JPH0948776A - ピリミジニルピラゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 抗腫瘍性化合物を提供する。 【解決手段】 一般式（Ｉ）で表される、ピリミジニル
ピラゾール誘導体、ならびに当該化合物を有効成分とす
る抗腫瘍剤。 【化１】 〔式中、Ｒ^１およびＲ^２は水素原子、ハロゲン原子、ア
ルキル基、アルコキシ基、ＮＨ_２，ＯＨ，ＳＨ，ＣＮ，
ＣＯＮＨ_２等を意味し；Ｒ^３およびＲ^５は水素原子また
はアルキル基を意味し；Ｒ^４は水素原子、アルキル基、
フェニル基またはベンジル基を意味し；Ｒ^６は４−（置
換）フェニル−ピペラジニル基、４−（置換）フェニル
−４−ヒドロキシピペリジニル基、テトラヒドロイソキ
ノリル基、モルホリニル基等を意味する〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、抗腫瘍作用を有す
る新規化合物および該化合物を有効成分とする抗腫瘍
剤、さらには該腫瘍剤を用いる腫瘍の治療方法に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】ピリミジニルピラゾール誘導体に関して
は、降圧作用や向精神作用が知られている（例えば、特
公昭47-14233、特公昭48-42072）が、抗腫瘍効果につい
てはいまだ報告されていなかった。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】従来知られていない新
規な化学構造を有し、効力の強い抗腫瘍剤を提供するこ
とである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、鋭意研究
した結果、一般式(I) で示される新規なピリミジニルピ
ラゾール誘導体が、強い抗腫瘍効果を有していることを
見いだし、本発明を完成させた。

【０００５】本発明は、一般式(I)

【０００６】

【化２２】

【０００７】［式中、Ｒ¹ およびＲ² は同一でも異なっ
てもよく、それぞれが次の原子または置換基を意味す
る。

【０００８】（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、
（３）アミノ基、（４）アルキルアミノ基、（５）ジア
ルキルアミノ基、（６）ヒドロキシル基、（７）チオー
ル基、（８）アルキルチオ基、（９）アルコキシル基、
（１０）シアノ基、（１１）カルバモイル基、（１２）
ハロゲン原子、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキ
ルアミノ基、ヒドロキシル基、アルコキシル基もしくは
チオール基が置換することもあるアルキル基、または
（１３）ハロゲン原子、アミノ基、アルキルアミノ基、
ジアルキルアミノ基、ヒドロキシル基、アルコキシル基
もしくはチオール基が置換することもあるアルケニル基 Ｒ³ は水素原子またはアルキル基を意味し、Ｒ⁴ は水素
原子、アルキル基、フェニル基またはベンジル基を意味
し、Ｒ⁵ は水素原子またはアルキル基を意味し、Ｒ⁶
は、テトラヒドロイソキノリル基、モルホリニル基、ピ
ペリジル基、ピペラジニル基 基

【０００９】

【化２３】 基

【００１０】

【化２４】 基

【００１１】

【化２５】 または基

【００１２】

【化２６】 （式中、Ｚは、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル
基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピペリジル基 ベンジル基 ベンズヒドリル基 基

【００１３】

【化２７】 または基

【００１４】

【化２８】 を意味し、ｎは１から３の整数を意味する）を意味し、
Ｒ⁶ は、次の原子または置換基を一個または複数個有し
ていてもよい。

【００１５】・ハロゲン原子、 ・アミノ基、 ・アルキルアミノ基、 ・ジアルキルアミノ基、 ・アセチルアミノ基、 ・ニトロ基、 ・ヒドロキシル基、 ・チオール基、 ・アルキルチオ基、 ・アルコキシル基、 ・シアノ基、 ・カルバモイル基、 ・ハロゲン原子、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアル
キルアミノ基、ヒドロキシル基、アルコキシル基もしく
はチオール基が置換することもあるアルキル基または ・ハロゲン原子、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアル
キルアミノ基、ヒドロキシル基、アルコキシル基もしく
はチオール基が置換することもあるアルケニル基］で表
される化合物およびその塩、並びにこれらを有効成分と
する抗腫瘍剤に関するものである。

【００１６】なお、一般式（Ｉ）で表される本発明化合
物には、アルケニル基の二重結合部分がシス形およびト
ランス形どちらのものも含まれる。

【００１７】

【発明の実施の形態】次に本発明の置換基について説明
する。

【００１８】なお、この明細書中で用いるアルキルアミ
ノ基、ジアルキルアミノ基、アルキルチオ基およびアル
コキシル基のアルキル部分ならびにアルキル基は、炭素
数１から６のアルキル基を意味する。

【００１９】Ｒ¹ およびＲ² としては、ハロゲン原子、
アミノ基、ヒドロキシル基、アルコキシル基もしくはチ
オール基が置換することもあるアルキル基、水素原子、
ハロゲン原子、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ
基、アルコキシル基、シアノ基、またはカルバモイル基
が好ましい。

【００２０】Ｒ¹ およびＲ² としては、特に、ハロゲン
原子、アミノ基、ヒドロキシル基、アルコキシル基もし
くはチオール基が置換することもあるアルキル基、ハロ
ゲン原子、水素原子、アルコキシル基が好ましい。

【００２１】Ｒ³ としては、水素原子が好ましい。

【００２２】Ｒ⁴ としては、アルキル基または水素原子
が好ましく、特にメチル基が好ましい。

【００２３】Ｒ⁵ としては、水素原子またはアルキル基
が好ましく、特に水素原子またはメチル基が好ましい。

【００２４】Ｒ^６としては、ハロゲン原子、アミノ基、
ヒドロキシル基、アルコキシル基もしくはチオール基が
置換することもあるアルキル基、ハロゲン原子、アルキ
ルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルコキシル基、シ
アノ基、ヒドロキシル基、およびカルバモイル基からな
る群から選ばれる置換基を１個または複数個有していて
もよい、基

【００２５】

【化２９】 基

【００２６】

【化３０】 基

【００２７】

【化３１】 または、基

【００２８】

【化３２】 が好ましい。

【００２９】なお、ハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキ
シル基、アルコキシル基もしくはチオール基が置換する
こともあるアルキル基、ハロゲン原子、アルキルアミノ
基、ジアルキルアミノ基、アルコキシル基、シアノ基、
ヒドロキシル基およびカルバモイル基からなる群から選
ばれる置換基は、Ｚ部分に置換しているのが好ましい。
Ｒ^６としては、ハロゲン原子、アミノ基もしくはヒドロ
キシル基が置換することもあるアルキル基、ハロゲン原
子、ヒドロキシル基およびアルコキシル基からなる群か
ら選ばれる置換基を１個または複数個有していてもよ
い、基

【００３０】

【化３３】 基

【００３１】

【化３４】 基

【００３２】

【化３５】 または、基

【００３３】

【化３６】 がさらに好ましい。

【００３４】なお、ハロゲン原子が置換することもある
アルキル基、ハロゲン原子およびアルコキシル基からな
る群から選ばれる置換基は、Ｚ部分に置換しているのが
好ましい。

【００３５】Ｒ^６としては、基

【００３６】

【化３７】 が特に好ましい。

【００３７】Ｚとして好ましいものは、フェニル基、ピ
リジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニ
ル基、ピペリジル基が挙げられる。Ｚとしては、フェニ
ル基が特に好ましく、このフェニル基が置換基を有する
場合には、フェニル基のオルト位または／およびメタ位
（複素環との結合位置に対して）に置換しているのが好
ましい。

【００３８】本発明化合物（Ｉ）は、種々の方法により
製造することができるが、代表的な製法例を以下に示
す。

【００３９】

【化３８】 （Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁶は前記と同じ。）

【００４０】即ち、化合物(II)と、塩基性化合物H-R⁶を
マンニッヒ反応に処して得られる化合物(III) を還元し
て化合物(IV)に導き、続いて脱水することにより、目的
化合物(I) を得ることができる。

【００４１】各反応について詳しく説明する。

【００４２】マンニッヒ反応 化合物(II)、塩基性化合物H-R⁶を縮合剤存在下、溶媒中
で処理することにより化合物(III)を得ることができ
る。H-R⁶は塩酸塩や臭化水素酸塩等の塩として用いるの
がよい。

【００４３】使用できる溶媒としては例えば、メタノー
ル、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒、
N,N-ジメチルホルムアミド、アセトアミド、ジメチルア
セトアミド等のアミド系溶媒、クロロホルム、ジクロル
メタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の
エーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳
香族炭化水素系溶媒を挙げることができる。また、これ
らの混合溶媒を用いてもよい。

【００４４】縮合剤としては、パラホルムアルデヒド、
ホルムアルデヒド等を挙げることができる。

【００４５】反応温度は通常、-20 ℃から150 ℃の範囲
で、好ましくは0 ℃から100 ℃の範囲である。

【００４６】反応時間は通常、5 分から120時間の範囲
で、好ましくは30分から72時間の範囲である。

【００４７】還元反応 化合物(III) を溶媒中で還元することによって対応する
化合物(IV)を得ることができる。

【００４８】使用できる溶媒としては例えば、メタノー
ル、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒、
N,N-ジメチルホルムアミド、アセトアミド、ジメチルア
セトアミド等のアミド系溶媒、クロロホルム、ジクロル
メタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の
エーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳
香族炭化水素系溶媒を挙げることができる。また、これ
らの混合溶媒を用いてもよい。

【００４９】還元は、この分野で通常用いられている方
法で行えば良い。例えば、還元剤の存在下処理する方法
や触媒存在下で水素添加を行う方法等が挙げられる。

【００５０】還元剤としては、水素化ホウ素化合物や水
素化アルミニウム化合物が挙げられれ、例えば、水素化
ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、リ
チウムアルミニウムハイドライドが挙げられる。また、
触媒としてはパラジウム、ラネーニッケル、酸化白金等
を挙げることができる。

【００５１】反応温度は通常は、 -20℃ から150 ℃の範
囲で、好ましくは0℃ から100 ℃の範囲である。

【００５２】反応時間は通常は、 5 分から72時間の範囲
で、好ましくは10分から24時間の範囲である。

【００５３】脱水反応 化合物(IV)を溶媒中で脱水することによって目的化合物
(I) を得ることができる。

【００５４】使用できる溶媒としては例えば、メタノー
ル、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒、
N,N-ジメチルホルムアミド、アセトアミド、ジメチルア
セトアミド等のアミド系溶媒、クロロホルム、ジクロル
メタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の
エーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳
香族炭化水素系溶媒を挙げることができる。また、これ
らの混合溶媒を用いてもよい。

【００５５】脱水は、この分野で通常用いられている方
法で行えば良い、例えば、酸存在下で加熱する方法等が
挙げられる。

【００５６】使用できる酸としては、有機酸および無機
酸どちらでもよい。無機酸としては塩酸、硫酸、臭化水
素酸、硫酸水素カリウム等を挙げることができ、有機酸
としてはｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、
シュウ酸等を挙げることができる。酸としては無機酸の
方が好ましい。この他、アルミナも使用できる。

【００５７】反応温度は通常は、 -20℃ から150 ℃の範
囲で、好ましくは0℃ から100 ℃の範囲である。

【００５８】反応時間は通常は、 5 分から72時間の範囲
で、好ましくは10分から24時間の範囲である。

【００５９】上記に示した合成法では、Ｒ⁵ が水素原子
で、アルケニル基部分がトランス形である化合物が合成
できるが、Ｒ⁵ がアルキル基である化合物やアルケニル
基部分がシス形である化合物は、次に示す方法で合成す
ることができる。

【００６０】

【化３９】 （Ｘは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味
し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は前記と同
じ。）

【００６１】即ち、化合物(IIa)を化合物（Ｖ）とウィ
ティッヒ反応に処することにより、一般式（Ｉ）で表さ
れる化合物を得ることができる。

【００６２】化３９で示される製法を詳しく説明する。

【００６３】化合物（Ｖ）と第三級ホスフィンを溶媒中
で反応させ、得られたホスホニウム塩を溶媒中、塩基で
処理した後、化合物(IIa)と反応させることにより化合
物（Ｉ）を得ることができる。

【００６４】使用できる溶媒としては例えば、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテ
ル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭
化水素系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール
等のアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、アセトアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド系
溶媒、クロロホルム、ジクロルメタン、四塩化炭素等の
ハロゲン化炭化水素系溶媒を挙げることができる。ま
た、これらの混合溶媒を用いてもよい。

【００６５】用いられる第三級ホスフィンとしては、ト
リフェニルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン等
を挙げることができる。

【００６６】塩基としては、ｎ−ブチルリチウム、フェ
ニルリチウム、水素化ナトリウム、ｔ−ブトキシカリウ
ム、ナトリウムエトキシド、1,8-ジアザビシクロ[5.4.
0] ウンデスー7ー エン(DBU) が挙げられる。

【００６７】反応温度は通常は、30℃から150 ℃の範囲
で、好ましくは50℃から100 ℃の範囲である。

【００６８】反応時間は通常は、5 分から72時間の範囲
で、好ましくは10分から24時間の範囲である。

【００６９】原料化合物である化合物(II)および(II
a)、塩基性化合物H-R⁶ 並びに X-CH₂CH₂R⁶ は、公知化
合物であるか、又は公知方法に準じて容易に合成される
化合物である。

【００７０】本発明化合物は、所望により、塩酸、硫
酸、燐酸等の無機酸またはギ酸、酢酸、メタンスルホン
酸等の有機酸に変換して、生理学的に許容される塩とす
ることができる。

【００７１】次に実験例により、上述のごとくして得ら
れた本発明化合物の抗腫瘍効果を示す。 実験例1 10％の牛胎児血清、2mMのＬ−グルタミン、100μg/mlの
硫酸カナマイシンを含むRPMI1640で継代された２種の腫
瘍細胞、P388 および PC-6 をそれぞれ、P388は 5.0×1
0² cells/150μl/well、PC-6は 5.0×10³ cells/150μl
/wellになるように96ウェル- マイクロプレートに播種
し、P388は２時間後、PC-6は24時間後に検体を50μl/we
ll添加した。その後、3 日間培養し、ＭＴＴ (3-(4,5-D
imethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl-2H-tetrazolium b
romide) の5mg/ml溶液を20μl/wellを添加した。４時間
後、培養液を除去し、ジメチルスルホキシドを150μl/w
ell加え、吸光度を540nmにて測定した。抗腫瘍効果は薬
剤添加群の細胞増殖を対照群の50% にする薬剤濃度をGI
₅₀値(μg/ml)として示した。

【００７２】

【表１】

【００７３】実験例２ 1×10⁶ 個のマウス白血病細胞P388を7 から10週令の雄C
DF-1 マウス( 体重21から34g 、一群6 匹）に腹腔内移
植し、移植後一日目、および五日目に被検物質を腹腔内
投与し、その延命効果を観察した。

【００７４】被検物質は、BTC 溶液(0.9% ベンジルアル
コール、0.4%ツイーン80、0.5%ナトリウムカルボキシメ
チルセルロースを含む注射用蒸留水）に溶解、または懸
濁して投与した。

【００７５】抗腫瘍効果は、最大有効時における被検物
質投与群の生存日数中央値(T) と被検物質非投与群の生
存日数中央値(C) との比を100 倍した値(T/C) をもって
表した。

【００７６】

【表２】

【００７７】本発明で合成した化合物は、表１および表
２から明らかなように抗腫瘍活性を示し、各種腫瘍の治
療のための抗腫瘍剤として適用することができる。

【００７８】本発明の抗腫瘍剤は、静脈内注射、筋肉内
注射、皮下注射等の各種の注射剤として、あるいは経口
投与等の種々の方法によって投与することができる。こ
れらの投与法の中では水性製剤による静脈内投与、およ
び経口投与が好ましい。

【００７９】水性製剤は、薬理学的に許容される酸との
酸付加物とするか、ナトリウム等ののアルカリ金属塩と
することで調製できる。

【００８０】経口投与の場合では遊離体のままでも、塩
の型でもいずれでも良い。

【００８１】製剤の調製方法としては、投与法に応じ適
当な製剤を選択し、通常用いられている各種製剤の調製
法にて調製できる。

【００８２】本発明の抗腫瘍製剤の剤型のうち経口製剤
としては、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤や、
溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油性ないし水性の
懸濁液等を例示できる。

【００８３】注射剤としては製剤中に安定剤、防腐剤、
溶解補助剤を使用することもあり、これらの補助剤等を
含むこともある溶液を容器に収納後、凍結乾燥等によっ
て固形製剤として用時調製の製剤としても良い。また、
一投与量を容器に収納しても良く、多投与量を同一の容
器に収納しても良い。

【００８４】液体製剤としては溶液、懸濁液、乳液剤等
を挙げることができるが、これらの製剤を調製する際、
添加剤として懸濁化剤、乳化剤等を使用することもでき
る。

【００８５】本発明化合物を含有する抗腫瘍剤は、化合
物として成人1 人1 日当り一回投与し、適当な間隔で繰
り返すのが望ましい。また、投与量は10mgから3gの範
囲、好ましくは50mgから2gの範囲である。

【００８６】

【実施例】次に実施例を挙げ、本発明をさらに詳しく説
明する。 実施例11-[5- メチル-1-(2-ピリミジニル)-4-ピラゾリル]-3-[4
-(3-クロロフェニル)-1-ヒ゜ヘ゜ラシ゛ニル]-1-trans-プロペン・塩
酸塩 1-[5- メチル-1-(2-ピリミジニル)-4-ピラゾリル]-3-[4
-(3-クロロフェニル)-1-ピペラジニル]-1-プロパノン・
塩酸塩10g をテトラヒドロフラン600ml およびエタノー
ル600ml の混合溶媒に溶解し、0 ℃に冷却した後、水素
化ホウ素ナトリウム2.5gを加え、同温で45分間撹拌し
た。反応液に、さらに水素化ホウ素ナトリウム500mg を
加え１時間撹拌した。反応液に4N塩酸30mlを加えた後、
溶媒を留去し、得られた残渣にテトラヒドロフラン1200
mlおよびp-トルエンスルホン酸一水和物5.9gを加え、2
時間加熱還流した。溶媒を留去した後、水酸化ナトリウ
ム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽
和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
留去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、1N塩酸／エタノ
ール溶液22mlを加え、不溶物を濾取し、エタノールから
再結晶することにより標記化合物4.0gを得た。

【００８７】融点： 186-191℃ (分解) NMR (DMSO-d₆中) δ：2.62 (s, 3H), 3.0-3.3 (m, 4H),
3.5-3.6 (m, 2H), 3.8-4.0 (m, 4H), 6.23 (dt, 1H, J
= 16, 7Hz), 6.82 (d, 1H, J = 16Hz), 6.87 (dd, 1H,
J = 8, 2Hz), 6.96 (dd, 1H, J = 8, 2Hz), 7.05 (t,
1H, J = 2Hz), 7.27 (t, 1H, J = 8Hz), 7.53 (t, 1H,
J = 5Hz), 8.10 (s, 1H), 8.92 (d, 2H, J= 5Hz).

【００８８】実施例21-[5- メチル-1-(2-ピリミジニル)-4-ピラゾリル]-3-[4
- フェニルー1ー ピペラジニル]-1-trans-プロペン・塩酸
塩 1-[5- メチル-1-(2-ピリミジニル)-4-ピラゾリル]-3-[4
- フェニルー1ー ピペラジニル]-1-プロパノン・塩酸塩1.
35g を用い実施例1 と同様の反応を行い、後処理し標記
化合物265mg を得た。

【００８９】融点： 197-201℃ (分解) NMR (DMSO-d₆中) δ： 2.62 (s, 3H), 3.0-3.2 (m, 4
H), 3.5-3.7 (m, 2H), 3.7-3.9 (m, 2H), 3.9-4.0 (m,
2H), 6.24 (dt, 1H, J = 15, 7Hz), 6.83 (d, 1H,J = 1
5Hz), 7.01 (d, 2H, J = 8Hz), 7.27 (t, 2H, J = 8H
z), 7.54 (t, 1H, J= 4Hz), 7.87 (t, 1H, J = 8Hz),
8.08 (s, 1H), 8.92 (d, 2H, J = 4Hz).

【００９０】実施例31-[5- メチル-1-(2-ピリミジニル)-4-ピラゾリル]-3-[4
-(2-メチルフェニル)ー1ーピペラジニル]-1-trans-プロペ
ン・塩酸塩 1-[5- メチル-1-(2-ピリミジニル)-4-ピラゾリル]-3-[4
-(2-メチルフェニル)ー1ーピペラジニル]-1-プロパノン・
塩酸塩3.61g を用い実施例1 と同様の反応を行い、後処
理し標記化合物998mg を得た。

【００９１】融点： 210-216℃ (分解) NMR (DMSO-d₆中) δ： 2.27 (s, 3H), 2.63 (s, 3H),
3.0-3.1 (m, 2H), 3.1-3.3 (m, 4H), 3.5-3.6 (m, 2H),
3.9-4.0 (m, 2H), 6.23 (dt, 1H, J = 16, 7Hz),6.84
(d, 1H, J = 16Hz), 7.02 (t, 1H, J = 8Hz), 7.06 (d,
1H, J = 8Hz), 7.19 (t, 1H, J = 8Hz), 7.20 (d, 1H,
J = 8Hz), 7.54 (t, 1H, J = 5Hz), 8.10(s, 1H), 8.9
2 (d, 2H, J = 5Hz).

【００９２】実施例41-[5- メチル-1-(2-ピリミジニル)-4-ピラゾリル]-3-[4
-(4-フルオロフェニル)ー1ーピペラジニル]-1-trans-プロ
ペン・塩酸塩 1-[5- メチル-1-(2-ピリミジニル)-4-ピラゾリル]-3-[4
-(4-フルオロフェニル)ー1ーピペラジニル]-1-プロパノン
・塩酸塩1.0gを用い実施例1 と同様の反応を行い、後処
理し標記化合物230mg を得た。

【００９３】融点： 205-215℃ (分解) NMR (DMSO-d₆中) δ： ２．６２ （ｓ， ３Ｈ），
３．０−３．３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５−４．１
（ｍ， ６Ｈ）， ６．２３ （ｄｔ， １Ｈ， Ｊ
＝ １５， ７Ｈｚ）， ６．８３ （ｄ， １Ｈ，
Ｊ ＝ １５Ｈｚ）， ７．０−７．３ （ｍ， ４
Ｈ）， ７．５４ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５Ｈ
ｚ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．９３
（ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５Ｈｚ）．

【００９４】実施例５１−［５− メチル-1-(2-ピリミジニル)-4-ピラゾリ
ル]-3-[4-(2-クロロフェニル)-1-ピペラジニル]-1-tran
s-プロペン・塩酸塩 1-[5- メチル-1-(2-ピリミジニル)-4-ピラゾリル]-3-[4
-(2-クロロフェニル)-1-ピペラジニル]-1-プロパノン・
塩酸塩3.7gをメタノール300ml に溶解し、水素化ホウ素
ナトリウム1.25g を加え、2 時間室温で撹拌した。反応
液にさらに水素化ホウ素ナトリウム0.6gを追加し、2 時
間撹拌した。氷冷下、反応液に、水を加え、メタノール
を留去し、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルム−メタノール(30:1)の混合溶媒で展開
し、1-[5- メチル-1-(2-ピリミジニル)-4-ピラゾリル]-
3-[4-(2-クロロフェニル)-1-ピペラジニル]-1-プロパノ
ールを得た。これに1N塩酸/ エタノール溶液16mlを加
え、加熱溶解後、エーテルを加えた。析出した結晶を濾
取し、標記化合物1.26g を得た。

【００９５】融点： 245-250℃(分解) NMR (DMSO-d₆中) δ： 2.62 (s, 3H), 3.0-3.3 (m, 4
H), 3.4-3.7 (m, 4H), 3.9-4.1 (m, 2H), 6.25 (dt, 1
H, J = 16, 7Hz), 6.85 (d, 1H, J = 16Hz), 7.1-7.2
(m, 1H), 7.2-7.3 (m, 1H), 7.3-7.5 (m, 2H), 7.5-7.6
(m, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.92 (d, 2H, J = 5Hz), 11.
09 (s, 1H).

【００９６】実施例61-[5- メチル-1-(2-ピリミジニル)-4-ピラゾリル]-3-
(1,2,3,4- テトラヒドロイソキノリン-2- イル）-1-tra
ns-プロペン・塩酸塩 1-[5- メチル-1-(2-ピリミジニル)-4-ピラゾリル]-3
-(1,2,3,4- テトラヒドロイソキノリン-2- イル)-1-プ
ロパノン・塩酸塩 1-(2- ピリミジニル)-4-アセチル-5- メチルピラゾール
1.01g をエタノール100ml に溶解し、パラホルムアルデ
ヒド450mg および1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン・
塩酸塩848mg を加え、一夜加熱還流した。反応液に、さ
らにパラホルムアルデヒド200mg を加え、一夜加熱還流
し、反応液を濃縮した。残渣にクロロホルムを加え、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホル
ム−メタノール(30:1)の混合溶媒で展開し、目的物を含
む画分を濃縮した。残渣に1N塩酸／エタノール溶液を加
え濃縮後、エタノールを加え、再結晶することにより、
標記化合物550mg を得た。

【００９７】融点： 165-168℃ (分解) NMR (DMSO-d₆中) δ： 2.81 (s, 3H), 3.0-3.9 (m, 8
H), 4.3-4.8 (m, 2H), 7.1-7.4 (m, 4H), 7.67 (t, 3H,
J = 5Hz), 8.43 (s, 1H), 9.01 (d, 2H, J = 5Hz), 1
1.09 (s, 1H).

【００９８】 1-[5- メチル-1-(2-ピリミジニル)-4-
ピラゾリル]-3-(1,2,3,4- テトラヒドロイソキノリン-2
- イル)-1-trans-プロペン・塩酸塩 で得られた化合物500mg をメタノール20mlおよびエ
タノール40mlの混合溶媒に溶解し、水素化ホウ素ナトリ
ウム500mg を加え3 時間室温で撹拌した。反応液を濃縮
し、クロロホルムを加え、飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣
にテトラヒドロフラン50ml、ジオキサン50ml、ｐ−トル
エンスルホン酸一水和物500mg を加え、5 時間加熱還流
した。溶媒を留去した後、クロロホルムを加え、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−
メタノール(20:1)の混合溶媒で展開し、目的物を含む画
分を濃縮した。残渣に1N塩酸／エタノール溶液を加え濃
縮後、エタノールを加えて再結晶することにより、標記
化合物185mg を得た。

【００９９】融点： 200-220℃(分解) NMR (DMSO-d₆中) δ： 2.63 (s, 3H), 3.0-4.2 (m, 6
H), 4.2-4.7 (m, 2H), 6.29 (dt, 1H, J = 15, 7Hz),
6.87 (d, 1H, J = 15Hz), 7.2-7.4 (m, 4H), 7.54 (t,
1H, J = 5Hz), 8.07 (s, 1H), 8.93 (d, 2H, J = 5Hz).

【０１００】実施例71-[5- メチル-1-(2-ピリミジニル)-4-ピラゾリル]-3-[4
-(2-フルオロフェニル)-1-ピペラジニル]-1-trans-プロ
ペン・塩酸塩 実施例6の における1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリ
ン・塩酸塩の代わりに1-(2- フルオロフェニル) ピペラ
ジン・塩酸塩を用い、実施例６のおよび６のと同様
の反応を行い、後処理し標記化合物を得た。

【０１０１】融点： 210-215℃(分解) NMR (DMSO-d₆中) δ： 2.62 (s, 3H), 3.0-3.3 (m, 4
H), 3.4-3.7 (m, 4H), 3.9-4.1 (2H, m), 6.24 (dt, 1
H, J = 15, 7Hz), 6.84 (d, 1H, J = 15Hz), 7.0-7.3
(m, 4H), 7.54 (t, 1H, J = 5Hz) 8.09 (s, 1H), 8.93
(d, 2H, J = 5Hz).

【０１０２】実施例81-[5- メチル-1-(2-ピリミジニル)-4-ピラゾリル]-3-[4
- メチル-1,2,5,6- テトラヒドロ-1- ピリジル]-1-tran
s-プロペン・塩酸塩 実施例６のにおける1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリ
ン・塩酸塩の代わりに4-メチル-1,2,5,6- テトラヒドロ
ピリジン・塩酸塩を用い、実施例６のおよび６のと
同様の反応を行い、後処理し標記化合物を得た。

【０１０３】融点： 225-230℃ （分解） NMR (DMSO-d₆中) δ: 1.73 (s, 3H), 2.1-2.6 (m, 2
H), 2.61 (s, 3H), 3.0-4.0 (m, 8H), 5.43 (s, 1H),
6.20 (dt, 1H, J = 15, 7Hz), 6.81 (d, 1H, J = 15H
z), 7.54 (t, 1H, J = 5Hz) 8.05 (s, 1H), 8.92 (d,
2H, J = 5Hz).

【０１０４】実施例９1-[5- メチル-1-(2-ピリミジニル)-4-ピラゾリル]-3-[4
- (4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-1- ピペリジル]-1
-trans-プロペン・塩酸塩 1-[5- メチル-1-(2-ピリミジニル)-4-ピラゾリル]-3-[4
- (4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-1- ピペリジル]-1
-プロパノン・塩酸塩500mgを用い実施例１と同様の反応
を行い、後処理し標記化合物１８５ｍｇを得た。

【０１０５】融点：230-235℃（分解） NMR (DMSO-d ₆中) δ: 1.8-2.0 (m, 2H), 2.3-2.5 (m,
2H), 2.62 (s, 3H), 3.2-3.6 (m, 4H), 3.8-4.0 (m, 2
H), 5.60 (s, 1H), 6.25 (dt, 1H, J = 15, 7Hz),6.85
(d, 1H, J = 15Hz), 7.44 (d, 2H, J = 8Hz), 7.49 (d,
2H, J = 8Hz), 7.54 (t, 1H, J = 5Hz), 8.09 (s, 1
H), 8.93 (d, 2H, J = 5Hz).

【０１０６】実施例１０1-[5- メチル-1-(4-メチル-6- メトキシ-2- ピリミジニ
ル)-4-ピラゾリル]-3-[4-(2-メチルフェニル)-1-ピペラ
ジニル]-1-trans-プロペン・塩酸塩 実施例６のにおける1-(2- ピリミジニル)-4-アセチル
-5- メチルピラゾールの代わりに1-(4ー メチル-6- メト
キシ-2- ピリミジニル)-4-アセチル-5- メチルピラゾー
ル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン・塩酸塩の代わ
りに1-(2- メチルフェニル) ピペラジン・塩酸塩を用
い、実施例６のおよび６のと同様の反応を行い、後
処理し標記化合物を得た。

【０１０７】融点： 206-212℃（分解） NMR (DMSO-d₆中) δ: 2.27 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.
66 (s, 3H), 3.0-3.3 (m, 6H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.98
(s, 3H), 3.9-4.0 (m, 2H), 6.24 (dt, 1H, J =16, 8H
z), 6.81 (s, 1H), 6.84 (d, 1H, J = 16Hz), 7.02
(t, 1H, J = 7Hz),7.05 (d, 1H, J = 7Hz), 7.19 (d, 1
H, J = 7Hz), 7.19 (t, 1H, J = 7Hz), 8.05 (s, 1H).

【０１０８】実施例１１1-[5- メチル-1-(2-ピリミジニル)-4-ピラゾリル]-3-[4
-(3-クロロ-2- メチルフェニル)-1-ピペラジニル]-1-tr
ans-プロペン・塩酸塩 実施例６のにおける1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリ
ン・塩酸塩の代わりに1-(2- クロロ-3- メチルフェニ
ル） ピペラジン・塩酸塩680mgを用い、実施例６の
および６のと同様の反応を行い、後処理し標記化合物
93mgを得た。

【０１０９】融点：210-218℃ （分解） NMR (DMSO-d₆中) δ: 2.32 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 3.
0-3.2 (m, 2H), 3.2-3.3(m, 4H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.
9-4.0 (m, 2H), 6.24 (dt, 1H, J = 16, 8Hz),6.84 (d,
1H, J = 16Hz), 7.07 (dd, 1H, J = 7, 2Hz), 7.19 (d
d, 1H, J = 7,2Hz), 7.21 (t, 1H, J = 7Hz), 7.52 (t,
1H, J = 5Hz), 8.07 (s, 1H), 8.91 (d, 2H, J = 5H
z).

【０１１０】実施例１２1-[5- メチル-1-(4-メチルー2- ピリミジニル)-4-ピラゾ
リル]-3-[4-(2-クロロフェニル)-1-ピペラジニル]-1-tr
ans-プロペン・塩酸塩 実施例６のにおける1-(2- ピリミジニル)-4-アセチル
-5- メチルピラゾールの代わりに1-(4- メチル-2- ピリ
ミジニル)-4-アセチル-5- メチルピラゾールを、1,2,3,
4-テトラヒドロイソキノリン・塩酸塩の代わりに1-(2-
クロロフェニル）ピペラジン・塩酸塩を用い、実施例６
のおよび６のと同様の反応を行い、後処理し標記化
合物を得た。

【０１１１】融点：200-205℃（分解） NMR (DMSO-d₆中) δ: 2.55 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 3.
1-3.3 (m, 3H), 3.3-3.7(m, 4H), 3.8-4.0 (m, 2H), 6.
26 (dt, 1H, J = 16, 8Hz), 6.84 (d, 1H, J =16Hz),
7.12 (t, 1H, J = 8Hz), 7.23 (d, 1H, J = 8Hz), 7.3-
7.6 (m, 3H), 8.04 (s, 1H), 8.75 (d, 2H, J = 5Hz).

【０１１２】実施例１３1-[5- メチル-1-(2-ピリミジニル)-4-ピラゾリル]-3-[4
-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1-ピペラジニル]-1-
trans-プロペン・塩酸塩 実施例６のにおける1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリ
ン・塩酸塩の代わりに1-(3- トリフルオロメチルフェニ
ル) ピペラジン・塩酸塩730mg を用い、実施例６のお
よび６のと同様の反応を行い、後処理し標記化合物75
mgを得た。

【０１１３】融点：196-201℃（分解） NMR(DMSO-d₆中) δ: 2.65 (s, 3H), 3.1-3.3 (m, 4H),
3.5-3.7 (m, 2H), 3.9-4.1 (m, 4H), 6.24 (dt, 1H, J
= 16, 8Hz), 6.83 (d, 1H, J = 16Hz), 7.15 (d,1H, J
= 8Hz), 7.26 (s, 1H), 7.28 (d, 1H, J = 8Hz), 7.47
(t, 1H, J = 8Hz), 7.52 (t, 1H, J = 5Hz), 8.07 (s,
1H), 8.91 (d, 2H, J = 5Hz).

【０１１４】実施例１４1-[5- メチル-1-(2-ピリミジニル)-4-ピラゾリル]-3-[4
-(3-メチルフェニル)-1-ピペラジニル]-1-trans-プロペ
ン・塩酸塩 実施例６のにおける1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリ
ン・塩酸塩の代わりに1-(3- メチルフェニル) ピペラジ
ン・塩酸塩580mg を用い、実施例６のおよび６のと
同様の反応を行い、後処理し標記化合物88mgを得た。

【０１１５】融点：200-202℃（分解） NMR(DMSO-d₆ 中) δ: 2.27 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 3.
0-3.3 (m, 4H), 3.5-3.7(m, 2H), 3.7-3.9 (m, 2H), 3.
9-4.0 (m, 2H), 6.23 (dt, 1H, J = 16, 7Hz),6.69 (d,
1H, J = 8Hz), 6.80 (d, 1H, J = 16Hz), 6.82 (s, 1
H), 6.83 (d, 1H, J = 8Hz), 7.14 (t, 1H, J = 8Hz),
7.53 (t, 1H, J = 5Hz), 8.08 (s, 1H),8.92 (d, 2H, J
= 5Hz).

【０１１６】実施例１５ 1-[5−メチル-1-(2-ピリミジニル)-4-ピラゾリル]-3-[4
-(3-ブロモフェニル)-1-ピペラジニル] -1-trans−プロ
ペン・塩酸塩 1-(3−ブロモフェニル) ピペラジン 3-ブロモアニリン 10 g とビス(2−クロロエチル) アミ
ン・ 塩酸塩 10.4 g の1-ブタノール溶液 100 ml を４８
時間加熱還流し、炭酸ナトリウム 6.16 g を加えさらに
７２時間加熱還流した。冷却した後、不溶物を濾取し、
水酸化ナトリウム水溶液に懸濁し、クロロホルムで抽出
した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、標記化合
物 10.05g を、朱色油状物として得た。

【０１１７】¹H-NMR (CDCl₃) δ： 2.9-3.1 (m, 4H),
3.1-3.3 (m, 4H), 6.83 (dd, 1H, J =8, 2 Hz), 6.95
(ddd, 1H, J = 8, 2, 1 Hz), 7.03 (t, 1H, J = 2 Hz),
7.10 (t, 1H, J = 8 Hz)

【０１１８】1-[5−メチル-1-(2-ピリミジニル)-4-ピ
ラゾリル]-3-[4-(3-ブロモフェニル)-1-ピペラジニル]-
1-プロパノン 4-アセチル-1-(2-ピリミジニル)-5-メチルピラゾール
2.42 g 、で得られた化合物 2.89 g 、１N塩酸／エタ
ノール溶液 12 mlをエタノール 150 ml に溶解し、32時
間加熱還流した。その間パラホルムアルデヒド 10 g を
分割添加した。反応液を留去し、残渣に水酸化ナトリウ
ム水溶液を加え中和し、クロロホルムで抽出した。抽出
液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（クロロホルム：メタノール＝100:1 ）で精
製し、標記化合物 2.17 g を固体として得た。

【０１１９】¹H-NMR (CDCl₃) δ： 2.67 (t, 4H, J =
5 Hz), 2.88 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.00 (s, 3H), 3.09
(t, 2H, J = 7 Hz), 3.21 (t, 4H, J = 5 Hz), 6.83 (d
d, 1H,J = 8, 2 Hz), 6.95 (ddd, 1H, J = 8, 2, 1 H
z), 7.03 (t, 1H, J = 2 Hz), 7.10 (t, 1H, J = 8 H
z), 7.35 (t, 1H, J = 5 Hz), 8.15 (s, 1H), 8.86 (d,
2H, J = 5 Hz)

【０１２０】1-[5−メチル-1-(2-ピリミジニル)-4-ピ
ラゾリル]-3-[4-(3-ブロモフェニル)-1-ピペラジニル]-
1-trans-プロペン・塩酸塩 で得られた化合物 2 gをエタノール 50 mlおよびテト
ラヒドロフラン 50 mlの混合溶液に溶解し、氷冷下、水
素化ホウ素ナトリウム 1.2 gを８時間にわたり分割添加
した。濃塩酸で反応をクェンチしたのち、溶媒を留去し
た。残渣をテトラヒドロフラン150 mlに溶解し、トシル
酸１水和物 1.7 gを加え、60分間加熱還流した。溶媒を
留去し、残渣に水酸化ナトリウム水溶液を加え中和し、
酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム：メ
タノール＝100:1)で精製した。１N塩酸／エタノール溶
液 2.8 ml で塩酸塩とした後、エタノールから再結晶
し、標記化合物 876 mg を無色固体として得た。

【０１２１】融点： 209-211℃ (分解)¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ： 2.62 (s, 3H), 3.0-3.2 (m, 4
H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.8-4.0 (m, 4H), 6.23 (dt, 1
H, J = 16, 8 Hz), 6.82 (d, 1H, J = 16 Hz), 7.01 (d
d, 2H, J = 8, 2 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.20
(t, 1H, J = 8 Hz), 7.53 (t, 1H, J = 5 Hz), 8.08
(s, 1H), 8.92 (d, 2H, J = 5 Hz)

【０１２２】実施例１６1-[5−メチル-1-(4,6-ジメチル-2−ピリミジニル)-4-ピ
ラゾリル]-3-[4-(3,4-ジクロロフェニル)-1-ピペラジニ
ル]-1-trans-プロぺン・塩酸塩 1-[5−メチル-1-(4,6-ジメチル2-ピリミジニル)-4-ピラ
ゾリル]-3-[4-(3,4-ジクロロフェニル)-1-ピペラジニ
ル]-1-プロパノン・塩酸塩 1.0 gをエタノ−ル 50 mlお
よびテトラヒドロフラン 50 mlの混合溶液に溶解し、０
℃に氷冷した後、水素化ホウ素ナトリウム 500 mg を加
えて、同温で 45 分間攪拌した。さらに、水素化ホウ素
ナトリウム 50 mgを加えて 2時間攪拌した後、１N塩酸
／エタノール溶液を加えて中和した。エタノ−ルを留去
後、濃縮残渣にクロロホルムを加え、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣にジオキサ
ン 50 ml、テトラヒドロフラン 50 ml及びp-トルエンス
ルホン酸・一水和物 220 mg を加えて、5 時間加熱還流
した。溶媒留去後、クロロホルムを加え飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィ− (クロロホルム：メタノール=30:
1)により精製し、１N塩酸／エタノール溶液を加えて塩
酸塩化した後、エタノ−ルより再結晶して標記化合物 5
60 mg を得た。

【０１２３】融点： 206−210 ℃ (分解).¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.51 (s, 6H), 2.60 (s, 3H),
3.1-3.25 (m, 4H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.9-4.05 (m, 4
H), 6.22 (dt, 1H, J=15.6, 7.3Hz), 6.80 (d, 1H,J=1
5.6Hz), 7.01 (dd, 1H, J=8.8, 3.0Hz ), 7.25 (s, 1
H), 7.29 (s, 1H), 7.46 (d, 1H, J=8.8Hz), 8.03 (s,
1H).

【０１２４】実施例１７1-[5−メチル-1-(4,6-ジメチル-2−ピリミジニル)-4-ピ
ラゾリル]-3-[4-(3,5-ジクロロフェニル)-1-ピペラジニ
ル]-1-trans-プロぺン・塩酸塩 1-[5−メチル-1-(4,6-ジメチル-2−ピリミジニル)-4-ピ
ラゾリル]-3-[4-(3,5-ジクロロフェニル)-1-ピペラジニ
ル]-1-プロパノン・塩酸塩1.0gを用い実施例１６と同様
の反応を行い、後処理し標記化合物654mg を得た。

【０１２５】融点： 212−218 ℃ (分解).¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.51 (s, 6H), 2.60 (s, 3H),
3.05-3.3 (m, 4H), 3.45-3.55 (m, 2H), 3.9-4.05 (m,
4H), 6.21 (dt, 1H, J=15.6, 7.3Hz), 6.80 (d, 1H, J=
15.6Hz), 6.96 (s, 1H), 7.06 (s, 2H), 7.29 (s, 1H),
8.03 (s, 1H,).

【０１２６】実施例１８1-[5−メチル-1-(4-ヒドロキシ-6−メチル-2−ピリミジ
ニル)-4-ピラゾリル]-3-[4-(2-メチルフェニル)-1-ピペ
ラジニル]-1-trans-プロぺン・塩酸塩 1-[5−メチル-1-(4-ヒドロキシ-6−メチル-2−ピリミ
ジニル)-4-ピラゾリル]-3-[4-(2-メチルフェニル)-1-ピ
ペラジニル]-1-プロパノン・塩酸塩 塩化メチレン3ml に三臭化ほう素300mg を加えて冷却し
た溶液に、1-[5−メチル-1-(4-メトキシ-6−メチル-2−
ピリミジニル)-4-ピラゾリル]-3-[4-(2-メチルフェニ
ル)-1-ピペラジニル] -1−プロパノン・塩酸塩470mg を
塩化メチレン100ml に溶解した溶液を滴下した。その
後、室温で72時間攪拌した後、水を加え塩化メチレンで
２回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィ− (シリカゲル80g,クロロホルム：メタノール
=10:1-5:1)により精製し、1N塩酸／エタノール溶液を加
えて塩酸塩化した後、エタノ−ルより再結晶して標記化
合物150mgを得た。

【０１２７】融点： 208−211 ℃ (分解).¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ:2.28 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.
83 (s, 3H), 3.05-3.35(m, 6H), 3.45-3.65 (m, 6H),
6.56 (brs, 1H), 7.04 (m, 2H), 7.19 (m, 2H),8.39
(s, 1H).

【０１２８】1-[5−メチル-1-(4-ヒドロキシ-6−メチ
ル-2−ピリミジニル)-4-ピラゾリル]-3-[4-(2-メチルフ
ェニル)-1-ピペラジニル]-1-trans-プロぺン・塩酸塩 で得られた化合物130mg を用い、実施例１６と同様の
反応を行い、後処理し標記化合物27mgを得た。

【０１２９】融点： 220−225 ℃ (分解).¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ:2.27 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.
64 (s, 3H), 3.0-3.15 (m, 2H), 3.15-3.3 (m, 4H), 3.
5-3.6 (m, 2H), 3.95-4.05 (m, 2H), 6.25 (dt,1H, J=1
5.6, 6.8Hz), 6.33 (brs, 1H), 6.83 (d, 1H, J=15.6H
z), 7.03 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 8.12 (s, 1H).

【０１３０】実施例１９1-[5−メチル-1-(2-ピリミジニル)-4-ピラゾリル]-3-[4
-(2-ピリジル)-1-ピペラジニル]-1-trans-プロぺン・塩
酸塩 1-[5−メチル-1-(2-ピリミジニル)-4-ピラゾリル]-3-
[4-(2-ピリジル)-1-ピペラジニル] -1−プロパノン・塩
酸塩 4-アセチル-1-(2-ピリミジニル)-5-メチルピラゾ−ル60
6mg をエタノ−ル60mlに溶解し、2-ピリジルピペラジン
塩酸塩 490mgおよびパラホルムアルデヒド270mg を加え
て24時間還流した。さらに、パラホルムアルデヒド100m
g を加え60時間還流した後、エタノ−ルを約半量留去
し、沈殿物をろ過した。沈殿物にクロロホルムを加え、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、留去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィ−(シリカゲル50g, クロロ
ホルム：メタノール=50:1-40:1) より精製し、1N塩酸を
加えて塩酸塩化し、エタノ−ルより再結晶することによ
り、標記化合物300mg を得た。

【０１３１】融点： 218−224 ℃ (分解).¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.83 (s, 3H), 3.1-3.25 (m, 2
H), 3.3-3.8 (m, 8H), 4.4-4.5 (m, 2H), 6.86 (t, 1H,
J=5Hz), 7.15 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.66 (t, 1H,J=4.9H
z), 7.78 (m, 1H), 8.16 (d, 1H, J=5Hz), 8.41 (s, 1
H), 9.00 (d, 2H,J=4.9Hz).

【０１３２】1-[5−メチル-1-(2-ピリミジニル)-4-ピ
ラゾリル]-3-[4-(2-ピリジル)-1-ピペラジニル] -1−tr
ans-プロぺン・塩酸塩 で得られた化合物260mg を用い、実施例１６と同様の
反応を行い、後処理し標記化合物51mgを得た。

【０１３３】融点： 218−224 ℃ (分解).¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ： ２．６２ （ｓ， ３Ｈ），
３．０５−３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５−
３．３５ （ｍ， ２Ｈ），３．５−３．６ （ｍ，
２Ｈ）， ３．９−４．０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３
５−４．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２１ （ｄｔ，
１Ｈ， Ｊ＝１６， ７Ｈｚ）， ６．８１ （ｔ，
１Ｈ， Ｊ＝５Ｈｚ）， ６．８２ （ｄ， １Ｈ，
Ｊ＝１６Ｈｚ）， ７．０７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝
８．８Ｈｚ）， ７．５３ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝４．
９Ｈｚ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６
（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝５Ｈｚ）， ８．９１ （ｄ，
２Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）．

【０１３４】実施例２０１−［５−メチル-1-(4-メトキシ-2−ピリミジニル)-4-
ピラゾリル]-3-[4-(3-クロロフェニル)-1-ピペラジニ
ル]-1-trans-プロぺン・塩酸塩 1-[5−メチル-1-(4-メトキシ-2−ピリミジニル)-4-ピ
ラゾリル]-3-[4-(3-クロロフェニル) -1−ピペラジニ
ル]-1-プロパノン・塩酸塩 4-アセチル-1-(4-メトキシ-2−ピリミジニル)-5-メチル
ピラゾール 2.32g 及び3-クロロフェニルピペラジン塩
酸塩 2.33g を用い実施例１９のと同様の反応を行
い、後処理し、標記化合物1.50g を得た。

【０１３５】融点： 194−197 ℃ (分解).¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.84 (s, 3H), 3.05-3.25 (m, 4
H), 3.45-3.55 (m, 2H),3.55-3.65 (m, 2H), 3.85-3.95
(m, 2H), 4.00 (s, 3H), 6.88 (d, 1H, J=8Hz), 6.99
(d, 1H, J=8Hz), 7.07 (d, 1H, J=6Hz), 7.09 (s, 1H),
7.27 (t, 1H, J=8Hz), 8.41 (s, 1H), 8.67 (d, 1H, J
=6Hz).

【０１３６】1-[5−メチル-1-(4-メトキシ-2−ピリミ
ジニル)-4-ピラゾリル]-3-[4-(3-クロロフェニル) -1−
ピペラジニル]-1-trans-プロぺン・塩酸塩 で得られた化合物0.47g を用い実施例１６と同様の反
応を行い、後処理し標記化合物256mg を得た。

【０１３７】融点： 181−184 ℃ (分解).¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.67 (s, 3H), 3.1-3.25 (m, 4
H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.85-3.95 (m, 4H), 4.00 (s, 3
H), 6.23 (dt, 1H, J=16, 7Hz), 6.83 (d, 1H, J=16H
z), 6.87 (d, 1H, J=8Hz), 6.92 (d, 1H, J=5Hz), 6.97
(dd, 1H, J=8, 2Hz), 7.05 (s, 1H), 7.26 (t, 1H, J=
8Hz), 8.07 (d, 1H, J=5Hz), 8.58 (s, 1H)

【０１３８】実施例２１1-[5−メチル-1-(4-ヒドロキシ-2−ピリミジニル)-4-ピ
ラゾリル]-3-[4-(3-クロロフェニル)-1-ピペラジニル]-
1-trans-プロぺン・塩酸塩 1-[5−メチル-1-(4-ヒドロキシ-2−ピリミジニル)-4-
ピラゾリル]-3-[4-(3-クロロフェニル)-1-ピペラジニ
ル]-1-プロパノン・塩酸塩 1-[5−メチル-1-(4-メトキシ-2−ピリミジニル)-4-ピラ
ゾリル]-3-[4-(3-クロロフェニル)-1-ピペラジニル]-1-
プロパノン・塩酸塩950mg を用いて実施例１９のと同
様の反応を行い、後処理をし標記化合物167mg を得た。

【０１３９】融点： 177−181 ℃ (分解).¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.84 (s, 3H), 3.85-3.95 (m, 2
H), 3.9-4.0 (m, 2H), 6.88 (d, 1H, J=7.8Hz), 6.64
(d, 1H, J=6Hz), 6.87 (d, 1H, J=8Hz), 6.98 (d,1H, J
=8Hz), 7.08 (s, 1H), 7.26 (t, 1H, J=8Hz), 8.31 (d,
1H, J=6Hz), 8.42 (s, 1H)

【０１４０】1-[5−メチル-1-(4-ヒドロキシ-2−ピリ
ミジニル)-4-ピラゾリル]-3-[4-(3-クロロフェニル)-1-
ピペラジニル]-1-trans-プロぺン・塩酸塩 で得られた化合物147mg を用いて、実施例１６と同様
の反応を行い、後処理し標記化合物 86mg を得た。

【０１４１】融点： 197−201 ℃ (分解).¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.64 (s, 3H), 3.05-3.25 (m, 4
H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.85-4.0 (m, 4H), 6.26 (dt, 1
H, J=16, 7Hz), 6.39 (d, 1H, J=5Hz), 6.82 (d,1H, J=
16Hz), 6.87 (d, 1H, J=8Hz), 6.97 (d, 1H, J=8Hz),
7.05 (s, 1H), 7.26 (t, 1H, J=8Hz), 8.09 (d, 1H, J=
5Hz), 8.15 (s, 1H)

【０１４２】実施例２２1-[5−メチル-1-(4,6-ジメチル-2−ピリミジニル)-4-ピ
ラゾリル]-3-[4-(2,3-ジクロロフェニル)-1-ピペラジニ
ル]-1-trans-プロぺン・塩酸塩 1-[5-メチル-1-(4,6-ジメチル-2−ピリミジニル)-4-ピ
ラゾリル]-3-[4-(2,3-ジクロロフェニル)-1-ピペラジニ
ル]-1-プロパノン・塩酸塩710mg を用い、実施例１６と
同様の反応を行い、後処理し標記化合物515mg を得た。

【０１４３】融点： 205−208 ℃ (分解).¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.51 (s, 6H), 2.62(s, 3H), 3.
1-3.3 (m, 4H), 3.4-3.5(m, 2H), 3.5-3.65 (m, 2H),
3.95-4.05 (m, 2H), 6.22 (dt, 1H, J=16.1, 7.3Hz),
6.83 (d, 1H, J=16.1Hz),7.18 (d, 1H, J=8Hz), 7.28
(s, 1H), 7.35 (t,1H, J=8Hz), 7.37 (d, 1H, J=8Hz),
8.03 (s, 1H).

【０１４４】実施例２３1-[5−メチル-1-(4,6-ジメチル-2−ピリミジニル)-4-ピ
ラゾリル]-3-[4-(2-クロロフェニル)-1−ピペラジニル]
-1-trans-プロぺン・塩酸塩 1-[5−メチル-1-(4,6-ジメチル-2−ピリミジニル)-4-ピ
ラゾリル]-3-[4-(2-クロロフェニル)-1−ピペラジニル]
-1-プロパノン・塩酸塩1.48g を用いて実施例１６と同
様の反応を行い、後処理し標記化合物1.29g を得た。

【０１４５】融点： 201−206 ℃ (分解).¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.51 (s, 6H), 2.61 (s, 3H),
3.1-3.25 (m, 4H), 3.4-3.5 (m, 2H), 3.55-3.65 (m, 2
H), 3.95-4.05 (m, 2H), 6.22 (dt, 1H, J=15.6,7.3H
z), 6.83 (d, 1H, J=15.6Hz), 7.12 (t, 1H, J=7Hz),
7.22 (d, 1H, J=7Hz), 7.29 (s, 1H), 7.35 (t, 1H, J=
7Hz), 7.46 (d, 1H, J=7Hz), 8.04 (s, 1H).

【０１４６】実施例２４1-[5−メチル-1-(2-ピリミジニル)-4-ピラゾリル]-3-[4
-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル] -1-trans−プロペ
ン・二塩酸塩 1-[5−メチル-1-(2-ピリミジニル)-4-ピラゾリル]-3-
[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル] -1−プロパノン
・二塩酸塩 4-アセチル-1-(2-ピリミジニル)-5-メチルピラゾール 4
04 mg, 1-(2-ピリミジニル)ピペラジン・二塩酸塩 474 m
g をエタノール 15 mlに溶解し、23時間加熱還流した。
その間パラホルムアルデヒド 900 mg を分割添加した。
反応液を冷却し、析出物を濾取し、エタノールで洗うこ
とにより、標記化合物 327 mg を無色固体として得た。

【０１４７】¹H-NMR (DMSO-d₆) δ： 2.81 (s, 3H), 3.
0-3.2 (m, 2H), 3.3-3.4 (m, 2H), 3.4-3.5 (m, 2H),
3.5-3.6 (m, 2H), 3.6-3.7 (m, 2H), 4.6-4.8 (m, 2H),
6.78 (t, 1H, J = 5 Hz), 7.66 (t, 1H, J = 5 Hz),
8.40 (s, 1H), 8.46 (d, 2H, J =5 Hz), 9.00 (d, 2H,
J = 5 Hz)

【０１４８】1-[5−メチル-1-(2-ピリミジニル)-4-ピ
ラゾリル]-3-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]-1-
trans-プロペン・二塩酸塩 で得られた化合物 200 mg をエタノール 8 ml および
テトラヒドロフラン 8ml の混合溶液に溶解し、氷冷
下、水素化ホウ素ナトリウム 160 mg を 130分間にわた
り分割添加した。濃塩酸で反応をクェンチしたのち、溶
媒を留去した。残渣をテトラヒドロフラン 10 mlに溶解
し、トシル酸１水和物 201 mg を加え、30分間加熱還流
した。溶媒を留去し、残渣に水酸化ナトリウム水溶液を
加え、酢酸エチルで抽出後、抽出液を飽和食塩水で洗
い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホル
ム：メタノール＝100:2)で精製した。１N塩酸／エタノ
ール溶液で塩酸塩とした後、メタノール−酢酸エチルか
ら再結晶し、標記化合物 29 mgを無色固体として得た。

【０１４９】融点： 130-140 ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ： 2.61 (s, 3H), 3.0-3.2 (m, 2
H), 3.3-3.5 (m, 2H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.9-4.0 (m,
2H), 4.7-4.8 (m, 2H), 6.21 (dt, 1H, J = 17, 8Hz),
6.77 (t, 1H, J = 5 Hz), 6.80 (d, 1H, J = 17 Hz),
7.54 (t, 1H, J =5 Hz), 8.07 (s, 1H), 8.45 (d, 2H,
J = 5 Hz), 8.92 (d, 2H, J = 5 Hz)

【０１５０】実施例２５1-[5−メチル-1-(4,6-ジメチル-2−ピリミジニル)-4-ピ
ラゾリル]-3-[4-(2,5-ジクロロフェニル)-1-ピペラジニ
ル]-1-trans-プロぺン・塩酸塩 1-[5−メチル-1-(4,6-ジメチル-2−ピリミジニル)-4-ピ
ラゾリル]-3-[4-(2,5-ジクロロフェニル)-1-ピペラジニ
ル]-1-プロパノン・塩酸塩1.53g を用い、実施例１６と
同様の反応を行い、後処理し標記化合物840mg を得た。

【０１５１】融点： 198−201 ℃ (分解).¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.51 (s, 6H), 2.61 (s, 3H),
3.1-3.25 (m, 4H), 3.45-3.65 (m, 4H), 3.95-4.05 (m,
2H), 6.22 (dt, 1H, J=15.6, 7.3Hz), 6.83 (d,1H, J=
15.6Hz), 7.18 (dd, 1H, J=8.3, 2.0Hz), 7.26 (s, 1
H), 7.29 (s, 1H),7.49 (d, 1H, J=8.3Hz), 8.04 (s, 1
H).

【０１５２】実施例２６1-[5−メチル-1-(4,6-ジメチル-2−ピリミジニル)-4-ピ
ラゾリル]-3-[4-(2,4-ジクロロフェニル)-1-ピペラジニ
ル]-1-trans-プロぺン・塩酸塩 1-[5−メチル-1-(4,6-ジメチル-2−ピリミジニル)-4-ピ
ラゾリル]-3-[4-(2,4-ジクロロフェニル)-1-ピペラジニ
ル]-1-プロパノン・塩酸塩408mg を用い、実施例１６と
同様の反応を行い、後処理し標記化合物131mg を得た。

【０１５３】融点： 212−216 ℃ (分解).¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.51 (s, 6H), 2.61 (s, 3H),
3.1-3.25 (m, 4H), 3.4-3.5 (m, 2H), 3.55-3.65 (m, 2
H), 3.9-4.0 (m, 2H), 6.22 (dt, 1H, J=15.6, 7.3Hz),
6.82 (d, 1H, J=15.6Hz), 7.24 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.
29 (s, 1H), 7.41(dd, 1H, J=8.8, 1.5Hz), 7.61 (s, 1
H), 8.03 (s, 1H).

【０１５４】実施例２７1-[5−メチル-1-(2-ピリミジニル)-4-ピラゾリル]-3-[4
-(3,5-ジクロロフェニル)-1-ピペラジニル]-1-trans-プ
ロぺン・塩酸塩 1-[5−メチル-1-(2-ピリミジニル)-4-ピラゾリル]-3-
[4-(3,5-ジクロロフェニル)-1-ピペラジニル]-1-プロパ
ノン・塩酸塩 4-アセチル-1-(2-ピリミジニル)-5-メチルピラゾ−ル1.
75g をエタノ−ル150mlに溶解し、3,5-ジクロロフェニ
ルピペラジン・塩酸塩2.21g およびパラホルムアルデヒ
ド740mg を加えて24時間還流した。さらに、パラホルム
アルデヒド300mg を加え15時間還流した後、エタノ−ル
を約半量留去し、沈殿物をろ過した。沈殿物にクロロホ
ルムを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(シ
リカゲル90g,クロロホルム：メタノール=50:1)より精製
し、1N塩酸を加えて塩酸塩化し、エタノ−ルより再結晶
することにより、標記化合物1.82g を得た。

【０１５５】融点： 208−211 ℃ (分解).¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.82 (s, 3H), 3.1-3.25 (m, 4
H), 3.45-3.6 (m, 4H), 3.6-3.7 (m, 2H), 3.95-4.05
(m, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.08 (s, 2H), 7.67 (t,1H, J
=4.9Hz), 8.42 (s, 1H), 9.00 (d, 2H, J=4.9Hz)

【０１５６】1-[5−メチル-1-(2-ピリミジニル)-4-ピ
ラゾリル]-3-[4-(3,5-ジクロロフェニル)-1-ピペラジニ
ル]-1-trans-プロぺン・塩酸塩 1-[5−メチル-1-(2-ピリミジニル)-4-ピラゾリル]-3-[4
-(3,5-ジクロロフェニル)-1-ピペラジニル]-1-プロパノ
ン・塩酸塩1.45g を用い、実施例１６と同様の反応を行
い、後処理し標記化合物358mg を得た。

【０１５７】融点： 209−212 ℃ (分解).¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.62 (s, 3H), 3.05-3.25 (m, 4
H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.9-4.05 (m, 4H), 6.21 (dt, 1
H, J=15.6, 7.8Hz), 6.81 (d, 1H, J=15.6Hz), 6.95
(s, 1H), 7.05 (s, 2H), 7.53 (t, 1H, J=4.9Hz), 8.08
(s, 1H), 8.92 (d,2H, J=4.9Hz).

【０１５８】実施例２８1-[5−メチル-1-(2-ピリミジニル)-4-ピラゾリル]-3-[4
-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-ピペラジニル]-1-trans-
プロぺン・塩酸塩 3,5-ジフルオロフェニルピペラジン・塩酸塩 ビス-(2-クロロエチル) アミン13.7g をブタノ−ル120m
l に懸濁し、その溶液に室温で3,5-ジフルオロアニリン
10g を加えて、48時間加熱還流した。冷却後、炭酸カリ
ウム10.6g を加えて、さらに24時間還流した後、結晶を
濾取した。水に溶解後、クロロホルムで抽出、次いで
水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を留去した。残渣を少量のクロロホルムに溶解
し、4N塩酸/ジオキサン溶液を加えて塩酸塩化した後、
濾取して標記化合物12.6g を得た。

【０１５９】融点： 234−238 ℃ (分解).¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.1-3.2 (m, 4H), 3.4-3.5 (m,
4H), 6.56 (t, 2H, J =9.3Hz), 6.70 (d, 1H, J=9.3Hz)

【０１６０】1-[5−メチル-1-(2-ピリミジニル)-4-ピ
ラゾリル]-3-[4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-ピペラジ
ニル]-1-プロパノン・塩酸塩 4−アセチル-1-(2-ピリミジニル)-5-メチルピラゾール
1.01g を無水エタノ−ル85mlに溶解し、で得られた化
合物1.10g 及びパラホルムアルデヒド0.45g を加えて24
時間還流した。さらに、パラホルムアルデヒド0.20g を
加え60時間還流した後、エタノ−ルを留去し、残渣にク
ロロホルムを加え飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィ−(シリカゲル50g, クロロホルム：
メタノール=50:1-40:1) により精製し、１N塩酸／エタ
ノール溶液を加えて塩酸塩化した後、エタノ−ルより再
結晶して標記化合物129mg を得た。

【０１６１】融点： 195−200 ℃ (分解).¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.82 (s, 3H), 3.1-3.25 (m, 4
H), 3.45-3.55 (m, 4H),3.6-3.7 (m, 2H), 3.95-4.05
(m, 2H), 6.58 (t, 1H, J= 8.8Hz), 6.77 (d, 2H,J=10.
3Hz), 7.67 (t, 1H, J=4.9Hz), 8.42 (s, 1H), 9.01
(d, 2H, J=4.9Hz)

【０１６２】1-[5−メチル-1-(2-ピリミジニル)-4-ピ
ラゾリル]-3-[4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-ピペラジ
ニル]-1-trans-プロぺン・塩酸塩 で得られた化合物103mg を用い、実施例１６と同様の
反応を行い、後処理し標記化合物39mgを得た。

【０１６３】融点： 189−193 ℃ (分解).¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.62 (s, 3H), 3.05-3.25 (m, 4
H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.9-4.05 (m, 4H), 6.21 (dt, 1
H, J=15.1, 7.3Hz), 6.58 (t, 1H, J=9.3Hz), 6.76 (d,
2H, J=9.3Hz), 6.81 (d, 1H, J=15.6Hz), 7.54 (t, 1
H, J=4.9Hz), 8.10(s, 1H), 8.92 (d, 2H, J=4.9Hz).

【０１６４】実施例２９1-[5−メチル-1-(2-ピリミジニル)-4-ピラゾリル]-3-[4
−フェニル-1,2,3,6−テトラヒドロ-1−ピリジル]-1-プ
ロペン 1-[5-メチル-1-(2-ピリミジニル)-4-ピラゾリル]-3-[4
−フェニル-1,2,3,6−テトラヒドロ-1−ピリジル]-1-プ
ロパノン・塩酸塩207mg をエタノ−ル 10ml およびテト
ラヒドロフラン10mlの混合溶液に溶解し、０℃に氷冷し
た後、水素化ホウ素ナトリウム319mg を７時間にわたり
分割添加した。濃塩酸を加え水素化ホウ素ナトリウムを
分解した後、溶媒を留去した。残渣に水酸化ナトリウム
水溶液を加え中和し、クロロホルムで抽出した。抽出液
を飽和食塩水で洗い無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒
を留去した。残渣をテトラヒドロフラン 7 ml に溶解
し、トシル酸１水和物 250 mg を加え、60分間加熱還流
した。溶媒を留去し、残渣に水酸化ナトリウム水溶液を
加え中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩
水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ
ロホルム：メタノール＝100:1-3) で精製した。１N塩
酸／エタノール溶液 0.3 ml で塩酸塩とした後、メタノ
ール−酢酸エチルから再結晶し、標記化合物 47mgを淡
黄色固体として得た。

【０１６５】融点： 112-114 ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ： 2.63 (s, 3H), 2.7-2.9 (m, 1
H), 2.8-3.0 (m, 1H), 3.2-3.2 (m, 1H), 3.6-3.7 (m,
1H), 3.7-3.9 (m, 1H), 3.9-4.1 (m, 2H), 6.22 (bs, 1
H), 6.26 (dt, 1H, J = 16, 8Hz), 6.86 (d, 1H, J = 1
6Hz), 7.33 (t, 1H, J = 7Hz), 7.40 (t, 2H, J = 7H
z), 7.50 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.53 (t, 1H,J = 5Hz),
8.07 (s, 1H), 8.92 (d, 2H, J = 5Hz)

【０１６６】実施例３０1-[5- メチル-1-(2-ピリミジニル)-4-ピラゾリル]-3-[4
-(3-ニトロフェニル)-1-ピペラジニル]-1-trans-プロペ
ン・塩酸塩 1-（3-ニトロフェニル）ピペラジン ３−ニトロアニリン５g とビス（2-クロロエチル）アミ
ン・塩酸塩６．４６gの１ーブタノール溶液５０mlを２
５時間加熱還流した。炭酸ナトリウム３．８４gを加
え、さらに６０時間加熱還流した。放冷後、不溶物を濾
取し、それを水酸化ナトリウム水溶液に懸濁させ、クロ
ロホルムで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗
い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール＝１００：３）で精製し、標記化合物
４．０３g を赤色油状物として得た。

【０１６７】¹H-NMR (CDCl₃): 3.05 (t, 2H, J = 5 H
z), 3.24 (t, 2H, J = 5 Hz), 7.19 ( dd, 1H, J = 2,
8 Hz), 7.37 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.65 (dd, 1H, J =
2, 8 Hz),7.72 (t, 1H, J = 2 Hz)

【０１６８】1-[5- メチル-1-(2-ピリミジニル)-4-ピ
ラゾリル]-3-[4-(3-ニトロフェニル) -1- ピペラジニ
ル]-1-プロパノン・塩酸塩 4-アセチル-1-（2-ピリミジニル）-5- メチルピラゾー
ル４８７mg、で得られた化合物５２４mg、１N塩酸/エ
タノール溶液３．６mlをエタノール４０mlに溶解し、５
４時間加熱還流した。その間パラホルムアルデヒド４．
３g を分割添加した。冷却後不溶物を濾取し、標記化合
物６３０mgを黄色固体として得た。

【０１６９】¹H-NMR (DMSO-d₆): 2.82 (s, 3H), 3.2-3.
3 (m, 4H), 3.5-3.6 (m, 4H), 3.6-3.8 (m, 2H), 4.0-
4.1 (m, 2H), 7.51 (dt, 1H, J = 8, 2 Hz), 7.54 (t,
1H, J =8 Hz), 7.66 (t, 1H, J = 5 Hz), 7.68 (dt, 1
H, J = 8, 2 Hz), 7.79 (t, 1H,J = 2 Hz), 9.01 (d, 2
H, J = 5 Hz)

【０１７０】1-[5- メチル-1-(2-ピリミジニル)-4-ピ
ラゾリル]-3-[4-(3-ニトロフェニル) -1- ピペラジニ
ル]-1-trans-プロペン・塩酸塩 で得られた化合物２００mgをエタノール１０mlおよび
テトラヒドロフラン１０mlの混合溶液に溶かし、氷冷
下、２時間撹拌した。その間、水素化ホウ素ナトリウム
９０mgを分割添加した。２０％塩酸１．４mlを加え、溶
媒を留去した。残渣にテトラヒドロフラン２０mlとp-ト
ルエンスルホン酸一水和物２１０mgを加え２０分間加熱
還流した。溶媒を留去し、水酸化ナトリウム水溶液で中
和後、クロロホルムで抽出した。抽出液を水、飽和食塩
水で順次洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム：メタノール＝１００：１）で精製した。１
N塩酸/エタノール溶液で塩酸塩としたのちエタノールか
ら再結晶し、標記化合物６４mgを黄色固体として得た。

【０１７１】融点 : 189℃（分解）¹ H-NMR (DMSO-d₆): 2.63 (s, 3H), 3.1-3.3 (m, 4H),
3.2-3.4 (m, 4H), 3.9-4.1 (m, 4H), 6.23 (dt, 1H, J
= 16, 8 Hz), 6.82 (d, 1H, J = 16 Hz), 7.48 (d, 1H,
J = 8 Hz), 7.54 (t, 1H, J = 5 Hz), 7.54 (t, 1H, J
= 8 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.76 (brs, 1H),
8.09 (s, 1H), 8.92 (d, 2H, J = 5 Hz)

【０１７２】実施例３１1-[5- メチル-1-(2-ピリミジニル)-4-ピラゾリル]-3-[4
-(3-アセチルアミノフェニル)-1-ピペラジニル]-1-tran
s-プロペン・塩酸塩 1-[5- メチル-1-(2-ピリミジニル)-4-ピラゾリル]-3-
[4-(3-アセチルアミノフェニル)-1-ピペラジニル]-1-プ
ロパノン 実施例３０ので得られた化合物４０４mg、無水酢酸１
１３ml、トリエチルアミン３４７ml、１０％Pd／C １１
０mgを酢酸２２mlに懸濁し、水素気流中撹拌した。不溶
物を濾去し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０
０：３）で精製し、標記化合物２７７mgを得た。

【０１７３】¹H-NMR (CDCl₃): 2.16 (s, 3H), 2.6-2.7
(m, 4H), 2.89 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.00 (s, 3H), 3.1
0 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.1-3.3 (m, 4H), 6.6-7.3 (m,
4H), 7.35 (t, 1H, J = 5 Hz), 8.14 (s, 1H), 8.86
(d, 2H, J = 5 Hz)

【０１７４】1-[5- メチル-1-(2-ピリミジニル)-4-ピ
ラゾリル]-3-[4-(3-アセチルアミノフェニル)-1-ピペラ
ジニル]-1-trans-プロペン・塩酸塩 で得られた化合物１５０mgを用い、実施例３０のと
同様の反応と後処理を行い、標記化合物１６mgを黄色固
体として得た。

【０１７５】融点: 200-220 ℃（分解）¹ H-NMR (DMSO-d₆): 2.12 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 3.13
(t, 2H, J = 12 Hz), 3.28 (t, 2H, J = 12 Hz), 3 .6
9 (d, 2H, J = 12 Hz), 3 .85 (d, 2H, J = 12 Hz), 4.
01 (d, 2H, J = 7 Hz), 6.22 (dt, 1H, J = 16, 8 Hz),
6.77 (dd, 1H, J= 8, 2 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 16 H
z), 6.98 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.22 (t, 1H, J = 8 H
z), 7.43 (t, 1H, J = 5 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 2 H
z), 8.07 (s, 1H), 8.86 (d, 2H, J = 5 Hz)

【０１７６】実施例３２1-[5- メチル-1-(2-ピリミジニル)-4-ピラゾリル]-3-[4
-(3-シアノフェニル)-1-ピペラジニル]-1-trans-プロペ
ン・塩酸塩 1-（3-シアノフェニル）ピペラジン 3-シアノアニリン４．４１g を用い、実施例３０のと
同様の反応と後処理を行い、標記化合物２．６２g を黄
色油状物として得た。

【０１７７】¹H-NMR (CDCl₃): 3.03 (t, 2H, J = 5 H
z), 3.18 (t, 2H, J = 5 Hz), 7.0-7.2( m, 3H), 7.32
(dd, 1H, J = 7, 9 Hz)

【０１７８】1-[5- メチル-1-(2-ピリミジニル)-4-ピ
ラゾリル]-3-[4-(3-シアノフェニル)-1-ピペラジニル]-
1-プロパノン・塩酸塩 で得られた化合物５００mgを用い、実施例３０のと
同様の反応と後処理を行い、標記化合物４１９mgを無色
固体として得た。

【０１７９】¹H-NHR (DMSO-d₆): 2.82 (s, 3H), 3.1-3.
3 (m, 4H), 3.4-3.6 (m, 4H), 3.6-3.7 (m, 2H), 3.9-
4.0 (m, 2H), 7.26 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.37 (dd, 1H,
J = 8,2 Hz), 7.45 (t, 1H, J = 8 Hz), 7. 47 (d, 1
H, J = 2 Hz), 7.66 (t, 1H, J= 5 Hz), 8.43 (s, 1H),
9.01 (d, 2H, J = 5 Hz)

【０１８０】1-[5- メチル-1-(2-ピリミジニル)-4-ピ
ラゾリル]-3-[4-(3-シアノフェニル)-1-ピペラジニル]-
1-trans-プロペン・塩酸塩 で得られた化合物３５０mgを用い、実施例３０のと
同様の反応と後処理を行い、標記化合物１６５mgを無色
結晶として得た。

【０１８１】融点: 215-225 ℃（分解）¹ H-NMR (DMSO-d₆): 2.62 (s, 3H), 3.0-3.3 (m, 4H),
3.5-3.6 (m, 2H), 3.9-4.1 (m, 4H), 6.23 (dt, 1H, J
= 16, 8 Hz), 6.82 (d, 1H, J = 16 Hz), 7.25 (d, 1H,
J = 7 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,4-7.5 (m, 2
H), 7.54 (t, 1H, J= 5 Hz), 8.08 (s, 1H), 8.92 (d,
2H, J = 5 Hz)

【０１８２】実施例３３1-[5- メチル-1-(2-ピリミジニル)-4-ピラゾリル]-3-[4
-(3-カルバモイルフェニル)-1-ピペラジニル]-1-trans-
プロペン・塩酸塩 実施例３２ので得られた化合物８８mgを濃塩酸０．５
mlに溶かし、室温で６２時間撹拌した。反応液を飽和炭
酸水素ナトリウムで中和し、クロロホルムで抽出し、抽
出液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後
溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム：メタノール＝１００：３）で精
製した。１N塩酸/エタノール溶液で塩酸塩としたのちエ
タノールから再結晶し、標記化合物５０mgを無色結晶と
して得た。

【０１８３】融点: 140-146 ℃（分解）¹ H-NMR (DMSO-d₆): 2.63 (s, 3H), 3.1-3.3 (m, 4H),
3.5-3.7 (m, 2H), 3.8-4.0 (m, 4H), 6.24 (dt, 1H, J
= 16, 8 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 16 Hz), 7.16 (d, 1H,
J = 8 Hz), 7.33 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.38 (d, 1H, J
= 8 Hz), 7.48 (brs, 1H), 7.53 (t, 1H, J = 5 Hz),
8.08 (s, 1H), 8.92 (d, 2H, J = 5 Hz)

【０１８４】実施例３４1-[5- メチル-1-(2-ピリミジニル)-4-ピラゾリル]-3-[4
-(5-クロロ-2- ヒドロキシフェニル)-1-ピペラジニル]-
1-trans-プロペン・塩酸塩 1-（5-クロロ-2- ヒドロキシフェニル）ピペラジン 2-アミノ-4- クロロフェノール３．０g とビス（2-クロ
ロエチル）アミン・塩酸塩３．７３g の１−ブタノール
（３５ml）溶液を２４時間加熱還流した。炭酸ナトリウ
ム２．２１g を加え、さらに１２時間加熱還流した。放
冷後、不溶物を濾取し、それを水酸化ナトリウム水溶液
に懸濁させ、クロロホルムで洗い、塩化アンモニウム水
溶液で中和後、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和
食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去
し、標記化合物１．９０g を茶色固体として得た。

【０１８５】¹H-NMR (CDCl₃): 2.82 (t, 4H, J = 5 H
z), 3.04 (t, 4H, J = 5 Hz), 6.88 (d,1H, J = 9 Hz),
7.04 (dd, 1H, J = 9, 2 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 2 H
z)

【０１８６】1-[5- メチル-1-(2-ピリミジニル)-4-ピ
ラゾリル]-3-[4-(5-クロロ-2- ヒドロキシフェニル)-1-
ピペラジニル]-1-プロパノン・塩酸塩 で得られた化合物４００mgを用い、実施例３０のと
同様の反応と後処理を行い、標記化合物２９４mgを得
た。

【０１８７】¹H-NMR (DMSO-d₆): 2.82 (s, 3H), 2.9-3.
1 (m, 2H), 3.2-3.4 (m, 2H), 3.4-3.7 (m, 8H), 6.84
(d, 1H, J = 8 Hz), 6.88 (brs, 1H), 6.89 (d, 1H, J
= 8 Hz), 7.66 (t, 1H, J = 5 Hz), 8.42 (s, 1H), 9.0
1 (d, 2H, J = 5 Hz)1-[5- メチル-1-(2-ピリミジニル)-4-ピラゾリル]-3-
[4-(5-クロロ-2- ヒドロキシフェニル)-1-ピペラジニ
ル]-1-trans-プロペン・塩酸塩 で得られた化合物２５０mgをエタノール１０mlおよび
テトラヒドロフラン１０mlの混合溶液に溶かし、氷冷
下、１．５時間撹拌した。その間、水素化ホウ素ナトリ
ウム９０mgを分割添加した。１０％塩酸１．５mlを加
え、溶媒を留去した。残渣にテトラヒドロフラン２０ml
とp-トルエンスルホン酸一水和物１６７mgを加え２０分
間加熱還流した。溶媒を留去し、炭酸水素ナトリウム水
溶液で中和後、クロロホルムで抽出した。抽出液を水、
飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶
媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１）で精製
した。１N塩酸/エタノール溶液で塩酸塩としたのちエタ
ノールから再結晶し、標記化合物１３１mgを無色結晶と
して得た。

【０１８８】融点: 210-220 ℃（分解）¹ H-NMR (DMSO-d₆): 2.63 (s, 3H), 2.9-3.1 (m, 2H),
3.1-3.3 (m, 2H), 3.5-3.7 (m, 4H), 3.9-4.0 (m, 2H),
6.23 (dt, 1H, J = 16, 8 Hz), 6.8-7.0 (m, 4H), 7.5
4 (t, 1H, J = 5 Hz), 8.09 (s, 1H), 8.92 (d, 2H, J
= 5 Hz)

【０１８９】実施例３５1-[5- メチル-1-(2-ピリミジニル)-4-ピラゾリル]-3-[4
-(2-ヒドロキシフェニル)-1-ピペラジニル]-1-trans-プ
ロペン・塩酸塩 1-[5- メチル-1-(2-ピリミジニル)-4-ピラゾリル]-3-
[4-(2-ヒドロキシフェニル)-1-ピペラジニル]-1-プロパ
ノン・塩酸塩 1-（2-ヒドロキシフェニル）ピペラジン・２臭素酸塩７
００mgに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロ
ホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、無水硫
酸ナトリウムで乾燥の後溶媒を留去した。残渣に、4-ア
セチル-1-（2-ピリミジニル）-5- メチルピラゾール３
９７mg、１N塩酸/エタノール溶液３．０ml、エタノール
４０mlを加え、５８時間加熱還流した。その間パラホル
ムアルデヒド３．０g を分割添加した。冷却後不溶物を
濾取し、標記化合物１７６mgを得た。

【０１９０】¹H-NMR (DMSO-d₆): 2.82 (s, 3H), 2.9-3.
1 (m, 2H), 3.2-3.3 (m, 2H), 3.4-3.6 (m, 6H), 3.6-
3.7 (m, 2H), 6.77 (t, 1H, J = 7 Hz), 6.84 (d, 1H,
J = 7 Hz), 6.87 (t, 1H, J = 7 Hz), 6.91 (d, 1H, J
= 7 Hz), 7.67 (t, 1H, J = 5 Hz), 8.43 (s, 1H), 9.0
1 (d, 1H, J = 5 Hz)

【０１９１】1-[5- メチル-1-(2-ピリミジニル)-4-ピ
ラゾリル]-3-[4-(2-ヒドロキシフェニル)-1-ピペラジニ
ル]-1-trans-プロペン・塩酸塩 で得られた化合物１５８mgを用い、実施例３４のと
同様の反応と後処理を行い、標記化合物７２mgを無色結
晶として得た。

【０１９２】融点: 216-228 ℃（分解）¹ H-NMR (DMSO-d₆): 2.64 (s, 3H), 2.9-3.1 (m, 2H),
3.1-3.3 (m, 2H), 3.4-3.6 (m, 4H), 3.9-4.0 (m, 2H),
6.24 (dt, 1H, J = 16, 8 Hz), 6.76 (t, 1H, J= 8 H
z), 6.84 (d, 1H, J = 16 Hz), 6.85 (d, 1H, J = 8 H
z), 6.88 (t, 1H, J= 8 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 8 Hz),
7.53 (t, 1H, J = 5 Hz), 8.09 (s, 1H),8.92 (d, 2H,
J = 5 Hz)

【０１９３】実施例３６1-[5- メチル-1-(2-ピリミジニル)-4-ピラゾリル]-3-[4
-(4-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]-1-trans-プロ
ペン・ 塩酸塩 1-[5- メチル-1-(2-ピリミジニル)-4-ピラゾリル]-3-
[4-(4-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]-1-プロパノ
ン・ 塩酸塩 1-(2- ピリミジニル)-4-アセチル-5- メチルピラゾール
1.0g をエタノール 50mlに溶解し、1-(4- メトキシフ
ェニル) ピペラジン・ 二塩酸塩 1.3g 及びパラホルムア
ルデヒド 0.8g を加え、24時間加熱還流を行った。更
に、パラホルムアルデヒド 0.8g を加え、48時間加熱還
流を行った後、反応液を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加え中和し、クロロホルムで抽出した。抽出
液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー( クロロホルム：メタノール＝5
0：1)にて精製し、1N塩酸／エタノール溶液を加え塩酸
塩化した後、エタノールより再結晶を行い、標記化合物
を1.1g を淡黄色粉末として得た。

【０１９４】融点: 150.9-152.8 ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆): 2.81 (s, 3H), 3.0-3.1 (m, 2H),
3.2-3.3 (m, 2H), 3.4-3.5 (m, 4H), 3.5-3.7 (m, 4H),
3.70 (s, 3H), 6.87 (d, 2H, J = 9.3 Hz), 6.97(d, 2
H, J = 9.3 Hz), 7.67 (t, 1H, J = 4.9 Hz), 8.43 (s,
1H), 9.10 (d, 2H, J = 4.9 Hz)

【０１９５】1-[5- メチル-1-(2-ピリミジニル)-4-ピ
ラゾリル]-3-[4-(4-メトキシフェニル)-1-ピペラジニ
ル]-1-trans-プロペン・ 塩酸塩 で得られた化合物 80mg をエタノール 5ml 及びテト
ラヒドロフラン 5ml 混合溶液に溶解し、-10 度で水素
化ホウ素ナトリウム 16mg を加え、1 時間撹拌した。1N
塩酸／エタノール溶液を加え反応を停止し、溶媒を留去
した。得られた残渣を1,4-ジオキサン 5ml 及びテトラ
ヒドロフラン 5ml の混合溶液に溶解し、p-トルエンス
ルホン酸・ 一水和物 38mg を加え、1 時間加熱還流を行
った。反応液を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
を加え中和し、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶
媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー( クロロホルム：メタノール＝50：1)にて
精製し、1N塩酸/ エタノール溶液を加え塩酸塩化した
後、エタノールより再結晶を行い、標記化合物を31mg
を白色粉末として得た。

【０１９６】融点: 154.3-155.5 ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆): 2.62 (s, 3H), 3.0-3.1 (m, 2H),
3.1-3.2 (m, 2H), 3.5-3.7 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.
9-4.0 (m, 2H), 6.22 (dt, 1H, J = 16.1, 7.3 Hz), 6.
82 (d, 1H, J = 16.1 Hz), 6.86 (d, 2H, J = 9.0 Hz),
6.96 (d, 2H, J =9.0 Hz), 7.54 (t, 1H, J = 4.9 H
z), 8.10 (s, 1H), 8.93 (d, 2H, J = 4.9 Hz)

【０１９７】実施例３７1-[5- メチル-1-(2-ピリミジニル)-4-ピラゾリル]-3-[4
-(4-ヒドロキシフェニル)-1-ピペラジニル]-1-trans-プ
ロペン・ 塩酸塩 1-[5- メチル-1-(2-ピリミジニル)-4-ピラゾリル]-3-
[4-(4-ヒドロキシフェニル)-1-ピペラジニル]-1-プロパ
ノン・ 塩酸塩 1-(2- ピリミジニル)-4-アセチル-5- メチルピラゾール
2.0g をエタノール 50ml に溶解し、1-(4- ヒドロキシ
フェニル) ピペラジン 2.6g 、1N塩酸／エタノール溶液
10ml 及びパラホルムアルデヒド 1.6g を加え、24時間
加熱還流を行った。更に、パラホルムアルデヒド 3.2g
を加え、48時間加熱還流を行った後、反応液を濃縮し、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和し、クロロホ
ルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( クロロホ
ルム：メタノール＝20：1)にて精製し、1N塩酸／エタノ
ール溶液を加え塩酸塩化した後、エタノールより再結晶
を行い、標記化合物を946mg を淡褐色粉末として得た。

【０１９８】融点: 141.8-142.9 ℃（分解）^１ Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６）： ２．９０
（ｓ， ３Ｈ）， ３．０８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝
４．２Ｈｚ）， ３．１−３．２ （ｍ， ２Ｈ），
３．４−３．５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５−３．８
（ｍ， ４Ｈ）， ６．６８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝
９．２Ｈｚ）， ６．８−６．９ （ｍ， ２Ｈ），
７．５５ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝４．９Ｈｚ）， ８．
０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．９３ （ｄ， ２Ｈ，
Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ）

【０１９９】１−［５− メチル-1-(2-ピリミジニ
ル)-4-ピラゾリル]-3-[4-(4-ヒドロキシフェニル)-1-ピ
ペラジニル]-1-trans-プロペン・ 塩酸塩 で得られた化合物 437mg を用い、実施例３６のと
同様の反応と後処理を行い、標記化合物を337mg を淡褐
色粉末として得た。

【０２００】融点: 136.2-137.5 ℃（分解）¹ H-NMR (DMSO-d₆): 2.62 (s, 3H), 3.0-3.1 (m, 2H),
3.1-3.2 (m, 2H), 3.5-3.7 (m, 4H), 3.9-4.0 (m, 2H),
6.23 (dt, 1H, J = 16.3, 6.5 Hz), 6.74 (d, 2H, J =
8.3 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 16.3 Hz), 6.91 (d, 2H,
J = 8.3 Hz), 7.58(t, 1H, J = 4.8 Hz), 8.13 (s, 1
H), 8.93 (d, 2H, J = 4.8 Hz)

【０２０１】実施例３８1-[5- メチル-1-(2-ピリミジニル)-4-ピラゾリル]-3-[4
- ジフェニルメチル-1-ピペラジニル]-1-trans-プロぺ
ン・二塩酸塩 1-[5- メチル-1-(2-ピリミジニル)-4-ピラゾリル]-3-
[4- ジフェニルメチル-1- ピペラジニル]-1-プロパノン
・塩酸塩 1-( ジフェニルメチル) ピペラジン1.26g を用い、実施
例３６のと同様の反応と後処理を行い、標記化合物86
7mg を得た。

【０２０２】融点: 220−223 ℃（分解）¹ H-NMR (DMSO-d₆): 2.80 (s, 3H), 3.1-3.6 (m, 12H),
4.49 (s, 1H), 7.2-7.5(m, 10H), 7.66 (t, 1H, J = 5
Hz), 8.38 ( s, 1H), 9.00 (d, 2H, J = 5 Hz).

【０２０３】1-[5- メチル-1-(2-ピリミジニル)-4-ピ
ラゾリル]-3-[4- ジフェニルメチル-1- ピペラジニル]-
1-trans-プロぺン・二塩酸塩 で得られた化合物806mg を無水エタノール35mlと無水
テトラヒドロフラン35mlの混合溶液に溶解し、０℃に氷
冷した後、水素化ホウ素ナトリウム250mg を加えて、同
温で1 時間攪拌した。さらに、水素化ホウ素ナトリウム
50mgを加えて１間攪拌した後、１Ｎ塩酸/ エタノール溶
液を加えて中和した。溶媒留去後、濃縮残渣にクロロホ
ルム及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣に無水ジオキ
サン25ml、無水テトラヒドロフラン25ml及びp-トルエン
スルホン酸・一水和物432mgを加えて、5 時間加熱還流
した。溶媒留去後、残渣にクロロホルム及び飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液を加え抽出した。抽出液を飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (40
g,クロロホルム：メタノール=50:1)により精製し、1N塩
酸/ エタノール溶液を加えて塩酸塩化した後、エタノー
ルより再結晶して、標記化合物128mg を得た。

【０２０４】融点: 202−205 ℃（分解）¹ H-NMR (DMSO-d₆): 2.60 (s, 3H), 3.4-3.8 (m, 10H),
4.38 (s, 1H), 6.15 (dt, 1H, J = 16, 8 Hz), 6.82
(d, 1H, J = 16 Hz), 7.1-7.4 (m, 10H), 7.53 (t,1H,
J = 5 Hz), 8.04 ( s,1H), 8.91 (d, 2H, J = 5 Hz).

【０２０５】実施例３９1-[5- メチル-1-(2-ピリミジニル)-4-ピラゾリル]-3-[4
- ベンジル-1- ピペラジニル]-1-trans-プロぺン・二塩
酸塩 1-[5- メチル-1-(2-ピリミジニル)-4-ピラゾリル]-3-
[4- ベンジル-1- ピペラジニル]-1-プロパノン・塩酸塩 4-アセチル-1-(2-ピリミジニル)-5-メチルピラゾール1.
01g を無水エタノール80mlに溶解し、1-ベンジルピペラ
ジン塩酸塩1.25g 及びパラホルムアルデヒド0.45g を加
えて18時間還流した。さらに、1-ベンジルピペラジン塩
酸塩0.60g 及びパラホルムアルデヒド0.20g を加えて8
時間還流した。冷却後、結晶を濾取しクロロホルム及び
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え抽出した。抽出液
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒を留去した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィ
ー(50g, クロロホルム：メタノール=50:1)により精製
し、1N塩酸/ エタノール溶液を加えて塩酸塩化した後、
エタノールより再結晶して標記化合物742mg を得た。

【０２０６】融点: 166−169 ℃（分解）¹ H-NMR (DMSO-d₆): 2.80 (s, 3H), 3.2-3.8 (m, 14H),
7.4-7.7 (m, 5H), 7.66(t, 1H, J = 5 Hz), 8.36 (s, 1
H), 9.00 (d, 2H, J = 5 Hz).

【０２０７】1-[5- メチル-1-(2-ピリミジニル)-4-ピ
ラゾリル]-3-[4- ベンジル-1- ピペラジニル]-1-trans-
プロぺン・二塩酸塩 で得られた化合物430mg を用い、実施例３８のと同
様の反応と後処理を行い、標記化合物132mg を得た。

【０２０８】融点: 197−201 ℃（分解）¹ H-NMR (DMSO-d₆): 2.62 (s, 3H), 3.2-4.0 (m, 12H),
6.15 (dt, 1H, J = 16,8 Hz), 6.85 (d, 1H, J = 16 H
z), 7.4-7.4 (m, 5H), 7.53 (t, 1H, J = 5 Hz),8.03
(s, 1H), 8.91 (d, 2H, J = 5 Hz).

【０２０９】実施例４０1-[5- メチル-1-(2-ピリミジニル)-4-ピラゾリル]-3-[4
- ピペリジノ-1- ピペリジル]-1-trans-プロぺン・二塩
酸塩 1-[5- メチル-1-(2-ピリミジニル)-4-ピラゾリル]-3-
[4- ピペリジノ-1- ピペリジル]-1-プロパノン・二塩酸
塩 4-ピペリジノピペリジン塩酸塩1.23g を用い、実施例３
９のと同様の反応と後処理を行い、標記化合物900mg
を得た。

【０２１０】融点: 274−278 ℃（分解）^１ Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ）： １．８−２．１
（ｍ， ４Ｈ）， ２．１５−２．３ （ｍ， ２
Ｈ）， ２．４−２．５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８
（ｓ， ３Ｈ）， ３．０−３．１ （ｍ， １Ｈ），
３．１５−３．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４５−
３．６５ （ｍ， ６Ｈ）， ３．８−３．９（ｍ，
２Ｈ）， ７．５５ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５ Ｈ
ｚ）， ８．３５ （ｓ，１Ｈ）， ８．９３ （ｄ，
２Ｈ， Ｊ ＝ ５ Ｈｚ）．

【０２１１】１−［５− メチル-1-(2-ピリミジニ
ル)-4-ピラゾリル]-3-[4- ピペリジノ-1- ピペリジル]-
1-trans-プロぺン・二塩酸塩 で得られた化合物420mg を用い、実施例３８のと同
様の反応と後処理を行い、標記化合物98mgを得た。

【０２１２】融点: 267 −273 ℃（分解）¹ H-NMR (CD₃OD): 1.8-2.0 (m, 4H), 2.05-2.1 (m, 2H),
2.4-2.5 (m, 2H), 2.74(s, 3H), 3.0-3.2 (m, 2H), 3.
25-3.4 (m, 6H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.7-3.8 (m, 1H),
3.9-4.0 (m, 2H), 6.21 (dt, 1H, J = 16, 8 Hz), 6.9
0 (d, 1H, J = 16 Hz), 7.45 (t, 1H, J = 5 Hz), 8.07
( s, 1H), 8.86 (d, 2H, J = 5 Hz).

【０２１３】実施例４１1-[5- メチル-1-(2-ピリミジニル)-4-ピラゾリル]-3-[4
-(2,5-ジフルオロフェニル)-1-ピペラジニル]-1-trans-
プロぺン・塩酸塩 1-(2,5- ジフルオロフェニル) ピペラジン・塩酸塩 ビス(2- クロロエチル) アミン・塩酸塩7.0gをブタノ−
ル60mlに懸濁し、その溶液に室温で2,5-ジフルオロアニ
リン５g を加えて、72時間加熱還流した。冷却後、炭酸
ナトリウム4.1gを加えて、さらに24時間還流した後、析
出物を濾取した。水に溶解後、クロロホルムで抽出し、
次いで水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒を留去した。残渣を少量のクロロホルムに
溶解し、4N塩酸/ シ゛オキサン 溶液を加えて塩酸塩化した
後、濾取して標記化合物2.39g を得た。

【０２１４】融点: 185−190 ℃（分解）¹ H-NMR (CD₃OD): 3.25-3.45 (m, 8H), 6.76 (ddd, 1H,
J=12, 8, 3Hz), 6.86 (ddd, 1H, J = 10, 7, 3 Hz), 7.
09 (ddd, 1H, J = 12, 9, 5 Hz).

【０２１５】1-[5- メチル-1-(2-ピリミジニル)-4-ピ
ラゾリル]-3-[4-(2,5-ジフルオロフェニル)-1-ピペラジ
ニル]-1-プロパノン・塩酸塩 1-(2,5- ジフルオロフェニル) ピペラジン塩酸塩1.00g
を用い、実施例３６のと同様の反応と後処理を行い、
標記化合物190mg を得た。

【０２１６】融点: 174−176 ℃（分解）¹ H-NMR (DMSO-d₆): 2.82 (s, 3H), 3.1-3.2 (m, 2H),
3.2-3.4 (m, 4H), 3.5-3.7 (m, 6H), 6.8-6.9 (m, 1H),
6.95-7.05 (m, 1H), 7.2-7.3 (m, 1H), 7.67 (t,1H, J
= 5 Hz), 8.42 (s,1H), 9.00 (d, 2H, J = 5 Hz).

【０２１７】1-[5- メチル-1-(2-ピリミジニル)-4-ピ
ラゾリル]-3-[4-(2,5-ジフルオロフェニル)-1-ピペラジ
ニル]-1-trans-プロぺン・塩酸塩 で得られた化合物165mg を用い、実施例３８のと同
様の反応と後処理を行い、標記化合物54mgを得た。

【０２１８】融点: 209 −212 ℃（分解）¹ H-NMR (DMSO-d₆): 2.63 (s, 3H), 3.1-3.3 (m, 4H),
3.5-3.65 (m, 4H), 3.9-4.0 (m, 2H), 6.22 (dt, 1H, J
= 16, 8 Hz), 6.82 (d, 1H, J = 16 Hz), 6.8-6.9 (m,
1H), 7.00 (ddd, 1H, J = 10, 7, 3 Hz), 7.22 (ddd,
1H, J = 12, 9, 5Hz), 7.54 (t, 1H, J = 5Hz), 8.09
(s,1H), 8.92 (d, 2H, J = 5 Hz).

【０２１９】実施例４２1-[5- メチル-1-(2-ピリミジニル)-4-ピラゾリル]-3-[4
-(2,5-ジクロロフェニル)-1-ピペラジニル]-1-trans-プ
ロぺン・塩酸塩 1-(2,5- ジクロロフェニル) ピペラジン・塩酸塩 ビス(2- クロロエチル) アミン・塩酸塩7.14g をブタノ
−ル70mlに懸濁し、その溶液に室温で2,5-ジクロロアニ
リン6.48g を加えて、48時間加熱還流した。冷却後、炭
酸カリウム5.52g を加えて、さらに24時間還流した後、
不溶物をろ過し濾液を濃縮した。濃縮残渣にクロロホル
ム及び飽和炭酸水素ナトリウム水を加え抽出した。抽出
液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(100g, クロロホルム：メタノール=50:1−3
0:1) により精製し、1N塩酸/ エタノール溶液を加えて
塩酸塩化して標記化合物1.41g を得た。

【０２２０】融点: 200−205 ℃（分解）¹ H-NMR (CD₃OD): 3.25-3.45 (m, 8H), 7.13 (d, 1H, J
= 8 Hz), 7.20 (s,1H),7.40 (d, 1H, J = 8 Hz).

【０２２１】1-[5- メチル-1-(2-ピリミジニル)-4-ピ
ラゾリル]-3-[4-(2,5-ジクロロフェニル)-1-ピペラジニ
ル]-1-プロパノン・塩酸塩 1-(2,5- ジクロロフェニル) ピペラジン塩酸塩1.40g を
用い、実施例３６のと同様の反応と後処理を行い、標
記化合物595mg を得た。

【０２２２】融点: 200−203 ℃（分解）¹ H-NMR (DMSO-d₆): 2.82 (s, 3H), 3.1-3.3 (m, 4H),
3.45-3.6 (m, 6H), 3.65-3.75 (m, 4H), 7.18 (d, 2H,
J = 8 Hz), 7.27 (s, 1H), 7.49 (d, 1H, J = 8Hz),
7.66 (t, 1H, J = 5 Hz), 8.42 ( s,1H), 9.00 (d, 2H,
J = 5 Hz).

【０２２３】1-[5- メチル-1-(2-ピリミジニル)-4-ピ
ラゾリル]-3-[4-(2,5-ジクロロフェニル)-1-ピペラジニ
ル]-1-trans-プロぺン・塩酸塩 で得られた化合物564mg を用い、実施例３８のと同
様の反応と後処理を行い、標記化合物378mg を得た。

【０２２４】融点: 210 −215 ℃（分解）^１ Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６）： ２．６３
（ｓ， ３Ｈ）， ３．１−３．３ （ｍ， ４Ｈ），
３．４−３．７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９５−４．
０５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２２ （ｄｔ， １Ｈ，
Ｊ ＝ １６， ８ Ｈｚ）， ６．８３ （ｄ，
１Ｈ， Ｊ ＝ １６ Ｈｚ）， ７．１８（ｄ， ２
Ｈ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ）， ７．２７ （ｓ， １
Ｈ）， ７．４９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８ Ｈ
ｚ）， ７．５４ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝ ５ Ｈ
ｚ）， ８．１０ （ｓ，１Ｈ）， ８．９２ （ｄ，
２Ｈ， Ｊ ＝ ５ Ｈｚ）．

【０２２５】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 //(Ｃ０７Ｄ 403/04 231:12 239:26） (Ｃ０７Ｄ 401/14 217:04 231:12 239:26） (Ｃ０７Ｄ 401/14 211:70 231:12 239:26） (Ｃ０７Ｄ 401/14 211:52 231:12 239:26） (Ｃ０７Ｄ 401/14 211:58 231:12 239:26） (Ｃ０７Ｄ 401/14 213:16 231:12 239:26） (Ｃ０７Ｄ 405/14 231:12 239:26 317:48） (Ｃ０７Ｄ 405/14 231:12 239:26 319:18）

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ¹ およびＲ² は、同一でも異なってもよく、
   それぞれが次の原子または置換基を意味する。 （１）水素原子、 （２）ハロゲン原子、 （３）アミノ基、 （４）アルキルアミノ基、 （５）ジアルキルアミノ基、 （６）ヒドロキシル基、 （７）チオール基、 （８）アルキルチオ基、 （９）アルコキシル基、 （１０）シアノ基、 （１１）カルバモイル基、 （１２）ハロゲン原子、アミノ基、アルキルアミノ基、
   ジアルキルアミノ基、ヒドロキシル基、アルコキシル基
   もしくはチオール基が置換することもあるアルキル基、
   または （１３）ハロゲン原子、アミノ基、アルキルアミノ基、
   ジアルキルアミノ基、ヒドロキシル基、アルコキシル基
   もしくはチオール基が置換することもあるアルケニル基 Ｒ³ は水素原子またはアルキル基を意味し、Ｒ⁴ は水素
   原子、アルキル基、フェニル基またはベンジル基を意味
   し、Ｒ⁵ は水素原子またはアルキル基を意味し、Ｒ⁶
   は、テトラヒドロイソキノリル基、 モルホリニル基、 ピペリジル基、 ピペラジニル基、 基 【化２】 基 【化３】 基 【化４】 または基 【化５】 （式中、Ｚは、フェニル基、 ピリジル基、ピリミジニル基、 ピラジニル基、 ピリダジニル基、 ピペリジル基 ベンジル基 ベンズヒドリル基 基 【化６】 または基 【化７】 を意味し、 ｎは１から３の整数を意味する）を意味し、Ｒ⁶ は、次
   の原子または置換基を一個または複数個有していてもよ
   い。 ・ハロゲン原子、 ・アミノ基、 ・アルキルアミノ基、 ・ジアルキルアミノ基、 ・アセチルアミノ基、 ・ニトロ基、 ・ヒドロキシル基、 ・チオール基、 ・アルキルチオ基、 ・アルコキシル基、 ・シアノ基、 ・カルバモイル基、 ・ハロゲン原子、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアル
   キルアミノ基、ヒドロキシル基、アルコキシル基もしく
   はチオール基が置換することもあるアルキル基または ・ハロゲン原子、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアル
   キルアミノ基、ヒドロキシル基、アルコキシル基もしく
   はチオール基が置換することもあるアルケニル基］で表
   される化合物およびその塩
2. 【請求項２】 Ｒ³ が水素原子で、Ｒ⁴ がメチル基であ
   る請求項１記載の化合物およびその塩
3. 【請求項３】 Ｒ¹ およびＲ² が、 ハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシル基、アルコキシ
   ル基もしくはチオール基が置換することもあるアルキル
   基、 水素原子、 ハロゲン原子、 アルキルアミノ基、 ジアルキルアミノ基、 アルコキシル基、 シアノ基、およびカルバモイル基からなる群から選ばれ
   る原子または置換基である請求項１記載の化合物および
   その塩
4. 【請求項４】 Ｒ¹ およびＲ² が、 ハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシル基、アルコキシ
   ル基もしくはチオール基が置換することもあるアルキル
   基、 水素原子、 ハロゲン原子、およびアルコキシル基からなる群から選
   ばれる原子または置換基である請求項１記載の化合物お
   よびその塩
5. 【請求項５】 Ｒ^６が、基 【化８】 基 【化９】 基 【化１０】 または基 【化１１】 である請求項１記載の化合物およびその塩（Ｚは前記と
   同じ）
6. 【請求項６】 Ｒ^６が、 ハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシル基、アルコキシ
   ル基もしくはチオール基が置換することもあるアルキル
   基、 ハロゲン原子、 アルキルアミノ基、 ジアルキルアミノ基、 アルコキシル基、 シアノ基、 ヒドロキシル基、およびカルバモイル基からなる群から
   選ばれる置換基を１個または複数個有していてもよい、
   基 【化１２】 基 【化１３】 基 【化１４】 または基 【化１５】 である請求項１記載の化合物およびその塩（Ｚは前記と
   同じ）
7. 【請求項７】 Ｒ^６がハロゲン原子、アミノ基もしくは
   ヒドロキシル基が置換することもあるアルキル基、 ハロゲン原子、 アルコキシル基、およびヒドロキシル基からなる群から
   選ばれる置換基を１個または複数個有していてもよい基 【化１６】 基 【化１７】 基 【化１８】 または基 【化１９】 である請求項１記載の化合物およびその塩（Ｚは前記と
   同じ）
8. 【請求項８】 Ｒ^６が式 【化２０】 で表される基である請求項１記載の化合物およびその塩
   （Ｚは前記と同じ）
9. 【請求項９】 Ｚがフェニル基である請求項５乃至請求
   項８のいずれか１項記載の化合物およびその塩
10. 【請求項１０】 Ｒ^６が式 【化２１】 で表される基で、Ｚがフェニル基である請求項１記載の
    化合物およびその塩
11. 【請求項１１】 請求項１乃至請求項１０のいずれか１
    項記載の化合物またはその塩を有効成分とする抗腫瘍剤