JPH09500097A - 多段階薬剤供給装置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 薬剤供給装置（１０）は薬剤（１８）を収容するための内室（１６）を有する第１カプセル半体（１２）を備えている。カプセル半体（１２）の通路（２６）には、その開口部（２４）を閉塞するためのプラグ（２８）が配置されている。プラグ（２８）は、内室（１６）内からの圧力を付加すると、通路開口部（２４）から放出できる。カプセル半体（１２）の外部環境と反応性であるポンプ機構が内室（１６）内の圧力の上昇を引起し、プラグ（２８）を通路（２８）から押出して薬剤（１８）を内室（１６）および通路（２６）から放出する。かくして、第１カプセル半体（１２）に解放可能に設けられた第２カプセル半体（１４）からの薬剤の始めの放出後、第１カプセル半体（１２）はカプセルの始めの摂取後の所定時点で薬剤放出の第２脈動をもたらす。本発明は更に、薬剤供給装置（１０）を製造する方法、および薬剤供給装置（１０）が薬剤を身体に供給する方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 多段階薬剤供給装置 技術分野 本発明は一般に薬剤供給装置に関する。 発明の背景 予備システミック・ロス代謝を示すとともに、即座放出投与形態に同等の生物 有効性を維持する薬剤の経口投与間隔の増大を生じる薬剤供給装置の要求がある ことが認められた。このような薬剤は各経口投与間の期間が短い周期的経口投与 のような短間隔投与を必要とする。 一般に時間放出装置と称する種々の薬剤供給装置は、消化系中の薬剤の移動全 体にわたって薬剤を或る量ずつ連続して放出ことによって上記問題を解決しよう とした。例えば、１９８８年１１月２７日に発行されたウルクハルト等の米国特 許第 4,773,907号はカプセルよりなる供給装置を開示しており、カプセルは薬剤 を収容する隔置を取り囲む半浸透性壁部を備えた投与形態を含有している。半浸 透性壁部を通る通路が薬剤を投与形態から環境へ放出する。１９８８年１０月１ １日に発行されたマグルーダ等の米国特許第 4,777,049号は浸透供給装置を開示 している。この装置は微孔性薄膜を備えた半浸透性薄膜／薄膜構造よりなる積層 体であることができる壁部を有する装置をなしている。薄膜は外部流体を浸透装 置内へ放出するための微通路を設けてある。この装置は使用環境において浸透通 路を侵食したり形成したりするゼラチンプラグのような侵食可能な要素を持つ開 口部を有している。装置内には、非平衡割合で調整剤が設けられている。流体が 装置に流入すると、有効剤の共溶解が起こり、次いでこの剤が装置から放出され る。かくして、調整剤および有効剤の共溶解は有効剤の放出を制御し、調整剤の 濃度の減少の結果、有効剤の放出が遅延される。その結果、浸透装置や、剤の所 望の放出時間、遅延放出または遅延脈動放出に予備プログラミングする方法とが 得られる。しかしながら、遅延脈動放出は基線放出より上にあり、ゼロ基線から の真の脈動放出ではない。 １９８８年１１月８日に発行されたオング等の米国特許第 4,783,337号は少な くとも一部が隔室を取り囲む半浸透性材料である壁部を備えた浸透装置を開示し ている。１つの浸透組成物または幾つかの浸透組成物が壁部により構成された隔 室内に収容されており、壁部の通路が第１組成物を装置の外部と連結している。 第１組成物は流体の吸収を引起し、その結果、上記通路を通して懸濁液または溶 液が供給される。これは多室装置であることができる。 上記特許では、真に脈動する放出を起こさない。ここで使用する場合、脈動放 出とは、放出が全くない時間が後続する初めの放出を意味している。次いで、所 定期間後、真の脈動放出が起こる。従来の装置と違って、生物有効性が在来のよ うに制御された或いは持続された放出投与形態の減少放出率により妥協されない ように、胃腸管系における特定箇所および時点に全投与量の一部ずつを放出する 非線形予備システミック・ロス薬剤のための薬剤供給装置を提供することが望ま しい。 真脈動供給装置では、投与間隔を伸ばすのに幾つかの利点がある。始めにパス 代謝される薬剤では、門脈系への供給率の上昇の結果、代謝が低下する。非線形 前肝臓代謝を示す薬剤では、薬剤の大部分が逃げ、従って、代謝が有効である。 低浸透性、不良溶解性により吸収が不完全である薬剤では（この場合、吸収率は 溶解率により制限される）、増進剤を添加して生物有効性を高めることができる 。脈動時間および放出率を即放出投与形態プロフィルに合うようにプログラミン グすることができる。脈動供給からの脈動時間および放出は、小腸である吸収箇 所へ薬剤を注入するために患者の承諾および胃が空になる率に頼っている族放出 投与形態よりも再生可能である。その結果、プラズマレベル時間曲線のばらつき が減少する。在来の投与形態と同等な生物有効性を与えるように脈動供給装置の 臨床効能を設定することができる。従って、減少／簡単な投与スケジュールの使 用により患者の承諾が高められる。脈動装置の薬力学を設定された即放出投与に 合うようにすることができる。それにより、承認された投与スケジュールから得 られるものと同等な代謝率を得ることができ、従って、代謝物または変更代謝プ ロフィルの通常でない堆積が起こらない。脈動の遅延および脈動量は、１日全体 にわたって薬力学的応答を最適するために日周期的リズムの考慮が可能であるよ うに、様々な投与スケジュールにプログラミングできる。最後に、この技術を使 用 して、個々の薬物動態および薬力学特性に適合された２種またはそれ以上の薬剤 の最適な投与スケジュールを最適にすることができる。本発明は前述の利点のす べてをもたらすことが可能な脈動投与を行う改良手段を提供する。 発明の概要 本発明によれば、外部環境に開口した通路を有して薬剤を収容する内室を有す る第１容器を備えた薬剤供給装置が提供される。開口部を塞いで閉鎖するための プラグ手段が通路に配置されている。プラグ手段は内室内からの圧力を付加する と、開口部から解放できる。容器は、内室内の圧力を上昇させ、プラグ手段を通 路から押出して薬剤を室および通路から放出するために外部環境に対して反応性 のポンプ手段を有している。 更に、本発明は、薬剤供給装置を摂取し、第１所定量の薬剤を装置の第２室か らすぐに放出し、装置の第１室内の圧力を時間にわたって高め、摂取工程後、所 定時点でプラグを押し出す諸工程を有する薬剤を身体に供給する方法を提供する 。プラグを第１室から放出すると、薬剤が第１室から放出される。 更に、本発明は、薬剤および反応性剤を第カプセル半体に充填する工程を有す る薬剤供給装置を製造する方法を提供する。薬剤は水浸透性である。カプセルを 塞ぎ、水浸透性膜をカプセルおよびプラグ上に配置する。第２カプセル半体に薬 剤を充填し、その開放端部を第１カプセル半体の閉塞端部に解放可能に取付ける 。 図面の説明 本発明の他の利点は、添付図面と関連して考察すると、下記の詳細な説明を参 照することにより良く理解されるので、容易にわかるであろう。 第１Ａ図は本発明により製造された薬剤供給装置の横断面図である。 第１Ｂ図は本発明により製造された多室型薬剤供給装置の横断面図である。 第２図は本発明の薬剤供給装置を製造する工程を示している。 第３図は時間にわたって本発明の薬剤供給装置から薬剤を放出する工程を概略 的に示している。 第４図は本発明により製造された薬剤供給装置からの時間にわたる薬剤の放出 率（パーセント）を示すグラフである。 第５図は被覆率（パーセント）の関数としての平均脈動時間を示すグラフであ る。 第６図は時間にわたる重量増大率（パーセント）を示す本発明により製造され たカプセルについての水吸収研究の結果をグラフで示している。 第７図は異なる皮膜重量を有するラクトース充填カプセルについての水吸収研 究の結果をグラフで示している。 第８図はラクトース／ソルビトールを含有し、２つの重量の異なるふぃまくを 有するカプセルの水吸収研究の結果を示している。 第９Ａ図および第９Ｂ図は後述の犬についての研究からの空試料および実際の 試料のクロマトグラムである。 第１０図はクロマトグラフィのピーク高さ対濃度のプロットを示している。 第１１Ａ図および第１１Ｂ図は薬剤の生体内脈動放出を示す２つのグラフを示 している。 発明の詳細な説明 本発明により構成された薬剤供給装置を図に１０で示してある。この装置は一 般にカプセル半体１２の形態の第１容器と、相手のカプセル半体１４の形態の第 ２容器とを有している。第１カプセル半体１２は薬剤を収容するための内室１６ を有している。もちろん、カプセル半体の形状および大きさは技術に応じて変化 することができる。 図１Ａをより詳細に参照すると、第１カプセル半体１２は第２開放端部２４を構 成する実質的に環状の壁部２２まで延びている閉鎖端部分２０を有している。壁 部２２および開口部２４はその外部環境に開口している内部通路２６を構成して いる。通路２６には、開口部２４を閉鎖状態に塞ぐためのプラグ２８が配置され ている。このプラグ２８は内室１６内からの圧力の付加を受けて開口部２４から 放出できる。本発明は、第１カプセル１２が、内室１６内の圧力を上昇させ、且 つプラグ２８を通路２６から押出してプラグ１８を内室１６および通路２６から 放出するための外部環境と反応性の機構を有することを特徴としている。 図１Ｂに示すように、この装置は多数の室１６、１６’および多数のプラグ２ ８、２８’を有することができる。各室１６、１６’は、まずプラグ２８を押し 出して室１６の内容物を放出し、次いで第２プラグ２８’を押し出して室１６’ の内容物を放出するための外部環境と反応性の機構を有している。 特に反応性機構に関しては、この反応性機構は流体を第１カプセル半体１２の 壁部を通して圧送して内室１６内の内圧を上昇させるための浸透手段のような圧 送機構機構であるのがよい。従って、薬剤供給装置１０を所定時点で摂取すると 、反応性機構は摂取後の所定時点で薬剤の第１カプセル半体１６からの放出を引 き起こす。内圧の上昇率により、放出が生じ、この率のタイミングは後述の手段 により制御される。 例えば、本発明の浸透ポンプを構成するために、第１カプセル半体１２は、こ れとプラグ２８とを覆って配置され、浸透圧勾配の結果、流体を内室１６に通し 入れるための膜３０を有している。更に、浸透ポンプは、内室１６内に配置され 、外部環境の流体中に配置されると、膜３０およびカプセル壁部を横切って浸透 圧勾配を生じるための浸透剤３２を有している。 第２の実質的にカップ状のカプセル１４の開放端部３４は第１カプセル半体１ ２の開放端部２４の上にこれと合わせ係合して据え付けられる。第２カプセル半 体１４は薬剤１８を収容する内室３６を有している。第２カプセル半体１４はカ プセルを摂取すると、放出して薬剤１８をすぐに放出し、所定時間後、薬剤を第 ２カプセル半体１２から脈動放出するように第１カプセル半体１２に放出可能に 連結されている。 カプセル半体１２、１４は種々の材料、好ましくは含水ゼラチンから製造する ことができる。 プラグ２８は、プラグ形状では、第１カプセル半体１２の通路２６内の摩擦嵌 合をなすことができる種々の材料から製造することができる。プラグ材料の例と しては、蜜蝋および合成蜜蝋、カルナウバ蝋、部分グリセリドおよびポリエチレ ングリコール（PEG）、脂肪酸エステル、グリセリンステアレート、パルミトス テアレート、パラフィンワックス、白蝋などがある。 本発明では、種々の浸透剤を使用することができる。ラクトース、ソルビトー ルおよびマンニトールのような剤を使用することができる。必要に応じて、カプ セル半体１２、１４内に収容される薬剤はまた十分な圧力を与え、それにより追 加の浸透剤を不要とする。 更に、反応性機構は他の剤によって達成することができる。例えば、膨張可能 なゲルを使用することができる。これらの剤の例として、アクリル酸ポリマー、 ヒドロキシメチルセルロース、およびエチルセルロースがある。変更例として、 重炭酸ナトリウムのようなガス発生剤を使用することができる。これらの剤また は放出中に環境に作用する追加の剤を添加することができる。例えば、脈動投与 量が放出される明瞭な腸領域を酸性化して装置の残部に作用することなしに薬剤 の吸収を増大する酸性化剤を添加することができる。時間放出装置は、胃腸管全 体にわったて剤を放出して実質的に希釈するので、この局部作用を達成すること ができない。 膜３０を形成するのに種々の膜材料を使用することができる。膜材料を形成す るための組成物の例を挙げると、セルロースアセテート（あらゆる品種）、セル ロースアセテートブチレート（あらゆる品種）、およびそれらの組み合わせがあ る。また、エチルセルロースを使用することもできる。 表１は本発明により使用することができる６６種の薬剤のリストを示しており 、このリストは包括的なリストではなく、むしろ、このような薬剤の例である。 第２図は本発明による薬剤供給装置１０を製造する方法を概略的に示している 。第２図の工程Ａは空である第１カプセル半体１２を示している。工程Ｂは浸透 剤３２および薬剤１８が充填されたカプセル半体を示している。上述のように、 薬剤１８自身が浸透剤であることもできる。工程Ｃに示すように、第１カプセル 半体１２の開放端部２をはプラグ部材２８で塞ぐ。。工程Ｄはカプセル１２およ び薬剤２８上に配置された水浸透性膜３０を示している。工程Ｄ’は第２カプセ ル半体への薬剤１８の充填を示している。最後に、工程Ｅは第１カプセル半体１ ２の閉塞端部２４への第２カプセル半体１４の開放端部の取付けを示している。 もちろん、第２図に示す工程の多くは種々の充填、閉塞およびコーティング方 法により達成することができる。例えば、表２は本発明により製造された好適な キャプトプリル収容カプセルの組成を示している。このカプセルは下記の特定の 方法により製造された。また、充填／コーティング工程を繰り返すことによって 多室型装置を製造することができる。秤量したクエン酸無水物（ＵＳＰ）を粉砕 器の配置して徹底的に粉砕して微細粉末とした。無水ラクトース（ＵＳＰ）、微 結晶性セルロース（ＮＦ）、ソルビトール（ＮＦ）、クロスカルメロースナトリ ウム（ＮＦ）、をクエン酸無水物（ＵＳＰ）を収容している粉砕器に添加して十 分に混合した。先の工程の賦形剤を収容した粉砕器にキャプトプリル（ＵＳＰ） を添加して徹底的に混合した。ステアリン酸マグネシウム（ＢＰ）を粉砕器に添 加して穏やかに攪拌した。１グラムの試料を採取して粉砕器におけるの３つの箇 所から混合物の均一性をチェックした。９８．４％の収率を得た。 ナンバーゼロの硬質のゼラチン製の２部片カプセルに充填混合物 350 mg + 1. 5mgを充填し、或いは調整して先の工程から分析結果に基づいて 67 mgの効能を 得た。表２に挙げた成分を利用して、複数のカプセルへの充填を行った。 水浴を使用してゲルシア（gelucire）50/02 を６０℃＋５℃の温度まで溶融し た。溶融ゲルシア１２０ mg を各カプセルに充填し、或いは移送ピペットを使用 してゲルシア５滴を各カプセルに供給した。ゲルシアが十分の固化するまで、カ プセルを静止した。ゲルシアまたは他の秤量プラグ材の特定量を変えることがで きる。カプセルを秤量し、次いで直径 15.24cm（６インチ）のコーティングパン に設置した。コーティングパンの回転を開始し、３０rpm +５rpm no 速度に調整 した。シグマガラススプレーユニットを使用して、瓶にコーティング溶液 225 m l + 25 ml を充填シタ。スプレー頂部を瓶に取付け、きつくキャップをした。圧 縮空気ユニットを使用して、空気流を調整することによって適当なスプレーパタ ーンを得、パンにおいてカプセルを６０秒間、スプレーした。６０秒間、圧縮空 気流をパンに吹き込みながら、パンにおいてカプセルを回した。カプセルの重量 増加を以下にように算出した。 ％増加 ＝ 被覆重量 − 未被覆重量 未被覆重量 ｘ １００ かくして、皮膜厚さに関しては、コート率（パーセント）を参照せよ（これは 膜を被覆されたカプセルの重量の増加率（パーセント）を意味している）。増加 率が大きくなればなるほど、カプセル上の皮膜の厚さが厚くなる。 最終カプセルを製造するために、66 mg +１mg のキャプトプリル即放出混合物 (50 %)をサイズナンバーゼロの硬質ゲルのキャップに配置し、上記カプセルに取 付けた。キャップ内の物質のいずれも失なったり、或いはカプセルボディ上の 皮膜を崩壊したりしないように気をつけて、キャップをカプセルボディに設置し た。これらの微細な仕上げカプセルを下記のように試験するまでポリエチレン袋 に保管した。 第４図は脈動放出を発生するように本発明により製造されたカプセルの効果的 能力を示している。上記方法により製造された第１カプセル半体１２を、その浸 透圧を生じてプラグ部材２３の放出を強制し、それによりキャプトプリルを放出 すると言う能力について生体外試験した。方法は上記のように被覆されたカプセ ル半体を３７℃の pH 6.5 の緩衝溶液２８mlに入れる工程を有している。始めに 、１時間ごとに試料を取った。５時間の間、１０分ごとに試料を取った。 第４図に示すように、始めの５時間の試験の間、カプセルからの放出が全くな い。５、６時間で初めてカプセルからの即座の脈動放出があった。従って、本発 明により製造されたカプセルは脈動放出能力を有している。 製造技術に関して、脈動時間に対するそれらの効果を定めるために、幾つかの 変数を求めた。これらの試験の結果を表ＩＩＩに示してある。 表ＩＩＩに示すように、駆動時間に対するプラグの親水性／親油性平行ＨＬＢ の効果にようなプラグ変数を試験した。プラグを製造するのに使用される成分を 変えることによってＨＬＢ値を変えた。例えば、異なる蝋は異なるＨＬＢ値を有 する。異なる蝋を組み合わせることによって、得られるプラグのＨＬＢ値が変え られる。特定の例を表Ｖに挙げてある。更に、充填前のゲルシアのようなプラグ 材料の温度もまた脈動時間に作用する。 また、表ＩＩＩはスプレー率、皮膜の固形物含有量および可塑剤含有量のよう な皮膜変数の効果を示している。表ＩＩＩから明らかなように、試験した変数は 、被覆率（パーセント）、すなわち、カプセルの残部の重量と比較した場合の皮 膜の重量率（パーセント）により作用される。 被覆率の関数としての平均脈動時間のより詳細な分析を第５図に示してある。 第５図は増大被覆率と脈動時間との間のほとんど線形の関係を示している。かく して、所定の放出時間を制御する一方法はカプセルの被覆率を変化させることに よる。先の実験におけるように、カプセルを上記のように被覆し、それらの被覆 率を測定し、次いでカプセルをそれらの被覆率に基づいたバッチとして３７℃で ｐＨ６．５の緩衝液２０ ml に装入することによって、この実験を行った。キャ プトプリル放出を高圧液体クロマトグラフにより監視した。 カプセル内の水吸収に作用するような種々の浸透材に効果について、更に研究 を行った。これらの実験を行うために、上記のように製造されたが、ラクトース を充填したカプセルおよびラクトース／ソルビトール充填カプセルを３７℃でｐ Ｈ６．５の緩衝液２０ ml に入れた。各カプセルを６種類、緩衝液に入れ、ラク トース充填カプセルおよびラクトース／ソルビトール充填カプセルは１．６６重 量％の被覆率または３．５４の重量％の被覆率を有していた。第６図ないし第８ 図に示す時間の後、カプセル内の種々の剤により生じられた浸透圧勾配の比較率 を示すように、カプセルの重量を測定し、重量増大率（パーセント）を測定した 。 第６図は上記のようにラクトースおよびソルビトールの両方を含有するキャプ トプリルカプセルの時間に対する殆ど線形の重量増大率（パーセント）を示して いる。第７図はラクトースのみを含有するカプセルにおける時間に対する重量増 大率（パーセント）の比較減少を示している。１．６６％のより薄い皮膜を有す るカプセルでは、期待された率の増大が示される。ラクトース／ソルビトール充 填カプセルでは、これらのカプセルがラクトースを単独で含有するカプセルと比 較して、率の著しい増大を示した以外、同様な減少が示される。 以上のでーたを考慮して、内圧勾配の増大率およびプラグ部材を放出する時点 は、カプセル内の浸透剤の量および種類を調整し、並びに皮膜の厚さを調整する ことによって調整および制御することができる。 更に、本発明は第３図に概略的に示すように薬剤を身体に供給する方法を提供 する。工程は一般には、第３図に示すように薬剤供給装置の摂取を含む。第３図 は時間に対する薬剤の供給を示しており、時間線はこの図の底部に概略的に示し てある。摂取後、装置１０の第１室３６からの第１所定量の薬剤１８の初めの放 出がある。第１カプセル半体１２は膜内にそのまま留まる。第１カプセル半体１ ２が消化系を通して移動すると、消化系内の流体に露出され、時間にわたって装 置１０の内室１６内に圧力上昇がある。これにより、摂取工程後の所定の時点で プラグ２８を通路２６から押し出す。最後に、所定時間後、プラグ２８は完全 に押し出され、それにより薬剤１８を内室１６から放出する。多室型装置は同様 にして作用し、後脈動の薬剤１８’が室１６’から放出され、プラグ１８’がカ プセル半体１２から押し出される。上記の生体外実験により示されるように、浸 透剤の種類および量ならびに膜３０の厚さすなわち被覆率（パーセント）によっ て内室１６の浸透圧の上昇率を制御することができる。 出願人は上記方法を生体内で実証する生物有効性の研究を行った。 材料 ３〜７の番号を付した上記のように製造したカプセルを生物有効性研究に使用 した。経口および静脈内研究のためのキャプトプリル錠剤および粉末をスクイブ により親切に寄贈した。重さ３４ポンドおよび３０ポンドの２匹の雄のビーグル 犬と、重さ４７ポンドおよび３８ポンドの２匹の中傷フィステル化雌犬を生物有 効性研究に使用した。実験を始める前に、これらの犬を１５時間にわたって断食 させた。 経口研究 − キャプトプリル２５ mg を含有する４つの錠剤を４匹の犬に水 道水 20 mlにより経口で与えた。放尿および散歩のために、実験開始４時間後に 犬を１５分間、拘束スリングから解放した。0、0.25、0.5、１、1.5、２、2.5、 ３、3.5、４、５および６時間の時点で 18 G カテーテル（アボット、シカゴ、 ＩＬ）が挿入された前腕静脈から血液試料（1.2 ml）を採取し、Ｎ−エチルマレ インイミド (NEM)およびエチレンヂアミンテトラ酢酸ナトリウム (EDTA)の各々 を５mg含有する試験管に移し、分析まで冷凍器に保管した。 静脈内研究 − キャプトプリル粉末５０ mg を食塩水１５ ml に溶解し、注 入を開始する直前に、0.22μm の殺菌されたフィルタペーパで濾過した。４匹の 犬各々について、ハーバード注入ポンプを使用して、この溶液を15分にわたって カテーテルを入れられた前腕の静脈に注入した。この静脈内研究では、０、１、 ２、３、５、８、10、13、15、16、18、20、23、25、30 および40分および１、 ２、３および４時間の時点で前腕静脈の他の側から血液試料を採取した。 各犬において、研究を繰り返した。実験の設計は、試料採取のスケジュールが １２〜１３時間の間で１時間ごとであること以外、経口研究と同じであった。４ 時間ごとに１５分間、犬をスリングから解放した。 GC-EC血液試料分析 − 電子捕獲式検出器を備えたガスクロマトグラフィを 使用してすべての血液試料を分析した。バサラ等により以前に報告されたGC-EC 分析を僅かに変更し、線形生、精密度および精度について試験した。標準曲線は 研究した濃度範囲にわたって線形であり、ｒ値は0.9999であった。３の信号対ノ イズの比に基づいた検出限度は25 ng/mlであった。キャプトプリルの測定は非常 に生成可能であり、調べた術の濃度について、ＣＶは７% 未満であった。キャプ トプリル分析の１日のばらつきは大したものではなかった。 材料 − NEM、ヘキサフルオロ−２−プロパノール、トリフルオロ酢酸無水 物が試薬品種（シグマ社）であり、これらを購入したままで使用した。すべての 他の化学薬品が試薬品種（フィッシャ・サイエンティフィック、シカゴ）または ＨＰＬＣ品種であった。キャプトプリルおよび内部標準液、SQ 25761を E.R. ス クイブ＆サンズ（プリンセトン）から得た。クロマトグラフィカラムは100 % の ヂメチルポリシロキサン（Car. #19656、オールテック・アソシエーション(Allt ech Assoc.)、シカゴ IL ）で不動化された30 m x 0.53 mm i.d.（1.2 mclの膜 厚さ）のキャピラリであった。最も高い利用可能純度の窒素／アルゴン−メタン (95：５)（メトロ・ウェルディング社、デトロイト、MI）を使用した。 設備 − ニッケル−６３電子捕獲検出器、3393A HP積分器、7673A HP制御装 置および7673A HP自動サンプラを備えたHP 5890A（ヒュレット・パッカード）ガ スクロマトグラフを使用してガスクロマトグラフィを行った。テクマーミキサ（ ジャンケ・クンケル社、ファンケントストルト、西ドイツ）で試料をシェークす ることによって全てのの抽出を行った。N−エバップ（オーガノメーション・ア ソシエーション、ノースボロウ、MA）を使用して窒素流でべンゼンを抽出物から 除去した。加熱ブロック（ラブ−ライン・インストルメント社、メルロース・パ ーク、ＩＬ）で培養することによってヘキサフルオロ−２−プロパノールによる エステル化を行った。 血液試料分析 − 超音波処理による血液試料を解凍した後、血液を蒸留水で 希釈した（容量で１：１）。内部標準液 (６１５ng/ml)を血液試料に加え、過剰 の NEMおよび天然の緩衝物質を、ベンゼンによる抽出後、酸性化により除去し、 そしてベンゼンで抽出し、それらのヘキサフルオロイソプロピルエステルへ変換 した。これらのエステルを GC-ECにより分離した。血液中の 0.05 、0.5 、１、 10 mcg/ml の添加キャプトプリル濃度からの標準曲線を日々の作業標準用に用意 した。再生性研究では、上記方法を使用して標準曲線についての４つの濃度を４ 回分析した。 データ分析 − 除去率定数 (ke) で最後の血液濃度を推定するこによるゼロ 時〜t およびゼロ時〜無限のエーリアアンダカーブ (AUC)を非区画分析に基づい た経口、静脈内および技術研究から評価した。技術カプセルの相対生物有効性を 口径研究と比較して定め、与えた投与量により標準化した。 実験結果を考慮して、本発明により製造されたカプセルが生体外および生体内 環境において効果的な薬剤の脈動放出を行うと推断することができる。このよう な薬剤供給装置は第１パス効果を有する薬剤を一般の人々に提供するのに使用す るための大きな可能性を有している。 キャピラリカラムを使用した僅かな変更をもって以上で説明したGC-EC 分析は 本研究に適切であった。犬研究からの空血液試料および実際の試料からの代表的 なクロマトグラムがそれぞれ第９Ａ図および第９Ｂ図に示されている。誘導体化 されたキャプトプリルおよび内部標準液の保持時間はそれぞれ約 6.2分および9. 6 分であった。これらの保持時間はバサラ等により先に報告されたものと異なっ ている。これは恐らく機器類の変更に因る。空の犬血液の抽出物では、緩衝ピー クが観察されなかった。キャプトプリルおよび内部標準液の誘導体一ケ月（試験 期間）にわたって室温で安定していた。 クロマトグラフィのピーク高さ対濃度のプロットはキャプトプリルの場合には 0.05 mcg/ml から１mcg/ml まで線形であった（第１０図）。直線の場合の相関 率およびｙ切片はそれぞれ 0.999および 0.03 であった。調べた濃度すべてにつ いての平均変化率（ＣＶ）は＋７％であった。バサラ等による犬の血液における GC-EC 方法の線形性および再生性が第２図の４つの連続校正曲線により実証され た。 第１１Ａ図および第１１Ｂ図は本発明により製造されたカプセルを摂取した場 合の２匹の犬の実験の結果を示している。これらのカプセルはキャプトプリルを 含有しており、上記のように製造したものである。指定時点で血液試料を分析し た。８時間の時点前には、薬剤の放出が無く、その後に薬剤の脈動すなわちピー クがあった。脈動ははっきりしたピークであった。従って、本発明は生体外なら びに生体内で機能することが示された。 本発明を例示として説明したが、使用した語は限定のためのものではなく、説 明のためののものであることを理解すべきである。 明らかに、上記教示を鑑みて本発明の多くの変更例および変形例が可能である 。従って、参照数字が単に便宜上のものであって、何ら限定するののではない添 付の請求項の範囲内で、詳細に説明した以外にも本発明を実施することができる ことは理解すべきである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 シャーマン リズベス ビー アメリカ合衆国 ミシガン州 48108 ア ン アーバー ホームスティード コモン ズ ドライヴ 3237

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．外部環境に開口する通路（２６）を有して薬剤を収容する少なくとも１つの 内室（１６）を有する第１容器（１２）と、上記通路（２６）に配置され、上記 開口部を閉鎖状態に塞ぐためのプラグ手段（２８）とを備え、上記プラグ手段（ ２８）は、上記内室（１６）内からの圧力を付加すると、上記開口部（２４）か ら放出可能であり、上記容器（１２）は、上記内室（１６）内の圧力を高め、且 つ上記プラグ手段（２８）を上記通路（２６）から押出して薬剤（１８）を上記 内室（１６）および上記通路（２６）から放出するための圧力反応手段を有して いることを特徴とする薬剤供給装置（１０）。 ２．上記圧力発生手段は、上記内室（１６）内の圧力を高めるために上記容器を 通って上記内室に入ることが可能な外部環境の少なくとの１つの構成要素と反応 性のポンプ手段を有していることを特徴とする請求項１に記載の薬剤供給装置。 ３．上記ポンプ手段は、流体を上記第１容器（１２）を通して浸透的に圧送して 上記内室（１６）内の圧力を高めるための浸透手段を有していることを特徴とす る請求項２に記載の薬剤供給装置。 ４．上記浸透手段は、上記内室（１６）内に配置され、外部環境の流体に配置さ れると、膜（３０）を横切って浸透圧勾配を生じるための浸透剤（３２）を更に 有していることを特徴とする請求項３に記載の薬剤供給装置。 ５．上記浸透剤（３２）はラクトース、ソルビトールおよびマンニトールを含む 群から選択されることを特徴とする請求項４に記載の薬剤供給装置。 ６．上記内室（１６）は上記浸透手段を定める医薬を収容していることを特徴と する請求項４に記載の薬剤供給装置。 ７．装置を所定時点で摂取し、上記浸透手段は上記室内の浸透圧上昇率と、上記 プラグ手段を上記通路から放出する時期とを制御するためのポンプ制御手段を有 していることを特徴とする請求項３に記載の薬剤供給装置。 ８．上記容器は、浸透圧勾配の結果、流体を通過させて上記内室（１６）に入れ るための膜手段を有しており、該膜手段は上記浸透手段の一部を構成することを 特徴とする請求項７に記載の薬剤供給装置。 ９．上記膜は、セルースアセテート、セルースアセテートブチレートセルースア セテートとセルースアセテートブチレートとの組合わせ、およびエチルセルース を含む群から選択されることを特徴とする請求項８に記載の薬剤供給装置。 10．上記ポンプ制御手段は所定厚さの上記膜手段を有しており、上記膜手段の上 記所定厚さは上記プラグ手段の移動率に反比例的に関連付けされていることを特 徴とする請求項８に記載の薬剤供給装置。 11．上記ポンプ手段は上記内室内に配置された膨張可能な剤を有していることを 特徴とする請求項７に記載の薬剤供給装置。 12．上記膨張可能な剤はアクリル酸ポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロ ースおよびエチルセルロースを含む群から選択されることを特徴とする請求項１ １に記載の薬剤供給装置。 13．上記ポンプ手段は、上記内室内に配置され、上記内室の内圧の上昇を引き起 こすことが可能である反応性剤を有していることを特徴とする請求項８に記載の 薬剤供給装置。 14．上記反応性剤は重炭酸ナトリウムであることを特徴とする請求項１３に記載 の薬剤供給装置。 15．上記容器は、開放端部（２４）と、閉鎖端部（２０）と、これらの両端部間 に延びる壁部（２２）とを有する第１の実質的にカップ状通水性カプセル半体（ １４）を有しており、上記壁部（２２）は上記開放端部（２４）のまわりに上記 通路（２６）を構成しており、上記プラグ手段（２８）は、上記開放端部（２４ ）内に配置され、且つ上記壁部（２２）と摩擦係合しているプラグ部材（２８） を有しており、上記膜手段は上記カプセル半体（１４）およびプラグ部材（２８ ）上に配置された通水性膜（３０）を有していることを特徴とする請求項２に記 載の薬剤供給装置。 16．上記プラグ手段（２８）は蝋材よりなることを特徴とする請求項１５に記載 の薬剤供給装置。 17．上記蝋材は蜜蝋、合成蜜蝋、カルナウバ蝋、部分グリセリドおよびポリエチ レングリコール（PEG）、脂肪酸エステル、グリセリンステアレート、パルミト ステアレート、パラフィンワックスおよび白蝋を含む群から選択されることを 特徴とする請求項１６に記載の薬剤供給装置。 18．上記第１カプセル（１２）の上記閉塞開口部（２４）のまわりに解放可能に 設けられた開放部分（３４）を有し、且つ薬剤を収容するための第２室（３６） を構成する第２の実質的にカップ状カプセル（１４）を備えており、上記第２カ プセル（１４）は、薬剤（１８）の初めの摂取時に所定量の薬剤（１８）を放出 し、第１カプセル（１４）は、それから所定時間の後に第２所定量の薬剤を放出 し、従って、摂取時に薬剤（１８）の初めの放出が起こり、その後、上記ポンプ 制御手段により決まる時点で薬剤の独立放出が起こることを特徴とする請求項１ ５に記載の薬剤供給装置。 19．上記第１および第２室は異なる医薬を収容していることを特徴とする請求項 １８に記載の薬剤供給装置。 20．上記第１および第２室は同じ医薬を収容していることを特徴とする請求項１ ８に記載の薬剤供給装置。 21．上記第１容器（１２）に解放可能に設けられ、且つ薬剤（１８）を収容する ために上記第１容器（１２）により閉鎖された開放端部（３４）を有する第２容 器（１４）を更に備えており、上記第２容器（１４）は、薬剤（１８）をすぐに 放出するように摂取時に第１容器（１２）から解放可能であり、上記第２容器（ １４）はその後の所定時点で薬剤（１８）の他の部分を放出することを特徴とす る請求項１に記載の薬剤供給装置。 22．上記第１容器（１２）は薬剤を収容するための１より多い内室（１６、１６ ’）と、上記通路（２６）に配置され、上記内室（１６、１６’）の各々を閉塞 して分離するためのプラグ手段（２８、２８’）と、上記内室の各々に設けられ た圧力発生手段とを有していることを特徴とする請求項１に記載の薬剤供給装置 。 23．薬剤供給装置（１０）を摂取し、装置（１０）の第１室（３６）から第１の 所定量に薬剤（１８）をすぐに放出し、装置（１０）の第２室（１６）の内圧を 時間にわたって上昇させ、上記摂取工程後の所定時点でプラグ（２８）を押出し 、プラグ（２８）が放出されたら、第２室（１６）から薬剤（１８）を放出する 諸工程を有することを特徴とする薬剤を身体に供給する方法。 24．内室内で浸透圧が上昇する率を制御してプラグ（２８）が室（１６）から放 出される率を制御する工程を更に有することを特徴とする請求項２３に記載の方 法。 25．カップ状カプセル（１２）が上記第１室（１６）を構成しており、カップ状 カプセル（１２）はその開放端部（２４）に配置されたプラグ（２８）と、その 全体に配置された膜（３０）とを有しており、上記制御工程は第１室（１６）内 の圧力の上昇率を減少させ、且つ第１室（１６）からのプラグ（２８）の放出を 遅延するために膜（３０）の厚さを増大するようにしたことを特徴とする請求項 ２４に記載の方法。 26．上記圧力上昇工程は、第１室（１６）と外部環境との間の容器壁部を横切っ て浸透圧を発生させるようにしてあり、それにより発生された上昇圧力により所 定時点で容器（１２）からプラグ（２８）を放出することを特徴とする請求項２ ４に記載の方法。 27．上記制御工程は、第１室（１６）に配置され、浸透圧の上昇率を増減するた めに浸透圧勾配を生じる所定の容量を有する浸透剤の量を変化させるようにした ことを特徴とする請求項２６に記載の方法。 28．上記制御工程は第１室（１６）内に配置された膨張可能な剤の量を変化させ るようにしたことを特徴とする請求項２４に記載の方法。 29．上記制御工程は第１室（１６）内のガス発生剤の量を変化させるようにした ことを特徴とする請求項２４に記載の方法。 30．上記放出工程は放出時に上記装置（１０）の環境に作用する剤を放出し、放 出された薬剤の効能を発揮するようにしたことを特徴とする請求項２３に記載の 方法。 31．剤を放出する上記工程は酸性化剤を放出して上記放出薬剤のすぐまわりの領 域を酸性化して身体の残部に作用することなしに薬剤の吸収を可能にするように したことを特徴とする請求項３０に記載の方法。 32．第１カプセル半体に薬剤および浸透剤を充填し、カプセルは水透過性であり 、カプセル（１２）の開放端部（１２）を閉塞し、水透過性膜（３０）をカプセ ル（１２）およびプラグ（２８）上に配置し、第２カプセル半体（１４）に薬 剤（１８）を充填し、第２カプセル半体（１４）の開放端部（３４）を第１カプ セル半体（１２）の閉塞端部（２４）上に解放可能に取付ける諸工程を有するこ とを特徴とする薬剤供給装置（１０）を製造する方法。 33．上記配置工程は膜の皮膜をカプセルおよびプラグ上にスプレー被覆するよう にしたことを特徴とする請求項３２に記載の方法。