JPH09500653A - テストステロンを供給するための皮膚パッチおよび方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 テストステロン置換療法をこのような療法が必要な女性に提供する方法であって、この女性の皮膚にテストステロン送達パッチを付与する工程を包含し、このパッチが女性に50〜500μg/日のテストステロンを経皮的に送達する、方法。

Description

【発明の詳細な説明】 テストステロンを供給するための皮膚パッチおよび方法技術分野 本発明は、経皮薬剤送達の分野に関する。より特定すれば、テストステロンお よび必要に応じてエストロゲンの女性への経皮送達を提供するための皮膚パッチ および方法に関する。背景技術 エストロゲンは、一般に、閉経期後の症状および骨粗しょう症のホルモン置換 療法において用いられている。しかし、多くの女性は、エストロゲン単独療法の 後、症状を経験し続ける。閉経期後の女性の肉体的および情動の安寧に対するア ンドロゲンの有益な効果が、つい最近認識されてきている。いくつかの臨床研究 が、エストロゲン−アンドロゲンの組み合わせ療法の基礎を確立した。McGill大 学における一連の二重盲実験の制御された研究において、エストロゲン−アンド ロゲン組み合わせ療法の患者は、エストロゲン置換療法(ERT)単独の患者よりも 高い、安寧、エネルギーレベル、および睡眠の質の日々のスコアを有していたこ とが注目された。著者らはまた、性機能に対するエストロゲン−アンドロゲン療 法の有益な効果、および脂質に関して有害な影響のないことを報告した。 エストロゲンは単独でいくらかの女性を助け得るが、アンドロゲン類は失われ た性衝動の回復を助けることにおいて選択されるホルモンである。文献中のいく つかの報告は、性機能に対するアンドロゲン療法の有益な効果を確立している。 このことは、若くて外科的に閉経期後となった女性において特に重要であり、彼 女らは、非経口的にアンドロゲンを、単独またはエストロゲンと組み合わせて用 いて治療された場合、エストロゲン単独または偽薬を用いた場合と比べて、性行 動(要求または喚起)の動機的局面を増加させた。骨粗しょう症の予防に対して、 ERTにアンドロゲンを添加することの正当性もまた、文献において見い出される 。 ERT養生法にアンドロゲンを添加する利益が良く確立されている一方、アンド ロゲン療法、またはエストロゲン−アンドロゲン組み合わせ療法に利用可能な調 剤形態は、所望される多くを残している。特に、これらの物理療法のいずれもが 、一日毎の基準で正常な生理学的範囲内にとどまる血清テストステロンレベルを 生成し得ない。臨床用途に最も利用可能なアンドロゲンは、代表的には、天然(n ative)のテストステロンではない；合成アンドロゲンが通常用いられる(例えば 肝臓毒性があることが知られているメチルテストステロン)。天然のテストステ ロンは、移植可能なペレットとして利用可能である；しかし、このシステムは、 侵入投与を必要とし、そして安定な生理学的ホルモン状態を生成しない。テスト ステロンプロピオネートおよび長く作用するテストステロンエナンテート(testo sterone enanthate)のような注入可能なテストステロンエステルは、ホルモンレ ベルにおいて著しい超生理学的変動をもたらす。現在のアンドロゲン置換生成物 の非および超生理学的性質は、これらの使用により頻繁に見られる過剰のアンド ロゲン効果の徴候および症状によるものである。これらは、男性化の症状、例え ば、多毛症、男性型禿頭症、声の低音化、および陰核巨大症；排卵および月経機 能の障害；座瘡および油肌(oily skin)；ならびに胸圧痛(breast tenderness)、 体液の停滞(fluid retention)、興奮性、および抑うつを包含する。これらの問 題は、最近市場に出ているエストロゲン−アンドロゲン生成物を用いても存在す る。エストロゲンを用いるまたは用いない、テストステロンおよびその代謝産物 の生理学的レベルを提供する物理療法は、アンドロゲン置換生成物の存在に対し て重要な治療的利益を有する。 多くの論文および特許が、テストステロンの経皮投与について示唆または報告 している。一般に、これらの刊行物は、男性性機能不全、貧血、および男性骨粗 しょう症のような状態を治療するために、テストステロン療法を男性に提供する ことに焦点を当てていた。この文献のほとんどは、いくつかの形態の透過促進剤 を用いない場合ではテストステロンが実際に役に立つフラックス(flux)で非陰嚢 皮膚を通過しないと結論している。最も最近の米国特許第5,152,997号には、実 用的フラックスレベルを提供する条件（皮膚パッチにおいてテストステロンのほ ぼ飽和濃度；皮膚浸透促進剤の同時投与）下で非陰嚢皮膚を通してテストステロ ンを男性に経皮投与することが記載されている。この文献は、テストステロンま たは組合せたテストステロン／エストロゲン置換療法を経皮的に女性に提供する ことの主題については、実質的に記載していない。発明の詳細な説明 本発明の１つの局面は、テストステロン置換療法をこのような療法が必要な女 性に提供する方法である。この方法は、健康な若い成人女性におけるテストステ ロンの内因性血液レベルに実質的に一致するテストステロンの血液レベルを上記 女性に提供する量で、テストステロンを該女性に経皮的に投与する工程を包含す る。 本発明の他の局面は、テストステロン置換療法をこのような療法が必要な女性 に経皮的に提供するための皮膚パッチである。この皮膚パッチは、以下の積層化 複合体を含む： (ａ)バッキング層；および (ｂ)ポリマー性キャリアー中にテストステロンの溶液を含有するマトリックス 層であって、上記療法を提供するために充分な一日毎の用量のテストステロンを 供給するマトリックス層。 本発明のさらに他の局面は、テストステロンとエストロゲンとを組み合わせた 置換療法をこのような療法が必要な女性に提供する方法である。この方法は、テ ストステロンとエストロゲンとを、健康な若い成人女性におけるテストステロン およびエストロゲンの内因性血液レベルに実質的に一致するテストステロンおよ びエストロゲンの血液レベルを上記女性に提供するそれぞれの量で、該女性に経 皮的に同時投与する。 本発明のまた別の局面は、テストステロンおよびエストロゲン置換療法をこの ような療法が必要な女性に経皮的に提供するための皮膚パッチである。この皮膚 は、以下を含む： (ａ)バッキング層； (ｂ)上記女性の皮膚と拡散的連絡があるように適合されそして該女性の皮膚を 通して治療的に効果量のテストステロンおよびエストロゲンを伝達するように適 合される、テストステロン-および-エストロゲンを含有する層。図面の簡単な説明 図面は、以下の実施例２に記載されるデータのグラフである。発明を実施する態様 本明細書において使用される用語「エストロゲン」は、17β-エストラジオー ル；そのエステル、例えば、エストラジオール-3,17-ジアセテート、エストラジ オール-3-アセテート、エストラジオール-17-アセテート、エストラジオール-3, 17-ジバレレート(estradiol-3,17-divalerate)、エストラジオール-3-バレレー ト、エストラジオール-17-バレレート、および対応するピバレート、プロピオネ ート、シピオネート(cypionate)、ベンゾエートなどのエステル；エチニル(ethi ny)エストラジオール、エストロン、および他のエストロゲン様ステロイド、な らびに経皮投与に適切であるそれら誘導体を意図する。同様に、用語「テストス テロン」は、テストステロンならびに薬学的に許容可能なその誘導体、例えば、 テストステロンのエナンテート(enanthate)、プロピオネート、およびシピオネ ートエステルを意図する。 本明細書において使用される用語「テストステロン置換療法(testosterone re placement therapy)」は、健康な若い成人女性によって正常に生産されるテスト ステロンの全部または一部を女性に経皮的に投与することを意図する。この点に ついては、健康な成人女性では、約50％のテストステロンが、卵巣および副腎の それぞれで生産される。従って、ほとんどの場合、この療法は、両方の卵巣摘出 を受けた女性、アンドロゲン生産が減少した開経後の女性、および副腎アンドロ ゲン生産が減少した女性（例えば、アジソン病）に提供される。この後者のグル ープはまた、副腎アンドロゲン生産を副次的に抑制し得る、高用量のコルチコス テロイド療法を受ける女性を包含する。 本明細書において使用される用語「フラックス」は、MerrittおよびCooper（J Controlled Release(1984)１：161）の方法により測定されるような、ホルモン が皮膚を横切って移動する速度を意図する。 本明細書において使用される用語「内因性血清レベル(endogenous serum Ieve l)」は、場合により健康な若い成人女性に正常に見られるテストステロンまたは エストラジオールの血清レベルを意図する。テストステロンの場合には、この値 は、約15〜80ng/mLであり；一方、エストラジオールについては、約25〜200pg/m Lである。テストステロンまたはエストラジオールの誘導体の場合には、場合に より天然ホルモンと等しいアンドロゲン活性またはエストロゲン活性を提供する 量を意図する。用語「実質的に一致する」は、テストステロンおよびエストラジ オールの両方の場合において容認される標準偏差が≧100％であることを意図す る。 用語「拡散的連絡(diffusional communication)」は、本発明のパッチを女性 の皮膚／粘膜の上に置く場合に、テストステロンおよび必要に応じてエストロゲ ンがパッチのホルモン含有成分から装着者の皮膚／粘膜に移動し得る、直接的ま たは間接的な拡散経路が存在することを意図する。 置換療法を女性に提供するに通常必要とされるテストステロンの一日毎の用量 は、50〜500μg/日、より通常には100〜300μg/日の範囲である。同様に、17β- エストラジオールの一日毎の用量は、通常、25〜200μg/日、より通常には50〜1 00μg/日の範囲である。従って、５〜30cm²の拡散領域範囲のパッチについては 、テストステロンのフラックスは、1.7〜100μg/cm²/日、より通常には3.3〜60 μg/cm²/日の範囲である。一方、エストラジオールのフラックスは、通常、0.8 〜40μg/cm²/日、より通常には1.7〜20μg/cm²/日である。 上記のような一日毎の用量のテストステロンおよび必要に応じてエストラジオ ールを提供するために用いられるパッチは、マトリックスタイプまたはコンテナ タイプであり得る。マトリックスタイプのパッチでは、単数または複数のホルモ ンは、他の添加剤（例えば、浸透促進剤、可塑剤、粘度減少剤など）と共に固体 または半固体ポリマーキャリアーに均一にブレンドされる。コンテナタイプのデ バイスでは、ホルモンは、典型的に、液体または半固体ビヒクルに溶解または懸 濁され、そしてバッキングと、その下にあってホルモン透過性の膜との間の袋(p ouch)または空間内に閉じ込められる。マトリックスおよびコンテナタイプのパ ッチの両方の一般的構造および製造は、当該分野で周知である。 本発明のテストステロンまたはテストステロン／エストロゲンを投与するため の好適なパッチは、テストステロン／エストロゲンについて非透過性であり、そ してパッチ表面または上面を規定する閉塞性バッキングならびにホルモン、ポリ マー性キャリアー、および１つまたはそれ以上の皮膚浸透促進剤の均一ブレンド からなる固体または半固体マトリックス層を含むマトリックスタイプのパッチで ある。 ポリマー性キャリアーの特定の化学物質は重要ではない。むしろ、キャリアー 中のホルモンの拡散係数およびキャリアー中のホルモンの溶解度が重要である。 このことに関して、キャリアー中のホルモンの拡散係数は、通常、10^-4cm²/秒と 10^-12cm²/秒との間、より通常には10^-5cm²/秒と10^-8cm²/秒との間である。同様 に、キャリアー内のホルモンの溶解度は、通常、１〜200mg/cm³、より通常には1 0〜100mg/cm³の範囲である。キャリアー中のテストステロンおよび必要に応じて エストロゲンの量は、意図される装着時間にわたって、必要とされる一日毎の用 量のホルモンを提供するに充分である。ホルモンは、好ましくは、結晶化を回避 するために、ホルモンの飽和濃度未満でキャリアーに存在する。パッチは、典型 的に、１〜14日間、より通常には１〜７日間装着されるように計画されている。 従って、キャリアー中のテストステロンの量は、通常、0.1〜30mgの間、より通 常には１〜10mgの間であり、そして存在する場合、エストロゲンの量は、通常、 0.1mgと10mgとの間、より通常には0.5mgと５mgとの間である。マトリックス層の 厚さは、通常、0.01〜１mm、より通常には0.025〜0.25mmである。皮膚と拡散的 接触をしているパッチの面積は、通常、１cm²と150cm²との間、より通常には５c m²と40cm²との間である。ポリマー性キャリアーは、接着性または非接着性であ り得る。それが感圧性接着剤である場合、マトリックス層の底面は、パッチを皮 膚に貼り付けるために用いられ得る。感圧性接着剤でない場合は、下層の接着層 、周端接着層、接着性オーバーレイ、またはストラップのような他の手段が、パ ッチを皮膚に貼るために用いられ得る。 キャリアーとして用いられ得る特定のポリマーの例には、ポリアクリレート、 ポリメタクリレート、天然および合成ゴム、シリコーンゴムおよびエラストマー 、ポリオレフィン、ビニルコポリマー、ウレタン、ナイロン、ポリエステル、ポ リエーテルなどがあるが、これらに限定されない。 マトリックスに含まれる単数または複数の皮膚浸透促進剤は、ホルモンの皮膚 フラックスのレベルを高める。用いられ得る皮膚浸透促進剤の例には、米国特許 第5,122,383号および同第5,152,997号に記載および参照されているものがあるが 、これらに限定されない。皮膚浸透促進剤に関するこれらの開示は、参考として 援用している。促進剤は、通常、マトリックスの１〜20重量％、より通常にはマ トリックスの５〜15重量％を構成する。 本発明のパッチは、経皮的薬剤送達デバイスの分野において用いられる従来技 術により製造され得る。例えば、ホルモン、キャリアー、および促進剤は、所望 の比率で混合されて、均一な混合物およびキャストを形成し得るか、あるいはそ うでなければ、リリースライナー層(release liner Iayer)への積層によって、 バッキング層に付与され得る。 以下の実施例により本発明がさらに説明される。これらの実施例は、いかなる 様にも本発明を限定することを意図しない。別に示さない限り百分率および比率 は重量基準である。 実施例 実施例１ テストステロン(TS)をUpjohn Companyから入手した。ソルビタンモノオレエー ト(sorbitan monooleate)(Arlacel 80)をICI Americasから入手した。ポリアク リレート接着剤(Durotak 80-1196)をNo.tional Starch and Chemical Companyか ら入手した。リリースライナー(release liner)(ポリエステル、S242M)をReleas e Technologies，Inc.から、そしてポリエチレンバッキングフィルム(Cotran 97 20)を3M Corporationから入手した。 接着剤の固型含有量を、少量の接着剤溶液を予め計量したアルミニウムの皿に 載せて計量することにより測定した。溶媒を70℃に保持した対流式オーブン内で 一晩乾燥することにより蒸発させ、そして固型接着剤含有量％を乾燥接着剤の重 量を基に測定した。 既知量の接着剤溶液をガラス瓶に入れて計量した。接着剤溶液の重量および固 型接着剤の含有量％から溶液中の接着剤の量を計算した。適切な量のテストステ ロンおよびソルビタンモノオレエートを接着剤溶液に添加し、乾燥フィルム組成 物を生成した。この組成物中の接着剤、テストステロン、ソルビタンモノオレエ ートの重量比は83:2:15であった。次いで、このガラス瓶にきつく蓋をしてパラ フィルムでシールし、そして全ての内容物が完全に溶解して溶液が視覚的に透明 になるまで一晩回転させた。 次いで、約8mlの接着剤／テストステロン／ソルビタンモノオレエート混合物 をリリースライナー上に分散させ、そして250ミクロンのギャップのキャスティ ングナイフでキャストした。このキャストを対流式オーブン中で15分、70℃で乾 燥させ約60ミクロンの厚さの乾燥フィルムを生成した。次いで、バッキングフィ ルムを、ゴムローラーを用いてこの接着剤フィルム上に積層した。このマトリッ クス積層体を用いてインビトロ皮膚フラックス研究を行った。 同様の積層体を、別のエンハンサー（グリセリルモノオレエート(glycery lmo nooleate)、メチルラウレート(methyl laurate)、アスコルビルステアレート(as corbyl stearate)、およびアスコルビルパルミテート(ascorbyl palmitate)）お よび異なる量のエンハンサー（５〜15重量％）、ならびに15％エンハンサー導入 量での異なるTS導入量を用いて作製した。 インビトロ皮膚フラックス研究を、MerrittおよびCooper（前出）の一般的な 方法により、改変したFranzの拡散セル(diffusion cell)を用いて行った。熱で 分離したヒトの表皮膜を方形小片に切断した。マトリックスも同様の方形小片に 切断した。リリースライナーを剥がして廃棄した後、マトリックスを表皮膜の角 質層表面に積層した。次いで、皮膚−マトリックスサンドイッチを拡散セルに導 入するために小片に切断した。皮膚マトリックスサンドイッチの各片を拡散セル のドナー区画とレシーバー区画との間に導入した。表皮側はレシーバー区画に面 しており、その場所に固定した。次いで、レシーバー区画を0.02％のアジ化ナト リウム溶液で満たした。この媒体中のテストステロンの溶解度は、実験の間シン クの状態を確実にするために適切である。次いで、皮膚の表面温度を32±1℃に 維持するためにセルを較正された循環水浴中に置いた。 所定の間隔でレシーバー区画の全内容物をTS定量のために回収し、そしてこの レシーバー区画を、皮膚／溶液界面に気泡が入らないように注意しながら、新鮮 なレセプター媒体で再度満たした。任意の時間ｔにおける単位面積当たりのTSの 累積浸透量（Ｑ_t、μg/cm²）は、以下のように決定した： ここで、Ｃ_nは対応する採取時間におけるレシーバーサンプル中の薬剤の濃度(μ g/ml)であり、Ｖはレシーバーチャンバー(〜6.3cm³)中の流体の体積であり、そ してＡはセルの拡散面積(0.64cm²)である。Ｑ_t対ｔプロットに最も適合する直線 の傾きは定常状態のフラックス(Ｊ_ss、μg/cm²/h)を示す；時間軸上のこの直線 の切片は誘導時間(ｔ_l、ｈ)を示す。 逆相HPLCを用いて、インビトロ由来のサンプル中のTS濃度を測定した。HPLCの 方法を以下にまとめる 移動相： 47/53％(v/v)アセトニトリル／H₂O 流速： 1.0 Ml/分 カラム： Partisphere C18、10cm(Whatman) 注入容量： 50μL 波長： 245nm 保持時間： 4.5〜4.8分 分析時間： ６分 これらの研究から週に２回（すなわち−３−４日おきに）装着するテストステ ロンパッチのプロトタイプを設計した。プロトタイプのパッチのマトリックス処 方物はDurotak 80-1196(83%)／TS(2%)／Arlace1 80(15%)である。マトリックス のコーティング重量は91±9.1mg；大きさは15cm²、そして毎日の用量は約150μg /日である。実施例２ エストラジオール(ES)をDiosynth,Inc.より入手した。他の材料は実施例１に 記載したように入手した。 実施例１の研究を基にしてTSとESを同時に投与する２つのパッチを作製した。 一方は、TS:ESフラックスが4:1であり、他方は3:1のフラックス比を有するよう に設計した。4:1パッチのマトリックス組成物は、Durotak80-1196(80.5%)／Al1a cel 80(15%)／ES(1.5%)／TS(3%)であった。3:1パッチのマトリックス組成物は、 Durotak 80-1196(81.5%)／Arlace 180(15%)／ES(1.5%)／TS(2%)であった。他の パッチ成分は実施例１と同じであった。 フラックス研究をこれらのパッチについて実施例１のように行った。図は、こ れらの研究のデータのプロットである。特に、この図は、８個の皮膚サンプルの それぞれに対するTS:ESフラックス比を示している。これらの研究を基にして、 〜150μg/日TSおよび50μg/日ESを送達することを目標とする、3:1比の10〜20cm² のパッチを開発した。実施例３ 実施例１（TMTDSと称する）および実施例２（ETMTDSと称する）（どちらのプ ロトタイプも表面積は15cm²であった）に記載したパッチの臨床研究を行った。 この研究は、このパッチを96時間装着した閉経後の女性のテストステロンおよび エストラジオールの血清中の濃度を評価するために設計された。研究の詳細は以 下の通りである： ａ）被検体集団 年齢範囲36歳〜61歳の12人の健康な女性が参加した。全員が左右の卵巣摘出お よび子宮摘出を受けていた。 ｂ）処置スケジュール 各被験者は２回の処置期間を含む釣り合いのとれたランダムな交差順序(balan ced randomized crossover sequence)で処置を受けた。各処置期間では１パッチ を96時間装着させた。２週間のウォッシュアウト期間により各期間の開始を隔て た。パッチはウエストラインの下の臀部の上部外側四半部の両側に交互に装着さ れた。 ｃ）血液サンプル サンプルを各処置期間の各パッチ適用の前、間および後に入手した。適用前の サンプルを内在性ホルモン生成に関する概日性の変動のパターンを決定するため に用いた。それらを-24、-22、-20、-18、-16、-12および-1時間に得た。パッチ 装着中はサンプルを２、４、６、８、12、24、36、48、60、72、84、および96時 間に得た。投与後のサンプルは、98、100、108、および120時間に得た。サンプ ルをテストステロン(T)、エストラジオール(E2)、ジヒドロテストステロン(DHT) 、ジヒドロエピアンドロステンジオン(DHEA)、およびエストロン(E1)含量につい て分析した。 ｄ）血清中のホルモンレベル １．TMTDS テストステロンの血清濃度は、系の適用後定常的に増加し、そして８〜12時間 以内に安定期に達した。たとえ平均(SD)、すなわちＴについて補正されていない C_maxが35. 5ng/dl（範囲；16-53 ng/dl）であっても、血清濃度は、24時間と96 時間との間の投与間隔にわたって有意に異ならなかった。エストラジオールおよ びエストロンの平均(SD)C_maxはそれぞれ7.5 pg/mlおよび27.0 pg/mlであった。 これらの値は平均のベースライン値（エストラジオールは3.0、そしてエストロ ンは19.2）とはわずかに異なり、そして外因性テストステロンの最終代謝産物を 反映し得るがおそらく有意な量ではない。DHTは、テストステロンの主要な代謝 産物であり、装着期間の間にゆっくり増加し、そして7.8 ng/dlの平均(SD)C_max( 範囲：4-11 ng/dl)に到達した。投与間隔の間のDHT濃度は、Ｔ濃度と同様にかな り狭い安定期で残存した。TMTDSを装着している期間の間に、DHEA濃度は134-109 1 ng/dlの範囲であった。DHEA濃度に関連する概日性のパターンは、TMTDSからの テストステロンの外因性送達によって乱されなかった。TMTDS装着期間中に測定 された各ホルモンの平均(SD)濃度を下記の表１に作表した。 2.ETMTDS テストステロンおよびエストラジオールの血清濃度は、適用直後に上昇しそし て12-24時間以内に安定期に達した。Tの補正されていない血清濃度の平均(SD)ピ ークは、33.7 ng/dl（範囲：11-64 ng/dl）であったのに対し、エストラジオー ルのC_maxは42.9 pg/ml（範囲：21-70 ng/ml）であった。TおよびE2の主要な代謝 産物は、DHTおよびエストロンであり、それぞれ7.3 ng/dlおよび36.8 pg/mlの平 均C_maxを有していた。T、E2、DHT、およびE1の濃度は、全て24-96時間にかけて 狭い範囲に維持された。TMTDSパッチの場合のように、DHEA血清濃度をそれらの 特徴的な概日性パターン（範囲：259-771）に維持され、外因性の性ホルモンの 送達によって影響を受けないようである。ETMTDS装着期間の間に測定された各ホ ルモンの平均(SD)濃度を下記の表２に示す。 e．結論 TMTDSおよびETMTDSは、閉経後卵巣摘出された女性のこの集団によってよく許 容された。研究の間に報告された皮膚または全身の有意な不都合な影響はなかっ た。テストステロンおよびエストラジオールのどちらもこれらの処方物からよく 吸収され、そして得られる両ホルモンの血清濃度は、提案された投与間隔にわた って持続性の様式でインビトロの評価から予想されるレベルに近づく。 TMTDSは、主なアンドロゲン代謝産物であるDHTの過剰な生産をすることなく、 循環するテストステロン濃度を、ETMTDSが行ったように25-30 ng/dlの範囲に高 めた。 ETMTDSからのエストラジオールの送達は、25-30 pg/mlの範囲の循環するエス トラジオールの平均増分の増加を提供した。 上記の本発明の実施態様の改変は医薬分野の当業者には自明であり、ホルモン 置換治療、経皮薬剤送達、および関連技術は以下の請求の範囲内であることを意 図する。

【手続補正書】 【提出日】１９９６年７月８日 【補正内容】 明細書５頁３行目の「ng/mL」を「ng/dl」に補正します。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 メイザー，ノーマン アラン アメリカ合衆国 ユタ 84124，ソルト レイク シティ，エス．ピン オーク ス トリート 4336 (72)発明者 ベンカタシュワラン，シュリニバサン アメリカ合衆国 ユタ 84108，ソルト レイク シティ，エマーソン アベニュー 2411

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．テストステロン置換療法を該療法が必要な女性に提供する方法であって、 健康な若い成人女性におけるテストステロンの内因性血液レベルに実質的に一致 するテストステロンの血液レベルを該女性に提供する量で、テストステロンを該 女性に経皮的に投与する工程を包含する、方法。 ２．前記量が50〜500μg/日の範囲である、請求項１に記載の方法。 ３．テストステロン置換療法を該療法が必要な女性に経皮的に提供するための 皮膚パッチであって、以下の積層化化合物を含む、皮膚パッチ： (ａ)バッキング層；および (ｂ)ポリマー性キャリアー中にテストステロンの溶液を含有するマトリックス 層であって、該マトリックス層が該療法を提供するために充分な一日毎の用量の テストステロンを供給する、マトリックス層。 ４．前記ポリマー性キャリアーが感圧性接着剤であり、そして前記パッチが50 〜500μgテストステロン/日を供給する、請求項３に記載の皮膚パッチ。 ５．テストステロンとエストロゲンとを組み合わせた置換療法を該療法が必要 な女性に提供する方法であって、テストステロンとエストロゲンとを、健康な若 い成人女性におけるテストステロンおよびエストロゲンの内因性血液レベルに実 質的に一致するテストステロンおよびエストロゲンの血液レベルを該女性に提供 するそれぞれの量で、該女性に経皮的に同時投与する、方法。 ６．前記テストステロンの量が50〜500μg/日であり、そして前記エストロゲ ンが17β-エストラジオールであり、そして前記エストロゲンの量が25〜200μg/ 日である、請求項５に記載の方法。 ７．テストステロンおよびエストロゲン置換療法を該療法が必要な女性に経皮 的に提供するための皮膚パッチであって、以下を含む、皮膚パッチ： (ａ)バッキング層； (ｂ)テストステロン-および-エストロゲンを含有する層であって、該女性の皮 膚と拡散的連絡があるように適合されそして該女性の皮膚を通して治療的に効果 量のテストステロンおよびエストロゲンを伝達するように適合される、層。 ８．前記テストステロンの量が50〜500μg/日であり、そして前記エストロゲ ンが17β-エストラジオールであり、そして前記エストロゲンの量が25〜200μg/ 日である、請求項７に記載のパッチ。