）
【０１２２】
【化３９】
【０１２３】［式中Ｒ7、Ａ、ＢおよびＺ1は前記のもの
を表す］の化合物を式Ｘ7ＣＨ2Ｄ（Ｘ7は脱離基を表
す）またはＤ−ＣＨＯの化合物と反応させ、 ｋ）Ｘが−ＯＣＨ2−である場合は、Ｌ1−ＣＨ2Ｄ（Ｌ1
は脱離基を表す）の化合物を式（ＸＶＩ）
【０１２４】
【化４０】
【０１２５】［式中Ｒ7、Ａ、ＢおよびＺ1は前記のもの
を表す］の化合物と反応させ、 ｌ）Ｘが−Ｎ（Ｒ4）ＣＨ2−である場合は、式（ＸＶＩ
Ｉ）
【０１２６】
【化４１】
【０１２７】［式中Ｒ7、Ａ、Ｂ、ＤおよびＺ1は前記の
ものを表す］の化合物を式Ｒ4Ｘ8（Ｘ8は脱離基を表
す）の化合物と反応させ、 ｍ）−Ｚ1−が式−ＣＨ（Ｒ3）ＣＨ2Ｎ（Ｒ8）−である
場合は、式（ＸＶＩＩＩ）
【０１２８】
【化４２】
【０１２９】［Ｒ3、Ｒ7、Ｒ8、Ａ、Ｂ、ＤおよびＸは
前記のものを表す］の化合物を還元し、 ｎ）−Ｚ1−が式−［ＣＨ（Ｒ3）］ｍ−の基を表す場合
は、式（ＸＩＸａ）または式（ＸＩＸｂ）
【０１３０】
【化４３】
【０１３１】［Ｒ3、Ｒ7、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｘ、ｐおよびｑ
は前記のものを表す］の化合物を還元し、 ｏ） −Ｚ1−が式−［ＣＨ（Ｒ3）］ｍ−の基を表し、
ｍが３である場合は、式（ＸＸ）
【０１３２】
【化４４】
【０１３３】［Ｒ3、Ｒ7、Ｒ8、Ａ、Ｂ、ＤおよびＸは
前記のものを表す］の化合物を還元し、 ｐ） −Ｚ1−が式−［ＣＨ（Ｒ3）］ｍ−の基を表し、
Ｂが活性化した複素環を表す場合は、式（ＸＸＩ）の化
合物を式（ＸＸＩＩ）
【０１３４】
【化４５】
【０１３５】［Ｒ3、Ｒ7、Ａ、ＤおよびＸは前記のもの
を表し、Ｘ9は脱離基を表す］の化合物と反応させ、 ｑ）−Ｚ1−が式−ＣＨ（Ｒ3）Ｐ1−の基を表す場合
は、式ＨＰ1−Ｂ−Ｒ7の化合物を式（ＸＸＩＩＩ）
【０１３６】
【化４６】
【０１３７】［Ｒ3、Ｒ7、Ａ、Ｂ、ＤおよびＸは前記の
ものを表し、Ｘ13は脱離基を表す］の化合物と反応さ
せ、 ｒ） −Ｚ1−が式−ＣＨ（Ｒ3）Ｐ1−の基を表す場合
は、式Ｘ14−Ｂ−Ｒ7の化合物を式（ＸＸＩＶ）
【０１３８】
【化４７】
【０１３９】［Ｒ3、Ａ、ＤおよびＸは前記のものを表
す］の化合物と反応させ、 ｓ）−Ｚ1−が式−Ｎ（Ｒ8）ＣＨ（Ｒ3）−の基を表す
場合は、式（ＸＸＶ）
【０１４０】
【化４８】
【０１４１】［Ｒ8、Ｒ11、Ａ、ＤおよびＸは前記のも
のを表す］の化合物を式（ＶＩ）の化合物と反応させ、
その後必要により ｉ）保護基を除去し、 ｉｉ）製薬学的に認容される塩を形成し、 ｉｉｉ）生体内で加水分解可能なエステルまたはアミド
を形成し、 ｉｖ）場合による置換基をほかの場合による置換基に変
換することにより製造することができる。
【０１４２】脱離基に関する有利な基にはハロゲン、例
えばクロロ、ブロモおよびヨード、スルホネート、例え
ばトシレート、ｐ−ブロモベンゼンスルホネート、ｐ−
ニトロベンゼンスルホネート、フルオロスルホネート、
メタンスルホネートおよびトリフレートまたは燐酸エス
テル、例えばジアリール燐酸エステルが含まれる。
【０１４３】式（ＩＶａ）および式（ＩＶｂ）の化合物
は水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナ
トリウムのような試薬を使用して還元することができ
る。式（ＩＶａ）の化合物は式（Ｘ）の化合物を式（Ｘ
Ｖａ1）
【０１４４】
【化４９】
【０１４５】［式中Ａ、Ｘ、Ｄおよびｐは前記のものを
表す］の化合物と反応することにより製造することがで
きる。
【０１４６】式（Ｘ）の化合物と式（ＩＶａ１）の化合
物の反応はその場で還元することができるイミン（シッ
フ塩基）を形成する当業者に周知の標準的条件下で実施
することができる。例えばその場のイミン形成および還
元は酸性条件下で還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナ
トリウム（ＮａＣＮＢＨ3）の存在下で不活性溶剤、例
えばトルエンまたはテトラヒドロフラン中で実施するこ
とができる（Synthesis 135,1975,Org.Prep.Proceed.In
t.11,201,1979）。ｐが１であり、Ｒ3が水素原子である
場合は、式（ＩＶａ１）の化合物は式（ＸＶＩＩＩＡ）
の化合物を還元することにより製造することができる、
反応式１参照。
【０１４７】式（ＩＶｂ）の化合物は、式Ｒ7−Ｂ−Ｃ
（＝０）Ｒ3の化合物を式（ＩＶｂ１）：
【０１４８】
【化５０】
【０１４９】［式中Ａ、ＤおよびＸは前記のものを表
す］の化合物と反応させ、生成物をその場で還元するこ
とにより形成することができる。
【０１５０】式Ｒ7−Ｂ−Ｃ（＝０）−Ｒ3の化合物と式
（ＩＶｂ１）の化合物の反応は一般には還元アルキル化
として実施する。この反応において、式（ＩＶｂ１）の
化合物を還元して該当するアミンを形成し、これを式Ｒ
7−Ｂ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ3の化合物と反応させ、式（ＩＶ
ｂ）の化合物を生じ、これを直ちにその場で還元して式
（Ｉ）または（ＩＩＩ）の化合物を生じる。選択的に１
つ以上の工程を別々に実施することができる。この反応
の還元剤として炭上のパラジウムが一般に使用される。
【０１５１】式（Ｖ）と（ＶＩ）の化合物を標準条件下
で、例えば非プロトン性溶剤、例えばＤＭＦ中で弱塩基
の存在下で、周囲温度から１８０℃までの温度範囲で一
緒に反応させてもよい。適当な塩基には炭酸水素ナトリ
ウムおよびアミド塩基、例えばＨｕｎｉｇ塩基、例えば
Ｎ−エチル−Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミン、トリブチ
ルアミンまたは１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウ
ンデセ−７−エン（ＤＢＵ）が含まれる。Ｘ1に関する
適当な基にはハロ、トシレート、メシレートおよびトリ
フレートが含まれる。特にＸ1はクロロまたはブロモで
ある。
【０１５２】一般にこの方法は環Ｂが電子の少ない複素
環、例えばピリジン、ピリミジン、ピリダジンまたはピ
ラジンである場合に最もよく使用される。
【０１５３】ｐが１である式（Ｖ）の化合物は反応式１
に示されるように式（ＶＡ）の化合物から有利に製造す
る。Ｘ15が脱離基、例えばブロモである式（ＶＢ）の化
合物を溶剤、例えばＤＭＦ中で２０〜１４０℃の温度範
囲でシアン化物塩、例えばシアン化カリウムと反応させ
て式（ＶＣ）の化合物を生じる。１８クラウン６を触媒
として添加してもよい。式（ＶＣ）の化合物を例えば炭
上のパラジウム、ボランＴＨＦ錯体、ボランＤＭＳ錯
体、水素化リチウムアルミニウムまたは水素化ホウ素リ
チウム／トリメチルシリルクロリドを用いて接触水素化
により還元し、式（ＶＡ）の化合物を形成してもよい。
選択的に式（ＶＤ）の化合物を、式（ＶＥ）の化合物を
ヘンリー反応でＣＨ3ＮＯ2と反応させることにより製造
してもよい。反応はアミン塩基、例えばトリエチルアミ
ンの存在下で、溶剤としてＴＨＦまたはＣＨ3ＮＯ2中で
０〜２０℃の温度で実施する。引き続き式（ＶＤ）の化
合物を強い還元試薬、例えば水素化リチウムアルミニウ
ムを用いてまたは触媒として炭上のパラジウムで水素化
により還元して式（ＶＡ）の化合物を生じることができ
る。Ｒ8が水素でない場合は式（Ｖ）の化合物を方法
ｂ）に記載されたと同じ反応を使用してアルキル化によ
り製造してもよい。
【０１５４】Ｒ10に関する有利な基にはシアノ基、カル
バモイル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基お
よび活性化したカルボキシ基、例えば酸塩化物および活
性化したエステルが含まれる。
【０１５５】シアノ基を例えばアンモニウムアジドまた
はスズアジドと非プロトン性溶剤、例えばＤＭＦ中で１
００〜１３０℃の温度範囲で反応することによりテトラ
ゾール環に変換してもよい。テトラゾール合成に関する
詳細は、S.J.Wittenberger and B.J.Donner JOC,1993,5
8,4139-4141,BE Huff et al,Tet.Lett.1993,50,8011-80
14,およびJ.V.Duncia et al.JOC 1991,56,2395-2400 を
参照。
【０１５６】アルコキシカルボニル基を酸または塩基性
加水分解によりカルボキシ基に変換してもよい。例えば
塩基性加水分解は有機溶剤、例えばメタノールまたはＴ
ＨＦ中で周囲温度から１００℃までの温度範囲で、水酸
化ナトリウムまたは水酸化カリウムの存在下で実施して
もよい。
【０１５７】酸加水分解は、例えば純粋のギ酸または純
粋のトリフルオロ酢酸中で、場合により有機溶剤、例え
ばジクロロメタン中で実施してもよい。
【０１５８】アルコキシカルボニル基または活性化した
カルボキシ基、例えば酸塩化物または活性化したエステ
ル、またはアシル基、例えばアルカノイル基を適当なア
ミンと不活性溶剤、例えばＤＭＦまたはジクロロメタン
中で、０℃〜１５０℃の温度範囲で、有利にはほぼ周囲
温度で、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で反応
することによりアミド基に変換してもよい。
【０１５９】式（ＶＩＩＩ）の化合物とＲ8Ｘ2の化合物
を一緒に非プロトン性溶剤、例えばＤＭＦ中で、塩基、
例えば炭酸ナトリウムまたは水素化ナトリウムの存在下
で反応してもよい。Ｘ2に関する適当な基はハロ、トシ
レート、メシレートおよびトリフレートであり、ハロ、
例えばヨードが有利である。
【０１６０】式（ＩＸ）の化合物と（Ｘ）の化合物の反
応は有利にはミツノブ反応（Mitsunobu reaction,Mitsu
nobu,O.Synthesis 1981,1）に関して周知の温和な条件
下で、例えばジＣ1〜Ｃ4−アルキルアゾカルボキシレー
トおよびトリフェニルホスフィンまたは１1,１1−（ア
ゾジカルボニル）ジピペリジンおよびトリブチルホスフ
ィン（Tet,Lett.34,1993,1639-1642）の存在下で、不活
性溶剤、例えばトルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラ
ンまたはジエチルエーテル、有利にはトルエン中で実施
する。除去可能な活性基の例はｔ−ブチルオキシカルボ
ニル基およびトリフルオロアセチル基である。
【０１６１】更にアルコキシカルボニル基をエステルの
加水分解により除去し、未保護のアミノ基を残すことが
でき、トリフルオロアセチル基を還元して２,２,２−ト
リフルオロエチルに変えることができる。
【０１６２】Ｒ8がアルコキシカルボニルであり、Ｒ12
が脱離基、例えばトシレート、メシレート、クロロ、ブ
ロモまたはヨードである場合は、式（ＩＸ）の化合物と
（Ｘ）の化合物を強塩基、例えば水素化ナトリウム、水
素化カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、リチウムジイ
ソプロピルアミンまたはＬｉＮ（ＳｉＭｅ3）2の存在下
で、ＤＭＦまたはエーテル溶剤、例えばジエチルエーテ
ルまたはＴＨＦ中で、−７８℃から周囲温度までの温度
範囲で一緒に反応させ、式（Ｉ）または（ＩＩＩ）の化
合物を形成することができる。
【０１６３】ｐが１である式（ＩＸ）の化合物は、有利
には式（ＩＸＡ）の化合物から製造する、反応式１参
照、例えば式（ＩＸＡ）の化合物をトシルクロリドまた
はメシルクロリドとまたはミツノブ試薬を使用して反応
させることにより製造する。
【０１６４】式（ＩＸＡ）の化合物は反応式１に示され
るように式（ＶＤ）または（ＩＸＢ）の化合物から形成
してもよい。
【０１６５】式（ＶＤ）の化合物を引き続きＢｕ3Ｓｎ
Ｈ、オゾンおよび水素化ホウ素ナトリウムで処理する
（Tet Lett(1987),28,53,67）かまたはＰｄ／Ｃ（また
はＲＣＨ2ＣＨ2ＮＯ2を生じるほかの触媒）で水素化
し、引き続きネフ反応［ネフ反応に関する条件にはＴｉ
Ｃｌ3水溶液または30％Ｈ2Ｏ2／Ｋ2ＣＯ3が含まれる
（ネフ反応はMarch,Advanced Organic Chemistry に記
載されている）］および水素化ホウ素ナトリウムで還元
してアルデヒド（ＲＣＨ2ＣＨＯ）を生じることによ
り、式（ＩＸＡ）の化合物に変換してもよい。
【０１６６】式（ＩＸＢ）の化合物は、触媒量のパラジ
ウム（０）の存在下で式（ＩＸＣ）の化合物を式ＣＨ2
＝ＣＨＭ（Ｍはトリアルキルスズ、ハロゲン化マグネシ
ウムまたはジ（アルコキシ）ボラン／弱塩基（例えば炭
酸カリウムまたは炭酸セシウム）である）の化合物と反
応することにより製造する。マグネシウムおよびスズ反
応は有利には無水ＴＨＦ中で実施する。式（ＩＸＢ）の
化合物は有利にはカテコールボランと反応させ、引き続
き過酸化水素で処理することによりアルコール（ＩＸ
Ａ）に変換する。
【０１６７】
【化５１】
【０１６８】式（Ｘ）の化合物は有利には式Ｈ2Ｎ−
（ＣＨ（Ｒ3）） ｑ− Ｂ−Ｒ7の（ＢおよびＲ7は前記
のものを表す）化合物から製造する。Ｒ8を方法ｄ）と
同様の反応を使用して導入してもよく、Ｒ11をアミノ保
護基技術で周知の標準的方法により導入してもよい。
【０１６９】式ＮＨ2（ＣＨ（Ｒ3））ｑ−Ｂ−Ｒ7の化
合物は周知であるかまたはアミノ基の代わりにほかの官
能基を有する該当する化合物から製造することができ
る。例えば式ＮＯ2（ＣＨ（Ｒ3））ｑ−Ｂ−Ｒ7の化合
物をアミノ基に還元してもよい。
【０１７０】式（ＸＩａ）の化合物と式（ＸＩｂ）の化
合物をオレフィンおよびアセチレンを還元する周知の標
準的条件下で、例えばラネーニッケル、白金金属または
その酸化物、ロジウム、酸化亜鉛、炭上のパラジウムま
たはウィルキンソン触媒［ＲｈＣｌ（Ｐｈ3Ｐ）3］を使
用して接触水素化により還元してもよい。式（ＸＩａ）
または（ＸＩｂ）の化合物にハロ基が存在する場合は、
ウィルキンソン触媒が有利である。
【０１７１】接触水素化は、二重結合が高度に置換され
ており、高温および高圧が必要である場合またはほぼ５
０℃の温度およびほぼ５０気圧の圧力が有利であるウィ
ルキンソン触媒の場合を除いて有利には０℃〜１５０℃
の温度で実施し、有利には周囲温度でわずかに高い気圧
で実施する。
【０１７２】式（ＸＩａ）の化合物はウィッティッヒ反
応またはホルナー・エモンス試薬を使用して製造するこ
とができる。例えば式（ＸＩａ１）の化合物と（ＸＩａ
２）
【０１７３】
【化５２】
【０１７４】［式中のＲ13〜Ｒ15は無関係にＣ1〜Ｃ6−
アルキルまたは置換されてもよいフェニルである］の化
合物を不活性溶剤、例えばヘキサン、テトラヒドロフラ
ンまたはジエチルエーテル中でー７８℃から周囲温度ま
での温度範囲で一緒に反応させてもよい。
【０１７５】有利にはＲ13〜Ｒ15はすべて同じである。
特にＲ13〜Ｒ15はすべてフェニルである。
【０１７６】式（ＸＩａ２）の化合物はほとんど分離で
きず、一般にその場で式（ＸＩａ３）の化合物を脱プロ
トン化することにより製造する（反応式１）。脱プロト
ン化は一般に不活性溶剤、例えばテトラヒドロフランま
たはジエチルエーテル中で、ー７８℃から周囲温度まで
の温度で、強塩基の存在下で実施する。強塩基の例はリ
チウムヘキサメチルジシリルアミド、ＣＨ3ＳＯＣＨ2−
Ｎａ＋およびブチルリチウムである。
【０１７７】式（ＸＩａ３）の化合物は式（ＸＩａ４）
の化合物を式（ＸＩａ５）の化合物と反応することによ
り製造してもよい（反応式１）。Ｌ11に関する適当な基
にはハロゲン、例えばクロロ、ブロモまたはヨードが含
まれる。典型的には不活性溶剤、例えばアセトニトリ
ル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはトル
エンを使用し、５０〜１２０℃の温度範囲で実施する。
式（ＸＩａ４）の化合物は周知であるか式（ＸＩａ４）
のほかの化合物または式Ｄ−ＣＨＯ（Ｄは前記のものを
表す）の化合物から製造することができる。例えば式Ｄ
−ＣＨＯの化合物はＬ11がヒドロキシである式（ＸＩａ
４）の化合物に還元してもよい。引き続きＬ11がヒドロ
キシである式（ＸＩａ４）の化合物を、例えばテトラブ
ロモメタン／トリフェニルホスフィンまたはトリブロモ
ホスフィンで臭素化によりＬ11がブロモである式（ＸＩ
ａ４）の化合物に変換してもよい。
【０１７８】
【化５３】
【０１７９】［式中、Ｄ、Ｒ13〜Ｒ15は前記のものを表
す］。
【０１８０】選択的に式（ＸＩａ）の化合物はＸが−Ｃ
Ｈ（ＯＨ）ＣＨ2−である式（Ｉ）または式（ＩＩＩ）
の化合物に該当する化合物を脱水することにより製造す
ることができる。脱水は有利には技術的に周知の標準的
方法を使用して、例えば高めた温度で硫酸、燐酸または
酸化アルミニウムの存在下で実施する。選択的にヒドロ
キシ基をブロモ基に変換してもよい。引き続き強塩基、
例えば水素化ナトリウムまたはＬＤＡで処理することに
よりアルケンを形成することができる。
【０１８１】Ｘが−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ーである化合物
は式（ＸＩａ１）の化合物を亜鉛またはグリニャール試
薬の形のＤ−ＣＨ2と反応することにより製造してもよ
い。この一般的な反応の反応条件は周知である。例えば
ＤＣＨ2Ｘ8（Ｘ8は脱離基、例えばブロモまたはヨード
である）を不活性溶剤、例えばエーテルまたはＴＨＦ中
で、０℃から還流温度までの温度範囲で適当なものとし
て亜鉛またはマグネシウムと反応することにより製造す
る。必要な場合はヨウ素または１,２−ジブロモメタン
を導入することにより反応を開始することができる。１
種以上の試薬にエステル基が存在する場合は、亜鉛反応
が有利である。
【０１８２】式（ＸＩｂ）の化合物は有利には式（ＸＩ
ｂ１）
【０１８３】
【化５４】
【０１８４】の化合物をＤ−Ｘ7Ｃｕ（Ｉ）塩（Ｘ7は脱
離基である）とヘック反応（Heck reaction）に関して
周知の条件下で反応させることにより製造する。
【０１８５】反応はその場で活性Ｐｄ（０）触媒を形成
するパラジウム（０）触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ3）4ま
たはＰｄ（ＯＡｃ）2の存在下で実施する。ほかのパラ
ジウム（０）触媒は周知である。適当な脱離基はブロ
モ、クロロ、ヨード、トリフルオロメチルスルホニルオ
キシまたはフルオロスルホネートから選択してもよい。
【０１８６】式（ＸＩｂ１）の化合物は式（ＸＩｂ２）
【０１８７】
【化５５】
【０１８８】の化合物を式ＣＨ≡Ｃ−ＴＭＳまたはＣＨ
≡ＣＣ（Ｍｅ）2ＯＨ（ＴＭＳはトリメチルシリルを表
し、Ｘ10は脱離基を表す）の化合物と反応することによ
り形成することができる。このカップリング反応は不活
性溶剤、例えばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフ
ランまたはＮＭＰ中で、塩、例えばハリドまたはトリフ
レートおよび塩基、例えばトリエチルアミン、トリブチ
ルアミン、１,８−ジアゾビシクロ［５.４.０］ウンデ
セ−７−エン（ＤＢＵ）または酢酸カリウムの形のパラ
ジウム（０）、銅（Ｉ）の存在下で実施する。
【０１８９】上方のＺ1−Ｂ−Ｒ7基を含有する中間体中
にアセチレン下方結合がいつも有利に形成されるとは限
らない、というのは若干の基は反応条件に敏感であるか
らである。従って方法ａ）,ｂ）,ｅ）,ｍ）,ｎ）,ｏ）,
ｐ）,ｑ）またはｒ）に該当する方法および中間体およ
びその前駆物質の製法を使用して上方結合を導入する前
にアセチレン結合を形成することがより適している。
【０１９０】式（ＸＩＩ）の化合物の水素化は周知の標
準的条件下で実施する。接触水素化試薬の例は式（ＸＩ
ａ）の化合物と式（ＸＩｂ）の化合物の還元の議論のと
ころで記載されている。
【０１９１】式（ＸＩＩ）の化合物は、式Ｄ−ＣＨＯま
たは
【０１９２】
【化５６】
【０１９３】の化合物を適当な亜鉛またはグリニャール
試薬と［Ｒ7−Ｚ1−Ａ−およびＤ−それぞれと］この反
応に関して周知の条件下で反応することにより形成して
もよい。
【０１９４】式（ＸＩＩＩ）の化合物とＸ3−Ｄの化合
物は有利には極性の非プロトン性溶剤、例えばジメチル
ホルムアミド、テトラヒドロフランまたはＮＭＰ中で触
媒としてパラジウム（０）またはニッケル（０）の存在
下で一緒に反応させる。
【０１９５】式（ＸＩＶ）の化合物と式Ｘ5−Ｄの化合
物の反応は有利には銅を介在した酸素アリール化反応で
ある。この反応は不活性溶剤、例えばジメチルホルムア
ミドまたはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）中でＣｕ
（１）Ｘ6塩および弱塩基、例えば炭酸カリウムまたは
炭酸セシウムの存在下で実施する。反応は一般に８０〜
２５０℃の温度範囲で実施する。有利には脱離基はヨー
ドまたはブロモである。
【０１９６】式（ＸＶ）およびＸ7ＣＨ2Ｄの化合物を、
塩基の存在下で、式（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物間の
反応に関して前記したのと同様の反応条件下で、一緒に
反応させた。有利には、Ｘ7はブロモである。式（Ｘ
Ｖ）およびＤ−ＣＨＯの化合物を、有利には、アルコー
ル、例えばエタノールまたはイソプロパノール中で、Ｎ
ａＣＮＢＨ3および酢酸の存在下で一緒に反応させる
か、または二者選択的に炭上のパラジウム(palladium-o
n-carbon)の存在下で水素化する。
【０１９７】式（ＸＶ）の化合物は、前記したニトロ化
合物を還元することにより製造される。
【０１９８】式Ｌ1−ＣＨ2Ｄおよび（ＸＶＩ）の化合物
間のエーテル形成反応は、典型的には、不活性溶剤、例
えばアセトンまたはＤＭＦ中で、室温から６０℃の温度
範囲で、温和な塩基の存在下で実施される。Ｌ1に適当
なものは、トシレート、メシレート、トリフレートおよ
びハロ、例えばクロロまたはブロモを包含する。Ｌ1が
ブロモである場合、反応は、例えばＤＭＦ中で、室温
で、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で実施される。
Ｌ1がヒドロキシである場合、ミツノブ反応を使用する
（O.Synthesis,1981,1）。例えば、反応を、テトラヒド
ロフランまたはトルエン中で、ジエチルアゾジカルボキ
シレートおよびトリフェニルホスフィンの存在下で実施
する。
【０１９９】式Ｌ1−ＣＨ2−Ｄおよび（ＸＶＩ）の化合
物は、二者選択的に、相間移動系(phase transfer syst
em)を用いて反応させてもよい。
【０２００】式（ＸＶＩＩ）およびＲ4Ｘ8の化合物は、
非プロトン性溶剤、例えばＤＭＦ中で、塩基、例えば炭
酸ナトリウムまたは水素化ナトリウムの存在下で一緒に
反応させる。Ｘ8に適当なものは、ハロ、トシレート、
メシレートおよびトリフレートであり、特にハロ、例え
ばヨードである。
【０２０１】式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、有利には、
技術水準で公知の標準条件下で、水素化アルミニウムリ
チウムまたはボランを用いて還元する。式（ＸＶＩＩ
Ｉ）の化合物は、反応式１に示したようにして形成され
うる。式（ＶＣ）の化合物を、０〜１００℃の温度範囲
で、水性酸または塩基または塩基性ペルオキシド、例え
ば水性塩酸、水酸化ナトリウムまたは過酸化水素を用い
て加水分解する。次いで、カルボン酸（ＸＶＩＩＩＡ）
を式Ｒ7−Ｂ−ＮＨＲ8のアミンと、アミンの形成に関す
る技術水準で公知の条件下で反応させて、式（ＸＶＩＩ
Ｉ）の化合物が得られた。例えば、‘Larock-Comprehen
sive Organic Transformations’;VCH：ニューヨーク、
1989の972〜976頁参照。
【０２０２】式（ＸＩＸａ）の化合物は、有利には、ウ
ィッティッヒまたはエモンス−ホーナー反応（Wittig o
r Emmons-Horner reaction）に公知の条件下で、式（Ｘ
ＩＸａ１）および（ＸＩＸａ２）の化合物を一緒に反応
させることにより製造される；
【０２０３】
【化５７】
【０２０４】［式中、ｐおよびｑは独立して０または１
を表し、但しｐおよびｑは双方が１ではない］。
【０２０５】例えば、式（ＸＩａ１）および（ＸＩａ
２）の化合物間の反応に関して前記したのと同様の条件
下で実施する。
【０２０６】式（ＸＩＸａ２）の化合物は、希にしか単
離可能ではなく、かつ通常、式（ＸＩＸａ３）の化合物
を脱プロトン化することによりその場で製造される（反
応式３）。脱プロトン化は、通常、式（ＩＸａ３）の化
合物に関して記載したようにして実施される。
【０２０７】式（ＸＩＸａ３）の化合物は、式（ＸＩＸ
ａ４）の化合物と式（ＸＩＸａ５）の化合物とを反応さ
せることにより製造される（反応式３）。Ｘ11に適当な
ものは、ハロゲン、例えば、クロロ、ブロモまたはヨー
ドを包含する。典型的には、不活性溶剤、例えばアセト
ニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまた
はトルエンを使用し、かつ５０℃〜１２０℃の温度範囲
を使用する。式（ＸＩＸａ４）の化合物は公知である
か、または式（ＸＩＸａ４）の他の化合物または式（Ｘ
ＩＸａ６）：
【０２０８】
【化５８】
【０２０９】［式中、Ｂ、Ｒ3、Ｒ7およびｑは、前記の
ものを表す］の化合物から製造される。例えば、式（Ｘ
ＩＸａ６）の化合物を還元して、Ｘ11がヒドロキシを表
す式（ＸＩＸａ４）の化合物にする。次いで、Ｘ11がヒ
ドロキシを表す式（ＸＩＸａ４）の化合物を、例えば、
テトラブロモメタン／トリフェニルホスフィンまたはト
リブロモホスフィンを用いる臭素化(bromonating)によ
り、Ｘ11がブロモを表す式（ＸＩＸａ４）の化合物に変
える。
【０２１０】
【化５９】
【０２１１】［式中、Ｂ、Ｒ3、Ｒ7、Ｒ13〜Ｒ15、ｐ、
ｑおよびＸ11は前記のものを表す］。
【０２１２】二者選択的に、式（ＸＩＸａ）の化合物
は、式（ＸＩＸａ７）：
【０２１３】
【化６０】
【０２１４】［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｘ、ｐ、ｑ、Ｒ3お
よびＲ7は、前記のものを表す］の化合物を脱水するこ
とにより製造されうる。脱水は、有利には、技術水準で
公知の標準法を用いて、例えば、高めた温度で、硫酸、
リン酸または酸化アルミニウムの存在下で実施する。二
者選択的に、ヒドロキシ基は、良好な脱離基、例えばト
シレートに変えられていてもよく、トシレートは次いで
ブロモに変えることができる。次いで、アルケンを、強
塩基、例えば水素化ナトリウムまたはＬＤＡで処理する
ことにより形成することができる。
【０２１５】式（ＸＩＸａ７）の化合物を、亜鉛または
グリニャール試薬の形の式Ｒ7−Ｂ−［ＣＨ（Ｒ3）］ｑ
ＣＨ（Ｒ3）-および（ＸＩＸａ８）：
【０２１６】
【化６１】
【０２１７】の化合物を一緒に反応させることにより製
造することができる。
【０２１８】亜鉛またはグリニャール試薬の製造のため
の標準条件は、技術水準で公知である。
【０２１９】式（ＸＩＸｂ）の化合物は、「ヘック（He
ck）反応」に関して前記した条件下で、Ｒ7−Ｂ−Ｘ12
Ｃｕ（Ｉ）塩を、式（ＸＩＸｂ１）：
【０２２０】
【化６２】
【０２２１】［式中、Ｄ、Ｒ3およびＡは、前記のもの
を表し、ｐは０または１であり、Ｘ12は脱離基を表す］
の化合物と反応させることにより製造されうる。
【０２２２】式（ＸＩＸｂ１）の化合物は、式ＴＭＳ−
Ｃ≡ＣＨまたはＣＨ≡ＣＣ（Ｍｅ） 2ＯＨおよび（ＸＩ
Ｘｂ２）：
【０２２３】
【化６３】
【０２２４】［式中、Ａ、Ｄ、Ｘ、Ｒ3、Ｘ15およびｐ
は前記のものを表す］の化合物を、ヘック条件下で、一
緒に反応させることにより製造されうる。例えば、反応
を、溶剤、例えばジメチルホルムアミド、テトラヒドロ
フランまたはＮＭＰ中で、塩、例えばハロゲン化物また
はトリフレートの形のパラジウム（０）、銅（Ｉ）およ
び塩基、例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン、
１，８−ジアゾビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−
エン（ＤＢＵ）または酢酸カリウムの存在下で実施す
る。
【０２２５】式（ＸＸ）の化合物を、α，β−不飽和ケ
トンの還元のための技術水準で公知の標準法により、環
Ｂに影響を及ぼすことなく還元する。例えば、二重結合
を、ウィルキンソン(Wilkinson)の触媒を用いて接触水
素化し、次いで適当な場合には、ケトン基を、トシルヒ
ドラゾンを形成しかつ水素化ホウ素ナトリウムで還元す
ることにより還元する。
【０２２６】式（ＸＸ）の化合物は、有利には、式（Ｘ
ＸＡ）の化合物と式（ＸＸＢ）の化合物：
【０２２７】
【化６４】
【０２２８】とを反応させることにより製造される。
【０２２９】式（ＸＸＡ）および（ＸＸＢ）の化合物の
間の反応は、有利には、塩基、例えば水酸化リチウムま
たはカリウムｔ−ブトキシドの存在下で、有機溶剤、例
えばアルコール、例えばメタノール中で実施される。
【０２３０】式（ＸＸＩ）および（ＸＸＩＩ）の化合物
間の反応は、有利には、技術水準で公知の標準条件下で
実施される。適当な脱離基は、ハロ、例えばクロロ、ブ
ロモまたはヨードおよびトシレートおよびメシレートを
包含する。
【０２３１】一般的に、反応は、不活性溶剤、例えばヘ
キサン、テトラヒドロフランまたはエチルエーテル中
で、−１００℃から室温までの温度範囲で、ブチルリチ
ウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、リチ
ウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）またはリチウムヘ
キサメチルジシリルアミドの存在下で、有利にはヒンダ
ード塩基(hindered base)、例えばＬＤＡまたはリチウ
ムヘキサメチルジシリルアジドの存在下で実施される。
例えば、脱離基がブロモである場合、ＬＤＡの存在下で
３０℃で行われる。
【０２３２】ＨＰ1−Ｂ−Ｒ7および（ＸＸＩＩＩ）の化
合物は、有利には、塩基の存在下で、二極性非プロトン
性溶剤、例えばＤＭＦ中で一緒に反応される。ミツノブ
反応を使用する場合、塩基は必要ない。さもなければ、
反応を、有利には塩基の存在下で実施する。例えば、Ｐ
が硫黄である場合、適当な塩基は炭酸カリウムであり、
かつＰが酸素である場合、適当な塩基は水素化ナトリウ
ムである。
【０２３３】Ｘ13の適当なものは、ハロ、トシレート、
メシレート、またはトリフェニルホスフィン／ジエチル
アゾジカルボキシレートまたは他のミツノブ試薬で活性
化されたヒドロキシを包含する。
【０２３４】式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、Ｘ13がヒド
ロキシである前記化合物から製造されうる。例えば、塩
基、例えばトリエチルアミンの存在下で、ヒドロキシ化
合物と塩化トシルまたは塩化メシルとを反応させること
により製造される。
【０２３５】式Ｘ14−Ｂ−Ｒ7および（ＸＸＩＶ）の化
合物間の反応は、有利には、不活性極性非プロトン性溶
剤、例えばジメチルホルムアミドまたはＮＭＰの存在下
で、８０〜２１０℃の温度範囲で実施される。
【０２３６】Ｘ14に適当なものは、ハロおよびトシルを
包含する。
【０２３７】Ｐが硫黄である場合、式（ＸＸＩＶ）の化
合物は、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物と硫化ナトリウムと
を、亜鉛／塩酸、トリフェニルホスフィン／水または水
性塩基の存在下で、２０〜１００℃の温度範囲で反応さ
せることにより製造されうる。
【０２３８】式（ＸＸＩＩＩ）、Ｘ13がヒドロキシであ
る（ＸＸＩＩＩ）および（ＸＸＩＶ）の化合物は、前記
したような下方の結合基(lower linking group)−Ｘ−
の形成法を用いて、適当な出発物質から製造することが
できる。
【０２３９】式（ＸＸＶ）および（ＶＩ）の化合物間の
反応は、有利には、ミツノブ反応（Mitsunobu,O.Synthe
sis 1981,1）に関して公知の温和な条件下で、例えばジ
（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）アゾカルボキシレートおよびト
リフェニルホスフィンまたは１1，１1−（アゾジカルボ
ニル）ジピペリジンおよびトリブチルホスフィン（Tet.
Lett.34,1993,1639-1642)の存在下で、不活性溶剤、例
えばトルエン、ベンゼン、テトラヒドロフランまたはジ
エチルエーテル、特にトルエン中で実施される。除去可
能な活性化基(activating groups)の例は、ｔ−ブチル
オキシカルボニルおよびトリフルオロアセチルである。
【０２４０】更に、アルコキシカルボニル基をエステル
の加水分解により除去して、保護されていないアミノ基
を残し、かつトリフルオロアセチル基を還元して、２，
２，２−トリフルオロエチルにすることができる。
【０２４１】Ｒ8がアルコキシカルボニルであり、Ｘ1が
脱離基、例えばトシレート、メシレート、クロロ、ブロ
モまたはヨードである場合、式（ＸＸＶ）および（Ｖ
Ｉ）の化合物を、強塩基、例えば水素化ナトリウム、水
素化カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、リチウムジイ
ソプロピルアミンまたはＬｉＮ（ＳｉＭｅ3）2の存在下
で、ＤＭＦまたはエーテル性溶剤、例えばジエチルエー
テルまたはＴＨＦ中で、−７８℃〜室温の温度範囲で一
緒に反応させて、式（Ｉ）または（ＩＩＩ）の化合物を
形成することができる。
【０２４２】式（ＸＸＶ）の化合物は、反応式４で示し
たようにして製造される。
【０２４３】
【化６５】
【０２４４】式（ＸＸＶＡ）の化合物を、（ＸＸＶＡ）
とＫＣＮＯおよびｔ−ブタノールとを、触媒量のパラジ
ウム（０）を有する極性非プロトン性溶剤、例えばＤＭ
ＦまたはＮＭＰ中で、８０〜２００℃の温度範囲で反応
させることにより、式（ＸＸＶ）の化合物に変えること
ができる。
【０２４５】式（ＸＸＶＢ）の化合物を、有利には、０
〜２０℃の温度範囲で（ＰｈＯ）2ＰＯＮ3と、次いで２
０〜１００℃の温度範囲でｔ−ブタノールと反応させ
る。
【０２４６】式（ＸＸＶＣ）の化合物を、試薬、例えば
亜鉛／塩酸、鉄／酢酸、塩化スズ（ＩＩＩ）、塩化チタ
ン（ＩＶ）を用いるか、または接触水素化により、アミ
ンに還元することができる。アミンを、ｔ−ブトキシカ
ルボニルで保護して、式（ＸＸＶ）の化合物を得ること
ができる。
【０２４７】式（ＩＶａ１）、（ＩＶｂ１）、（Ｖ）、
（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＥ）、（ＩＸＣ）、（ＸＩＸ
ａ１）、（ＸＩＸｂ２）、（ＸＩＸａ７）、（ＸＸ
Ａ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＩＶ）、
（ＸＸＶＡ）、（ＸＸＶＢ）および（ＸＸＶＣ）の化合
物を、前記したような下方の結合基−Ｘ−の形成法を用
いて、適当な出発物質から製造することができる。同様
に、式（ＸＩａ１）、（ＸＩａ２）、（ＸＩＩＩ）、
（ＸＩＶ）、（ＸＶ）および前記したニトロ化合物、
（ＸＩＶ）と式（ＸＩＩ）の化合物の製造で使用した亜
鉛またはグリニャール試薬とを、前記したような−Ｚ−
Ｂ−Ｒ7基の形成法を用いて、適当な出発物質から製造
することができる。
【０２４８】上方および下方の結合(upper und lower l
inks)を構成する順序(order)は、個々の置換基型、およ
び官能基と反応条件との適合性に依存する。
【０２４９】式（ＶＩＩ）の化合物は、方法ａ）、
ｂ）、ｄ）〜ｒ）を用いて、Ｒ7がＲ10に変えられる適
当な出発物質から製造される。
【０２５０】式（ＶＩＩＩ）または（ＸＶＩＩ）の化合
物は、方法ａ）、ｂ）、ｃ）、ｅ）〜ｒ）の任意のもの
を用いて、Ｒ8が水素を表す適当な出発物質から製造さ
れうる。
【０２５１】式（ＶＩ）の化合物は、一般的に技術水準
で公知であるか、または例中で使用したまたは前記化合
物に関する技術水準で公知の方法と類似のまたは同様の
方法で製造することができる。
【０２５２】一定の中間体および既に保護された化合物
を、最初の環合成(primarly ring synthesis)を用いて
合成することもできる。この際、‘The Chemistry of H
eterocyclic Compounds’E.C.TaylorおよびA.Weissberg
er(John Wiley＆Sonsにより出版)および‘Comprehensiv
e Heterocyclic Chemistry’,A.R.Katriby および C.W.
Rees（Pergamon Pressにより出版）の概論を参照とされ
たい。
【０２５３】場合による置換基は、他の場合による置換
基に変換してもよい。例えば、アルキルチオ基を酸化し
てアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニル基に
するか、ニトロ基を還元してアミノ基にするか、ヒドロ
キシ基をアルキル化してメトキシ基にするか、またはブ
ロモ基を変化させてアルキルチオ基にしてもよい。
【０２５４】適当な場合には、種々の置換基を、式
（Ｉ）および（ＩＩＩ）の化合物、および式（Ｉ）およ
び（ＩＩＩ）の化合物の製造における中間体中に、技術
水準で公知の標準法を用いて導入してもよい。例えば、
アシル基またはアルキル基はフリーデル−クラフツ反応
を用いて、ホルミル基は四塩化チタンおよびジクロロメ
チルエチルエーテルを用いるホルミル化により、ニトロ
基は濃硝酸濃硫酸を用いるニトロ化により、かつ臭素は
臭素またはテトラ（ｎ−ブチル）アンモニウムトリブロ
ミドを用いる臭素化により、活性化されたベンゼン環中
へ導入される。
【０２５５】式（Ｉ）の化合物への反応順序の一定の段
階で、副反応を避けるために中間体中の一定の官能基を
保護することが必要であることが評価される。脱保護
は、保護がもはや必要でない場合に、反応順序の有利な
段階で実施してよい。
【０２５６】前記したような式（Ｉ）の化合物はＥ型プ
ロスタグランジンの苦痛増強作用のアンタゴニストであ
り、例えばリューマチ性関節炎および骨関節炎のような
炎症性の病気に伴う苦痛を緩和するために重要である。
化合物の一定の特性を以下に記載する試験方法用いて証
明する。
【０２５７】（ａ）ＰＧＥ2−誘発された回腸の収縮に
対する試験化合物の抑制特性を評価するモルモット回腸
の生体内分析；回腸を、インドメタシン（4μｇ／ｍ
ｌ）およびアトロピン（１μＭ）を含有する酸化された
クレブス(Krebs)溶液に浸し、これを３７℃に維持し
た。回腸に１ｇの張力をかけた。ＰＧＥ2−誘発された
回腸の収縮に関する対照用量応答曲線が得られた。試験
化合物（ジメチルスルホキシドに溶かした）をクレブス
溶液に添加し、試験化合物の存在下でのＰＧＥ2−誘発
された回腸の収縮に関する用量応答曲線が得られた。試
験化合物のｐＡ2値を計算した。
【０２５８】（ｂ）欧州特許第０２１８０７７号明細書
に記載の方法を用いて、希釈した酢酸またはフェニルベ
ンゾキノン（以後ＰＢＱと記載する）のような有害な薬
剤の腹膜内適用により誘発された腹部収縮応答(abdomin
al constriction response)に対する試験化合物の抑制
特性を評価するマウスでの生体内分析。
【０２５９】式Ｉの化合物の薬理特性は期待される構造
変化に伴って変動するが、一般に式Ｉの化合物により引
き起こされる活性は前記試験（ａ）および（ｂ）の１つ
以上における以下の濃度または用量で示される。
【０２６０】試験（ａ）：ｐＡ2＞5.3 試験（ｂ）：ＥＤ30 例えば経口で０.０１〜１００ｍ
ｇ／ｋｇの範囲 式Ｉの化合物をその最低抑制用量の数倍投与する場合、
試験（ｂ）において明らかな毒性または他の好ましくな
い作用は示されなかった。
【０２６１】プロスタグランジンレセプタ、特にＰＧＥ
2レセプタは、Kennedy et al.（Advances in Prostagla
ndin,Thromboxane and Leukotriene Research,1983,11,
327）により試験的に特性化された。公知のＰＧＥ2アン
タゴニストＳＣ−１９２２０はモルモット回腸またはイ
ヌ基底部のような組織でＰＧＥ2の作用を阻止するが、
ネコ気管またはヒヨコ回腸のような他の組織では阻止し
ない。ＳＣ−１９２２０感覚媒介作用(sensitive media
ted effects)を有する組織はＥＰ1レセプタを有すると
思われた。本発明のこの化合物に基づき、試験（ａ）に
おいて活性を有するものはＥＰ1アンタゴニストであ
る。
【０２６２】本発明のもう一つの態様により、製薬学的
に認容される希釈剤または担体と結合した、式（Ｉ）の
化合物または生体内で加水分解可能なそのエステルまた
はアミドまたはその製薬学的に認容される塩からなる医
薬組成物が提供される。
【０２６３】前記組成物は経口使用に適した形、例えば
錠剤、カプセル、水性または油性溶液、懸濁液またはエ
マルション、局所的な使用に適した形、例えばクリー
ム、軟膏、ゲル、スプレーまたは水性または油性溶液ま
たは懸濁液、鼻の使用に適した形、例えば嗅薬、鼻用ス
プレーまたは鼻用滴薬、膣および直腸の使用に適した
形、例えば座薬または直腸スプレー、吸入による投与に
適した形、例えば微分散した粉末または液体のエーロゾ
ル、舌下または頬の使用に適した形、例えば錠剤または
カプセル、または非経口適用（静脈内、皮下、筋肉内、
脈管内、注入を含む）に適した形、例えば滅菌した水性
または油性溶液または懸濁液の形で存在することができ
る。前記組成物は一般に常用の賦形剤を使用して一般的
な方法で製造することができる。
【０２６４】単一の投与形を製造するために１種以上の
賦形剤と組み合わせた活性成分（すなわち式（Ｉ）の化
合物またはその製薬学的に認容される塩）の量は、治療
されるホストおよび個々の投与の経路に依存して必要に
より変動する。例えばヒトに対する経口投与を目的とす
る製剤は一般に例えば適当なおよび好ましい量の賦形剤
と混合して活性薬剤０.５ｍｇ〜２ｇを含有し、前記賦
形剤は全組成の約５重量％〜約９８重量％で変動しても
よい。
【０２６５】本発明のもう一つの態様により、治療によ
る動物（ヒトを含めた）の体の治療方法に使用するため
の、式（Ｉ）の化合物または生体内で加水分解可能なエ
ステルまたはアミドまたは製薬学的に認容されるその塩
が提供される。
【０２６６】本発明のもう一つの態様により、動物（ヒ
トを含めた）の体の苦痛の緩和に使用する薬剤の製造に
おける、式（Ｉ）の化合物または生体内で加水分解可能
なエステルまたはアミドまたは製薬学的に認容されるそ
の塩の使用が提供される。
【０２６７】本発明のもう一つの態様により、有効な量
の式（Ｉ）の化合物または生体内で加水分解可能なエス
テルまたはアミドまたは製薬学的に認容されるその塩を
動物（ヒトを含めた）の体に投与することからなる前記
の治療が必要な動物の体の苦痛を緩和する方法が提供さ
れる。
【０２６８】すでに述べたように、式（Ｉ）の化合物
は、例えば炎症性の病気、例えばリューマチ性関節炎お
よび骨関節炎に伴う苦痛の治療に有効である。治療およ
び予防目的に式（Ｉ）の化合物を使用する際は、一般に
例えば体重１ｋｇ当たり０.１ｍｇ〜７５ｍｇの範囲の
一日用量が摂取されるように、必要な場合は分割した用
量で投与する。非経口経路を使用する場合は一般に少な
い用量を投与する。従って、例えば静脈内適用に関し
て、一般に例えば体重１ｋｇ当たり０.０５ｍｇ〜３０
ｍｇの範囲の用量を使用する。同様に注入による適用に
関して例えば体重１ｋｇ当たり０.０５ｍｇ〜２５ｍｇ
の範囲の用量を使用する。
【０２６９】式（Ｉ）の化合物は第一に定温動物（ヒト
を含めた）に使用する治療薬として重要であるが、試験
ａ）にもとづきＥＰ1レセプタの所でＰＧＥ2の作用に拮
抗することが必要な場合はいつでも有効である。従って
前記化合物は新たな生物学的試験の開発および新たな薬
理学的剤の研究に使用するための薬理学的標準として有
効である。
【０２７０】苦痛を緩和するその能力により、式（Ｉ）
の化合物はシクロオキシゲナーゼ抑制非ステロイド系抗
炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えばインドメタシン、ケトロ
ラック、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、スリン
ダック、トルメチンおよびピロキシカムで一般に治療さ
れている一定の炎症性および非炎症性の病気の治療に重
要である。ＮＳＡＩＤと式（Ｉ）の化合物の同時投与
は、治療効果を生じるために必要なＮＳＡＩＤ薬剤の量
の減少を生じることができる。これにより消化管作用の
ようなＮＳＡＩＤから生じる不利な副作用の可能性が減
少する。従って本発明のもう一つの態様により、シクロ
オキシゲナーゼ抑制非ステロイド系抗炎症薬と結合した
または混合した式（Ｉ）の化合物または生体内で加水分
解可能なエステルまたはアミドまたは製薬学的に認容さ
れるその塩および製薬学的に認容される希釈剤または担
体からなる医薬組成物が提供される。
【０２７１】本発明の化合物は、他の抗炎症性薬剤、例
えば酵素５−リポキシゲナーゼの抑制剤（例えば欧州特
許明細書第０３５１１９４号、第０３７５３６８号、第
０３７５４０４号、第０３７５４５２号、第０３７５４
７号、第０３８１３７５号、第０３８５６６２号、第０
３８５６６３号、第０３８５６７９号、第０３８５６８
０号に記載されているもの）と一緒に使用することがで
きる。
【０２７２】式（Ｉ）の化合物は抗関節薬、例えば金、
メトトレキセート、ステロイドおよびペニシリンアミン
と組み合わせてリューマチ性関節炎のような病気の治療
に、かつステロイドと組み合わせて骨関節炎のような病
気の治療に使用することもできる。
【０２７３】本発明の化合物は軟骨保護（chondroprote
ctive）剤、抗分解(anti-degradative)剤および／また
は修復剤（reparative agent）、例えばジアセレイン(D
iacerhein)、ヒアルロン酸製剤、例えばヒアラン(Hyala
n)、ルマロン(Rumalon)、アルテパロン(Arteparon)およ
びグルコサミン塩、例えばアントリルと一緒に分解性の
病気(degradative diseases)、例えば骨関節炎に投与す
ることもできる。
【０２７４】本発明の組成物は更に苦痛の治療に価値が
あることが知られている１種以上の他の治療および予防
薬剤を含有することができる。従って例えば公知の麻酔
性鎮痛剤（例えばデキストロプロポキシフェン、デヒド
ロコデインまたはコデイン）または他の苦痛または炎症
媒体のアンタゴニスト、例えばブラジキニンおよびカル
シトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP;calcitonin gene r
elated peptide）またはα2−アドレノレセプタアゴニ
スト、ＧＡＢＡBレセプタアゴニスト、カルシウムチャ
ンネル遮断薬、ナトリウムチャンネル遮断薬、ＣＣＫB
レセプタアンタゴニスト、ニューロキニン(neurokinin)
アンタゴニストまたはＮＭＤＡレセプタでのグルタメー
トの作用のアンタゴニストまたはモジュレータが、有利
には本発明の医薬組成物中に存在していてもよい。
【０２７５】本発明の化合物は骨の病気、例えば骨関節
炎にカルシトニンおよびビスホスホネートと組み合わせ
て投与することができる。
【０２７６】
【実施例】本発明を以下の実施例により説明するが本発
明は実施例に限定されるものでなく、他にことわりのな
い限り、 （ｉ）蒸発は真空中で回転蒸発により実施し、後処理工
程を、残留する固形物を濾過により除去した後に実施し
た。
【０２７７】（ｉｉ）収率は説明のためにのみ記載し、
必ずしも獲得可能な最大値ではない。
【０２７８】（ｉｉｉ）式（Ｉ）の最終生成物は満足な
微量分析を有し、その構造を一般にＮＭＲおよび質量分
析技術により確定した。
【０２７９】（ｉｖ）中間体は一般に完全には特性化さ
れず、純度は薄層クロマトグラフィー、赤外線（ＩＲ）
またはＮＭＲ分析により評価した。
【０２８０】（ｖ）融点は未補正であり、Mettler SP62
式自動融点装置または油浴装置を使用して決定した。式
（Ｉ）の最終生成物の融点は常用の有機溶剤、例えば単
独のまたは混合したエタノール、メタノール、アセト
ン、エーテルまたはヘキサンから再結晶した後に決定し
た。
【０２８１】（ｖｉ）以下の略号を使用した； ＤＭＦ：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド ＴＨＦ：テトラヒドロフラン ＭＰＬＣ：中圧液体クロマトグラフィー。
【０２８２】例１ ４−［Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジ
ル）アミノメチル］安息香酸（酢酸との付加物） メタノール（２５ｍｌ）中のエチル４−［Ｎ−（２−ベ
ンジルオキシ−５−ブロモベンジル）アミノメチル］ベ
ンゾエート（１．４ｇ）の混合物に、２Ｎ水酸化ナトリ
ウム溶液（７．７ｍｌ）を添加した。混合物を３０分間
還流加熱し、室温で２時間放置し、溶剤を蒸発させ、か
つ残分を水（２０ｍｌ）と混合した。混合物を酢酸で酸
性化し、沈殿物を濾別し、酢酸エチルから晶出して、表
題化合物（８００ｍｇ、融点２０９℃）が得られた。
【０２８３】出発物質を次のようにして製造した：エタ
ノール（２５０ｍｌ）中の４−アミノメチル安息香酸
（２５ｇ）および濃硫酸（２５ｍｌ）の混合物を、１８
時間還流加熱した。溶剤の容量を、蒸発により３分の１
まで減らした。残分を氷（５００ｇ）上へ注ぎ、かつ濃
縮した水性アンモニアで塩基性化した。生成物を酢酸エ
チル（２００ｍｌで３回）で抽出し、かつ抽出物を乾燥
させ、かつ蒸発させて、エチル−４−アミノメチルベン
ゾエートが得られた。
【０２８４】２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンズア
ルデヒドおよびエチル４−アミノメチルベンゾエートを
１００℃で１時間一緒に加熱した。混合物を冷却し、エ
タノール（１００ｍｌ）中に溶かし、かつ水素化ホウ素
ナトリウム（１．３ｇ）を加えた。混合物を室温で１８
時間撹拌し、酢酸で酸性化し、水（２００ｍｌ）を加え
た。混合物を、ジエチルエーテル（１００ｍｌで４回）
を用いて抽出し、抽出物を飽和水性ＮａＨＣＯ3で洗浄
し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、かつ蒸発させ
て、エチル４−［Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−ブロ
モベンジル）アミノメチル］ベンゾエートが得られ、こ
れをＣＨ2Ｃｌ2、次いで５％酢酸エチル／ＣＨ2Ｃｌ2を
用いて溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーに
より精製した（収量１１．４ｇ）。
【０２８５】例２ ４−［Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジ
ル）−Ｎ−エチルアミノメチル］安息香酸 表題化合物を、エチル４−［Ｎ−（２−ベンジルオキシ
−５−ブロモベンジル）−Ｎ−エチルアミノメチル］ベ
ンゾエートから、例１に記載したのと同様の方法を用い
て製造した。
【０２８６】出発物質を次のようにして製造した：０℃
でＤＭＦ（１００ｍｌ）中のＮａＨ（１．０５ｇ、油中
５０％分散液）の懸濁液に、エチル４−［Ｎ−（２−ベ
ンジルオキシ−５−ブロモベンジル）アミノメチル］ベ
ンゾエートの溶液を滴加した。混合物を０℃で１時間撹
拌し、ヨウ化エチル（３．４３ｇ）を添加し、かつ混合
物を室温で１８時間撹拌した。混合物を、酢酸で酸性化
し、水（３００ｍｌ）中に注ぎ、かつ酢酸エチル（１０
０ｍｌで３回）で抽出した。集めた抽出物を水（１００
ｍｌで３回）で洗浄し、乾燥させ、かつ蒸発させた。残
分を、４％酢酸エチル／ＣＨ2Ｃｌ2を用いて溶離するク
ロマトグラフィーにより精製して、エチル４−［Ｎ−
（２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル）−Ｎ−エ
チルアミノメチル］ベンゾエート（収量６．６１ｇ）が
得られた。
【０２８７】例３ ４−［Ｎ−（５−ブロモ−２−ベンジルオキシベンジ
ル）−Ｎ−（４−ｔ−ブトキシカルボニルフェニル）ア
ミノメチル］安息香酸 ｔ−ブチル４−［Ｎ−（５−ブロモ−２−ベンジルオキ
シベンジル）−Ｎ−（４−メトキシカルボニルベンジ
ル）アミノ］ベンゾエート（例１６からの）を、メタノ
ール（１０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍ
ｌ）の溶液中に溶かした。この溶液に水性２Ｎ水酸化ナ
トリウム（３ｍｌ）を加え、かつ溶液を室温で１８時間
撹拌した。反応混合物の容量を最初の容量の半分まで蒸
発することにより減少させ、水（２０ｍｌ）を添加し、
かつ混合物を酢酸で酸性化した。得られる固形物を濾過
し、真空下に６０℃で乾燥させて、表題化合物（１２
ｇ、融点１１０℃）が得られた。
【０２８８】例４ ４−［Ｎ−（５−ブロモ−２−（フェネチル）ベンジ
ル）アミノ］安息香酸 （Ａ）メチル４−［Ｎ−（５−ブロモ−２−（フェネチ
ル）ベンジル）アミノ］ベンゾエート（０．２５ｇ）お
よび２Ｎ水性ＮａＯＨ（５ｍｌ）を、メタノール（５ｍ
ｌ）およびＴＨＦ（５ｍｌ）の混合物中で２時間還流加
熱した。有機溶剤を蒸発させ、残分を２Ｎ ＨＣｌで酸
性化し、かつ酢酸エチルで抽出した。抽出物を塩水で洗
浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、かつ蒸発させ
た。残分をジエチルエーテルおよびヘキサンから晶出さ
せることにより精製して、表題化合物（０．２３ｇ；融
点１３２〜１３４℃）が得られた。
【０２８９】出発物質を次のようにして製造した： （Ｂ）ＤＭＦ（２００ｍｌ）中の５−ブロモ−２−ヒド
ロキシ安息香酸（５０ｇ）、ヨウ化メチル（３１．６ｍ
ｌ）および炭酸カリウム（７０ｇ）の混合物を９０時間
撹拌した。溶剤を蒸発させ、残分をジエチルエーテルと
水とに分配し、有機相を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ
４）させ、濾過し、かつ蒸発させて、油状物が得られた
（５７．０ｇ）。
【０２９０】ＴＨＦ（１５０ｍｌ）およびメタノール
（１５０ｍｌ）中の油状物（５７．０ｇ）および２Ｎ
ＮａＯＨ（２５０ｍｌ）を１時間還流加熱した。溶剤を
蒸発させ、かつ残分を２Ｎ ＨＣｌ溶液で酸性化して、
固形物が得られ、これを、濾過により単離した（５０．
６８ｇ）。固形物（５０．６８ｇ）を塩化オキサリル
（２０ｍｌ）、ＤＭＦ（０．１ｍｌ）およびＣＨ2Ｃｌ2
（３００ｍｌ）と混合し、かつ３時間撹拌した。溶剤を
蒸発させて、黄色固形物が得られた。固形物をＣＨ2Ｃ
ｌ2（１５０ｍｌ）中に溶かし、かつＣＨ2Ｃｌ2（１０
０ｍｌ）中の２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オ
ール（４２ｍｌ）の溶液に０℃で滴加した。混合物を室
温で１８時間撹拌し、濾過し、濾液を引き続き２Ｎ Ｈ
Ｃｌ、水、飽和水性ＮａＨＣＯ3および塩水で洗浄し、
乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、かつ蒸発させた。残
分をジエチルエーテル／ヘキサン（１：１）からの磨砕
により精製して、Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプ
ロパン−２−イル）−５−ブロモ−２−メトキシベンズ
アミド（４６．３４ｇ）が得られた。
【０２９１】（Ｃ）塩化チオニル（３６．５ｍｌ）をＮ
−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）
−５−ブロモ−２−メトキシベンズアミド（３６．３４
ｇ）に滴加した。得られる溶液を１５分間撹拌し、かつ
ジエチルエーテルと混合した。ジエチルエーテルをデカ
ンテーションし、かつ得られる残分を２０％ＮａＯＨ溶
液中に溶かした。水溶液をジエチルエーテルで抽出し
た。抽出物を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、
蒸発させて、２−（５−ブロモ−２−メトキシフェニ
ル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾー
ル（３２．０２ｇ）が得られた。
【０２９２】（Ｄ）ＴＨＦ（４０ｍｌ）中のメチル２−
（Ｎ−エチル−Ｎ−（２−フェノキシベンジル）−アミ
ノピリジン−５−カルボキシレート（３１．２１ｇ）の
溶液に、ジエチルエーテル（２４０ｍｌ）中の溶液とし
てのＰｈＣＨ2ＣＨ2ＭｇＢｒ（０．２２モル）を添加し
た。混合物を、１８時間撹拌し、溶剤を蒸発させて、残
分を酢酸エチルと飽和水性塩化アンモニウムとに分配さ
せた。有機相を分離し、蒸発させ、かつ得られる残分
を、ジクロロメタンで溶離するＭＰＬＣにより精製し
て、２−（５−ブロモ−２−（フェネチル）フェニル）
−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール
（４０．５６ｇ）が得られた。
【０２９３】（Ｅ）ジエチルエーテル（７０ｍｌ）中の
２−（５−ブロモ−２−（フェネチル）フェニル）−
４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール（２
０ｇ）に、０℃で、ＤＩＢＡＬ（１６８ｍｌ、ＣＨ2Ｃ
ｌ2中の１モル溶液）を添加した。混合物を室温で１８
時間撹拌し、かつ０℃まで冷却した。水性２Ｎ ＨＣｌ
を過剰のＤＩＢＡＬが分解するまで添加し、得られる固
形物を濾別し、かつ水と酢酸エチルの混合物中に懸濁さ
せた。トリエチルアミンを白色固形物が溶解するまで添
加した。有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、か
つ蒸発させて、２−（Ｎ−（５−ブロモ−２−（フェネ
チル）ベンジル）アミノ）−２−メチルプロパン−１−
オール（１４．２１ｇ）が得られた。
【０２９４】（Ｆ）２−（Ｎ−（５−ブロモ−２−（フ
ェネチル）ベンジル）アミノ）−２−メチルプロパン−
１−オール（９．１３ｇ）、Ｎ−クロロスクシンイミド
（３．３８ｇ）およびジクロロメタン（５０ｍｌ）の混
合物を４時間撹拌した。アルミナ（１０ｇ）を添加し、
かつ混合物を６日間撹拌し、濾過し、かつ溶剤を蒸発さ
せた。残分を、ジクロロメタン（２００ｍｌ）およびア
ルミナ（６０ｇ）中に、６回に分けて８時間にわたって
添加して、溶かした。混合物を濾過し、濾液を蒸発さ
せ、かつ残分をジクロロメタン／ヘキサン（１：１）で
溶離するＭＰＬＣにより精製して、５−ブロモ−２−
（フェネチル）ベンズアルデヒド（３．５４ｇ）が得ら
れた。
【０２９５】（Ｇ）５−ブロモ−２−（フェネチル）ベ
ンズアルデヒド（１．２７ｇ）およびメチル４−アミノ
ベンゾエート（０．６６ｇ）を１１０℃で３０分間およ
び真空下で更に３０分間一緒に加熱した。混合物をトル
エン中に溶かし、蒸発乾固させ、エタノール（１５ｍ
ｌ）中に溶かした。水素化ホウ素ナトリウム（０．３３
ｇ）を添加し、混合物を１８時間撹拌し、溶剤を蒸発さ
せ、かつ残分を酢酸と混合し、かつ飽和水性炭酸水素ナ
トリウムと酢酸エチルとに分配した。有機相を塩水で洗
浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、かつ蒸発させ
た。得られる残分をジクロロメタンで溶離するＭＰＬＣ
により精製して、メチル４−［Ｎ−（５−ブロモ−２−
（フェネチル）ベンジル）アミノ］ベンゾエート（１．
６５ｇ）が得られた。
【０２９６】例５ ４−［Ｎ−（２−（フェネチル）ベンジル）−Ｎ−エチ
ルアミノ］安息香酸 （Ａ）４−［Ｎ−（２−（フェネチル）ベンジル）−Ｎ
−エチルアミノ］安息香酸を、メチル４−［Ｎ−（２−
（フェネチル）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ベンゾ
エートから、例４の段落（Ａ）と同様の方法を用いて製
造した（融点１８５〜１８６℃）。
【０２９７】出発物質を次のようにして製造した： （Ｂ）２−フェネチル安息香酸（１１．３ｇ）、塩化オ
キサリル（５．２ｍｌ）、ＤＭＦ（０．２ｍｌ）および
ジクロロメタン（１００ｍｌ）の混合物を１．５時間撹
拌した。溶剤を蒸発させ、ジグリム（７５ｍｌ）を添加
し、かつ混合物を−７０℃まで冷却した。リチウムトリ
−（ｔ−ブトキシ）アルミニウムヒドリド（１００ｍ
ｌ、ジグリム中の０．５Ｍ溶液）を４５分間にわたって
滴加し、その際、反応温度を−６０℃より下に保持し
た。反応物を−７０℃で１時間撹拌し、かつ２Ｎ ＨＣ
ｌおよび氷混合物中へ注いだ。混合物をイソ−ヘキサン
（３×１００ｍｌ）を用いて抽出した。抽出物を飽和水
性炭酸水素ナトリウム、水および塩水で洗浄し、乾燥
（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、かつ蒸発させた。残分
を、ジクロロメタン／イソ−ヘキサン（１：１）で溶離
するＭＰＬＣにより精製して、２−（フェネチル）ベン
ズアルデヒド（７．７７ｇ）が得られた。
【０２９８】（Ｃ）メチル４−［Ｎ−（２−（フェネチ
ル）ベンジル）アミノ］ベンゾエートを、２−（フェネ
チル）ベンズアルデヒドおよびメチル４−アミノベンゾ
エートから、例４の段落（Ｇ）と同様の方法を用いて製
造した。
【０２９９】（Ｄ）ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の水素化ナト
リウム（０．６９ｇ）の混合物に、ＤＭＦ（３０ｍｌ）
中のメチル４−［Ｎ−（２−（フェネチル）ベンジル）
アミノ］ベンゾエート（５．４１ｇ）の溶液を０℃で滴
加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、ヨウ化エチル
（１．４ｍｌ）を添加し、かつ混合物を室温で１８時間
撹拌した。溶剤を蒸発させて、残分を酢酸エチルと水と
に分配させ、有機相を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ４）させ、濾過し、かつ蒸発させた。
【０３００】残分を、ジクロロメタンで溶離するＭＰＬ
Ｃにより精製して、メチル４−［Ｎ−（２−（フェネチ
ル）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ベンゾエート
（３．０７ｇ）が得られた。
【０３０１】例６ Ｎ−プロピル−４−［Ｎ−エチル−Ｎ−（２−フェネチ
ル）−ベンジル）アミノ］ベンズアミド ４−［Ｎ−（２−フェネチル）ベンジル）−Ｎ−エチル
アミノ］安息香酸（１．５ｇ）、塩化オキサリル（０．
４３ｍｌ）、ＤＭＦ（０．１ｍｌ）およびＣＨ2Ｃｌ
2（５０ｍｌ）を、２時間、一緒に撹拌した。溶剤を蒸
発させ、かつ残分をジクロロメタン（１００ｍｌ）中に
再び溶かした。これをジクロロメタン（１０ｍｌ）中の
プロピルアミン（０．３５ｍｌ）の溶液へ０℃で添加し
た。得られる混合物を室温で２時間撹拌し、濾過し、か
つ濾液を酢酸エチルで溶離するＭＰＬＣにより精製し
て、ゴム状物が得られた。ゴム状物を、ジエチルエーテ
ル／イソ−ヘキサンから晶出させることにより精製し
て、Ｎ−プロピル−４−［Ｎ−エチル−Ｎ−（２−（フ
ェネチル）ベンジル）アミノ］ベンズアミド（０．３１
ｇ）が白色固形物（融点９１／９３℃）として得られ
た。
【０３０２】例７ 表中の化合物を、適当な酸およびアミンから、例６に記
載したのと同様の方法により製造した。変法は、注に記
載する。
【０３０３】
【表１】
【０３０４】注 ａ： ２当量のトリエチルアミンをアミンに加えた。
【０３０５】例８ ４−［Ｎ−（５−ブロモ−２−（フェネチル）ベンジ
ル）−Ｎ−エチルアミノ］安息香酸 （Ａ）表題化合物を、メチル４−［Ｎ−（５−ブロモ−
２−（フェネチル）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］安
息香酸から、例４の段落（Ａ）と同様の方法を用いて製
造した（融点１６４〜１６５℃）。
【０３０６】（Ｂ）メチル４−［Ｎ−（５−ブロモ−２
−（フェネチル）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］安息
香酸を、メチル４−［Ｎ−（５−ブロモ−２−（フェネ
チル）ベンジル）アミノ］ベンゾエートから、例５の段
落（Ｄ）に記載したのと同様の方法を用いて製造した。
【０３０７】例９ ２−［Ｎ−エチル−Ｎ−（２−（フェネチル）ベンジ
ル）アミノ］ピリジン−５−カルボン酸 （Ａ）表題化合物を、メチル２−［Ｎ−エチル−Ｎ−
（２−（フェネチル）ベンジル）アミノ］ピリジン−５
−カルボキシレートから、例４の段落（Ａ）に記載した
のと同様の方法を用いて製造した（融点１１３〜１１６
℃）。
【０３０８】出発物質を次のようにして製造した： （Ｂ）６−クロロニコチン酸（１００ｇ）および濃縮し
た水性アンモニア（５００ｍｌ）をボンベ中で１７０℃
で６時間加熱した。混合物を酢酸で酸性化し、かつ２−
アミノ−５−ピリジンカルボン酸（７８．６９ｇ）を濾
別した。
【０３０９】（Ｃ）２−アミノ−５−ピリジンカルボン
酸、メタノール（９００ｍｌ）および濃硫酸（８０ｍ
ｌ）の混合物を１８時間還流加熱し、溶剤（５００ｍ
ｌ）のいくらかを蒸発させ、残分のｐＨを炭酸カリウム
を用いて８に調節し、かつ残分を酢酸エチル（２００ｍ
ｌで３回）を用いて抽出した。有機抽出物を乾燥させ
（ＭｇＳＯ4）、濾過し、かつ蒸発させて、メチル２−
アミノ−５−ピリジンカルボキシレート（５８．１８
ｇ）が得られた。
【０３１０】（Ｄ）メチル２−［Ｎ−（２−（フェネチ
ル）ベンジル）アミノ］ピリジン−５−カルボキシレー
トをメチル２−アミノ−５−ピリジンカルボキシレート
および２−フェネチル安息香酸から、例４の段落（Ｇ）
に記載したのと同様にして製造したが、イミン中間体、
メチル２−［Ｎ−（２−フェネチル）ベンジリデン）ア
ミノ］−５−ピリジンカルボキシレートを、メチル２−
アミノ−５−ピリジンカルボキシレートおよび２−フェ
ネチル安息香酸をDean Starke装置中でトルエン中で１
８時間加熱することにより形成した。
【０３１１】（Ｅ）メチル２−［Ｎ−エチル−Ｎ−（２
−（フェネチル）ベンジル）アミノ］ピリジン−５−カ
ルボキシレートをメチル２−［Ｎ−（２−フェネチル）
ベンジル）アミノ］ピリジン−５−カルボキシレートか
ら、例５の段落（Ｄ）に記載したのと同様の方法により
製造した。
【０３１２】例１０ ２−［Ｎ−（５−ブロモ−２−（フェネチル）ベンジ
ル）−Ｎ−エチルアミノ］−５−ピリジンカルボン酸 （Ａ）２−［Ｎ−（５−ブロモ−２−（フェネチル）ベ
ンジル）−Ｎ−エチルアミノ］−５−ピリジンカルボン
酸をメチル２−［Ｎ−（５−ブロモ−２−（フェネチ
ル）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］−５−ピリジンカ
ルボキシレートから、例４の段落（Ａ）に記載したのと
同様の方法を用いて製造した。
【０３１３】出発物質を次のようにして製造した： （Ｂ）メチル２−［Ｎ−（５−ブロモ−２−（フェネチ
ル）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］−５−ピリジンカ
ルボキシレートを、５−ブロモ−２−（フェネチル）ベ
ンズアルデヒドおよびメチル２−アミノ−５−ピリジン
カルボキシレートから、例４の段落（Ｇ）に記載したの
と同様の方法、次に例５の段落（Ｄ）に記載したのと同
様の方法を用いて製造した。
【０３１４】例１１ ２−［Ｎ−（２−（ベンジル）ベンジル）−Ｎ−エチル
アミノ］−５−ピリジンカルボン酸 ＴＨＦ（６ｍｌ）およびメタノール（６ｍｌ）中のメチ
ル２−［Ｎ−（２−（ベンジル）ベンジル）−Ｎ−エチ
ルアミノ］−５−ピリジンカルボキシレート（０．９
ｇ、２．５ミリモル）を１Ｎ水性水酸化ナトリウム（７
ｍｌ）で処理し、かつ室温で一晩撹拌した。透明溶液を
嵩が少なくなるまで蒸発させ、水および氷酢酸で処理し
てｐＨ４にする。得られる白色沈殿物を１５分間撹拌
し、濾過し、水で十分に洗浄し、次いで吸引乾燥させ
て、表題化合物が白色固形物として得られた（０．８
ｇ、９２％）。
【０３１５】ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋347 （Ｍ・）＋346 出発物質を次のようにして製造した：２−ベンジルベン
ジルアルコール（市販）（１ｇ）を４８％水性臭化水素
酸（１０ｍｌ）中で懸濁させ、かつ激しく２０時間撹拌
した。得られる懸濁した固形物を、ヘキサンで２回抽出
して、かつ抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発
させて、２−ベンジルベンジルブロミドが黄色固形物
（１．３ｇ、９８％）として得られた。
【０３１６】水素化ナトリウム（０．１８ｇ、油中５０
％、４．５ｍモル）をヘキサンで前洗浄し、シーブ乾燥
した(sieve-dried)ＤＭＦ（５ｍｌ）中で懸濁した。こ
れにメチル２−エチルアミノピリジン−５−カルボキシ
レート（３．８ミリモル、０．６９ｇ）を添加した。混
合物を−５℃で３０分間撹拌し、ＤＭＦ（２ｍｌ）中の
２−ベンジルベンジルブロミド（１ｇ、３．８ミリモ
ル）を３分間にわたって添加し、かつ反応物を室温で一
晩撹拌し続けた。次いで、これを飽和塩化アンモニウム
水溶液（２０ｍｌ）中に注ぎ、かつ酢酸（３回）で抽出
した。集めた抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ、かつ蒸
発させて、褐色(brown)ゴム状物（１．７ｇ）が得られ
た。ゴム状物をメルクシリカ（Merck silica）上で（９
３８５）ＭＰＬＣで精製して、メチル２−［Ｎ−（２−
（ベンジル）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］−５−ピ
リジンカルボキシレートが白色固形物（０．９ｇ、６６
％）として得られた。
【０３１７】例１２ ６−（Ｎ−エチル−Ｎ−（２−フェノキシベンジル）ア
ミノ）ピリダジン−３−カルボン酸 ６−（Ｎ−エチル−Ｎ−（２−フェノキシベンジルアミ
ノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（０．６０ｇ、
１．６５ミリモル）をｎ−ブタノール（８．２ｍｌ）中
に溶かし、かつ水酸化ナトリウム（０．１８６ｇ、４．
６５ミリモル）中に溶かした。反応物を２時間還流加熱
し、冷却し、かつ減圧下で蒸発させた。残分を水で希釈
し、ＨＣｌ（ＩＮ）でｐＨ１まで酸性化し、酢酸エチル
（３回）で抽出した。有機相を集め、乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ4）、かつ蒸発させた。残分を、クロマトグラフィー
（ＣＨ2Ｃｌ2、ＭｅＯＨ、ＨＯＡｃ）により精製して、
表題生成物が薄い黄色固形物（０．５ｇ、８６％）とし
て得られた。
【０３１８】融点７０〜７５℃ ＭＳ（Ｃｌ＋）：３５０（Ｍ＋Ｈ）＋ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．０９
（ｔ，３Ｈ）、３．６（ｑ，部分的にＨ2Ｏにより隠さ
れた）、４．８５（ｓ，２Ｈ）、６．８〜７．４３
（ｍ，１０Ｈ）、７．８（ｄ，１Ｈ）。
【０３１９】出発物質を次のようにして製造した：エチ
ルアミン（７０％溶液、５．２ｍｌ、８０ｍモル）を水
（５．２ｍｌ）で希釈した。ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の２
−ブロモメチルフェニルフェニルエーテル（５．０ｇ、
１９．０２ミリモル）の溶液を滴加し、かつ反応物を室
温で２時間撹拌した。揮発性成分を減圧で除去し、水性
水酸化ナトリウム（１Ｎ、２０ｍｌ）を添加し、かつ水
溶液をジクロロメタン（２回）で抽出した。有機相を乾
燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させ、かつクロマトグラフ
ィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）に
より精製して、Ｎ−エチル−Ｎ−（２−（フェノキシ）
ベンジル）アミンが黄色固形物（２．２ｇ、５１％）と
して得られた。
【０３２０】ＭＳ（ＥＩ＋）：２２６（Ｍ＋） ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．０
（ｔ，３Ｈ）、２．５３（ｇ，部分的にＤＭＳＯにより
隠された）、３．７（５，２Ｈ）、６．８８（ｍ，３
Ｈ）、７．０５〜７．４（ｍ，５Ｈ）、７．５３（ｄ
ｄ，１Ｈ）。
【０３２１】ＤＭＦ（１９ｍｌ）中の３−クロロ−ピリ
ダジン−６−カルボキサミド（１．５３、９．６９ミリ
モル）、Ｎ−エチル−Ｎ−（２−（フェノキシ）ベンジ
ル）アミン（２．２ｇ、９．６９ミリモル）およびジ−
イソプロピルエチルアミン（３．８７ｇ、３０ミリモ
ル）を１３５℃まで２０時間加熱した。反応物を室温ま
で冷却し、かつ４８時間放置した。これを酢酸エチル／
Ｈ2Ｏに分配し、水相を酢酸エチルで抽出し、かつ有機
相を水（４回）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸
発させた。残分をクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エ
チル／ヘキサン）にかけて、６−（Ｎ−エチル−Ｎ−
（２−フェノキシベンジルアミノ）ピリダジン−３−カ
ルボキサミドが褐色固形物（１．５３ｇ、４３％）とし
て得られた。
【０３２２】ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）
δ：１．１４（ｔ，３Ｈ）、３．６８（ｑ，２Ｈ）、
４．８９（ｓ，２Ｈ）、６．８５〜７．４８（ｍ，１１
Ｈ）、７．８（ｄ，１Ｈ）、８．０５（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３２３】ＭＳ（Ｃｌ＋）：３４９（ＭＨ）＋。
【０３２４】例１３ ２−（Ｎ−エチル−Ｎ−（２−フェノキシベンジル）ア
ミノ）ピリジン−５−カルボン酸 ＴＨＦ（３ｍｌ）およびメタノール（３ｍｌ）中のメチ
ル２−（Ｎ−エチル−Ｎ−（２−フェノキシベンジル）
−アミノ）ピリジン−５−カルボキシレート（０．６５
ｇ、１．７４ミリモル）の溶液を水性水酸化ナトリウム
（１Ｎ、４ｍｌ）で処理した。反応混合物を、３時間還
流加熱し、室温まで冷却し、かつ６０時間放置し、次い
で３時間還流加熱した。有機溶剤を蒸発させ、残分を水
で希釈し、ＨＣｌ（濃縮）で酸性化した（ｐＨ１）。水
性懸濁液を酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥させ（Ｍ
ｇＳＯ4）、蒸発させ、かつ固形物を酢酸エチル／水か
ら再結晶させ、かつ減圧下で乾燥させて、表題生成物が
得られた。
【０３２５】融点１７０．５〜１７２．０℃。
【０３２６】ＭＳ（ＦＡＢ＋）：３４９（ＭＨ）＋ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．１
（ｔ，３Ｈ）、３．６（ｑ，２Ｈ）、４．８（ｓ，２
Ｈ）、６．６（ｄ，１Ｈ）、６．９（ｄ，１Ｈ）、６．
９８（ｍ，２Ｈ）、７．１３（ｍ，３Ｈ）、７．２６
（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．８８（ｄ
ｄ，１Ｈ）、８．６（ｄ，１Ｈ）、１２．３（ｂｓ，１
Ｈ）。
【０３２７】出発物質を次のようにして製造した：ｏ−
クレゾール（４．２８ｇ、８０ｍモル）、ブロモベンゼ
ン（６．３６ｇ、４０ｍモル）、炭酸カリウム（５．７
２ｇ、４１．４５ｍモル）およびヨウ化銅（Ｉ）を丸底
フラスコ中で、アルゴン下に一緒にした。フラスコを超
音波浴中に３０分間置き、次いで反応物を１４０℃まで
１６時間加熱した。室温まで冷却後に、反応混合物をジ
クロロメタン中に溶かし、かつ溶液を固形物からデカン
テーションした。有機相を１Ｎ ＮａＯＨ（２回）、水
（２回）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）かつ蒸発さ
せて、２−ベンジルフェニルエーテルが得られ、これを
精製せずに引き続く工程で使用した（５．３５ｇ、７３
％）。
【０３２８】ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）
δ：２．１７（ｓ，３Ｈ）、６．８〜７．６（ｍ，９
Ｈ）。
【０３２９】ＣＣｌ4（７０ｍｌ）中の２−ベンジルフ
ェニルエーテル（５．３５ｇ、２９．１ミリモル）の溶
液を、ＮＢＳ（５．１８ｇ、２９．１ミリモル）および
過酸化ベンゾイル（０．１５０ｇ、０．６ミリモル）で
処理した。反応物をハイ・インテンシティー・ランプ(h
igh intensity lamp)上で３時間還流加熱した。反応物
を洗浄濾過し、溶剤を減圧下で蒸発させて、２−ブロモ
メチルフェニルフェニルエーテルが得られ、これを、精
製せずに引き続く工程で使用した。
【０３３０】ＭＳ（Ｃｌ＋）：２６２［Ｍ］＋ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：４．７
（ｓ，２Ｈ）、６．８〜７．８（ｍ，９Ｈ）。
【０３３１】ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の水素化ナトリウム
（１．２６ｇ、３１．５ミリモル）の懸濁液を、メチル
２−Ｎ−エチルニコチネート（５．２３ｇ、２９．１ミ
リモル）で処理した。混合物を室温で１時間撹拌し、か
つ次いで２−ブロモメチルフェニルフェニルエーテル
（２９．１ミリモル）を添加した。反応物を、室温で１
８時間撹拌し、かつ次いで反応混合物を酢酸エチル／水
に分配した。有機相を水でよく洗浄し、乾燥させ（Ｍｇ
ＳＯ4）かつ蒸発させた。残分をクロマトグラフィー
（酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、メチル２−
（Ｎ−エチル−Ｎ−（２−フェノキシベンジル）アミ
ノ）ピリジン−５−カルボキシレートがピンク色固形物
（２．２ｇ、２０％）として得られた。
【０３３２】ＭＳ ＦＡＢ＋：３６３（ＭＨ）＋ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．１
（ｔ，３Ｈ）、３．６（ｑ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，３
Ｈ）、４．８０（ｓ，２Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ）、
６．８〜７．５（ｍ，９Ｈ）、７．９（ｄｄ，１Ｈ）、
８．６２（ｄ，１Ｈ）。
【０３３３】例１４ ６−（Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ベンジルアミノ）ベンジ
ル）アミノ）ピリダジン−３−カルボン酸 ｎ−ブタノール中の６−（Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ベン
ジルアミノ）ベンジル）アミノ）ピリダジン−３−カル
ボキサミド（０．４９ｇ）を水酸化ナトリウムペレット
（１４０ｍｇ）で処理し、かつ穏やかな還流で９時間加
熱した。反応物を冷却し、蒸発乾固させ、かつ残分を水
中に取り、酢酸で酸性化した。混合物を酢酸エチル（２
回）で抽出し、かつ抽出物を乾燥させ、かつ蒸発させ
て、ゴム状物が得られ、これをＭＰＬＣにより精製し
て、表題化合物が褐色フォーム状物として得られた（２
２０ｍｇ、４５％）。
【０３３４】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6＋ＣＤ3ＣＯＯＤ）
δ：１．０７〜１．２０（ｔ，３Ｈ）、３．５５〜３．
７０（ｑ，２Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、４．９０
（ｓ，２Ｈ）、６．４５〜６．６０（ｍ，２Ｈ）、６．
９５〜７．３０（ｍ，８Ｈ）、７．８５〜７．９３
（ｍ，１Ｈ）。
【０３３５】ＭＳ：３６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３６】出発物質を次のようにして製造した；テト
ラヒドロフラン（５００ｍｌ）中の２−ニトロベンジル
ブロミド（０．２３モル）を７０％水性エチルアミン
（３５０ｍｌ）および水（３５０ｍｌ）の撹拌混合物
（４．３５モル）に２０分にわたって添加した。反応物
を室温で１時間放置し、低い容量まで減少させ、氷／水
で処理して８００ｍｌにし、水酸化ナトリウム水溶液
（１ＯＮ、２３ｍｌ）で塩基性化した。エーテル（２
回）で抽出し、集めた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ4）、蒸発させて、Ｎ−エチル−２−ニトロベンジル
アミンが黄色油状物（４４ｇ、１００％）として得られ
た。
【０３３７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．０３〜１．
１３（ｔ，３Ｈ）、２．５７〜２．６３（ｑ，２Ｈ）、
３．９８（ｓ，２Ｈ）、７．３０〜７．３７（ｍ，１
Ｈ）、７．４５〜７．６（ｍ，２Ｈ）、７．８５〜７．
９（ｄｄ，１Ｈ）。
【０３３８】エタノール（１００ｍｌ）中のＮ−エチル
−Ｎ−（２−ニトロベンジル）アミン（４ｇ、２２ミリ
モル）を炭上の１０％パラジウム（１８０ｍｇ）で処理
し、Ｎ．Ｔ．Ｐ．で２時間水素化した。水素の取込みが
終了した際に、反応物をセライトを介して濾過し、蒸発
させて、Ｎ−エチル−Ｎ−（２−アミノベンジル）アミ
ン（３．３ｇ、１００％）が得られた。
【０３３９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．０８〜１．
１５（ｔ，３Ｈ）、２．６３〜２．７４（ｑ，２Ｈ）、
３．６０（ｂｒ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，２Ｈ）、６．
６３〜６．７０（ｍ，２Ｈ）、７．０１〜７．１２
（ｍ，１Ｈ）。
【０３４０】ＤＭＦ（１１ｍｌ）中のＮ−エチル−Ｎ−
（２−アミノベンジル）アミン（７０７ｍｇ、４．７ミ
リモル）を６−クロロピリダジン−３−アミド（４．７
ミリモル）、次いでジイソプロピルエチルアミン（１
５．４モル）で処理し、かつ反応物を１４０℃でアルゴ
ン下に２４時間撹拌した。反応物を真空（cold-finge
r）中で蒸発させ、残分を水と酢酸エチルとに分配し
た。集めた有機抽出物を乾燥し、かつ蒸発させて、褐色
ゴム状物が得られた。ゴム状物を中圧クロマトグラフィ
ーで精製して、６−（Ｎ−エチル−Ｎ−（２−アミノベ
ンジル）アミノ）−ピリダジン−３−カルボキサミド
（５００ｍｇ、３０％）が得られた。
【０３４１】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．０８〜
１．１５（ｔ，３Ｈ）、３．５５〜３．７０（ｑ，２
Ｈ）、４．６９（ｓ，２Ｈ）、５．０〜５．３（ｂｒ，
２Ｈ）、６．４９〜７．０３（ｍ，５Ｈ）、７．７９〜
７．８４（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｂｒ，１Ｈ）、８．
０９（ｂｒ，１Ｈ）。
【０３４２】６−（Ｎ−エチル−Ｎ−（２−アミノベン
ジル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（２．
０６ミリモル）をメタノール（１２ｍｌ）中に部分的に
溶かし、かつベンズアルデヒド（２４０ｍｇ、２．２５
ミリモル）、次いでＮａＢＨ３ＣＮ（１３０ｍｇ、２．
０６ミリモル）で処理した。反応物を、室温で９日間撹
拌した。次いで、ｐＨ２まで酸性化し、１０分間撹拌し
て、過剰なＮａＢＨ３ＣＮを分解し、水酸化ナトリウム
で塩基性化し、かつ酢酸エチル（２回）で抽出した。集
めた抽出物を乾燥し、かつ蒸発させて、薄褐色ゴム状物
（１．３ｇ）が得られ、これをＭＰＬＣで精製して、６
−（Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ベンジルアミノ）ベンジ
ル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキシアミドが白色
固形物（０．４９ｇ、６６％）として得られた。
【０３４３】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．０５〜
１．２０（ｔ，３Ｈ）、３．５５〜３．７０（ｑ，２
Ｈ）、４．３３（ｓ，２Ｈ）、４．８０（ｓ，２Ｈ）、
６．０５〜６．２５（ｂｒ，１Ｈ）、６．４７〜６．５
０（ｄ，１Ｈ）、６．８７〜７．３２（ｍ，９Ｈ）、
７．８０〜７．８５（ｄ，１Ｈ）、７．４２（ｂｒ，１
Ｈ）、７．９８（ｂｒ，１Ｈ）。
【０３４４】ＭＳ：３６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４５】例１５ ６−［Ｎ−（５−ブロモ−２−ベンジルアミノベンジ
ル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボン酸 ６−［Ｎ−（５−ブロモ−２−ベンジルアミノベンジ
ル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボキシ
レート（７００ｍｇ、１．５９ミリモル）、水酸化ナト
リウムペレット（２００ｍｇ、５．０ミリモル）および
ブタノールの混合物を還流で３時間撹拌した。混合物を
冷却し、水（１００ｍｌ）で希釈し、ヘキサン（１００
ｍｌで２回）で洗浄した。水相をギ酸で酸性化し、かつ
ジクロロメタン（２００ｍｌで２回）で抽出した。集め
た有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸
発させて、白色固形物が得られ、これをエーテルと磨砕
して、かつ濾過して、表題化合物（５００ｍｌ）が得ら
れた。
【０３４６】融点１７６℃（分解） ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：１．１３
（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；３．６４（ｑ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ，２Ｈ）；４．３３（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ）；４．
８３（ｓ，２Ｈ）；６．１５（広幅ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１
Ｈ）；６．４５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；６．９８〜
７．３０（ｍ，８Ｈ）；７．８５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１
Ｈ） ＭＳ（ＥＳＰ＋）：４４１／４４３（Ｍ＋Ｈ）＋（１×
Ｂｒ）。
【０３４７】出発物質を次のようにして製造した：塩化
スズ二水和物（２２．５ｇ、０．１Ｍ）を、１回で、エ
タノール（２５０ｍｌ）中のＮ−エチル−５−ブロモ−
２−ニトロベンジルアミン（８．５ｇ、３２．８ｍモ
ル）および３６％塩酸（２０ｍｌ、０．２２Ｍ）の撹拌
混合物に室温で添加した。発熱反応（５０℃）が起き、
黄色溶液が形成され、これを１時間撹拌し、次いで冷却
した。溶剤を減圧で蒸発させ、かつ残分をエタノール
（１００ｍｌ）中に溶かし、撹拌し、その間にエーテル
（２００ｍｌ）で結晶化が起きるまで希釈した。黄色固
形物を濾別し、エーテルで洗浄して、Ｎ−５−ブロモ−
２−アミノベンジルアミンが塩として得られ、それか
ら、遊離塩基を、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１５０ｍ
ｌ）と撹拌しかつエーテル中へ抽出することにより単離
した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸
発させて、油状物（４．２ｇ）が得られた。
【０３４８】ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：
１．１０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；２．６４（ｑ，Ｊ
＝７Ｈｚ，２Ｈ）；３．７５（ｓ，２Ｈ）；６．５０
（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．１〜７．２
（ｍ，２Ｈ） ＭＳ（ＣＩ＋）：２２８／２３０Ｍ＋（１×Ｂｒ）。
【０３４９】Ｎ−エチル−５−ブロモ−２−アミノベン
ジルアミン（４．２ｇ、１８．３ｍモル）、６−クロロ
ピリダジン−３−カルボキサミド（３．０ｇ、１９．０
ｍモル）、エチルジ−イソプロピルアミン（７．０ｍ
ｌ）およびＤＭＦ（５０ｍｌ）の混合物をアルゴン下で
１４０℃で１６時間撹拌した。混合物を冷却し、減圧で
蒸発させ、残分を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１００ｍ
ｌ）と酢酸エチル、ジクロロメタンおよびメタノール
（１０：１０：１、５００ｍｌ）の混合物とに分配し
た。有機相を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、蒸発させて、黄色固形物（６．０ｇ）が得られた。
酢酸エチル（５００ｍｌ）からの晶出により、６−［Ｎ
−（５−ブロモ−２−アミノベンジル）−Ｎ−エチルア
ミノ］ピリダジン−３−カルボキサミドが黄色ロゼット
(rosettes)（１１８ｇ）（融点２０８〜２１０℃）とし
て得られた。
【０３５０】ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）
δ：１．１３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；３．６２
（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）；４．６８（ｓ，２Ｈ）；
５．３３（ｓ，２Ｈ）；６．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１
Ｈ）；６．９〜７．１５（ｍ，３Ｈ）；７．４５（広幅
ｓ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；８．
１０（広幅ｓ，１Ｈ）。
【０３５１】ＭＳ（ＣＩ＋）：３４９／３５１（Ｍ＋
Ｈ）＋（１×Ｂｒ） 分析：計算値％ Ｃ４８．０、Ｈ４．６、Ｎ２０．０ 実測値％ Ｃ４８．０、Ｈ４．６、Ｎ１９．７。
【０３５２】６−［Ｎ−（５−ブロモ−２−アミノベン
ジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボキ
サミド（９００ｍｇ、２．５７ミリモル）、ベンズアル
デヒド（０．６ｍｌ、５．９ミリモル）およびメタノー
ル（５０ｍｌ）の混合物を５０℃で撹拌し、シアノ水素
化ホウ素ナトリウム（４００ｍｇ、６．３６ミリモル）
を少量ずつ加えた。溶液を２０℃で１６時間撹拌し、そ
の間に生成物が結晶化した。これを濾別し、メタノール
（１０ｍｌ）で洗浄して、６−［Ｎ−（５−ブロモ−２
−ベンジルアミノ）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−
３−カルボキサミド（８５０ｍｇ）（融点１６０〜１６
２℃）が得られた。
【０３５３】ＮＭＲ（２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）
δ：１．１２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；３．６０
（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）；４．３３（ｓ，２Ｈ）；
４．８０（ｓ，２Ｈ）；６．４３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１
Ｈ）；７．００〜７．２５（ｍ，８Ｈ）；７．４５（広
幅ｓ，１Ｈ）；７．３５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；
８，０（広幅ｓ，１Ｈ）。
【０３５４】ＭＳ（ＥＳＰ＋）：４４０／４４２（Ｍ＋
Ｈ）＋（１×Ｂｒ）。
【０３５５】例１６ ４−［Ｎ−（５−ブロモ−２−ベンジルオキシベンジ
ル）−Ｎ−（４−メトキシカルボニルベンジル）アミ
ノ］安息香酸 ギ酸（１０ｍｌ）中でｔ−ブチル４−［Ｎ−（５−ブロ
モ−２−ベンジルオキシベンジル）−Ｎ−（４−メトキ
シカルボニルベンジル）アミノ］ベンゾエ−ト（１．７
９ｇ）を懸濁させ、透明な溶液が形成されるまで蒸気浴
中で加熱した。反応混合物を冷却し、周囲温度で１８時
間放置した。生じた固形物を濾過し、ギ酸で洗浄し（５
ｍｌで２回）、真空下６０℃で乾燥し、表題化合物
（１．４ｇ）が得られた。
【０３５６】出発物質は以下のように製造した。
【０３５７】５−ブロモ−２−ベンジルオキシ安息香酸
（国際特許ＷＯ９６／０３３８０号明細書）およびｔ−
ブチル−４−アミノベンゾエ−トを蒸気浴中で２時間加
熱した。エタノ−ル（５０ｍｌ）およびテトラヒドロフ
ラン（５０ｍｌ）を熱い反応混合物に添加した。溶液を
冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１．４ｇ）を添加し
た。引き続き反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、水
（２００ｍｌ）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した（１
００ｍｌで４回）。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム
上で乾燥し、ｔ−ブチル４−［５−ブロモ−２−ベンジ
ルオキシベンジルアミノ］ベンゾエートが得られ、これ
を更に精製せずに使用した（１８ｇ）。
【０３５８】ｔ−ブチル４−［５−ブロモ−２−ベンジ
ルオキシベンジルアミノ］ベンゾエ−ト（１６．９ｇ）
およびメチル−４−ブロモメチルベンゾエ−トをジメチ
ルホルムアミド（３０ｍｌ）に溶かし、炭酸カリウム
（１８ｇ）を添加した。混合物を周囲温度で２４時間撹
拌し、引き続き水（３００ｍｌ）に注いだ。反応混合物
をエーテルで抽出した（１００ｍｌで４回）。合わせた
エーテル抽出物を水（１００ｍｌで３回）および塩水
（１００ｍｌで１回）洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、蒸発した。残留物をジクロロメタン：ヘキサン
１：１で溶離するＭＰＬＣにより精製し、ｔ−ブチル４
−［Ｎ−（５−ブロモ−２−ベンジルオキシベンジル）
−Ｎ−（４−メトキシカルボニルベンジル）アミノ］ベ
ンゾエート（３．６ｇ）が得られた（融点１５４〜１５
５℃）。
【０３５９】例１７ ４−［Ｎ−（５−ブロモ−２−ベンジルオキシベンジ
ル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）アミノ］安息香
酸 ギ酸（２ｍｌ）中でｔ−ブチル４−［Ｎ−（５−ブロモ
−２−ベンジルオキシベンジル）−Ｎ−（４−カルボキ
シベンジル）アミノ］ベンゾエ−ト（例３）（５００ｍ
ｇ）を懸濁させ、透明な溶液が得られるまで蒸気浴中で
加熱した。この溶液を周囲温度で１８時間放置し、生じ
た固形物を濾過し、ギ酸で洗浄し（１ｍｌで２回）、真
空下６０℃で乾燥し、表題化合物（３４０ｍｇ）が得ら
れた（融点２７１℃）。
【０３６０】例１８ ４−［２−ベンジルオキシベンジルチオ］安息香酸 ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の水素化ナトリウム（６．５
ｇ、油中５０％分散液）を冷却し（０℃、氷浴）、４−
チオ安息香酸（１０ｇ）を添加した。０℃で３０分間撹
拌後、ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の溶液として２−ブロモ
メチルフェニルベンジルエーテル（１８．６ｇ）を添加
した。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、冷却し
（氷浴）、水を添加し、混合物に酢酸を加えて酸性にし
た。生じた固形物を濾過により単離し、メタノールから
再結晶して４−［２−ベンジルオキシベンジルチオ］安
息香酸（２４ｇ）が得られた（融点１４４℃）。
【０３６１】例１９ Ｎ−（３−ピリジル）−４−［２−ベンジルオキシベン
ジルチオ］ベンズアミド ０℃でジクロロメタン（２０ｍｌ）中の３−アミノメチ
ルピリジン（３２４ｍｇ）およびトリエチルアミン
（１．５１ｇ）の撹拌混合物に、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍ
ｌ）中の４−［２−ベンジルオキシベンジルチオ］ベン
ゾイルクリロド （３ミリモル）を添加した。混合物を
周囲温度に加温し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液で洗浄し
（２０ｍｌで３回）、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、
蒸発した。残留物をジエチルエーテル（２０ｍｌ）で磨
砕し、酢酸エチルから晶出してＮ−（３−ピリジル）−
４−［２−ベンジルオキシベンジルチオ］ベンズアミド
（２２０ｍｇ）が得られた（融点１０８℃）。
【０３６２】出発物質は以下のように製造した。
【０３６３】４−［２−ベンジルオキシベンジルチオ］
安息香酸（６．３ｇ）および塩化オキサリル（２．２６
ｇ）をジクロロメタン（１００ｍｌ）中で１８時間撹拌
した。溶剤を蒸発し、ジクロロメタンに溶けた４−［２
−ベンジルオキシベンジルチオ］ベンゾイルクロリドが
得られた。
【０３６４】例２０ ４−［２−ベンジルオキシベンジルチオ］ベンゾイルク
ロリドおよび適当なアミンから例１９に記載されたと同
様の方法を使用して、以下の表に記載の化合物を製造し
た。
【０３６５】
【表２】
【０３６６】ａメタノールから再結晶した。
【０３６７】例２１ ４−（２−（ベンジルオキシ）ベンジルオキシ）安息香
酸 メチル４−（２−（ベンジルオキシ）ベンジルオキシ）
ベンゾエ−ト（１．０１ｇ、１．９１ミリモル）をＴＨ
Ｆ（２０ｍｌ）およびメタノール（７ｍｌ）に溶かし
た。溶液をＮａＯＨ（１Ｎ，６ｍｌ）で処理した。反応
混合物を３時間還流加熱し、引き続き減圧下で濃縮し
た。濃縮したＨＣｌでｐＨ１にｐＨ値を調整し、固形物
を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、白色の固形物として
表題化合物（０．９％、９８％）が得られた（融点１７
６．８〜１７８．８℃）． 元素分析 Ｃ21Ｈ18Ｏ4・０．２Ｈ2Ｏに関して 計算値 Ｃ７４．６％ Ｈ５．４０％ 実測値 Ｃ７４．８％ Ｈ５．４０％ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：５．２
（ｓ，４Ｈ），７．０５（ｍ，４Ｈ），７．４（ｍ，７
Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ） 出発物質は以下のように製造した。
【０３６８】ＤＭＦ（５ｍｌ）中のメチル４−ヒドロキ
シベンゾエートの溶液をＫ2ＣＯ3（２．７６ｇ、２０ミ
リモル）および２−ベンジルオキシベンジルブロミド
（１．５２ｇ、１０ミリモル）で処理した。反応混合物
を周囲温度で夜通し撹拌した。反応混合物を酢酸エチル
および水とに分配し、有機相を水で十分に洗浄し、乾燥
し（ＭｇＳＯ4）、蒸発した。粗製物質をクロマトグラ
フィー｛ＥｔＯＡｃ：ヘキサン］により精製し、白色の
固形物としてメチル４−（２−（ベンジルオキシ）ベン
ジルオキシ）ベンゾエート（３．０６ｇ，８８％）が得
られた。
【０３６９】ＭＳ（ＦＡＢ＋ ）：３４９［Ｍ＋Ｈ］＋ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：３．８１
（ｓ，３Ｈ），５．２（ｂｓ，４Ｈ），６．９７（ｍ，
１Ｈ），７．１２（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｍ，７
Ｈ），７．９（ｍ，２Ｈ） 例２２ ４−（１−（２−（ベンジルオキシ）フェニル）エトキ
シ）安息香酸 メチル４−（１−（２−（ベンジルオキシ）フェニル）
エトキシ）ベンゾエート（０．５ｇ，１．４ミリモル）
をＴＨＦ（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）に溶か
した。溶液を水酸化ナトリウム（１Ｎ，６ｍｌ）で処理
し、反応混合物を３時間で６０℃に加熱した。減圧下で
溶剤を除去し、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで
抽出した。濃縮したＨＣｌで水相を酸性にし（ｐＨ
１）、酢酸エチルで抽出した（３回）。有機相を合わ
せ、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発して白色の固形物とし
て表題化合物（０．３３ｇ，６８％）が得られた（融点
２０３〜２０４℃）． 元素分析 Ｃ22Ｈ20Ｏ4・０．３Ｈ2Ｏに関して 計算値 Ｃ７４．７％ Ｈ５．９％ 実測値 Ｃ７４．５％ Ｈ５．８％ ＭＳ（ＦＡＢ−）：３４７（Ｍ−Ｈ）− NMR(200MHz,DNSO-d6）δ：１．５６（ｄ，３Ｈ），５．
２４（ｓ，２Ｈ），５．８０（ｑ，１Ｈ），６．９
（ｍ，３Ｈ），７．３（ｍ，８Ｈ），７．７７（ｄ，２
Ｈ），１２．４６（ｂｓ，１Ｈ） 出発物質は以下のように製造した。
【０３７０】ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の２−ベンジルオキ
シベンズアルデヒド（４．２４ｇ，２０ミリモル）の溶
液を０℃に冷却し、メチルリチウム（ジエチルエーテル
２１．４ｍｌ中１．４モル、３０ミリモル）の溶液で処
理した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、引き続き
水で急冷し、酢酸エチルおよび水とに分配した。水相を
酢酸エチルで抽出し（２回）、有機相を合わせ、乾燥し
（ＭｇＳＯ4）、蒸発して無色の油状物として１−（２
−ベンジルオキシ）エタノ−ル（４．６２ｇ，定量）が
得られ、これを更に精製せずに次の工程で使用した。
【０３７１】ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）
δ：１．３（ｄ，３Ｈ），４．９３（ｄ，１Ｈ），５．
０８（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｍ，２Ｈ），７．１７
（ｍ，１Ｈ），７．４（ｍ，６Ｈ） ＴＨＦ（８０ｍｌ）中の１−（２−ベンジルオキシ）エ
タノール（４．５６ｇ，２０ミリモル）の溶液をメチル
４−ヒドロキシベンゾエート（３．３４ｇ，２２ミリモ
ル）、トリフェニルホスフィン（５．７６ｇ，２２ミリ
モル）およびジエチルアゾジカルボキシレート（４．０
３ｇ，２２ミリモル）で処理した。反応混合物を周囲温
度で３．５時間撹拌した。減圧下で溶剤を蒸発し、残留
物をヘキサンで磨砕し、引き続き濾過した。濾液を蒸発
し、クロマトグラフィー（溶離剤：ジエチルエーテル／
ヘキサン）により精製し、白色の固形物としてメチル４
（１−（２−（ベンッジルオキシ）フェニル）エトキ
シ）ベンゾエート（２．９９ｇ，４１％）が得られた
（融点９０．８〜９１．５℃）。
【０３７２】ＭＳ（Ｃｌ＋ ）：３６３［ＭＨ ＋ ］ 元素分析Ｃ23Ｈ22Ｏ4に関して 計算値 Ｃ７６．２％ Ｈ６．１２％ 実測値 Ｃ７６．１％ Ｈ６．０％ ＭＮＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．５７
（ｄ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），５．２５（ｓ，
２Ｈ），５．８２（ｑ，１Ｈ），６．９（ｍ，３Ｈ），
７．３５（ｍ，８Ｈ），７．８（ｄ，２Ｈ） 混合物を周囲温度に加温し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液で
洗浄し（２０ｍｌで３回）、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾
過し、蒸発した。残留物をジエチルエーテル（２０ｍ
ｌ）で磨砕し、酢酸エチルから晶出して４−（１−（２
−（ベンジルオキシ）フェニル）エトキシ）安息香酸
（２２０ｍｇ）が得られた（融点１０８℃）。
【０３７３】メチル４−（２−（ベンジルオキシ）ベン
ジルオキシ）ベンゾエート（６．３ｇ）および塩化オキ
サリル（２．２６ｇ）をジクロロメタン（１００ｍｌ）
中で１８時間撹拌した。溶剤を蒸発し、ジクロロメタン
に溶けた１−（２−ベンジルオキシ）エタノールが得ら
れた。
【０３７４】例２３ ４−（２−（フェネチル）ベンジルオキシ）安息香酸 例２１に記載されたと同様の方法を使用してメチル４−
（２−（フェネチル）ベンジルオキシ）ベンゾエートか
ら表題化合物を製造した（融点１７８〜１８０℃）。
【０３７５】ＭＳ（ＦＡＢ−）：３３１（Ｍ−Ｈ） 元素分析Ｃ22Ｈ20Ｏ3 計算値 Ｃ７９．５％ Ｈ６．０６％ 実測値 Ｃ７９．４％ Ｈ６．０％ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．９
（ｍ，４Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｍ，
１０Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｍ，２
Ｈ），１２．６（ｂｓ，１Ｈ） 出発物質は以下のように製造した。
【０３７６】トルエン（２５ｍｌ）中の２−（フェネチ
ル）ベンジルアルコール（０．４２４ｇ，２ミリモル）
の溶液をメチル４−ヒドロキシベンゾエート（０．３３
４ｇ，２．２ミリモル）、トリフェニルホスフィン
（０．７８６ｇ、３ミリモル）およびジエチルアゾジカ
ルボキシレート（０．５２２ｇ，０．４７ｍｌ，３ミリ
モル）で処理した。反応混合物を周囲温度で夜通し撹拌
し、引き続き酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄
した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、蒸発した。残留
物をクロマトグラフィー（溶離剤：エーテル／ヘキサ
ン）により精製し、白色の固形物としてメチルエステル
（０．５８ｇ，８４％）が得られた。
【０３７７】ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）
δ：２．９０（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），
５．１６（ｓ，２Ｈ），７．２（ｍ，１０Ｈ），７．４
３（ｂｄ，１Ｈ），７．９３（ｍ，２Ｈ） 例２４ ４−［３−（２−フェネチルフェニル）プロピル］安息
香酸 （Ａ）ＴＨＦ（５０ｍｌ）およびメタノール（５０ｍ
ｌ）からなる混合物中のメチル４−［３−（２−フェネ
チルフェニル）プロピル］安息香酸（６．２５ｇ）の溶
液に２Ｎ水酸化ナトリウム（４２．５ｍｌ）を添加し
た。混合物を１８時間撹拌し、蒸発により溶剤容量を半
分まで減少し、残留物を水に注ぎ、ジエチルエーテルで
洗浄した。水層を酢酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出し
た（１００ｍｌで３回）。抽出物を乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ4）、濾過し、蒸発して表題化合物（５．２４ｇ）が
得られた（融点９７〜９８℃）。
【０３７８】出発物質は以下のように製造した。
【０３７９】ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の２−
（フェネチル）安息香酸（市販されている、１１．３
ｇ）、塩化オキサリル（５．２ｍｌ）およびＤＭＦ（２
滴）の混合物を１．５時間撹拌した。生じた溶液を蒸発
し、残留物をジグリム（７５ｍｌ）に溶かし、−７０℃
に冷却した。Ｌｉ（ＯｔＢｕ）3Ｈ（ジグリム中０．５
モル溶液１００ｍｌ）を４５分にわたって滴加し、混合
物を−７０℃で１時間撹拌した。溶液を２Ｎ塩酸水溶液
に注ぎ、混合物をイソヘキサンで抽出した（１００ｍｌ
で３回）。合わせた抽出物を炭酸水素ナトリウム飽和水
溶液、水および塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳ
Ｏ4）。溶剤を蒸発し、残留物をジクロロメタンおよび
イソヘキサン（１：１）の混合物で溶離するシリカゲル
上の中圧クロマトグラフィーにより精製し、無色の油状
物として２−（フェネチル）安息香酸（７．７７ｇ）が
得られた。
【０３８０】アルゴン下でリチウムビス（トリメチルシ
リル）アミド（５６．７ｍｌ，ＴＨＦ中の１．０モル溶
液）をＴＨＦ（１００ｍｌ）中の４−カルボキシフェネ
チルトリフェニルホスホニウムブロミド（１３．４４
ｇ，４−（２−ブロモエチル）安息香酸から標準的方法
により製造した）の混合物に添加し、１時間撹拌した。
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の２−フェネチルベンズアルデヒ
ド（５．７５ｇ）を添加し、混合物を１８時間撹拌し
た。溶剤を蒸発し、残留物を水およびジエチルエーテル
とに分配した。水層を２ＮＨＣｌで酸性にし、酢酸エチ
ルで抽出した（１５０ｍｌで３回）。有機抽出物を塩水
で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発し、油
状物（９．３８ｇ）が得られた。該油状物（９．３８
ｇ）をメタノール（１５０ｍｌ）および濃硫酸に溶か
し、１２時間で１００℃に加熱し、蒸発し、水と混合
し、ジエチルエーテルで抽出した（１５０ｍｌで３
回）。有機抽出物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およ
び水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発し
た。残留物をジクロロメタン：石油エーテル（１：１）
で溶離するＭＰＬＣにより精製し，油状物（６．９６
ｇ）が得られた。油状物を酢酸エチル（２００ｇ）に溶
かし、炭素上の１０％パラジウム（０．７ｇ）に添加し
た。生じた混合物を水素下で１８時間撹拌し、セライト
を介して濾過し、蒸発して油状物としてメチル４−［３
−（２−フェネチルフェニル）プロピル］安息香酸
（６．２５ｇ）が得られた。
【０３８１】例２５ Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−［３−（２−フェ
ネチルフェニル）プロピル］ベンズアミド （Ａ）ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の４−［３−（２
−フェネチルフェニル）プロピル］安息香酸（２．０
ｇ）、塩化オキサリル（０．５６ｍｌ）およびＤＭＦ
（０．１ｍｌ）の混合物を４時間撹拌した。溶剤を蒸発
し、油状物（２．２ｇ）が得られた。０℃でジクロロメ
タン（５０ｍｌ）中のエタノールアミン（０．５５ｍ
ｌ）の撹拌した溶液にジクロロメタン（１０ｍｌ）中の
油状物（１．１ｇ）を添加した。反応混合物を周囲温度
に温め、１８時間撹拌した。混合物を水で洗浄し、乾燥
し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発し、白色の固形物が得
られた。固形物を酢酸エチルから晶出により精製し、表
題化合物（８１１ｇ）が得られた（融点１０４〜１０６
℃）。
【０３８２】例２６ ４−［２−（フェネチル）フェネチル］安息香酸 メチル４−［２−（フェネチル）フェネチル］安息香酸
から例２４段落（Ａ）に記載されたと同様の方法を使用
して表題化合物を製造した。
【０３８３】出発物質は以下のように製造した。
【０３８４】メチル４−［３−（２−フェネチル）フェ
ニル）プロピル］安息香酸を製造する例２４に記載され
たと同様の方法を使用して２−フェネチルベンズアルデ
ヒドおよび４−カルボキシベンジルトリフェニルホスホ
ニウムブロミドからメチル４−［２−（フェネチル）フ
ェネチル］安息香酸を製造した。
【０３８５】例２７ 例２５に記載されたと同様の方法により、注に記載され
た変形を伴って４−［３−（２−フェネチルフェニル）
プロピル］安息香酸または４−［２−（フェネチル）フ
ェネチル］安息香酸および適当なアミンから表に記載の
化合物を製造した。
【０３８６】
【表３】
【０３８７】注 ａトリエチルアミン３当量をアミン成分とともに添加し
た。
【０３８８】ｂヘキサンから晶出により精製した。
【０３８９】ｃ石油エーテルから晶出により精製した。
【０３９０】ｄ酢酸エチルで溶離するＭＰＬＣにより精
製した。
【０３９１】例２８ ４−［３−２（ベンジルアミノ）フェニル）プロピル］
安息香酸 （Ａ）メタノール（５０ｍｌ）中のエチル４−［３−
（２−（ベンジルアミノ）フェニル）プロピル］ベンゾ
エート（１ｇ）の溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム（１３．
４ｍｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌し、１０分間
還流加熱し、溶剤を蒸発し、残留物を水（５０ｍｌ）と
混合し、２ＮＨＣｌでｐＨ４に酸性にした。混合物を酢
酸エチルで抽出し（２０ｍｌで３回）、抽出物を塩水で
洗浄し（２０ｍｌで２回）、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾
過し、蒸発した。残留物を石油エーテル（６０〜８０）
（２５ｍｌ）で磨砕して表題化合物（０．５５ｇ，１１
８℃）が得られた。
【０３９２】出発物質は以下のように製造した。
【０３９３】（Ｂ）エチル４−［３−（２−（ベンジル
アミノ）フェニル）プロピル］ベンゾエートは以下のよ
うに製造した。エタノ−ル（１００ｍｌ）中のＬｉＯＨ
Ｈ2Ｏ（３．８ｇ）の撹拌した懸濁液にエタノ−ル（５
０ｍｌ）中の２−ニトロアセトフェノン（１５ｇ）およ
び４−ホルミルベンゾエート（１４.９ｇ）の溶液を添
加した。混合物を２０分間撹拌し、生じた固形物を濾過
し、乾燥した（２２ｇ）。この物質の一部（６．０ｇ）
をトリフルオロ酢酸（１００ｍｌ）に溶かし、１０％パ
ラジウム／炭素（１．０ｇ）と混合し、水素下で２４時
間はげしく撹拌した。溶液をセライトを介して濾過し、
溶剤を蒸発し、 残留物を水と混合した。混合物を炭酸
水素ナトリウムで中和し、ジエチルエーテルで抽出した
（５０ｍｌで３回）。抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、
濾過し、蒸発した。残留物をジクロロメタンおよびエチ
ル４−［３−（２−アミノフェニル）プロピル］ベンゾ
エート（３．２１ｇ）を用いて、１０％酢酸エチル／ジ
クロロメタンで溶離するフラッシュクロマトグラフィー
により精製した。エチル４−［３−（２−アミノフェニ
ル）プロピル］ベンゾエート（３．２１ｇ）およびベン
ズアルデヒド（１．２１ｇ）の混合物を１００℃で１時
間加熱した。
【０３９４】混合物をジエチルエーテル（２５ｍｌ）に
溶かし、乾燥し（（ＭｇＳＯ4））、濾過し、蒸発し
た。残留物をエタノ−ル（１００ｍｌ）に溶かし、シア
ノ水素化ホウ素ナトリウム（０．５ｇ）を添加した。混
合物を２０分間撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム
（０.５ｇ）を添加し、混合物を更に１時間撹拌し、シ
アノ水素化ホウ素ナトリウム（０．５ｇ）を添加し、混
合物を１８時間撹拌した。混合物を水（１００ｍｌ）に
注ぎ、酢酸で酸性にし、ジエチルエーテルで抽出した
（５０ｍｌで３回）。抽出物を乾燥し（（ＭｇＳ
Ｏ4））、濾過し、蒸発した。残留物を６０％ジクロロ
メタン／石油エーテルで溶離するフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製し、エチル４−［３−（２−（ベン
ジルアミノ）フェニル）プロピル］ベンゾエート（３．
８ｇ）が得られた。
【０３９５】例２９ 例２８段落（Ａ）に記載されたと同様の方法により注に
記載された変形を伴って相当するエチルエステルから表
に記載の化合物を製造した。
【０３９６】エステル前駆物質は注に記載のように製造
した。
【０３９７】
【表４】
【０３９８】（ａ）酢酸エチル／ジクロロメタン１：１
で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し
た。
【０３９９】（ｂ）エチル４−［３−（２−（ベンジル
アミノ）フェニル）プロピル］ベンゾエート（１．０
ｇ）、臭化ベンジル（０．４５ｇ）および２，６−ルチ
ジン（２８０ｍｇ）の混合物をＤＭＦ（５ｍｌ）中で７
２時間撹拌した。溶剤を蒸発し、残留物を４０％ジクロ
ロメタン／石油エーテルで溶離するフラッシュクロマト
グラフィーにより精製し、エチル４−［３−（２−
（Ｎ，Ｎ−ベンジルアミノ）フェニル）プロピル］ベン
ゾエート（１．４ｇ）が得られた。
【０４００】（ｃ）注（ｂ）に記載されたと同様の方法
により、臭化ベンジルの代わりにヨウ化メチルを使用し
てエチル４−［３−（２−（ベンジルアミノ）フェニ
ル）プロピル］ベンゾエートからエチル４−［３−（２
−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル）プロ
ピル］ベンゾエートを製造した。
【０４０１】例３０ ４−［２−（２−（フェネチル）−３−ピリジル）エチ
ル］安息香酸 メチル４−［２−（２−フェネチル）−３−ピリジル）
エチル］ベンゾエート（０．４６ｇ，１．３ミリモル）
をエタノ−ル（１０ｍｌ）に溶かし、ＮａＯＨ（１Ｎ，
２．６６ｍｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で６
０時間撹拌した。反応混合物を部分的に蒸発し、ＨＣｌ
で中和した。沈殿物を濾過し、熱いエタノ−ルに取り、
濾過した。濾液を蒸発し、残留物を水酸化ナトリウム水
溶液に取り、酢酸を添加し、沈殿物が得られた。
【０４０２】表題化合物をエタノ−ル／水から再結晶し
た（０．１１８ｍｇ）。
【０４０３】融点１５２．１〜１５３．０℃ ＭＳ（Ｃｌ ＋ ）：３３２［Ｍ＋Ｈ］＋ 出発物質は以下のように製造した。
【０４０４】アルゴン下でＴＨＦ（２０ｍｌ）中のシー
ブ乾燥したジイソプロピルアミン（３．２４ｇ，３２ミ
リモル）の溶液を−５０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウ
ム（ヘキサン中１．６モル，１９．２ｍｌ）で処理し
た。ＴＨＦ（７０ｍｌ）中の２−メチルニコチン酸
（２．０ｇ，１４．６ミリモル）の懸濁液をスポイトに
より反応混合物に緩慢に添加した。濃い赤／紫色が現わ
れた。反応混合物を０．７５時間撹拌し、温度が−４０
℃に上昇した。反応混合物を−６０℃に冷却した。温度
を−６０℃以下に保ちながらＴＨＦ中（１０ｍｌ）のベ
ンズアルデヒド（１．８６ｇ，１７．５２ミリモル）の
溶液を滴加した。１５分以内で反応混合物の色が淡い黄
色に脱色した。冷却浴を除去し、反応混合物を０℃に加
温し、０℃で１８時間保った。水を添加し、１ＮＨＣｌ
で反応混合物をｐＨ２に酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出し
た。水相のｐＨをｐＨ５に調整し、ＥｔＯＡｃで再び抽
出した。有機層を合わせ、乾燥し（５６ｍｇ）、蒸発し
た。生じた淡い黄色の油状物をメタノール／ジクロロメ
タンで溶離するクロマトグラフィーにより精製し、黄色
の油状物として２−フェニル−８−オキソピラノ［４．
３−ｂ］ピリジン（１．５ｇ）が得られた。
【０４０５】ＭＳ（Ｃｌ＋ ）：２２６［Ｍ＋Ｈ］＋ 温度を−６５℃以下に維持して、ジクロロメタン（２５
ｍｌ）中の２−フェニル−８−オキソピラノ［４，３−
ｂ］ピリジン（１．０９ｇ，４．８４ミリモル）の冷却
した溶液（−７０℃）に、ＤＩＢＡＬ（ジクロロメタン
中１モル、９ｍｌ）を添加した。反応混合物を−７０℃
で４時間保った。ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（５ｍｌ）
（１：１）を添加することにより反応混合物を急冷し、
周囲温度に加温し、ＳｉＯ2およびジクロロメタンのス
ラリーに注いだ。シリカスラリーをクロマトグラフィー
カラムの頭部に施し、カラムをメタノール／ジクロロメ
タンで溶離して、淡い黄色の固形物として２−フェニル
−８−ヒドロキシピラノ−［４，３−ｂ］ピリジン
（０．８９ｇ，８１％）が得られた。（直ちに次の工程
で使用した）。
【０４０６】ＭＳ（ＦＡＢ ＋ ）：２２８［Ｍ＋Ｈ］＋ ４−メトキシカルボニルベンジルトリフェニルホスホニ
ウムブロミド（３．８７ｇ，７．８８ミリモル）をＴＨ
Ｆ（１０ｍｌ）中で懸濁させ、アルゴンでフラッシュし
た。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ
中１モル，８．６６ｍｌ）を添加し、反応混合物を周囲
温度で０．７５時間撹拌した（濃いオレンジ色が現われ
た）。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の２−フェニル−８−ヒド
ロキシピラノ−［４，３−ｂ］ピリジン（０．８９ｇ，
３．９４ミリモル）の懸濁液を緩慢に添加した。反応混
合物を周囲温度で夜通し撹拌し、引き続き水を添加する
ことにより急冷し、塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出
し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発した。粗製物質をクロ
マトグラフィーにより（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離し
て）精製し、シスおよびトランス異性体（０．９５ｇ，
６７％）としてメチル４−［２−（２−（２−ヒドロキ
シ−２−（フェニル）エチル）−３−ピリジル）エテニ
ル］ベンゾエートが得られた。
【０４０７】ＭＳ（Ｃｌ ＋ ）：３６０［Ｍ＋Ｈ］＋ メチル４−［２−（２−（２−ヒドロキシ−２−（フェ
ニル）エチル）−３−ピリジル）エテニル］ベンゾエー
ト（０．４６３ｇ，１．２９ミリモル）をエタノ−ル
（１５ｍｌ）、酢酸（３滴）および炭素上の１０％パラ
ジウム（０．０５ｇ）に溶かした。
【０４０８】反応混合物を水素雰囲気下に置き、１８時
間撹拌した。引き続き反応混合物を濾過し、蒸発し、油
状物としてメチル４−［２−（２−（２−ヒドロキシ−
２−（フェニル）エチル）−３−ピリジル）エチル］ベ
ンゾエート（０．４７ｇ）が得られた。
【０４０９】ＭＳ（Ｃｌ ＋ ）：３６２［Ｍ＋Ｈ］＋ メチル４−［２−（２−（２−ヒドロキシ−２−（フェ
ニル）エチル）−３−ピリジル）エチル］ベンゾエート
（０．４７ｇ、１．２９ミリモル）を氷浴中で冷却し
た。塩化チオニル（１５ｍｌ）を添加し、反応混合物を
０℃で１時間保った。反応混合物を蒸発し、トルエンで
共沸蒸留してメチル４−［２−（２−（２−クロロ−２
−（フェニル）エチル）−３−ピリジル）エチル］ベン
ゾエート（０．５４９ｇ）が得られ、これを更に精製せ
ずに使用した。
【０４１０】ＭＳ（Ｃｌ ＋ ）：３８０［Ｍ＋Ｈ］＋ メチル４−［２−（２−（２−クロロ−２−（フェニ
ル）エチル）−３−ピリジル）エチル］ベンゾエート
（０．５３７ｇ，１．２９ミリモル）をエタノ−ル（１
０ｍｌ）に溶かした。溶液を炭素上のパラジウム（１０
％Ｐｄ，０．１ｇ）で処理し、水素雰囲気下に置いた。
反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、引き続き濾過
し、溶剤を蒸発してメチル４−［２−（２−（フェネチ
ル）−３−ピリジル）エチル］ベンゾエート（０．４６
７ｇ）が得られ、これを更に精製せずに使用した。
【０４１１】ＭＳ（Ｃｌ＋ ）：３４６［Ｍ＋Ｈ］＋ 例３１ ４−［２−（４−（フェネチル）ピリド−３−イル）エ
チル］安息香酸 ｔ−ブチル４−［２−（４−（フェネチル）ピリド−３
−イル）エチル］ベンゾエート（０．３６ｇ，０．９５
ミリモル）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶かし、トリ
フルオロ酢酸（０．５ｍｌ）で処理した。反応混合物を
周囲温度で５時間撹拌し、引き続き酢酸エチルおよび緩
衝剤（ｐＨ６）とに分配した。層を分離し、水層を酢酸
エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ
4）、蒸発し、ＴＨＦとの塩として表題生成物（０．１
６８ｇ）が得られた。
【０４１２】ＭＳ（Ｃｌ ＋ ）：３３２［Ｍ＋Ｈ］＋ 元素分析 Ｃ22Ｈ21ＮＯ2・ＣＦ3ＣＯ2Ｈに関して 計算値Ｃ６３．５％ Ｈ５．０８％ Ｎ３．１％ 実測値Ｃ６３．５％ Ｈ４．７％ Ｎ２．８％ 出発物質は以下のように製造した。
【０４１３】ジイソプロピルアミン（３．４４ｇ，３
４．１ミリモル）の溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチ
ルリチウム（１．６モル，３４．１ミリモル）で処理し
た。ＴＨＦ（５ｍｌ）中の３−ブロモピリジン（４．７
１ｇ，３０ミリモル）の溶液を滴加し、−７０℃以下に
温度を保つようにした。反応はきわめて発熱性であり、
固形物が沈殿し、ＴＨＦ（２ｍｌ）を添加して撹拌を促
進した。−６０℃に冷却した後で温度が−４５℃に上昇
し、残りのピリジンを添加した。ＴＨＦ（１５ｍｌ）中
のＤＭＦ（２．４９ｇ）を添加し、反応混合物を−６５
℃で３０分間撹拌した。水を添加し、反応混合物を急冷
し、反応混合物を周囲温度に温めた。反応混合物を酢酸
エチル／水とに分配し、水層を酢酸エチルで抽出した。
有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発し、残留
物をクロマトグラフィ−処理し（ジエチルエーテル／ヘ
キサンで溶離）、３−ブロモ−４−ピリジンカルボアル
デヒド（１．４ｇ，７６％）が得られた。
【０４１４】ＭＳ（Ｃｌ＋ ）：１８６［Ｍ＋Ｈ］＋ ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のベンジルジエチルホスホネート
（１．９４ｇ，８．５ミリモル）をリチウムビス（トリ
メチルシリル）アミド（８．６ｍｌ，１モル）で処理し
た。反応混合物を１．５時間撹拌し、ＴＨＦ（２０ｍ
ｌ）中の３−ブロモ−４−ピリジンカルボアルデヒド
（１．４ｇ，７．７ミリモル）の溶液を添加した。反応
混合物を周囲温度で１８時間放置し、引き続き酢酸エチ
ル／水に分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸
発し、残留物をクロマトグラフィー（ジエチルエーテル
／ヘキサンで溶離）により精製し、３−ブロモ−４−
（２−フェニルエテニル）ピリジン（０．７７ｇ，３９
％）が得られた。
【０４１５】ＭＳ（Ｃｌ＋ ）：２６０［Ｍ＋Ｈ］＋ ３−ブロモ−４−（２−フェニルエテニル）ピリジン
（０．７４ｇ，２．９ミリモル）をＤＭＦ（１．４ｍ
ｌ）に溶かした。溶液をｔ−ブチル４−エチニルベンゾ
エート（０．９３ｇ，４．６ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ
ＩＩ）（０．０２３ｇ，０．２１ミリモル）およびトリ
エチルアミン（０．６４ｇ，６．３ミリモル）で処理し
た。反応混合物をアルゴンを通して泡立たせることによ
りガス抜きし、触媒、ビストリフェニルホスフィンパラ
ジウムジクロリド（０．０３ｇ，０．０４３ミリモル）
を添加した。反応混合物を３時間かけて９０〜１００℃
に加熱し、引き続き酢酸エチルおよび水とに分配した。
有機層を水で（３回）洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、
蒸発した。残留物をクロマトグラフィー（酢酸エチル／
ヘキサンで溶離）により精製し、暗色の油状物としてｔ
−ブチル４−［２−（４−（２−フェニルエテニル）−
３−ピリジル）エチニル］ベンゾエート（０．３６ｇ，
３３％）が得られた。
【０４１６】ＭＳ（Ｃｌ ＋ ）：３８２［Ｍ＋Ｈ］＋ ｔ−ブチル４−［２−（４−（２−フェニルエテニル）
−３−ピリジル）エチニル］ベンゾエート（０．３６０
ｇ，０．９５ミリモル）をエタノ−ル／ＴＨＦ１：１
（１０ｍｌ）に溶かし、炭素上のパラジウム（１０％，
０．１３ｇ）で処理した。反応混合物を水素雰囲気下に
置き、周囲温度で６時間撹拌した。引き続き反応混合物
を濾過し、蒸発し、ｔ−ブチル４−［２−（４−フェネ
チル−３−ピリジル）エチル］ベンゾエート（０．３６
ｇ）が得られた。
【０４１７】ＭＳ（Ｃｌ＋ ）：３８８［Ｍ＋Ｈ］＋ 例３２ ４−［３−（２−（フェニルチオ）フェニル）プロピ
ル］安息香酸 例２４（Ａ）に記載と同様の方法を使用して、ただしメ
タノールの代わりにエタノ−ルを使用して表題化合物を
製造した。表題生成物をヘキサン／エーテル（９：１）
から晶出し、白色の板片が得られた（融点９０〜９１
℃）。
【０４１８】ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）
δ１．８６（ｍ，２Ｈ），２．６〜２．９（ｍ，４
Ｈ），７．１〜７．４（ｍ，１１Ｈ），７．８５（ｄ，
Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），１２．７（広幅ｓ，１Ｈ） ＭＳ（ＦＡＢ − ）：３４７（Ｍ−Ｈ）− 元素分析：計算値 Ｃ７５．８％ Ｈ５．８％ Ｓ９．
２％ 実測値 Ｃ７５．９％ Ｈ５．８％ Ｓ９．６％ 出発物質は以下のように製造した。
【０４１９】アルゴン下でＴＨＦ（２００ｍｌ）中の４
−カルボキシフェネチルトリフェニルホスホニウムブロ
ミド（１１．２ｇ，２２．８ミリモル）の溶液に、２０
℃でＴＨＦ中のリチウムヘキサメチルジシラジド（５０
ｍｌ）の１モル溶液を添加し、濃い赤色が得られた。３
０分間撹拌後、反応混合物をＴＨＦ（１５ｍｌ）中の２
−ブロモベンズアルデヒド（４．０ｇ，２１．６ミリモ
ル）の溶液で処理し、２０℃で更に３０分撹拌した。溶
液を水（１００ｍｌ）およびエーテル（１００ｍｌ）の
撹拌した混合物に注いだ。層を分離し、水性部分をエー
テル（１００ｍｌ）で再び洗浄し、１ＮＨＣｌで酸性に
し、エーテル（１００ｍｌ）で抽出した。エーテル抽出
物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、シリカパッドを
介してフラッシュし、不純物を除去し、ほかの部分のエ
ーテルですすいだ。濾液を蒸発し、黄色のゴム状物とし
て４−［３−（２−ブロモフェニル）プロプ−２−エン
−１−イル］安息香酸（６．１ｇ）が得られ、これは緩
慢に固化した。
【０４２０】酢酸エチル（１００ｍｌ）中の４−［３−
（２−ブロモフェニル）プロプ−２−エン−１−イル］
安息香酸（５．８ｇ）の溶液に５％パラジウム−硫酸バ
リウム触媒（１．４ｇ）を添加し、撹拌した混合物を水
素雰囲気中でＳ．Ｔ．Ｐ．で５０時間閉鎖した。混合物
を濾過し、減圧で蒸発し、固形物（５．０ｇ）が得ら
れ、これを５％メタノール水溶液（１５０ｍｌ）から晶
出し、白色の菱面体として４−［３−（２−ブロモフェ
ニル）プロピル］安息香酸（４．０ｇ）が得られた。
【０４２１】ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）
δ：１．９０（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｍ，４Ｈ），
７．１５（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，４Ｈ），７．５
７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，２Ｈ） ＭＳ（Ｃｌ＋ ）：３１９／３２１［Ｍ＋Ｈ］ ＋ （１
×Ｂｒ） 分析：計算値 Ｃ６０．２％ Ｈ４．７％ Ｂｒ２５．
０％ 実測値 Ｃ６０．１％ Ｈ４．７％ Ｂｒ２４．７％ クロロホルム（５０ｍｌ）およびエタノ−ル（５０ｍ
ｌ）の混合物中の４−［３−（２−ブロモフェニル）プ
ロピル］安息香酸（２．０ｇ）の溶液に、撹拌しながら
濃縮した硫酸（９８％ｗ／ｖ，５．０ｍｌ）を滴加し、
生じた溶液を２０℃で４０時間放置した。溶液をクロロ
ホルム（１００ｍｌ）および重炭酸ナトリウム飽和溶液
の撹拌した混合物に注いだ。有機層を分離し、無水硫酸
マグネシウム上で乾燥し、蒸発し、エチル４−［３−
（２−ブロモフェニル）プロピル］ベンゾエート（２．
３ｇ）が得られた。
【０４２２】アルゴン下で閉鎖し、撹拌したＮＭＰ（１
０ｍｌ）中のエチル４−［３−（２−ブロモフェニル）
プロピル］ベンゾエート（１．０ｇ，２．９ミリモル）
の溶液に、ジフェニルジスルフィド（１．５ミリモル）
および活性化した銅粉末（０．２ｇ）を添加した。混合
物を１８０℃で１６時間加熱し、２０℃に冷却し、エー
テル（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）およびエチレン
ジアミン（３．０ｍｌ）の混合物に注いだ。有機層を分
離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、シリカパッド
を介してフラッシュし、エーテルですすいだ。濾液を蒸
発し、油状物としてエチル４−［３−（２−（フェニル
チオ）フェニル）プロピル］ベンゾエート（１．０ｇ）
が得られた。
【０４２３】ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）
δ：１．３２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．８３
（ｍ，２Ｈ），２．６〜２．８（ｍ，４Ｈ），４．３０
（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．１〜７．４（ｍ，１１
Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ） ＭＳ（Ｃｌ ＋ ）：３７６Ｍ ＋ 例３３ ２−ヒドロキシ−４−［（２−フェネチル）フェネチ
ル］安息香酸 ２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を含有するＴＨ
Ｆ（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）中のメチル２
−ヒドロキシ−４−［２−（フェネチル）フェネチル］
ベンゾエート（０．２５ｇ）の溶液を２時間還流加熱し
た。反応混合物を少量に蒸発し、２Ｎ塩酸水溶液で酸性
にした。混合物を酢酸エチルで３回抽出し（それぞれ２
５ｍｌ）、合わせた抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥した。溶剤を除去して得られた固形
物をジエチルエーテルおよびヘキサンの混合物から晶出
し、２−ヒドロキシ−４−［（２−フェネチル）フェネ
チル］安息香酸（０．２ｇ）が得られた（融点１３４．
７℃）。
【０４２４】出発物質は以下のように製造した。
【０４２５】（Ａ）塩化オキサリル（９．１ｍｌ）をジ
クロロメタン（２００ｍｌ）中の２−ビベンジルカルボ
ン酸（２０ｇ）の懸濁液に添加し、引き続きＤＭＦ０．
１ｍｌを添加した。混合物を１５時間撹拌し、蒸発乾固
した。残留物をジグリム（１５０ｍｌ）に溶かし、アル
ゴン下で−７０℃に冷却した。トリｔ−ブトキシアルミ
ノ水素化リチウム（ジグリム中の０．５モル溶液１７７
ｍｌ）を反応混合物の温度が−６５℃をこえないように
滴加した。反応混合物を−７０℃で更に２時間撹拌し、
引き続き氷に注いだ。得られたスラリーを酸性にし（Ｈ
Ｃｌ）、ジエチルエーテルで抽出した（７５ｍｌで３
回）。合わせたエーテル抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し
た（ＭｇＳＯ4）。溶剤を除去し、残留物を石油エーテ
ル（沸点６０〜８０℃）に溶かし、重炭酸ナトリウム飽
和水溶液で１回、水で５回および塩水で２回洗浄し、そ
の後乾燥した。溶剤を除去して油状物が得られ、これを
ジクロロメタン−ヘキサン（１：１ｖ／ｖ）で溶離する
シリカ上のクロマトグラフィーにより精製し、２−（フ
ェネチル）ベンズアルデヒド（４．８３ｇ）が得られ
た。
【０４２６】（Ｂ）アルゴン下でＴＨＦ（４０ｍｌ）中
の（３−アセチル−４−メトキシカルボニル）ベンジル
トリフェニルホスホニウムブロミド（１３．７ｇ）の懸
濁液にＴＨＦ中のリチウムビス（トリメチルシリル）ア
ミド（５２．３５ｍｌ）の１モル溶液を３０分にわたっ
て滴加した。混合物を３０分撹拌し、０℃に冷却し、Ｔ
ＨＦ（２０ｍｌ）に溶かした２−（フェネチル）ベンズ
アルデヒド（４．８３ｇ）を３０分にわたって滴加し
た。反応混合物を周囲温度に温め、更に１５分撹拌し、
引き続き水に注ぎ、塩酸で酸性にし、混合物を酢酸エチ
ルで抽出した（５０ｍｌで３回）。合わせた酢酸エチル
抽出物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液および塩水で洗浄
し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶剤を除去して油状物が
得られ、これをジクロロメタンおよびヘキサン（１：１
ｖ／ｖ）の混合物で溶離するシリカ上のクロマトグラフ
ィーにかけ、トランスメチル２−ヒドロキシ−４−［２
−（２−（フェネチル）フェニル）エテニル］ベンゾエ
ート（２．０ｇ）が得られた。
【０４２７】炭素上の１０％パラジウムを含有するエタ
ノ−ル（１０ｍｌ）およびＴＨＦ（１０ｍｌ）中のメチ
ル２−ヒドロキシ−４−［２−（２−（フェネチル）フ
ェニル）エテニル］ベンゾエート（０．９８ｇ）の溶液
を水素（バルーン）雰囲気下で１４時間撹拌した。濾過
により触媒を除去し、濾液を蒸発乾固し、ゴム状物とし
てメチル２−ヒドロキシ−４−［２−（２−フェネチ
ル）フェネチル］ベンゾエートが得られた。
【０４２８】例３４ ４−［３−（２−ベンジルフェニル）プロピル］安息香
酸 炭素上の１０％パラジウム（１ｇ）を含有するＴＨＦ
（５０ｍｌ）中の４−［３−（２−ベンジルフェニル）
プロプ−１−エニル］安息香酸（６．４３ｇ）の溶液を
水素（バルーン）雰囲気下で１５時間撹拌した。濾過に
より触媒を除去し、溶剤を除去して得られた残留物をジ
クロロメタン中５％メタノールで溶離するシリカ上のク
ロマトグラフィーにより精製し、４−［３−（２−ベン
ジルフェニル）プロピル］安息香酸が得られた（融点１
３５〜６℃）。
【０４２９】４−［３−（２−ベンジルフェニル）プロ
プ−１−エニル］安息香酸は例３３（Ｂ）に記載された
と同様のゴム状物を形成する方法を使用して２−ベンジ
ルベンズアルデヒドを４−カルボキシフェネチルトリフ
ェニルホスホニウムブロミドと反応することにより製造
した。［２−ベンジルベンズアルデヒド（油状物）は２
−ベンジル安息香酸から例３３（Ａ）に記載されたと同
様の方法を使用して得られた。］ 例３５ ４−［Ｎ−（２−ベンジルオキシフェニル）アミノメチ
ル］安息香酸 （Ａ）メチル４−［Ｎ−（２−ベンジルオキシフェニ
ル）アミノメチル］ベンゾエート（２ｇ）、２Ｎ水酸化
ナトリウム溶液（１４．４ｍｌ）、メタノール（１０ｍ
ｌ）およびＴＨＦ（１０ｍｌ）の混合物を３０分還流加
熱した。溶剤の半分を蒸発し、混合物を酢酸で酸性にし
た。生じた固形物を濾過し、乾燥し、メタノールから再
結晶した（収量１．１ｇ，融点１６３℃）。
【０４３０】出発物質は以下のように製造した。
【０４３１】（Ｂ）２−ニトロフェノール（５０ｇ）、
臭化ベンジル（６１．５ｇ）および炭酸カリウム（９
９．３ｇ）をアセトン中で７２時間撹拌した。混合物を
濾過し、溶剤を蒸発し、固形物（８６．１ｇ）が得ら
れ、固形物をメタノール（２００ｍｌ）中で塩化第二鉄
（５ｇ）および水（２００ｍｌ）と混合し、７０℃に加
熱した。鉄（６９．４ｇ）を１時間にわたって少量ずつ
添加した。混合物を１．５時間かけて８０℃に加熱し、
冷却し、ジエチルエーテル（５００ｍｌ）と混合した。
混合物をセライトを介して濾過し、２ＮＮａＯＨで洗浄
し（１００ｍｌで３回）、有機層を分離し、乾燥し（Ｍ
ｇＳＯ4）、濾過し、蒸発して２−ベンジルオキシベン
ズアミン（６８．７ｇ）が得られた。
【０４３２】２−ベンジルオキシベンズアミン（１０
ｇ）およびメチル４−ホルミルベンゾエート（８．２
ｇ）を１００℃で３時間加熱し、混合物を周囲温度に冷
却し、エタノ−ル（２００ｍｌ）に溶かし、水素化ホウ
素ナトリウム（１．８５ｇ）を添加した。混合物を１８
時間撹拌し、蒸発により溶剤容量を半分まで減少し、水
（２００ｍｌ）に注ぎ、酢酸で酸性にした。混合物をジ
クロロメタンで抽出し（１００ｍｌで３回）、抽出物を
ＮａＨＣＯ3飽和水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ4）、蒸発した。残留物を８０％ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサ
ンで溶離するクロマトグラフィーにより精製し、メチル
４−［Ｎ−（２−ベンジルオキシフェニル）アミノメチ
ル］ベンゾエート（１４ｇ）が得られた。
【０４３３】例３６ ４−［Ｎ−（２−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ−エチ
ルアミノメチル］安息香酸 （Ａ）例３５に記載されたと同様の方法によりメチル４
−［Ｎ−（２−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ−エチル
アミノメチル］ベンゾエート（１２．５ｇ）から表題化
合物を製造した（収量４．２ｇ）。
【０４３４】出発物質は以下のように製造した。
【０４３５】（Ｂ）０℃でＤＭＦ（５０ｍｌ）中のＮａ
Ｈ（１．３８ｇ，油中の５０％分散液）の懸濁液にＤＭ
Ｆ（１００ｍｌ）中のメチル４−［Ｎ−（２−ベンジル
オキシフェニル）アミノメチル］ベンゾエート（１０
ｇ）の溶液を添加した。
【０４３６】混合物を０℃で３０分撹拌し、引き続きヨ
ウ化エチルを添加し（４．５ｇ）、混合物を周囲温度で
１８時間撹拌した。溶剤を蒸発し、残留物を酢酸エチル
（２００ｍｌ）に溶かし、水（５０ｍｌで２回）および
塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発して４−
［Ｎ−（２−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ−エチルア
ミノメチル］ベンゾエート（１２．５ｇ）が得られた。
【０４３７】例３７ ４−［Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニ
ル）アミノメチル］安息香酸 （Ａ）例３５に記載されたと同様の方法を使用して、た
だし４−ブロモ−２−ニトロフェノールから表題化合物
（融点２１６〜２１７℃）を製造した。
【０４３８】例３８ ４−［Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニ
ル）−Ｎ−エチルアミノメチル］安息香酸 （Ａ）例３６に記載されたと同様の方法を使用してメチ
ル４−［Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニ
ル）−Ｎ−エチルアミノメチル］ベンゾエートから表題
化合物（融点９４.５〜９５.０℃）を製造した。
【０４３９】例３９ ４ー［１−（Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフ
ェニル）−アミノ）エチル］安息香酸 （Ａ）例３５（Ａ）に記載されたと同様の方法を使用し
てエチル４−［１−（Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−
ブロモフェニル）アミノ）エチル］ベンゾエートから表
題化合物（１８６．５〜１８７．０℃）を製造した。生
成物を酢酸エチル／ヘキサンから晶出することにより精
製した。
【０４４０】出発物質は以下のように製造した。
【０４４１】（Ｂ）２−ベンジルオキシ−５−ブロモベ
ンズアミン（２．０ｇ）およびメチル４−アセチルベン
ゾエート（１．２８ｇ）の混合物を１５０℃で３．５時
間加熱した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2：ヘキサン１：１
で溶離するＭＰＬＣにより精製し、固形物（０．４ｇ）
が得られた。この物質をＴＦＡ（７ｍｌ）に溶かし、０
℃に冷却した。ＢＨ3・ＴＨＦ（１．７７ｍｌ，ＴＨＦ
中１モル溶液）を滴加した。反応混合物を水（１ｍｌ）
で急冷し、２ＮＮａＯＨ溶液でｐＨ値を約９に調整し
た。混合物を酢酸エチルで抽出し（５０ｍｌで２回）、
抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過
し、蒸発した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2：ヘキサン（１：
１）で溶離するＭＰＬＣにより精製し、エチル４−［１
−（Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）
アミノ）エチル］ベンゾエートが得られた。
【０４４２】例４０ ４−［１−（Ｎ−（２−ベンジルオキシ−４−ブロモフ
ェニル）−Ｎ−メチルアミノ）エチル］安息香酸 （Ａ）例３５（Ａ）に記載されたと同様の方法によりエ
チル４−［１−（Ｎ−（２−ベンジルオキシ−４−ブロ
モフェニル）−Ｎ−メチルアミノ）エチル］ベンゾエー
トから表題化合物（融点１８１．５〜１８２℃）を製造
した。
【０４４３】（Ｂ）出発物質はエチル４−［１−（Ｎ−
（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）アミノ）
エチル］ベンゾエートからヨウ化エチルの代わりにヨウ
化メチルを使用することを除いて例３６（Ａ）に記載さ
れたと同様の方法を使用して製造した。生成物、エチル
４−［１−（Ｎ−（２−ベンジルオキシ−４−ブロモフ
ェニル）Ｎ−メチルアミノ）エチル］ベンゾエートはジ
クロロメタンで溶離するＭＰＬＣにより精製した。
【０４４４】例４１ ２−［Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェネチ
ル）−Ｎ−エチルアミノ］−５−ピリジンカルボン酸 （Ａ）ジクロロメタン（２０ｍｌ）中のｔ−ブチル２−
［Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェネチル）
−Ｎ−エチルアミノ］−５−ピリジンカルボキシレート
（８００ｍｇ）およびトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）を
３０分還流加熱した。溶剤を蒸発し、残留物をジクロロ
メタンおよびジエチルエーテル（１：２）の混合物から
晶出し、表題化合物（６００ｍｇ）が得られた、融点２
１４℃（分解）。
【０４４５】出発物質は以下のように製造した。
【０４４６】（Ｂ）ＤＭＦ（２００ｍｌ）中の２−ブロ
モメチル−４−ブロモフェニルベンジルエーテル（０．
２８モル）およびＮａＣＮ（１６ｇ）の混合物を周囲温
度で１６時間撹拌し、引き続き１００℃で５時間加熱し
た。ＮａＣＮ更に２ｇを添加し、反応混合物を１００℃
で５時間加熱した。混合物を水（２００ｍｌ）で希釈
し、撹拌した（１時間）。生じた固形物を濾過し、メタ
ノールから再結晶して４−ブロモ−２−シアノメチルフ
ェニルベンジルエーテル（４８ｇ）が得られた（融点７
５〜７６℃）。
【０４４７】（Ｃ）０℃（氷浴）でＴＨＦ（１００ｍ
ｌ）中のＮａＢＨ4（６．０ｇ）の混合物にトリフルオ
ロ酢酸（１８ｍｌ）を滴加した。４−ブロモ−２−シア
ノメチルフェニルベンジルエーテル（１０ｇ）を添加
し、混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物
を水（１００ｍｌ）で急冷し、２ＮＮａＯＨ水溶液でｐ
Ｈ値を１３に調整し、ジエチルエーテルで抽出した。ジ
エチルエーテル抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発
し、黄色のゴム状物として２−（２−アミノエチル）−
４−ブロモフェニルベンジルエーテル（１１．０ｇ）が
得られた。
【０４４８】（Ｄ）Ｎ−メチルピロリドン（２０ｍｌ）
中の２−（２−アミノエチル）−４−ブロモフェニルベ
ンジルエーテル（３ｇ）、ｔ−ブチル２−クロロ−５−
ピリジンカルボキシレート（２．１ｇ）（標準的な方法
により酸から製造した）および炭酸カリウム（１．４
ｇ）の混合物を１２０℃で１６時間加熱した。反応混合
物にジエチルエーテル（２００ｍｌ）および水（２００
ｍｌ）を添加し、層を分離し、有機層を水で洗浄し、乾
燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発した。残留物をジク
ロロメタン／酢酸エチル混合物（１００：０，９５：
５）で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製し、ｔ−ブチル２−［Ｎ−（２−ベン
ジルオキシ−５−ブロモフェネチル）アミノ］−５−ピ
リジンカルボキシレート（１．０ｇ）が得られた。
【０４４９】（Ｅ）ＤＭＦ（２０ｍｌ）中のｔ−ブチル
２−［Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェネチ
ル）−アミノ］−５−ピリジンカルボキシレート（８５
０ｍｇ）および水素化ナトリウム（１１０ｍｇ，油中５
０％分散液）の混合物を１５分撹拌し、引き続きヨード
エタン（１５０ｍｌ）を添加し、混合物を２時間撹拌し
た。混合物をジエチルエーテル（５０ｍｌ）で希釈し、
水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、シリカゲルを介し
て濾過し、蒸発し、残留物をジクロロメタンに再び溶解
し、蒸発してｔ−ブチル２−［Ｎ−（２−ベンジルオキ
シ−５−ブロモフェネチル）−Ｎ−エチルアミノ］−５
−ピリジンカルボキシレート（８００ｍｇ）が得られ
た。
【０４５０】例４２ 例４１段落（Ａ）に記載されたと同様の方法を使用して
適当なエステル化合物から表に記載された化合物を製造
した。
【０４５１】
【表５】
【０４５２】注 ａ．ジエチルエーテルから晶出した。
【０４５３】ｂ．例１に記載されたと同様の方法を使用
して、ただしヨードエタンの代わりにヨードメタンを使
用してｔ−ブチル２−［Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５
−ブロモフェネチル）アミノ］−５−ピリジンカルボキ
シレートからｔ−ブチル２−［Ｎ−（２−ベンジルオキ
シ−５−ブロモフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ］−５
−ピリジンカルボキシレートを製造した。
【０４５４】ｃ．ＣＨ2Ｃｌ2／ジエチルエーテル／ヘキ
サン混合物から晶出した。
【０４５５】ｄ．例１（Ｅ）に記載されたと同様の方法
を使用して、ただしヨードエタンの代わりに臭化アリル
を使用してｔ−ブチル２−［Ｎ−（２−ベンジルオキシ
−５−ブロモフェネチル）アミノ］−５−ピリジンカル
ボキシレートからｔ−ブチル２−［Ｎ−（２−ベンジル
オキシ−５−ブロモフェネチル）−Ｎ−アリルアミノ］
−５−ピリジンカルボキシレートを製造した。
【０４５６】例４３ ４−［Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェネチ
ル）−Ｎ−メチルアミノ］安息香酸 （Ａ）エタノール（５０ｍｌ）中のエチル４−［Ｎ−
（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェネチル）−Ｎ−
メチルアミノ］ベンゾエート（１．０ｇ）および２ＮＮ
ａＯＨ（５ｍｌ）の混合物を４時間還流加熱した。溶液
を蒸発し、２ＮＨＣｌ溶液で酸性にし、白色の粉末（１
００％）として表題化合物を濾過した。
【０４５７】出発物質は以下のように製造した。
【０４５８】（Ｂ）トルエン（１００ｍｌ）中の２−ベ
ンジルオキシ−５−ブロモフェニル酢酸（３．２ｇ）の
混合物に塩化チオニル（１．０ｍｌ）およびＤＭＦ（３
滴）を添加した。反応混合物を８０℃で１時間撹拌し、
周囲温度に冷却した。エチル−４−アミノベンゾエート
（２．０ｇ）およびトリエチルアミン（２ｍｌ）を撹拌
しながら反応混合物に添加した。１８時間放置後、混合
物をジクロロメタンで希釈し、水、１ＮＨＣｌ溶液、、
水およびＮａＨＣＯ3飽和水溶液で洗浄した。有機抽出
物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発し、残留物を
ジエチルエーテルで磨砕することにより精製し、エチル
４−［２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニルアセト
アミド］ベンゾエート（２．０ｇ、融点１７４〜１７６
℃）が得られた。
【０４５９】（Ｃ）ＴＨＦ（６０ｍｌ）中のエチル４−
［２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニルアセトアミ
ド］−ベンゾエート（２．５ｇ）およびＢＨ3・ＴＨＦ
（１０ミリモル）の混合物を５０℃で２時間撹拌し、冷
却し（氷浴）、２ＮＨＣｌ溶液（１０ｍｌ）およびジエ
チルエーテル（５０ｍｌ）で希釈した。有機層を分離
し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発した。残留物をジクロ
ロメタンで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィー
により精製し、エチル４−｛Ｎ−（２−ベンジルオキシ
−５−ブロモフェネチル）アミノ］ベンゾエート（１．
４ｇ）が得られた。
【０４６０】（Ｄ）例４１（Ｄ）に記載されたと同様の
方法を使用して、ただしヨードエタンの代わりにヨウ化
メチルを使用してエチル４−［Ｎ−（２−ベンジルオキ
シ−５−ブロモフェネチル）アミノ］ベンゾエートをエ
チル４−［Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェ
ネチル）−Ｎ−メチルアミノ］ベンゾエートに変換し
た。
【０４６１】例４４ ４−［Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェネチ
ル）アミノ］安息香酸 例４３（Ａ）に記載されたと同様の方法を使用してエチ
ル４−［Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェネ
チル）アミノ］ベンゾエートから表題化合物を製造し
た。
【０４６２】例４５ Ｎ−プロピル−４−［Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−
ブロモフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ］ベンズアミド
およびＮ−（３−ピリジル）−４−［Ｎ−（２−ベンジ
ルオキシ−５−ブロモフェネチル）−Ｎ−メチルアミ
ノ］ベンズアミド ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の４−［Ｎ−（２−ベン
ジルオキシ−５−ブロモフェネチル）−Ｎ−メチルアミ
ノ］安息香酸（７００ｍｇ）、トリエチルアミン（０．
６ｍｌ）および塩化オキサリル（０．２ｍｌ）の混合物
を３０分撹拌した。溶剤を蒸発し、残留物をジクロロメ
タン（６０ｍｌ）に溶かした。生じた溶液を２つの部分
に分割した。一方の部分をｎ−プロピルアミン（０．５
ｍｌ）と混合し、第二の部分を３−アミノメチルピリジ
ン（０．５ｍｌ）と混合した。それぞれの反応混合物を
１時間撹拌し、蒸発し、残留物を別々にシリカゲル上の
クロマトグラフィーにより、第一の反応生成物をジクロ
ロメタン：酢酸エチル（４：１）でおよび第二の反応生
成物を酢酸エチル：メタノール（９８：２）で溶離して
精製した。第一の生成物、Ｎ−プロピル−４−［Ｎ−
（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェネチル）−Ｎ−
メチルアミノ］ベンズアミド（１７０ｍｇ）はジクロロ
メタン／ヘキサン混合物から晶出することにより精製し
た。第二の生成物、４−（３−ピリジル）−４−［Ｎ−
（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェネチル）−Ｎ−
メチルアミノ］−ベンズアミド（１００ｍｇ）はクロマ
トグラフィー処理後、更に精製を必要としなかった。
【０４６３】例４６ ４−［Ｎ−（２−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフ
ェニル）エチル）−Ｎ−エチルアミノ］安息香酸 例４３に記載されたと同様の方法により２−ベンジルオ
キシフェニル酢酸から４−［Ｎ−（２−（２−ベンジル
オキシ−５−ブロモフェニル）エチル）−Ｎ−エチルア
ミノ］安息香酸（融点１７５℃）が得られた。
【０４６４】例４７ ４−［Ｎ−（２−（２−ベンジルオキシフェニル）エチ
ル）−Ｎ−エチルアミノ］安息香酸 エチル４−［Ｎ−（２−（２−ベンジルオキシフェニ
ル）エチル）−Ｎ−エチルアミノ］ベンゾエートをメタ
ノール（２０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍ
ｌ）の溶液に溶かした。この溶液に２Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液（１０．５ｍｌ）を添加し、混合物を２４時間
還流加熱し、冷却し、蒸発により容量を最初の容量の半
分に減少した。水（２０ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸
で酸性にした。生じた固形物を濾過し、真空下６０℃で
乾燥し、表題生成物（９５０ｍｇ、融点１７５℃）が得
られた。
【０４６５】出発物質は以下のように製造した。
【０４６６】２−ベンジルオキシフェニル酢酸（５ｇ）
をジクロロメタンに溶かし、塩化オキサリル（２．６
ｇ）を添加した。ジメチルホルムアミド（２滴）を添加
し、混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。溶剤を蒸発
し、残留物をジクロロメタン（５０ｍｌ）に再び溶解
し、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中のエチル４−（Ｎ−
エチルアミノ）ベンゾエートおよびトリエチルアミンの
氷の冷たい溶液に添加した。反応混合物を周囲温度に温
め、２Ｎ塩酸（５０ｍｌで３回）、炭酸水素ナトリウム
水溶液（５０ｍｌで１回）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾
燥し、蒸発し、エチル４−［Ｎ−（２−ベンジルオキシ
ベンジルカルボニル）−Ｎ−エチルアミノ］ベンゾエー
ト（８．１ｇ）が得られた。
【０４６７】エチル４−［Ｎ−（２−ベンジルオキシベ
ンジルカルボニル）−Ｎ−エチルアミノ］ベンゾエート
（８．１ｇ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶かし、１モルボ
ランテトラヒドロフラン錯体を添加した。反応混合物を
１時間還流加熱し、冷却した。２Ｎ塩酸（２０ｍｌ）を
添加した。反応混合物の容量を蒸発により最初の半分に
減少した。水（１００ｍｌ）を添加し、固体の炭酸カリ
ウムを添加することにより塩基性（ｐＨ８）にして混合
物をジエチルエーテルで抽出した（３０ｍｌで３回）。
合わせた抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥し、蒸発した。残
留物をジクロロメタン／ヘキサン１：１で溶離するＭＰ
ＬＣにより精製し、エチル４−［Ｎ−（２−（２−ベン
ジルオキシフェニル）エチル）−Ｎ−エチルアミノ］ベ
ンゾエート（１．８ｇ、融点７６℃）が得られた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/50 Ａ６１Ｋ 31/50 Ｃ０７Ｃ 51/09 9450−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 51/09 65/21 9450−4Ｈ 65/21 Ｄ 65/24 9450−4Ｈ 65/24 227/18 9450−4Ｈ 227/18 229/38 9450−4Ｈ 229/38 229/52 9450−4Ｈ 229/52 229/60 9450−4Ｈ 229/60 233/65 9547−4Ｈ 233/65 233/69 9547−4Ｈ 233/69 237/30 9547−4Ｈ 237/30 237/32 9547−4Ｈ 237/32 323/60 7419−4Ｈ 323/60 323/62 7419−4Ｈ 323/62 Ｃ０７Ｄ 213/38 Ｃ０７Ｄ 213/38 213/75 213/75 213/80 213/80 213/82 213/82 233/64 １０５ 233/64 １０５ 237/24 237/24 (31)優先権主張番号 ９５１３９２３．４ (32)優先日 1995年７月７日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９５１３９２４．２ (32)優先日 1995年７月７日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９５１３９２７．５ (32)優先日 1995年７月７日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (72)発明者 ハワード タッカー イギリス国 チェシャー マクレスフィー ルド オールダリー パーク （番地な し) (72)発明者 ピーター ウォーナー イギリス国 チェシャー マクレスフィー ルド オールダリー パーク （番地な し)

Claims (31)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 で表される化合物および化学的に可能な場合は−ＮＲ2
    を有するＮ酸化物および化学的に可能な場合は硫黄を含
    有する環のＳ酸化物または製薬学的に認容される塩また
    はその生体内で加水分解可能なエステルまたはアミド、
    ただし４−［４−アセチル−２−ベンジル−３−ヒドロ
    キシフェノキシメチル］−３−メトキシ安息香酸を除
    く：上記式中、 Ａは置換されていてもよい、少なくとも２個の隣接する
    環炭素原子を有するフェニル、ナフチル、ピリジル、ピ
    ラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、チエニル、チア
    ゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリルを表すかまたは
    以下の式の双環系を表し、 【化２】 式中のＥは窒素原子またはＣＨを表し、Ｆは窒素原子ま
    たはＣＨを表し、Ｇは硫黄原子または酸素原子を表し、
    かつＨは窒素原子またはＣＨを表し、ただし、−Ｚ−Ｂ
    −Ｒ1および−Ｘ−Ｄ結合基は環炭素原子上に互いに１,
    ２関係に位置し、−Ｘ−結合基に対してオルトに（従っ
    て−Ｚ−結合基に対して３位に）位置する環原子は非置
    換であり、 Ｂは置換されていてもよい、フェニル、ピリジル、チア
    ゾリル、オキサゾリル、チエニル、チアジアゾリル、イ
    ソキサゾール、ピラゾール、フリル、ピロリル、イミダ
    ゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピリ
    ドン、ピリミドン、ピラジノンまたはピリダジノンを表
    し、 Ｄは置換されていてもよい、ピリジル、ピラジニル、ピ
    リミジニル、ピリダジニル、ピロリル、チエニル、フリ
    ル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチア
    ゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルまたはフェニル
    を表し、 Ｒ1は環Ｂ上に６員環の−Ｚ−結合基と１,３または１,
    ４関係におよび５員環の−Ｚ−結合基と１,３関係に位
    置し、カルボキシ、カルボキシＣ1〜Ｃ3−アルキル、テ
    トラゾリル、テトラゾリルＣ1〜Ｃ3−アルキル、テトロ
    ン酸、ヒドロキサム酸、スルホン酸を表し、またはＲ1
    は−ＳＯ2ＮＨＲｅの基を表し、式中のＲｅは水素原子
    またはＣ1〜Ｃ6−アルキルを表し、またはＲ1は以下の
    式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）または（ＩＩＣ）の基を表
    し、 【化３】 式中のＸ″はＣＨまたは窒素原子を表し、Ｙは酸素原子
    または硫黄原子を表し、Ｙ′は酸素原子またはＮＨを表
    し、ＺはＣＨ2、ＮＨまたは酸素原子を表し、ただし１
    個以下の環酸素原子が存在し、少なくとも２個の環ヘテ
    ロ原子が存在し、またはＲ1は式−ＣＯＮＲａＲａ 1また
    は−Ｃ1〜Ｃ3−アルキルＣＯＮＲａＲａ 1の基を表し、
    式中のＲａは水素原子、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ３〜Ｃ
    ７−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルＣ1〜
    Ｃ3−アルキル、Ｃ5〜Ｃ7−シクロアルケニルまたはＣ5
    〜Ｃ7−シクロアルケニルＣ1〜Ｃ3−アルキルを表し、
    Ｒａ 1は水素原子、ヒドロキシまたは置換されていても
    よい、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、Ｃ2〜Ｃ10−アルケニル、
    Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、
    Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルＣ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ3〜
    Ｃ7−シクロアルキルＣ2〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7
    −シクロアルキルＣ2〜Ｃ6−アルキニル、Ｃ5〜Ｃ7−シ
    クロアルケニル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルケニルＣ1〜Ｃ6
    −アルキル、Ｃ5〜Ｃ7−シクロアルケニルＣ2〜Ｃ6−ア
    ルケニル、Ｃ5〜Ｃ7−シクロアルケニルＣ2〜Ｃ6−アル
    キニル、５または６員のヘテロアリール、５または６員
    のヘテロアリールＣ1〜Ｃ6−アルキル、５または６員の
    飽和したまたは一部飽和したヘテロサイクリルまたは５
    または６員の飽和したまたは一部飽和したヘテロサイク
    リルＣ1〜Ｃ6−アルキルを表すか、またはＲａおよびＲ
    ａ１は結合しているアミド窒素原子（ＮＲａＲａ1）と
    一緒にアミノ酸残留物またはそのエステルを形成し、ま
    たはＲ1は−ＣＯＮＨＳＯ2Ｒｂまたは−Ｃ1〜Ｃ3−アル
    キルＣＯＮＨＳＯ2Ｒｂの基を表し、式中のＲｂは置換
    されていてもよい、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、Ｃ2〜Ｃ10−
    アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル、Ｃ3〜Ｃ7−シク
    ロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルＣ1〜Ｃ6−アル
    キル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルＣ2〜Ｃ6−アルケニ
    ル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルＣ2〜Ｃ6−アルキニル、
    Ｃ5〜Ｃ7−シクロアルケニル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルケ
    ニルＣ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ5〜Ｃ7−シクロアルケニル
    Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ5〜Ｃ7−シクロアルケニルＣ
    2〜Ｃ6−アルキニル、５または６員のヘテロアリール、
    ５または６員のヘテロアリールＣ1〜Ｃ6−アルキル、フ
    ェニル、フェニルＣ1〜Ｃ6−アルキル、５または６員の
    飽和したまたは一部飽和したヘテロサイクリルまたは５
    または６員の飽和したまたは一部飽和したヘテロサイク
    リルＣ1〜Ｃ6−アルキルを表すか、またはＲ1は式−Ｃ
    ＯＮＲａＮ（Ｒｃ）Ｒｄまたは−Ｃ1〜Ｃ3−アルキルＣ
    ＯＮＲａＮ（Ｒｃ）Ｒｄの基を表し、Ｒａは前記のもの
    を表し、Ｒｃは水素原子またはＣ1〜Ｃ6−アルキルを表
    し、Ｒｄは水素原子、ヒドロキシまたは置換されていて
    もよい、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、Ｃ2〜Ｃ10−アルケニ
    ル、Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキ
    ル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルＣ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ
    3〜Ｃ7−シクロアルキルＣ2〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ3〜
    Ｃ7−シクロアルキルＣ2〜Ｃ6−アルキニル、Ｃ5〜Ｃ7
    −シクロアルケニル、Ｃ5〜Ｃ7−シクロアルケニルＣ1
    〜Ｃ6−アルキル、Ｃ5〜Ｃ7−シクロアルケニルＣ2〜Ｃ
    6−アルケニル、Ｃ5〜Ｃ7−シクロアルケニルＣ2〜Ｃ6
    −アルキニル、５または６員のヘテロアリール、５また
    は６員のヘテロアリールＣ1〜Ｃ6−アルキル、５または
    ６員の飽和したまたは一部飽和したヘテロサイクリル、
    ５または６員の飽和したまたは一部飽和したヘテロサイ
    クリルＣ1〜Ｃ6−アルキルを表すかまたはＲｃおよびＲ
    ｄは結合している窒素原子と一緒に４〜８員の飽和した
    または一部飽和した複素環を形成するかまたはアミノ酸
    残留物またはそのエステルを形成し、 Ｘは−ＯＣＨ2−、−ＳＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、ＣＨ
    2−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ（Ｒ4）ＣＨ2−を表
    し、左側の原子はＡに結合し、右側の原子はＤに結合し
    ており、 Ｚは式−ＣＨ（Ｒ3）ＣＨ（Ｒ3）Ｎ（Ｒ2）−、−Ｎ
    （Ｒ2）ＣＨ（Ｒ3）−、−ＣＨ（Ｒ3）Ｐ1−、−（ＣＨ
    （Ｒ3））ｍ−または−ＣＨ（Ｒ3）Ｎ（Ｒ2）−の基を
    表し、式中、 Ｒ2は水素原子、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル（ヒドロキシ、シ
    アノ、ニトロ、アミノ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4−アルカノイ
    ル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシまたはトリフルオロメチルに
    より置換されていてもよい）、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、
    Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ
    3〜Ｃ6−シクロアルキルＣ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ3〜Ｃ6
    −シクロアルキルＣ2〜Ｃ3−アルケニル、Ｃ5〜Ｃ6−シ
    クロアルケニル、Ｃ5〜Ｃ6−シクロアルケニルＣ1〜Ｃ3
    −アルキル、Ｃ5〜Ｃ6−シクロアルケニルＣ2〜Ｃ3−ア
    ルケニル、フェニル、フェニルＣ1〜Ｃ3−アルキルまた
    は５または６員のヘテロアリールＣ1〜Ｃ3−アルキルを
    表し、 Ｒ3は水素原子またはＣ1〜Ｃ4−アルキルを表し、 Ｐ1は酸素原子または硫黄原子を表し、ｍは２または３
    であり、Ｒ4は水素原子またはＣ1〜Ｃ4−アルキルを表
    し、 左側の原子はＡに結合し、右側の原子はＢに結合してお
    り、 ただしＺが−ＣＨ（Ｒ3）Ｎ（Ｒ2）−または−（ＣＨ
    （Ｒ3））ｍ−である場合はＸは−ＯＣＨ2−でない。
  2. 【請求項２】 Ａが置換されていてもよいフェニルを表
    す請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｂが置換されていてもよい、ピリジル、
    フェニル、チアゾリル、チエニル、ピリダジニル、チア
    ジアゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリミジルま
    たはオキサゾリルを表す請求項１または２記載の化合
    物。
  4. 【請求項４】 Ｄが置換されていてもよいフェニルを表
    す請求項１から３までのいずれか１項記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ1がカルボキシ、カルバモイル、テト
    ラゾリルまたは式−ＣＯＮＲａＲａ 1または−ＣＯＮＨ
    ＳＯ2Ｒｂの基を表す請求項１から４までのいずれか１
    項記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ａが非置換またはハロ、トリフルオロメ
    チル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキ
    ルアミノ、ジＣ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、シアノ、Ｃ1
    〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ1〜Ｃ6−アルキル
    （ｐは０,１または２である）、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル
    （ヒドロキシ、アミノ、ハロ、ニトロまたはシアノによ
    り置換されていてもよい）、−Ｓ（Ｏ）ｐ ＣＦ3（ｐは
    ０,１または２である）、カルバモイル、Ｃ1〜Ｃ4−ア
    ルキルカルバモイル、ジ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）カルバ
    モイル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニ
    ル、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニルアミノ、Ｎ−Ｃ2〜Ｃ4−アル
    ケニル−Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、ジ−Ｃ2〜Ｃ4
    −アルケニルアミノ、−Ｓ（Ｏ）ｐ Ｃ2〜Ｃ6−アルケ
    ニル、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニルカルバモイル、Ｎ−Ｃ2〜
    Ｃ4−アルケニル−Ｎ−アルキルアミノ、ジ−Ｃ2〜Ｃ4
    −アルケニルカルバモイル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキ
    ル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルＣ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ
    3〜Ｃ7−シクロアルキルＣ2〜Ｃ3−アルケニル、Ｃ5〜
    Ｃ7−シクロアルケニル、Ｃ5〜Ｃ7−シクロアルケニル
    Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ5〜Ｃ7−シクロアルケニルＣ2
    〜Ｃ3−アルケニル、Ｃ5〜Ｃ7−シクロアルケニルＣ2〜
    Ｃ3−アルキニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルバモイル
    アミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルカノイルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−ア
    ルカノイル（Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）アミノ、Ｃ1〜
    Ｃ4−アルカンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミ
    ド、アミノスルホニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノスル
    ホニル、ジ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）アミノスルホニル、
    Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルカノ
    イルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルカノイル、ホルミルＣ1〜
    Ｃ4−アルキル、トリフルオロＣ1〜Ｃ3−アルキルスル
    ホニル、ヒドロキシイミノＣ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜
    Ｃ4−アルコキシイミノＣ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6
    −アルキルカルバモイルアミノ、オキサゾリル、ピリジ
    ル、チアゾリル、ピリミジル、ピラジニルまたはピリダ
    ジニルにより置換されている請求項１から５までのいず
    れか１項記載の化合物
  7. 【請求項７】 Ｂが非置換またはハロ、アミノ、Ｃ1〜
    Ｃ4−アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）アミ
    ノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜
    Ｃ6−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、アミノ、Ｃ1〜
    Ｃ4−アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）アミ
    ノ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ1〜Ｃ6−アルキル（ｐは
    ０,１または２である）、カルバモイル、Ｃ1〜Ｃ4−ア
    ルキルカルバモイルまたはジ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）カ
    ルバモイルにより置換されている請求項１から６までの
    いずれか１項記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｄが非置換である請求項１から７までの
    いずれか１項記載の化合物。
  9. 【請求項９】 例１から４６のいずれか１つに記載され
    た請求項１記載の化合物またはその製薬学的に認容され
    る塩。
  10. 【請求項１０】 式（ＩＩＩ）： 【化４】 ［式中、Ｒ7は請求項１記載のＲ1を表すかまたは保護さ
    れたＲ1を表し、−Ｚ1−は請求項１記載の−Ｚ−を表す
    かまたは保護された−Ｚ−を表し、Ｒ2,Ｒ3、Ｚ、Ｘ、
    Ａ、ＢおよびＤは請求項１記載のものを表し、場合によ
    る置換基は保護されていてもよく、少なくとも１個の保
    護基が存在する］の化合物の保護基を除去し、その後必
    要により ｉ）製薬学的に認容される塩を形成し、 ｉｉ）生体内で加水分解可能なエステルまたはアミドを
    形成し、 ｉｉｉ）場合による置換基をほかの場合による置換基に
    変換することからなる請求項１記載の化合物を製造する
    方法。
  11. 【請求項１１】 ａ） −Ｚ1−が−ＣＨ（Ｒ3）ＮＨＣ
    Ｈ（Ｒ3）−、−ＣＨ（Ｒ3）ＣＨ（Ｒ3）ＮＨ−、−Ｃ
    Ｈ（Ｒ3）ＮＨ−または−ＮＨＣＨ（Ｒ3）−である場合
    は、式（ＩＶａ）または式（ＩＶｂ） 【化５】 ［式中Ｒ3、Ｒ7、Ａ、Ｂ、Ｄ およびＸは前記のものを
    表し、ｐおよびｑは無関係に０または１を表し、ただし
    ｐおよびｑの両方が１であることはない］の化合物を還
    元し、その後必要により ｉ）保護基を除去し、 ｉｉ）製薬学的に認容される塩を形成し、 ｉｉｉ）生体内で加水分解可能なエステルまたはアミド
    を形成し、 ｉｖ）場合による置換基をほかの場合による置換基に変
    換することからなる請求項１記載の化合物または請求項
    １０記載の式（ＩＩＩ）の化合物を製造する方法。
  12. 【請求項１２】 ｂ）−Ｚ1−が−ＣＨ（Ｒ3）Ｎ
    （Ｒ8）ＣＨＲ3−、−ＣＨ（Ｒ3）ＣＨ（Ｒ3）Ｎ
    （Ｒ8）−または−ＣＨ（Ｒ3）Ｎ（Ｒ8）−であり、Ｂ
    が活性化した複素環であり、Ｒ8が水素原子またはＣ1〜
    Ｃ6−アルキルである場合は、式（Ｖ）と式（ＶＩ）： 【化６】 ［式中Ｒ3、Ｒ7、Ａ、 ＤおよびＸは前記のものを表し
    、Ｘ1は脱離基を表し、ｐおよびｑは前記のものを表
    す］の化合物を反応させ、その後必要により ｉ）保護基を除去し、 ｉｉ）製薬学的に認容される塩を形成し、 ｉｉｉ）生体内で加水分解可能なエステルまたはアミド
    を形成し、 ｉｖ）場合による置換基をほかの場合による置換基に変
    換することからなる請求項１記載の化合物または請求項
    １０記載の式（ＩＩＩ）の化合物を製造する方法。
  13. 【請求項１３】 ｃ）式（ＶＩＩ） 【化７】 ［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＸおよびＺ1は前記のものを表
    し、Ｒ10は請求項１記載のＲ7の前駆物質を表す］の化
    合物のＲ10をＲ7に変換し、その後必要により ｉ）保護基を除去し、 ｉｉ）製薬学的に認容される塩を形成し、 ｉｉｉ）生体内で加水分解可能なエステルまたはアミド
    を形成し、 ｉｖ）場合による置換基をほかの場合による置換基に変
    換することからなる請求項１記載の化合物または請求項
    １０記載の式（ＩＩＩ）の化合物を製造する方法。
  14. 【請求項１４】 ｄ）−Ｚ1−が−ＣＨ（Ｒ3）Ｎ
    （Ｒ8）−、−Ｎ（Ｒ8）ＣＨ（Ｒ3）−または−ＣＨ
    （Ｒ3）ＣＨ（Ｒ3）Ｎ（Ｒ8）−であり、Ｒ8が水素原子
    でない場合は、式Ｒ8Ｘ2（Ｘ2は脱離基を表す）の化合
    物を式（ＶＩＩＩ） 【化８】 ［式中Ｒ３，Ｒ７，Ａ、Ｄ，Ｘ、ｐおよびｑは前記のも
    のを表す］の化合物と反応させ、その後必要により ｉ）保護基を除去し、 ｉｉ）製薬学的に認容される塩を形成し、 ｉｉｉ）生体内で加水分解可能なエステルまたはアミド
    を形成し、 ｉｖ）場合による置換基をほかの場合による置換基に変
    換することからなる請求項１記載の化合物または請求項
    １０記載の式（ＩＩＩ）の化合物を製造する方法。
  15. 【請求項１５】 ｅ）−Ｚ1−が−ＣＨ（Ｒ3）Ｎ
    （Ｒ8）ＣＨ（Ｒ3）−、−ＣＨ（Ｒ3）ＣＨ（Ｒ3）Ｎ
    （Ｒ8）−または−ＣＨ（Ｒ3）Ｎ（Ｒ8）−である場合
    は、式（ＩＸ）の化合物を式（Ｘ） 【化９】 ［式中Ｒ3、Ｒ7、 Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｘ、ｐおよびｑは前記
    のものを表し、 Ｒ8は請求項１記載のＲ2または保護さ
    れたＲ2を表し、Ｒ11は移動可能な活性化基を表し、Ｒ
    12は脱離基を表す］の化合物と反応させ、その後必要に
    より ｉ）保護基を除去し、 ｉｉ）製薬学的に認容される塩を形成し、 ｉｉｉ）生体内で加水分解可能なエステルまたはアミド
    を形成し、 ｉｖ）場合による置換基をほかの場合による置換基に変
    換することからなる請求項１記載の化合物または請求項
    １０記載の式（ＩＩＩ）の化合物を製造する方法。
  16. 【請求項１６】 ｆ）Ｘが−ＣＨ2ＣＨ2−である場合
    は、式（ＸＩａ）または式（ＸＩｂ） 【化１０】 ［式中Ｒ7、Ａ、Ｂ、ＤおよびＺ1は前記のものを表す］
    の化合物を還元し、その後必要により ｉ）保護基を除去し、 ｉｉ）製薬学的に認容される塩を形成し、 ｉｉｉ）生体内で加水分解可能なエステルまたはアミド
    を形成し、 ｉｖ）場合による置換基をほかの場合による置換基に変
    換することからなる請求項１記載の化合物または請求項
    １０記載の式（ＩＩＩ）の化合物を製造する方法。
  17. 【請求項１７】 ｇ）Ｘが−ＣＨ2ーである場合は、式
    （ＸＩＩ） 【化１１】 ［式中Ｒ7、Ａ、Ｂ、ＤおよびＺ1は前記のものを表す］
    の化合物を水素化し、その後必要により ｉ）保護基を除去し、 ｉｉ）製薬学的に認容される塩を形成し、 ｉｉｉ）生体内で加水分解可能なエステルまたはアミド
    を形成し、 ｉｖ）場合による置換基をほかの場合による置換基に変
    換することからなる請求項１記載の化合物または請求項
    １０記載の式（ＩＩＩ）の化合物を製造する方法。
  18. 【請求項１８】 ｈ）Ｘが−ＣＨ2ーである場合は、式
    （ＸＩＩＩ） 【化１２】 ［式中Ｒ7、Ａ、ＢおよびＺ1は前記のものを表す］の化
    合物を式Ｘ3−Ｄ（Ｘ3が脱離基を表し、Ｘ4がＺｎＸ3を
    表すかまたはＸ4が脱離基を表し、Ｘ3がＺｎＸ4を表
    す）の化合物と反応させ、その後必要により ｉ）保護基を除去し、 ｉｉ）製薬学的に認容される塩を形成し、 ｉｉｉ）生体内で加水分解可能なエステルまたはアミド
    を形成し、 ｉｖ）場合による置換基をほかの場合による置換基に変
    換することからなる請求項１記載の化合物または請求項
    １０記載の式（ＩＩＩ）の化合物を製造する方法。
  19. 【請求項１９】 ｉ）Ｘが−Ｏ−である場合は、式（Ｘ
    ＩＶ） 【化１３】 ［式中Ｒ7、Ａ、ＢおよびＺ1は前記のものを表す］の化
    合物をＸ5−Ｄ（Ｘ5が脱離基を表し、Ｘ6がヒドロキシ
    を表すかまたはＸ5がヒドロキシを表し、Ｘ6が脱離基を
    表す）の化合物と反応させ、その後必要により ｉ）保護基を除去し、 ｉｉ）製薬学的に認容される塩を形成し、 ｉｉｉ）生体内で加水分解可能なエステルまたはアミド
    を形成し、 ｉｖ）場合による置換基をほかの場合による置換基に変
    換することからなる請求項１記載の化合物または請求項
    １０記載の式（ＩＩＩ）の化合物を製造する方法。
  20. 【請求項２０】 ｊ）Ｘが−ＮＨＣＨ2−である場合
    は、式（ＸＶ） 【化１４】 ［式中Ｒ7、Ａ、ＢおよびＺ1は前記のものを表す］の化
    合物を式Ｘ7ＣＨ2Ｄ（Ｘ7は脱離基を表す）またはＤ−
    ＣＨＯの化合物と反応させ、その後必要により ｉ）保護基を除去し、 ｉｉ）製薬学的に認容される塩を形成し、 ｉｉｉ）生体内で加水分解可能なエステルまたはアミド
    を形成し、 ｉｖ）場合による置換基をほかの場合による置換基に変
    換することからなる請求項１記載の化合物または請求項
    １０記載の式（ＩＩＩ）の化合物を製造する方法。
  21. 【請求項２１】 ｋ）Ｘが−ＯＣＨ2−である場合は、
    Ｌ1−ＣＨ2Ｄ（Ｌ1は脱離基を表す）の化合物を式（Ｘ
    ＶＩ） 【化１５】 ［式中Ｒ7、Ａ、ＢおよびＺ1は前記のものを表す］の化
    合物と反応させ、その後必要により ｉ）保護基を除去し、 ｉｉ）製薬学的に認容される塩を形成し、 ｉｉｉ）生体内で加水分解可能なエステルまたはアミド
    を形成し、 ｉｖ）場合による置換基をほかの場合による置換基に変
    換することからなる請求項１記載の化合物または請求項
    １０記載の式（ＩＩＩ）の化合物を製造する方法。
  22. 【請求項２２】 ｌ）Ｘが−Ｎ（Ｒ4）ＣＨ2−である場
    合は、式（ＸＶＩＩ） 【化１６】 ［式中Ｒ7、Ａ、Ｂ、ＤおよびＺ1は前記のものを表す］
    の化合物を式Ｒ4Ｘ8（Ｘ8は脱離基を表す）の化合物と
    反応させ、その後必要により ｉ）保護基を除去し、 ｉｉ）製薬学的に認容される塩を形成し、 ｉｉｉ）生体内で加水分解可能なエステルまたはアミド
    を形成し、 ｉｖ）場合による置換基をほかの場合による置換基に変
    換することからなる請求項１記載の化合物または請求項
    １０記載の式（ＩＩＩ）の化合物を製造する方法。
  23. 【請求項２３】 ｍ）−Ｚ1−が式−ＣＨ（Ｒ3）ＣＨ2
    Ｎ（Ｒ8）−である場合は、式（ＸＶＩＩＩ） 【化１７】 ［Ｒ3、Ｒ7、Ｒ8、Ａ、Ｂ、ＤおよびＸは前記のものを
    表す］の化合物を還元し、その後必要により ｉ）保護基を除去し、 ｉｉ）製薬学的に認容される塩を形成し、 ｉｉｉ）生体内で加水分解可能なエステルまたはアミド
    を形成し、 ｉｖ）場合による置換基をほかの場合による置換基に変
    換することからなる請求項１記載の化合物または請求項
    １０記載の式（ＩＩＩ）の化合物を製造する方法。
  24. 【請求項２４】 ｎ）−Ｚ1−が式−［ＣＨ（Ｒ3）］ｍ
    −の基を表す場合は、式（ＸＩＸａ）または式（ＸＩＸ
    ｂ） 【化１８】 ［Ｒ3、Ｒ7、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｘ、ｐおよびｑは前記のもの
    を表す］の化合物を還元し、その後必要により ｉ）保護基を除去し、 ｉｉ）製薬学的に認容される塩を形成し、 ｉｉｉ）生体内で加水分解可能なエステルまたはアミド
    を形成し、 ｉｖ）場合による置換基をほかの場合による置換基に変
    換することからなる請求項１記載の化合物または請求項
    １０記載の式（ＩＩＩ）の化合物を製造する方法。
  25. 【請求項２５】 ｏ） −Ｚ1−が式−［ＣＨ（Ｒ3）］
    ｍ−の基を表す場合は、式（ＸＸ） 【化１９】 ［Ｒ3、Ｒ7、Ｒ8、Ａ、Ｂ、ＤおよびＸは前記のものを
    表す］の化合物を還元し、その後必要により ｉ）保護基を除去し、 ｉｉ）製薬学的に認容される塩を形成し、 ｉｉｉ）生体内で加水分解可能なエステルまたはアミド
    を形成し、 ｉｖ）場合による置換基をほかの場合による置換基に変
    換することからなる請求項１記載の化合物または請求項
    １０記載の式（ＩＩＩ）の化合物を製造する方法。
  26. 【請求項２６】 ｐ） −Ｚ1−が式−［ＣＨ（Ｒ3）］
    ｍ−の基を表し、Ｂが活性化した複素環を表す場合は、
    式（ＸＸＩ）の化合物を式（ＸＸＩＩ） 【化２０】 ［Ｒ3、Ｒ7、Ａ、ＤおよびＸは前記のものを表し、Ｘ9
    は脱離基を表す］の化合物と反応させ、その後必要によ
    り ｉ）保護基を除去し、 ｉｉ）製薬学的に認容される塩を形成し、 ｉｉｉ）生体内で加水分解可能なエステルまたはアミド
    を形成し、 ｉｖ）場合による置換基をほかの場合による置換基に変
    換することからなる請求項１記載の化合物または請求項
    １０記載の式（ＩＩＩ）の化合物を製造する方法。
  27. 【請求項２７】 ｑ）−Ｚ1−が式−ＣＨ（Ｒ3）Ｐ1−
    の基を表す場合は、式ＨＰ1−Ｂ−Ｒ7の化合物を式（Ｘ
    ＸＩＩＩ） 【化２１】 ［Ｒ3、Ｒ7、Ａ、Ｂ、ＤおよびＸは前記のものを表し、
    Ｘ13は脱離基を表す］の化合物と反応させ、その後必要
    により ｉ）保護基を除去し、 ｉｉ）製薬学的に認容される塩を形成し、 ｉｉｉ）生体内で加水分解可能なエステルまたはアミド
    を形成し、 ｉｖ）場合による置換基をほかの場合による置換基に変
    換することからなる請求項１記載の化合物または請求項
    １０記載の式（ＩＩＩ）の化合物を製造する方法。
  28. 【請求項２８】 ｒ） −Ｚ1−が式−ＣＨ（Ｒ3）Ｐ1−
    の基を表す場合は、式Ｘ14−Ｂ−Ｒ7の化合物を式（Ｘ
    ＸＩＶ） 【化２２】 ［Ｒ3、Ｒ7、Ａ、Ｂ、ＤおよびＸは前記のものを表し、
    Ｘ14は脱離基を表す］の化合物と反応させ、その後必要
    により ｉ）保護基を除去し、 ｉｉ）製薬学的に認容される塩を形成し、 ｉｉｉ）生体内で加水分解可能なエステルまたはアミド
    を形成し、 ｉｖ）場合による置換基をほかの場合による置換基に変
    換することからなる請求項１記載の化合物または請求項
    １０記載の式（ＩＩＩ）の化合物を製造する方法。
  29. 【請求項２９】 ｓ）−Ｚ1−が式−Ｎ（Ｒ8）ＣＨ（Ｒ
    3）−の基を表す場合は、式（ＸＸＶ） 【化２３】 ［Ｒ3、Ｒ8、Ｒ11、Ａ、ＤおよびＸは前記のものを表
    す］の化合物を式（ＶＩ）の化合物と反応させ、その後
    必要により ｉ）保護基を除去し、 ｉｉ）製薬学的に認容される塩を形成し、 ｉｉｉ）生体内で加水分解可能なエステルまたはアミド
    を形成し、 ｉｖ）場合による置換基をほかの場合による置換基に変
    換することからなる請求項１記載の化合物または請求項
    １０記載の式（ＩＩＩ）の化合物を製造する方法。
  30. 【請求項３０】 請求項１から９のいずれか１項記載の
    化合物および製薬学的に認容される担体からなる医薬組
    成物。
  31. 【請求項３１】 請求項１０記載の式（ＩＩＩ）の化合
    物。
JP8173990A 1995-07-07 1996-07-03 新規芳香族化合物、その製造方法、製造の中間体および前記化合物を含有する苦痛緩和治療用医薬組成物 Withdrawn JPH0940607A (ja)

Applications Claiming Priority (12)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9513923.4A GB9513923D0 (en) 1995-07-07 1995-07-07 Aromatic compounds
GBGB9513927.5A GB9513927D0 (en) 1995-07-07 1995-07-07 Aromatic compounds
GBGB9513902.8A GB9513902D0 (en) 1995-07-07 1995-07-07 Aromatic compounds
GBGB9513900.2A GB9513900D0 (en) 1995-07-07 1995-07-07 Aromatic compounds
GB9513924.2 1995-07-07
GB9513902.8 1995-07-07
GB9513923.4 1995-07-07
GB9513900.2 1995-07-07
GBGB9513924.2A GB9513924D0 (en) 1995-07-07 1995-07-07 Aromatic compounds
GB9513903.6 1995-07-07
GBGB9513903.6A GB9513903D0 (en) 1995-07-07 1995-07-07 Aromatic compounds
GB9513927.5 1995-07-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH0940607A true JPH0940607A (ja) 1997-02-10

Family

ID=27547244

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP8173990A Withdrawn JPH0940607A (ja) 1995-07-07 1996-07-03 新規芳香族化合物、その製造方法、製造の中間体および前記化合物を含有する苦痛緩和治療用医薬組成物

Country Status (4)

Country Link
US (3) US5834468A (ja)
EP (1) EP0752421B1 (ja)
JP (1) JPH0940607A (ja)
DE (1) DE69635254T2 (ja)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007532625A (ja) * 2004-04-13 2007-11-15 セファロン インコーポレイティド チオ置換アリールメタンスルフィニル誘導体
JP2010500293A (ja) * 2006-08-11 2010-01-07 メルク フロスト カナダ リミテツド Ｅｐ４受容体リガンドとしてのチオフェンカルボキサミド誘導体
WO2017099237A1 (ja) * 2015-12-11 2017-06-15 帝人ファーマ株式会社 アミノアゾール誘導体
JP2018527295A (ja) * 2015-07-23 2018-09-20 武田薬品工業株式会社 複素環化合物

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9514160D0 (en) * 1994-07-25 1995-09-13 Zeneca Ltd Aromatic compounds
GB9417532D0 (en) * 1994-08-31 1994-10-19 Zeneca Ltd Aromatic compounds
TW434240B (en) * 1995-06-20 2001-05-16 Zeneca Ltd Aromatic compounds, preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same
TW502026B (en) 1995-06-20 2002-09-11 Zeneca Ltd Aromatic compounds useful as antagonists of e-type prostaglandins, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising the compounds, and intermediates
EP0752421B1 (en) * 1995-07-07 2005-10-12 AstraZeneca AB Ortho-substituted aromatic compounds, containing three (het)aryl moieties, their preparation and their use as prostaglandin E2-(PGE2)-antagonists
US6242493B1 (en) 1998-03-13 2001-06-05 Merck Frosst Canada & Co. Carboxylic acids and acylsulfonamides, compositions containing such compounds and methods of treatment
SE9802207D0 (sv) * 1998-06-22 1998-06-22 Astra Pharma Inc Novel compounds
US6277839B1 (en) * 1998-10-07 2001-08-21 Merck Frosst Canada & Co. Biphenylene lactams as prostaglandin receptor ligands
CA2347365A1 (en) * 1998-10-23 2000-05-04 Merck Frosst Canada & Co. Combination product comprising an e-type prostaglandin ligand and a cox-2 selective inhibitor and methods of use
US6867203B2 (en) 1998-12-29 2005-03-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds
GB9903476D0 (en) * 1999-02-17 1999-04-07 Zeneca Ltd Therapeutic agents
AU772841B2 (en) 1999-09-14 2004-05-06 Merck Frosst Canada Ltd. Carboxylic acids and acylsulfonamides, compositions containing such compounds and methods of treatment
WO2002016311A1 (en) * 2000-08-22 2002-02-28 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxylic acid derivatives, process for producing the same and drugs containing the same as the active ingredient
CA2419722A1 (en) * 2000-09-01 2003-02-21 Masaki Asada Benzoic acid derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
US6825221B2 (en) * 2001-10-18 2004-11-30 Allergan, Inc. Arylsulfanyl and heteroarylsulfanyl derivatives for treating pain
AU2002340282B2 (en) 2001-10-23 2007-08-09 Merck Serono Sa Pyrazolidinone compounds as ligands of the prostaglandin EP2 and/or EP4 receptors
IL162602A0 (en) 2001-12-20 2005-11-20 Applied Research Systems Pyrrolidine derivatives as prostaglandin modulators
US20040033253A1 (en) * 2002-02-19 2004-02-19 Ihor Shevchuk Acyl opioid antagonists
KR20110120358A (ko) 2002-06-10 2011-11-03 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 경피 전달 장치에 포함된 활성 성분의 오용을 방지하는 경피 전달 장치의 처리 시스템
EP1556347A4 (en) 2002-06-10 2006-08-09 Applied Research Systems GAMMA LACTAME AS PROSTAGLAND INAGONISTS AND THEIR USE
SI1530469T1 (sl) * 2002-08-20 2009-06-30 Euro Celtique Sa Transdermalna odmerna oblika, ki obsega aktivno sredstvo in antagonist v obliki soli in v obliki proste baze
GB0225548D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0302094D0 (en) 2003-01-29 2003-02-26 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
US20080020028A1 (en) * 2003-08-20 2008-01-24 Euro-Celtique S.A. Transdermal dosage form comprising an active agent and a salt and a free-base form of an adverse agent
GB0323585D0 (en) * 2003-10-08 2003-11-12 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0324269D0 (en) * 2003-10-16 2003-11-19 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
DE602004011966T2 (de) * 2003-10-24 2009-02-12 Glaxo Group Ltd., Greenford Heterocyclylverbindungen
CA2561249A1 (en) * 2004-03-31 2005-10-20 Lexicon Genetics, Inc. 2-aminomethylthiazole-5-carboxamides as protein kinase modulators
AU2012200214B2 (en) * 2004-05-14 2013-10-24 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
WO2005116010A1 (en) * 2004-05-26 2005-12-08 Merck Frosst Canada Ltd. Ep4 receptor agonist, compositions and methods thereof
DE602005019090D1 (de) 2004-12-06 2010-03-11 Merck Serono Sa Coinsins Pyrrolidin-2-on-Derivate zur Verwendung als DP1-Rezeptoragonisten
CA2592442A1 (en) 2004-12-23 2006-06-29 Glaxo Group Limited Pyridine compounds for the treatment of prostaglandin mediated diseases
US7700595B2 (en) 2005-03-01 2010-04-20 Wyeth Llc Cinnoline compounds
JP5289046B2 (ja) 2005-05-19 2013-09-11 メルク カナダ インコーポレイテッド Ｅｐ４アンタゴニストとしてのキノリン誘導体
US8093246B2 (en) * 2006-12-14 2012-01-10 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. O-linked pyrimidin-4-amine-based compounds, compositions comprising them, and methods of their use to treat cancer
ES2437323T3 (es) 2007-02-16 2014-01-10 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Agente terapéutico para trastornos de la micción
AU2008232265B2 (en) 2007-03-26 2013-02-28 Merck Canada Inc. Naphthalene and quinoline sulfonylurea derivatives as EP4 receptor antagonists
CA2733247C (en) 2008-08-14 2018-04-03 Beta Pharma Canada Inc. Heterocyclic amide derivatives as ep4 receptor antagonists
WO2011048409A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Astrazeneca Ab Cyclic amine derivatives having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
AR081626A1 (es) 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
EP2560488B1 (en) 2010-04-23 2015-10-28 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
US8759380B2 (en) 2011-04-22 2014-06-24 Cytokinetics, Inc. Certain heterocycles, compositions thereof, and methods for their use
PT3386500T (pt) 2015-12-09 2023-01-06 Univ Illinois Supressores seletivos do recetor de estrogénio à base de benzotiofeno
WO2018081168A2 (en) 2016-10-24 2018-05-03 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Benzothiophene-based selective mixed estrogen receptor downregulators
CA3048057A1 (en) 2017-01-06 2018-07-12 G1 Therapeutics, Inc. Combination therapy for the treatment of cancer
AU2018217809A1 (en) 2017-02-10 2019-08-22 G1 Therapeutics, Inc. Benzothiophene estrogen receptor modulators
CN111727044A (zh) 2018-02-05 2020-09-29 深圳市原力生命科学有限公司 用于治疗癌症或炎性疾病的杂二环羧酸
CN113906013B (zh) * 2019-09-12 2024-03-12 上海济煜医药科技有限公司 吡啶氮氧化合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7008627A (ja) * 1969-06-25 1970-12-29
US3632760A (en) * 1969-06-25 1972-01-04 Merck & Co Inc Treatment of inflammation
US3657430A (en) * 1969-06-25 1972-04-18 Merck & Co Inc Composition and methods for treating inflammation
US4350822A (en) * 1975-03-12 1982-09-21 American Cyanamid Company Antilipidemicpara-[aryl(alkyl or alkenyl)amino]benzoic acid derivatives
AU510758B2 (en) * 1976-01-19 1980-07-10 The Dow Chemical Company P-benzylaminobenzoic acids
GB1576007A (en) * 1976-02-11 1980-10-01 Beecham Group Ltd Hypolipidaemic compositions
EP0000816A1 (en) * 1977-08-06 1979-02-21 Beecham Group Plc Substituted amino-pyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4152452A (en) * 1977-10-06 1979-05-01 William H. Rorer, Inc. Method of topically treating inflammation
GB2041363B (en) * 1979-01-19 1982-10-06 Pfizer Ltd N-benzyl-imidazoles
US4277496A (en) * 1979-06-04 1981-07-07 Laboratorios Bago S.A. Methods of treating mammals suffering from inflammation and pain
US4578390A (en) * 1981-12-14 1986-03-25 Merck & Co., Inc. Hydroxybenzylamino derivatives as anti-inflammatory agents
CA1193598A (en) * 1982-05-06 1985-09-17 Rafael Foguet 2-amino-benzoic acid derivatives and processes for their production
US5105017A (en) * 1983-07-18 1992-04-14 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonist intermediates
GB8320699D0 (en) * 1983-08-01 1983-09-01 Wellcome Found Ethylenediamines
US4614617A (en) * 1985-02-25 1986-09-30 G. D. Searle & Co. Intermediates for 8-chlorodibenz[(b,f)][1,4]oxazepine-10(11H)-carboxylic acid, 2-(sulfinyl- and sulfonyl-containing acyl)hydrazides
US4839369A (en) * 1985-04-16 1989-06-13 Rorer Pharmaceutical Corporation Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments
US4704386A (en) * 1985-08-29 1987-11-03 G. D. Searle & Co. 8-chlorodibenz[b,f][1,4]oxazepine-10(11H)-carboxylic acid, 2-[(phenylsulfinyl-, and phenylsulfonyl)alkanoyl]hydrazides
US4937373A (en) * 1988-12-08 1990-06-26 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted naphthalene carboxylic acids
DE3903989A1 (de) * 1989-02-10 1990-09-20 Basf Ag Diphenylheteroalkylderivate, ihre herstellung und daraus hergestellte arzneimittel und kosmetika
IE912956A1 (en) * 1990-09-10 1992-03-11 Abbott Lab Angiotensin ii receptor antagonists
GB9021813D0 (en) * 1990-10-08 1990-11-21 Ici Plc Tricyclic heterocycles
US5480883A (en) * 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
DK0584222T3 (da) * 1991-05-10 1998-02-23 Rhone Poulenc Rorer Int Bis-mono- og bicycliske aryl- og heteroarylforbindelser, som inhiberer EGF- og/eller PDGF-receptor-tyrosinkinase
GB9120640D0 (en) * 1991-09-27 1991-11-06 Ici Plc Tricyclic heterocycles
DE4241632A1 (de) * 1992-12-10 1994-06-16 Thomae Gmbh Dr K Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5324743A (en) * 1992-12-10 1994-06-28 Eli Lilly And Company Leukotriene B4 antagonists
US5420270A (en) * 1993-10-07 1995-05-30 G. D. Searle & Co. Aryl substituted dibenzoxazepine compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
US5441950A (en) * 1994-06-09 1995-08-15 G. D. Searle & Co. Substituted dibenzoxazepine and dibenzthiazepine carbamate compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
GB9514160D0 (en) * 1994-07-25 1995-09-13 Zeneca Ltd Aromatic compounds
GB9417532D0 (en) * 1994-08-31 1994-10-19 Zeneca Ltd Aromatic compounds
GB9420557D0 (en) 1994-10-12 1994-11-30 Zeneca Ltd Aromatic compounds
US5530157A (en) * 1995-02-16 1996-06-25 Scios Nova Inc. Anti-inflammatory benzoic acid derivatives
TW502026B (en) * 1995-06-20 2002-09-11 Zeneca Ltd Aromatic compounds useful as antagonists of e-type prostaglandins, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising the compounds, and intermediates
TW434240B (en) * 1995-06-20 2001-05-16 Zeneca Ltd Aromatic compounds, preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same
EP0752421B1 (en) * 1995-07-07 2005-10-12 AstraZeneca AB Ortho-substituted aromatic compounds, containing three (het)aryl moieties, their preparation and their use as prostaglandin E2-(PGE2)-antagonists

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007532625A (ja) * 2004-04-13 2007-11-15 セファロン インコーポレイティド チオ置換アリールメタンスルフィニル誘導体
JP2010500293A (ja) * 2006-08-11 2010-01-07 メルク フロスト カナダ リミテツド Ｅｐ４受容体リガンドとしてのチオフェンカルボキサミド誘導体
JP2018527295A (ja) * 2015-07-23 2018-09-20 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
WO2017099237A1 (ja) * 2015-12-11 2017-06-15 帝人ファーマ株式会社 アミノアゾール誘導体
JPWO2017099237A1 (ja) * 2015-12-11 2018-04-12 帝人ファーマ株式会社 アミノアゾール誘導体
US10689354B2 (en) 2015-12-11 2020-06-23 Teijin Pharma Limited Aminoazole derivative

Also Published As

Publication number Publication date
DE69635254T2 (de) 2006-07-13
US6787562B2 (en) 2004-09-07
DE69635254D1 (de) 2006-02-23
US5834468A (en) 1998-11-10
US6057345A (en) 2000-05-02
EP0752421A1 (en) 1997-01-08
EP0752421B1 (en) 2005-10-12
US20030139418A1 (en) 2003-07-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0940607A (ja) 新規芳香族化合物、その製造方法、製造の中間体および前記化合物を含有する苦痛緩和治療用医薬組成物
EP0778821B1 (en) Ortho-substituted aromatic ether compounds and their use in pharmaceutical compositions for pain relief
JP3949166B2 (ja) 芳香族化合物および該化合物を含有する製薬学的組成物
DE69519099T2 (de) Aromatische aminoether als schmerzlindernde mittel
DE69514087T2 (de) Pharmazeutisch aktive substituierte aromatische verbindungen
JP3554337B2 (ja) インダゾール誘導体、およびホスホジエステラーゼ（ｐｄｅ）タイプ４と腫瘍壊死因子（ｔｎｆ）産生の阻害剤としてのインダゾール誘導体の使用
US6313148B1 (en) Aromatic amine compounds that antagnoize the pain enhancing effects of prostaglandins
JP2004529111A (ja) 医薬的特性を有する置換アミノジカルボン酸誘導体
JP2004525117A (ja) 置換アミノジカルボン酸誘導体
JP2006504755A (ja) Ｇｓｋ−３阻害薬としてのピリダジン化合物
JP2021534251A (ja) １−メチル−４−［（４−フェニルフェニル）スルホニルメチル］シクロヘキサノール化合物及び１−メチル−４−［［４−（２−ピリジル）フェニル］スルホニルメチル］シクロヘキサノール化合物並びにそれらの治療的使用
US20100240642A1 (en) 1H-Indole-2-Carboxylic Acid Derivatives Useful As PPAR Modulators
SE531698C2 (sv) Nya bronkdilaterande a,b-omättade amider
CN114929688A (zh) 作为H1和5-HT2A-受体调节剂、用于治疗睡眠障碍的3-(4-(11H-二苯并[b,e][1,4]吖庚英-6-基)哌嗪-1-基)-和3-(4-(二苯并[b,f][1,4]氧杂吖庚英/硫杂吖庚英/二吖庚英-11-基)哌嗪-1-基)-丙酸衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
RD05 Notification of revocation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7425

Effective date: 20051207

RD03 Notification of appointment of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423

Effective date: 20051208

A761 Written withdrawal of application

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761

Effective date: 20070517