JPH09500891A - １５，１５−ジアルキル置換されたエストラジオール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 一般式Ｉ： ［式中、Ｒ¹およびＲ²は互いに無関係にそれぞれ水素原子、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状アルカノイル基、３〜１０個の炭素原子を有する分枝鎖状アルカノイル基、３〜６個の炭素環原子を有する脂環式構造を有する３〜１０個の炭素原子を有するアルカノイル基またはベンゾイル基を表し、Ｒ³およびＲ⁴は互いに無関係にそれぞれ１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状アルキル基または３〜１０個の炭素原子を有する分枝鎖状アルキル基を表す］で表される新規の１５，１５−ジアルキル置換されたエストラジオール誘導体、その製造方法および前記方法の開始生成物が記載されている。新規化合物は経口投与後に高い発情促進効果を示し、医薬品の製造に適している。

Description

【発明の詳細な説明】 １５，１５−ジアルキル置換されたエストラジオール誘導体 本発明は、一般式Ｉ： ［式中、 Ｒ¹およびＲ²は互いに無関係にそれぞれ水素原子、１〜１０個の炭素原子を有 する直鎖状アルカノイル基、３〜１０個の炭素原子を有する分枝鎖状アルカノイ ル基、３〜６個の炭素環原子を有する脂環式構造を有する３〜１０個の炭素原子 を有するアルカノイル基またはベンゾイル基を表し、および Ｒ³およびＲ⁴は互いに無関係にそれぞれ１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状 アルキル基または３〜１０個の炭素原子を有する分枝鎖状アルキル基を表す］で 表される新規の１５，１５−ジアルキル置換されたエストラジオール誘導体に関 する。 基Ｒ¹およびＲ²は同じかまたは異なっていてもよい。 基Ｒ¹およびＲ²は有利には水素原子を表す。 アシル基Ｒ¹およびＲ²として１〜１０個の炭素原子を有する有機カルボン酸か らの基が適している。これらの基は脂肪族、脂環式、脂肪族脂環式および芳香族 モノカルボン酸から誘導される。環構造中の炭素原子の数は３〜６で変動するこ とができる。基Ｒ¹およびＲ²として、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピ バリン酸、カプロン酸、ヘプタン酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、デカン酸、３ −シクロペンチルプロピオン酸および安息香酸のアシル基が有利である。 基Ｒ³およびＲ⁴としてメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ ソブチルおよびｔ−ブチル基が有利である。しかしながら、デシル基までの高級 の相当する直鎖状および分枝鎖状アルキル基も適当である。 基Ｒ³およびＲ⁴は同じかまたは異なってもよい。 特に炭素原子１５が有利には２個のメチル基により置換されている。本発明の 特に有利な化合物として、１５，１５−ジメチル−エストラ−１，３，５（１０ ）−トリエン−３，１７β−ジオールを挙げることができる。 本発明による一般式Ｉの化合物はエストロゲンレセプタに対する強い親和性を 示し、特に経口投与後に高い発情促進効果を有する。 高い発情促進効果を有する化合物として、たとえば天然のエストロゲン、エス トラジオールおよびエスト リオール（E.Schroeder,C.Rufer and R.Schmiechen.Pharmazeutische Chemie {P harmaceutical Chemistry}1982,Georg Thieme Verlag,Stuttgart−New York,p56 8以下）が知られている。しかしながらこれらは代謝により不安定であり、経口 投与後に１７−ヒドロキシ基の酸化により相当する低い効果のエストロン誘導体 に異化する。この急激な代謝の不活性化にもとづき、これらは経口使用にほとん ど適さない。 たとえば１７−Ｃ原子にエチニル基を導入する（エチニルエストラジオール、 前記引用文献ｐ574）ことにより、１７−ヒドロキシ基の酸化を阻止することが でき、従って相当する誘導体は経口投与後にその処理において高い発情促進効果 を有する。 近年ステロイド骨格の多様な置換基によってでなく、ステロイド骨格自体の変 性により、高い経口効果を有するエストロゲン化合物を取得することが可能にな ってきた。たとえばエテノまたはエタノ橋を用いたエストラジオールの１４−お よび１７−炭素原子の架橋は１７β−ヒドロキシ基の酸化を阻止する（J.Chem.C ommun.1986,451〜453またはInternational Patent Application PCT/DE 87/0036 1）。 １４α，１５α−メチレン基を有するエストラジオール誘導体は経口投与後に 高い発情促進効果を有する化合物を表す（米国特許第４２３１９４６号明細書） 。 経口投与後、本発明による一般式Ｉの化合物の発情促進作用は標準的な１７α −エチニルエストラジオールの作用に匹敵する。本発明による化合物において、 Ｃ−１５位に２個のアルキル基を導入することによりステロイド−１７β−デヒ ドロゲナーゼの攻撃が阻止され、従って１７−Ｃ原子に水素原子が存在するにも かかわらず１７−ヒドロキシ基の代謝による酸化が阻止される。 図面の簡単な説明 本発明の多くのほかの目的、特徴および存在する利点は付属の図面と組み合わ せて考えるとより十分に理解することができる。 図１は１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼに対するエストラジオ ールおよび１５，１５−ジメチル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン− ３，１７β−ジオールの安定性を示すグラフである。 詳細な説明 エストラジオール（Ａ）自体および本発明による化合物、すなわち１５，１５ −ジメチル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール （Ｂ）のヒト胎盤からの１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼに対す る安定性を決定するために、試験物質をＮＡＤＰ（ニコチンアミド−アデニン− ジヌクレオチドホスフェート，０．５ミリモル）の存在下で胎盤ミクロソームと ともに保温培養する。 ステロイド（開始基質および生成物）を抽出し、ＨＰＬＣにより分離する。評 価のために相当する反応生成物（すなわち仮定された１７−ケト化合物）および 開始物質の電子的に集積されたピーク帯域から商を形成し、培養時間にプロット する（図１）。１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼによりエストラ ジオール（Ａ）がかなりの程度でエストロンに転化するのに対して、本発明によ る化合物、１５，１５−ジメチル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン− ３，１７β−ジオール（Ｂ）は１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ に対して中程度にすぎない基質を表す。 これにより新規物質の経口効果を説明することができる。 本発明による化合物の発情促進効果はエストロゲンレセプタ結合試験の結果に より示すことができる。この周知の生体内試験において、ラット子宮からの組織 を用意し、参考物質として放射化分析により標識化された³Ｈ−エストラジオー ルを使用する。それにより本発明による化合物、１５，１５−ジメチル−エスト ラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオールは競合計数Ｋ１．５ を有する。 本発明は一般式Ｉの化合物の医薬品を製造するための使用に関する。 本発明による化合物は、最もよく使用されるエスト ロゲンであるエチニルエストラジオールと同じ方法で製剤化して使用することが できる。これを技術水準の方法によりガレン製剤に常用の助剤、賦形剤および／ または香料とともに常用の医薬品の形に加工する。経口投与のためには、特に錠 剤、被覆した錠剤、カプセル、丸薬、懸濁液または溶液が適当である。非経口投 与のためには、特にオイル溶液、たとえばゴマ油またはヒマシ油溶液が適当であ り、これは場合により更に希釈剤、たとえばベンジルベンゾエートまたはベンジ ルアルコールを含有することができる。 医薬組成物中の活性成分濃度は投与の形式および適用分野の関数である。従っ て、たとえばエストロゲン欠乏症状を治療するためのカプセルまたは錠剤は活性 成分約０．００１〜０．０５ｍｇを含有することができ、筋肉内注入のためのオ イル溶液は１ｍｌ当たり活性成分約０．０１〜０．１ｍｇを含有することができ 、膣用軟膏は軟膏１００ｍｌ当たり約０．１〜１０ｍｇを含有することができる 。女性の避妊のために、本発明によるエストロゲンは、ホルモンによる避妊に典 型的に使用されるまたは前記製造に使用する目的のゲスターゲン、たとえばプロ ゲステロン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ゲストノロンカプロエート 、クロロマジノンアセテート、リネストレノール、ヒドロキシプロゲステロンカ プロエート、ノレチンドロンおよびそのエステル（たとえばアセテート）、ノル ゲス トレル、レボノルゲストレル、シプロテロンアセテート、デソゲストレル、ノル ゲスチメート、ジヒドロスピロレノンおよびゲストデンと組み合わせて使用する ことができる。錠剤または被覆した錠剤を毎日摂取するための錠剤または被覆し た錠剤は本発明によるエストロゲン約０．００３〜０．０５ｍｇを含有し、有利 にはゲスターゲン約０．０５〜０．５ｍｇを含有する。 本発明による化合物は女性のエストロゲン欠乏症、たとえば無月経、月経困難 、不妊、子宮内膜炎、膣炎および月経閉止症（ホルモン置換治療法）の場合にお よび骨多孔症の予防に使用することができる。更に前記化合物はホルモンによる 避妊薬の発情促進成分（単相および多相および多工程の製造）として使用するこ とができる。更にこれらはほかの活性成分と関連してホルモンを担持する子宮内 ペッサリー、移植可能な活性成分賦形剤および経皮的投与系に使用するために適 している。本発明の一般式Ｉの化合物の前記経皮的系での可能な使用領域は女性 の産児調節およびホルモン置換処理（ＨＲＴ）である。 １５位の脂肪親和性アルキル基にもとづくエストラジオールおよび１７α−エ チニルエストラジオールに比べて高められた脂肪溶解性は本発明による化合物を 前記デポー製剤への使用に特に適したものにする。 一般式Ｉ： ［式中、 Ｒ¹およびＲ²は互いに無関係にそれぞれ水素原子、１〜１０個の炭素原子を有 する直鎖状アルカノイル基、３〜１０個の炭素原子を有する分枝鎖状アルカノイ ル基、３〜６個の炭素環原子を有する脂環式構造を有する３〜１０個の炭素原子 を有するアルカノイル基を表し、および Ｒ³およびＲ⁴は互いに無関係にそれぞれ１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状 アルキル基または３〜１０個の炭素原子を有する分枝鎖状アルキル基を表す］で 表される新規化合物は、一般式ＩＩ： ［式中、Ｒ¹′は１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状アルキル基または３〜１ ０個の炭素原子を有する分枝鎖状アルキル基を表し、および Ｒ³およびＲ⁴は式Ｉに記載のものを表す］の化合物の３−アルキルエーテルを 標準的な方法で脱離する方 法により製造する。場合により３−ヒドロキシ基をエステル化し、その後引き続 き１７−ヒドロキシ基を場合によりエステル化する。選択的に３−および１７− ヒドロキシ基を場合により同時にエステル化し、場合により生じた３，１７−ジ アシルオキシ基を選択的にけん化し、３−ヒドロキシ−１７−アシルオキシ化合 物を形成する。 １０個までの炭素原子を有するＲ¹′のアルキル基は、たとえばメチル、エチ ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはｔ−ブチルまたは前記 基のほかの高級相当物である。メチル基が有利である。 ３−アルキルエーテルの脱離はステロイドエーテル脱離で一般的な方法により 実施する。従って３−アルキルエーテル脱離を沸騰加熱中で、たとえば不活性溶 剤中でルイス酸を用いて実施することができる。ルイス酸として、たとえば三フ ッ化ホウ素エーテラートまたは水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＨ） が適している。溶剤として特にベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオ キサンが適している。 フェノールおよび第三ヒドロキシ基の引き続く場合によるエステル化のために ステロイド化学でエステル化に使用される周知の方法を用いることができる。 エステル化は、たとえば相当するカルボン酸ハロゲン化物（塩化物または臭化 物）またはカルボン酸無水 物（炭素数は最終的に所望のＲ¹′および／またはＲ²に依存する）と塩基、たと えば４−ジメチルアミノピリジンの存在下で有利には約２０〜８０℃の温度で反 応させることにより実施する。ピリジンおよび４−ジメチルアミノピリジンを第 三アミンとして一緒に使用する場合は、エステル化を低級カルボン酸基を用いて 有利にはほぼ室温でおよび高級カルボン酸を用いて有利には約４０〜８０℃で実 施することができる。例として、室温またはいくらか高めた温度で強酸、たとえ ばトリフルオロ酢酸、ペルクロル酸またはｐ−トルエンスルホン酸の存在下での 酢酸または無水酢酸との反応を挙げることができる。 ２つの可能な半エステルの合成は以下の部分的エステル化または部分的けん化 により行う。 ａ）３，１７β−ジヒドロキシ化合物から出発して、フェノールヒドロキシ基 の選択的エステル化により３−アシルオキシ−１７β−ヒドロキシ化合物が得ら れる。反応は相当する酸無水物を複素環の窒素芳香族化合物、有利にはピリジン の存在下で反応させることにより達成される。適当な反応温度は、たとえばほぼ 室温から反応混合物の沸騰温度までである。３−ヒドロキシ基の選択的エステル 化は供給されるエステル化試薬の量により制御することができる。 ｂ）３，１７β−ジアシルオキシ化合物から出発して、フェノールアシルオキ シ基の選択的けん化により３ −ヒドロキシ−１７α−アシルオキシ化合物が得られる。合成はメタノール水溶 液中で、アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ土類金属炭酸塩、有利には炭酸カリ ウムまたは炭酸カルシウムと反応させることにより行う。反応温度は、たとえば 室温から反応混合物の沸騰温度までであってもよい。 本発明の化合物の製造は以下のグラフで表され、これにより炭素原子１５の立 体化学の多様性が理解される。 この目的のために、３−メトキシ−１５β−メチル−エストラ−１，３，５（ １０）−トリエン−１７−オンを製造するために記載された方法（R.V.Coombs, 米国特許第３７６６２２４号明細書、Cmem.Abstr.1974,80,27436k）を変形する 。以下の反応式を参照。 銅（Ｉ）触媒（たとえばＣｕＩ，ＣｕＣＮ）下でジアルキルリチウムクプレー トＬｉＣｕＲ³ ₂または相当するハロゲン化アルキルマグネシウム（アルキル＝Ｒ³ ,ハロゲン化物＝Ｂｒ，Ｉ）を３−メトキシ−エストラ−１，３，５（１０）， １５−テトラエン−１７−オン（化合物１）に添加することにより得られたエノ ラートを、その場でトリメチルクロロシランを添加することにより相当するシリ レノールエーテルに転化し、これを場合により更に精製せずに、Tsuji脱水素化 （J.Tsuji et al.Chem.Letters 1133,1984）の範囲で酢酸パラジウムと反応させ 、３−メトキシ−１５−アルキ ル−エストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエン（化合物３，７または１ ０参照）を形成する。銅（Ｉ）触媒（たとえばＣｕＩ，ＣｕＣＮ）下で不飽和ケ トン（化合物３，７または１０参照）にジアルキルリチウムクプレートＬｉＣｕ Ｒ⁴ ₂または相当するハロゲン化アルキルマグネシウム（アルキル＝Ｒ⁴，ハロゲ ン化物＝Ｂｒ，Ｉ）を別に添加することにより、１５，１５−ジアルキル置換さ れた化合物（化合物４，５，８または１１）が得られ、これを標準的方法により Ｃ−１７−カルボニル基を還元することにより１７β−ヒドロキシ化合物（化合 物１２，１３，１４または１５参照）、一般式ＩＩの開始化合物に転化する。 相当するジアルキルリチウムクプレートを使用することにより、基Ｒ³および Ｒ⁴は所望により一般式Ｉの範囲内でおよび化合物１２，１３，１４または１５ の製造の操作に類似の方法により変動することができ、一般式Ｉのすべての化合 物の合成のために必要な一般式ＩＩの開始化合物が利用できる。 前記の議論が式ＩＩの３−メトキシ化合物の製造を記載する限り、出発物質と して化合物１の適当な高級３−アルコキシ相当物を使用することにより式ＩＩの ほかの３−アルコキシ化合物を製造することができる。米国特許第３７７６６２ ２４号明細書参照。 基Ｒ³およびＲ⁴が異なるべき場合は、炭素原子１５の立体化学はアルキル化工 程の連続により制御するこ とができる。Ｃ１５位に添加される２つの基の最初の基Ｒ³はα一位の最終生成 物に位置する。 一般式ＩＩの１７β−ヒドロキシ化合物および合成を通過した１７−ケト化合 物は新規であり、一般式ＩＩａの開始化合物として一緒に扱われ、本発明の対象 に属する。 式中、 Ｒ¹′は１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状アルキル基または３〜１０個の 炭素原子を有する分枝鎖状のアルキル基を表し、 Ｒ³およびＲ⁴は互いに無関係にそれぞれ１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状 アルキル基または３〜１ ０個の炭素原子を有する分枝鎖状アルキル基を表し、 Ｚはα−水素原子およびβ−ヒドロキシ基またはケト−酸素原子を表す。 詳細に説明するまでもなく、当業者は前記の説明を使用することにより、本発 明を最も完全な程度に利用できるとみなされる。従って、以下の有利な実施例は 単に説明するために用いたにすぎず、本発明は実施例に限定されない。 例においてすべての温度は摂氏温度で表し、ほかにことわりのない限り部およ び％はすべて重量に関する。 例 以下の例により本発明を詳細に説明する。 例１ ３−メトキシ−１５β−メチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１ ７−オン（２） 乾燥ジエチルエーテル（１ｍｌ）中のリチウムジメチルクプレート（０．６３ ミリモル）［ヨウ化銅（Ｉ）（１２０ｍｇ，０．６３ミリモル）およびメチルリ チウム（０．７５ｍｌ，１．６Ｍ，１２０ミリモル）から製造した］を−７８℃ に冷却した。トリエチルアミン（０．１ｍｌ，０．８ミリモル）およびクロロト リメチルシラン（０．１ｍｌ，０．７８ミリモル）を添加し、引き続き乾燥テト ラヒドロフラン（４ｍｌ）中のΔ¹⁵−１７−ケトン（１）（８４ｍｇ，０．３０ ミリモル）を添加し た。５分後塩化アンモニウム飽和水溶液および１Ｍ塩酸を添加した。反応混合物 を２０℃で１５分撹拌した。後処理（酢酸エチル）の残留物（７２ｍｇ）をシリ カゲル（６ｇ）上でクロマトグラフィー処理し、酢酸エチル−トルエン（１：４ ）で溶離することにより、３−メトキシ−１５β−メチルエストラ−１，３，５ （１０）−トリエン−１７−オン（２）（６５ｍｇ，９２％）が得られた、融点 １２７〜１２９℃（アセトン−メタノールから） （測定値Ｃ，８０．７，Ｈ，８．６％，Ｍ⁺，２９８，Ｃ₂₀Ｈ₂₆Ｏ₂の計算値、 Ｃ８０．５，Ｈ８．８％，Ｍ２９８） ３−メトキシ−１５−メチルエストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエ ン−１７−オン（３） （ａ）乾燥テトラヒドロフラン（４ｍｌ）中のリチウムジイソプロピルアミド （５．２８ミリモル）の溶液［０℃で乾燥テトラヒドロフラン（４ｍｌ））中の ジイソプロピルアミン（１．５ｍｌ，１０．５８ミリモル） およびブチルリチウム（３．３ｍｌ，１．６Ｍ，５．２８ミリモル）から製造し た］を−７８℃に冷却し、乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の１５β−メチ ル−１７−ケトン（２）（３１５ｍｇ，１．０５ミリモル）を緩慢に滴加した。 −７８℃の撹拌を３０分維持した。クロロトリメチルシラン（１．４ｍｌ，１１ ．０ミリモル）を添加し、混合物を２０℃に加温した。１５分後フラスコを０℃ に再冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液を添加した。後処理（酢酸エチル）の 残留物（３８５ｍｇ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解した。酢酸パラジウ ム（１１）（２３３ｍｇ，１．０４ミリモル）を添加し、混合物を還流温度で１ ５分撹拌した。反応混合物を２０℃に冷却し、濾過し、濃縮して暗い結晶質の生 成物（４８４ｍｇ）が得られた。溶離剤として酢酸エチル−トルエン（１：１９ ）を用いたシリカゲル（２４ｇ）上のクロマトグラフィー処理により３−メトキ シ−１５−メチルエストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエン−１７−オ ン（３）（２６７ｍｇ，８６％、２から）が得られた、融点１５６〜１５８℃（ 酢酸エチル−メタノールから） （測定値Ｃ，８１．３，Ｈ，８．１５％，Ｍ⁺，２９６，Ｃ₂₀Ｈ₂₄Ｏ₂の計算値 、Ｃ８１．０，Ｈ８．２％，Ｍ２９６） （ｂ）乾燥ジエチルエーテル（１ｍｌ）中のリチウムジメチルクプレート（０ ．７９ミリモル）を前記と同様に製造した。反応物を−７８℃に冷却し、トリエ チルアミン（０．１ｍｌ，０．８ミリモル）およびクロロトリメチルシラン（０ ．１ｍｌ，０．７８ミリモル）を添加し、乾燥テトラヒドロフラン（４ｍｌ）中 のΔ¹⁵−１７−ケトン（１）（１０６ｍｇ，０．３７ミリモル）を添加した。５ 分後塩化アンモニウム飽和水溶液を添加した。後処理（酢酸エチル）の残留物は 無色の油状物（１０９ｍｇ）からなっていた。 この生成物を前記の脱ヒドロシリル化と類似の条件下で処理し［アセトニトリ ル５ｍｌ中の酢酸パラジウム（１１）６６ｍｇ］、１５−メチルーΔ¹⁵−１７− ケトン（３）（９３ｍｇ，８５％、１から）が得られた。 ３−メトキシ−１５，１５−ジメチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエ ン−１７−オン（４） 乾燥ジエチルエーテル（２ｍｌ）中のリチウムジメチルクプレート（０．７９ ミリモル）の溶液［０℃でヨウ化銅（Ｉ）（１５０ｍｇ，０．７９ミリモル）か ら一般的に製造した］に−７８℃で三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体（０ ．１ｍｌ，０．８０ミリモル）を添加し、乾燥テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中 の１５−メチル−Δ¹⁵−１７−ケトン（３）（１６３ｍｇ，０．５５ミリモル） を添加した。３０分後塩化アンモニウム飽和水溶液を添加した。標準的後処理（ 酢酸エチル）により結晶質の残留物が生じ、これをシリカゲル（５ｇ）上でクロ マトグラフィー処理し、酢酸エチル−トルエ（１：１９）ンで溶離して１５，１ ５−ジメチルケトン（４）（１４６ｍｇ，７０％）が得られた、融点１４５〜１ ４８℃（酢酸エチル−メタノールから）。 （測定値Ｃ，８０．５，Ｈ，８．８％，Ｍ⁺，３１２，Ｃ₂₁Ｈ₂₈Ｏ₂の計算値、 Ｃ８０．７，Ｈ９．０％，Ｍ ３１２） １５β−エチル−３−メトキシ−１５α−メチルエストラ−１，３，５（１０ ）−トリエン−１７−オン（５） 乾燥ジエチルエーテル（２ｍｌ）中のヨウ化エチルマグネシウム（２．５ミリ モル）の溶液［２０℃でマグネシウム（６０ｍｇ，２．５ミリモル）およびヨウ 化エチル（０．２ｍｌ，２．５ミリモル）から製造した］を０℃に冷却し、ヨウ 化銅（Ｉ）（４７ｍｇ，０．２５ミリモル）を添加し、混合物を５分撹拌した。 乾燥テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の１５−メチル−Δ¹⁵−１７−ケトン（３ ）（１４８ｍｇ，０．５ミリモル）の溶液を添加した。反応混合物を２０℃で１ ５分撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液およびアンモニア水溶液を添加し、 後処理の残留物（酢酸エチル）（１５０ｍｇ，９２％）をジイプロピルエーテル から晶出させ、１５β−エチル−３−メトキシ−１５α−メチルエストラ−１， ３，５（１０）−トリエン−１７−オン（５）（１３５ｍｇ）が得られた、融点 １０４〜１０７℃（ジイソプロピルエーテル−メタノールから）。 （測定値Ｃ，８０．９，Ｈ，９．６％，Ｍ⁺，３２６，Ｃ₂₂Ｈ₃₀Ｏ₂の計算値、 Ｃ８０．９，Ｈ９．３％，Ｍ３２６） １５β−エチル−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１ ７−オン（６） 乾燥ジエチルエーテル（１ｍｌ）中のヨウ化エチルマグネシウム（３．８ミリ モル）の溶液［マグネシウム（９１ｍｇ，３．８ミリモル）およびヨウ化エチル （０．３ｍｌ，３．８ミリモル）］を０℃に冷却した。ヨウ化銅（Ｉ）（７１ｍ ｇ，０．３７ミリモル）を添加した。乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中のエ ノン（１）（２００ｍｇ，０．６８ミリモル）の溶液を緩慢に添加し、撹拌を２ ０℃で１０分維持した。混合物を０℃に冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液を 添加した。後処理の残留物（酢酸エチル）（２０７ｍｇ，９３％）を再結晶させ て１５β−エチル−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１ ７−オン（６）（ １９８ｍｇ）が得られた、融点１２５〜１２９℃（クロロホルム−メタノールか （測定値Ｃ，８０．６，Ｈ，８．９％，Ｍ⁺，３１２，Ｃ₂₁Ｈ₂₈Ｏ₂の計算値、 Ｃ８０．７，Ｈ９．０％，Ｍ３１２） １５−エチル−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエ ン−１７−オン（７） 乾燥テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中のリチウムジイソプロピルアミド（７． ８ミリモル）の溶液［０℃でテトラヒドロフラン（３ｍｌ）中のジイソプロピル アミン（２．２ｍｌ，１５．８ミリモル）およびブチルリチウム（４．９ｍｌ， １．６Ｍ，７．８ミリモル）から製造した］を−７８℃に冷却した。乾燥テトラ ヒドロフラン（１２ｍｌ）中の１５β−エチルケトン（６）（４９５ｍｇ，１． ５８ミリモル）の溶液を緩慢に添加した。３０分後−７８℃でクロロトリメチル シラン（２．５ｍｌ,１９．７ミリモル）を添加し、撹拌を０℃で１５分 維持した。塩化アンモニウム飽和水溶液を添加した。後処理（酢酸エチル）の残 留物（５７７ｍｇ）を乾燥アセトニトリル（２０ｍｌ）に溶解した。酢酸パラジ ウム（ＩＩ）（３４０ｍｇ，１．５１ミリモル）を添加し、溶液を２０分で還流 温度に加熱した。溶液を２０℃に冷却し、濾過し、蒸発した。シリカゲル（２５ ｍｇ）上の残留物（４７０ｍｇ）のクロマトグラフィー処理および酢酸エチル（ １：１９）での溶離により１５−エチル−３−メトキシエストラ−１，３，５（ １０），１５−テトラエン−１７−オン（７）（４１９ｍｇ，６から８５％）が 得られた、融点１０３〜１０６℃（クロロホルム−メタノールから）。 （測定値Ｃ，８１．１，Ｈ，８．５％，Ｍ⁺，３１０，Ｃ₂₁Ｈ₂₆Ｏ₂の計算値、 Ｃ８１．２５，Ｈ８．４％，Ｍ３１０） １５α−エチル−３−メトキシ−１５β−メチルエストラ−１，３，５（１０ ）−トリエン−１７−オン（ ８） 乾燥ジエチルエーテル（２．５ｍｌ）中のヨウ化メチルマグネシウム（２．５ ミリモル）の溶液［２０℃でマグネシウム（６０ｍｇ，２．５ミリモル）および ヨウ化メチル（０．１６ｍｌ，２．５ミリモル）から製造した］を０℃に冷却し た。ヨウ化銅（Ｉ）（４６ｍｇ，０．２４ミリモル）を添加した。５分後０℃で 乾燥テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の１５−エチル−Δ¹⁵−１７−ケトン（７ ）（１５０ｍｇ，０．４８ミリモル）の溶液を添加した。混合物を２０℃で１５ 分撹拌した、塩化アンモニウム飽和水溶液およびアンモニア水溶液を添加し、後 処理（酢酸エチル）の残留物（１５０ｍｇ，９６％）をクロロホルムから晶出さ せ、１５α−エチル−３−メトキシ−１５β−メチルエストラ−１，３，５（１ ０）−トリエン−１７−オン（８）（１２７ｍｇ，８１％）が得られた、融点１ １０〜１１３℃（クロロホルム−メタノールから）。 （測定値Ｃ，８１．２，Ｈ，９．５％，Ｍ⁺，３２６，Ｃ₂₂Ｈ₃₀Ｏ₂の計算値、 Ｃ８０．９，Ｈ９．３％，Ｍ３２６） １５β−イソプロピル−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエ ン−１７−オン（９） ヨウ化銅（Ｉ）−ジメチルスルフィド（１０７ｍｇ，０．４２ミリモル）およ びヘキサメチルホスホン酸トリアミド（１．１ｍｌ，６．３ミリモル）を乾燥ジ エチルエーテル（５ｍｌ）中のイソプロピルマグネシウムブロミド（４．２５ミ リモル）の溶液［０℃でマグネシウム（１０２ｍｇ，４．２５ミリモル）および イソプロピルブロミド（０．４ｍｌ，４．２６ミリモル）から製造した］に添加 した。５分後この温度で乾燥テトラヒドロフラン中のエノン（１）（２００ｍｇ ，０．７１ミリモル）およびクロロトリメチルシラン（０．８ミリモル，６．３ ０ミリモル）の溶液を緩慢に添加した。混合物を０℃で２０分撹拌した。塩化ア ンモニウム飽和水溶液およびアンモニア水溶液を添加した。後処理（酢酸エチル ）の残留物（２０５ｍｇ）をシリカゲル（２０ｇ）上でクロマトグラフィー処理 し、酢酸エチル−トルエン（１：４９）中で溶離して１５β−イソプロピル− ３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（９）（２ ０１ｍｇ，８７％）が得られた、融点１０４〜１０８℃（ジイソプロピルエーテ ルから）。 （測定値Ｃ，８０．５，Ｈ，９．３％，Ｍ⁺，３２６，Ｃ₂₂Ｈ₃₀Ｏ₂の計算値、 Ｃ８０．９，Ｈ９．３％，Ｍ３２６） １５−イソプロピル−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０），１５−テ トラエン−１７−オン（１０） −７８℃で乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の１５β−イソプロピルケ トン（９）（２１０ｍｇ，０．６４ミリモル）の溶液を、リチウムジイソプロピ ルアミド（３．２ミリモル）の溶液［０℃でテトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の ジイソプロピルアミン（０.９ｍｌ，６．３５ミリモル）およびブチルリチウム （１．９ｍｌ，３．０４ミリモル）から製造した］に添加した。３ ０分後この温度でクロロトリメチルシラン（１ｍｌ，７．８８ミリモル）を添加 した。混合物を２０分にわたって０℃に加温した。塩化アンモニウム飽和水溶液 を添加し、後処理（酢酸エチル）の残留物（２４２ｍｇ）を乾燥アセトニトリル （２０ｍｌ）に溶解した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（１４０ｍｇ，０．６２ミリ モル）を添加し、混合物を２０分で還流温度に加熱した。溶液を２０℃に冷却し 、濾過し、蒸発した。残留物（２３０ｍｇ）をシリカゲル（２３ｇ）上でクロマ トグラフィー処理し、酢酸エチル−トルエン（１：１９）で溶離して１５−イソ プロピル−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエン−１ ７−オン（１０）（１７０ｍｇ，８１％、９から）が得られた、融点１１３〜１ １６℃（クロロホルム−メタノールから）。 （測定値Ｃ，８１．６，Ｈ，８．９％，Ｍ⁺，３２４，Ｃ₂₂Ｈ₂₈Ｏ₂の計算値、 Ｃ８１．４，Ｈ８．７％，Ｍ ３２４） １５α−イソプロピル−３−メトキシ−１５β−メチルエストラ−１，３，５ （１０）−トリエン−１７−オン（１１） 乾燥ジエチルエーテル（１．５ｍｌ）中のリチウムジメチルクプレート（０． ６１ミリモル）の溶液［０℃でヨウ化銅（Ｉ）（１１８ｍｇ，０．６１ミリモル ）およびメチルリチウム（０．８ｍｌ，１．６Ｍ，１．２８ミリモル）から製造 した］を−７８℃に冷却した。トリエチルアミン（０．１ｍｌ，０．７２ミリモ ル）およびクロロトリメチルシラン（０．１ｍｌ，０．７９ミリモル）を引き続 き添加した。−７８℃で撹拌を５分維持し、乾燥テトラヒドロフラン（３ｍｌ） 中のイソプロピルエネオン（１０）（１００ｍｇ，０．３１ミリモル）の溶液を 滴加した。反応物を０℃で更に３０分撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液お よび希釈した塩酸を添加した。エノールシリルエーテルの加水分解を完全にする ために、混合物を２０℃で１５分撹拌した。後処理（酢酸エチル）の残留物（９ ７ｍｇ）をシリカゲル（１０ｇ）上でクロマトグラフィー処理し、酢酸エチル− トルエン（１；４９）で溶離して１５α−イソプロピル−３−メトキシ−１５β −メチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（１１）（９２ ｍｇ，８６％）が得られた、融点１１３〜１１５℃（ジイソプロピルエーテルか ら）、 157.6（ｃ−３）、および220.3（ｃ−17） （測定値Ｃ，８１．２，Ｈ，９．６％，Ｍ⁺，３４０，Ｃ₂₃Ｈ₃₂Ｏ₂の計算値、 Ｃ８１．１，Ｈ９．５％，Ｍ３４０） ３−メトキシ−１５，１５−ジメチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエ ン−１７β−オール（１２） 水素化リチウムアルミニウム（３０ｍｇ，０．７９ミリモル）を０℃で乾燥テ トラヒドロフラン（２ｍｌ）中のジメチルケトン（４）（５０ｍｇ，０．１６ミ リモル）の溶液に添加した。混合物を０℃で５分撹拌した。炭酸水素ナトリウム 飽和水溶液を添加し、混合物を濾過した。濾液を後処理（酢酸エチル）して３− メト キシ−１５，１５−ジメチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β −オール（１２）（４３ｍｇ，８５％）が得られた、融点８７〜９１℃（クロロ ホルム−ヘキサンから）、 （測定値Ｃ，８０．０，Ｈ，９．５％，Ｍ⁺，３１４，Ｃ₂₁Ｈ₃₀Ｏ₂の計算値、 Ｃ８０．２，Ｈ９．６％，Ｍ３１４） １５β−エチル−３−メトキシ−１５α−メチルエストラ−１，３，５（１０ ）−トリエン−１７β−オール（１３） 水素化リチウムアルミニウム（５８ｍｇ，０．３１ミリモル）を０℃で乾燥テ トラヒドロフラン（２ｍｌ）中の１５β−エチル−１５α−メチルケトン（５） （１００ｍｇ，０．３１ミリモル）の溶液に添加した。溶液を０℃で５分撹拌し た。塩化アンモニウム飽和水溶液を添加し、混合物を濾過した。濾液を標準的後 処理 して１５β−エチル−３−メトキシ−１５α−メチルエストラ−１，３，５（１ ０）−トリエン−１７β−オール（１３）（９２ｍｇ，９０％）が油状物として 得られた。 １５α−エチル−３−メトキシ−１５β−メチルエストラ−１，３，５（１０ ）−トリエン−１７β−オール（１４） 水素化リチウムアルミニウム（４８ｍｇ，１．２６ミリモル）を０℃で乾燥テ トラヒドロフラン中の１５α−エチル−１５β−メチルケトン（８）（８０ｍｇ ，０．２５ミリモル）の溶液に添加した。低温撹拌を５分維持した。炭酸水素ナ トリウム飽和水溶液を添加し、混合物を濾過した。濾液の標準的後処理（酢酸エ チル）により１５α−エチル−３−メトキシ−１５β−メチルエストラ−１，３ ，５（１０）−トリエン−１７β−オール（１４）（７５ｍｇ，８９％）が得ら れた、融 点１３３〜１３６℃（クロロホルム−メタノールから） （測定値Ｃ，８０．０，Ｈ，９．７％，Ｍ⁺，３２８，Ｃ₂₂Ｈ₃₂Ｏ₂の計算値、 Ｃ８０．４，Ｈ９．８％，Ｍ３２８） １５ａ−イソプロピル−３−メトキシ−１５β−メトキシエストラ−１，３， ５（１０）−トリエン−１７β−オール（１５） 水素化リチウムアルミニウム（３５ｍｇ，０．９２ミリモル）を０℃で乾燥テ トラヒドロフラン（４ｍｌ）中の１５α−イソプロピル−１５β−メチルケトン （１１）（６３ｍｇ，０．１９ミリモル）の溶液に添加した。１０分後この温度 で炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加した。混合物を濾過し、透明な溶液を標 準的後処理（酢酸エチル）して１５α−イソプロピル−３−メトキシ−１５β− メチル−エストラ−１，３，５（ １０）−トリエン−１７β−オール（１５）（６０ｍｇ，９５％）が得られた。 （測定値Ｃ，８０．４，Ｈ，９．９％，Ｍ⁺，３４２，Ｃ₂₃Ｈ₃₄Ｏ₂の計算値、 Ｃ８０．６５，Ｈ１０．０％，Ｍ３４２） 例２〜５ １５，１５−ジアルキル−１７β−アルコール（１２〜１５）の３メチル化 例２ 代表的操作 水素化ジイソプロピルアルミニウム（０．５ｍｌ，１．５Ｍ，０．７５ミリモ ル）を乾燥トルエン（５ｍｌ）中の１５，１５−ジメチル−１７β−アルコール （１２）の溶液に添加した。溶液を２４時間で還流温度に加熱 した。混合物を０℃に冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液を添加し、水相を更 に希釈した塩酸で酸性にした。標準的後処理（酢酸エチル）により１５，１５− ジメチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール（１ ６）（４３ｍｇ，９０％）が得られた、融点１６７〜１７０℃（酢酸エチルから ）。 ［α］_D＋４９°（ｃ１．１エタノール）（測定値Ｃ，７９．６，Ｈ，９．３％ ，Ｍ⁺，３００，Ｃ₂₀Ｈ₂₈Ｏ₂の計算値、Ｃ８０．０，Ｈ９．４％，Ｍ３００） 例３ １５β−エチル−１５α−メチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン− ３，１７β−ジオール（１７） 融点１３２〜１３６℃（酢酸エチルから）。 ［α］_D＋５４°（ｃ１．０エタノール中）（測定値Ｃ，８０．４，Ｈ，９．５ ％，Ｍ⁺，３１４，Ｃ₂₁Ｈ₃₂Ｏ₂の計算値、Ｃ８０．２，Ｈ９．６％，Ｍ３１４） 例４ １５α−エチル−１５β−メチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン− ３，１７β−ジオール（１８）フォームとして得られた。 ［α］_D＋５９°（ｃ１．０エタノール中）（測定値Ｃ，７９．８，Ｈ，９．５ ％，Ｍ⁺，３１４，Ｃ₂₁Ｈ₃₀Ｏ₂の計算値、Ｃ８０．２，Ｈ９．６％，Ｍ ３１４） 例５ １５α−イソ−プロピル−１５β−メチルエストラ−１，３，５（１０）−ト リエン−３，１７β−ジオール（１９） 融点２０１〜２０５℃（酢酸エチルから） ［α］_D＋７１°（ｃ１．０テトラヒドロフラン中）（測定値Ｃ，８０．７，Ｈ ，９．８％，Ｍ⁺，３２８，Ｃ₂₂Ｈ₃₂Ｏ₂の計算値、Ｃ８０．４，Ｈ９．８％，Ｍ ３２８） 前記の例は一般的なまたは特別な反応物および／または前記の例に使用される ものに対する本発明の操作条件を変更することにより同じ結果で繰り返すことが できる 当業者は前記の説明から本発明の必須の特徴を容易に理解でき、本発明の思想 および範囲を離れることなく多くの使用および条件に適合するために多数の変更 および変形が可能である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式Ｉ： ［式中、 Ｒ¹およびＲ²は互いに無関係にそれぞれ水素原子、１〜１０個の炭素原子を有 する直鎖状アルカノイル基、３〜１０個の炭素原子を有する分枝鎖状アルカノイ ル基、３〜６個の炭素環原子を有する脂環式構造を有する３〜３０個の炭素原子 を有するアルカノイル基またはベンゾイル基を表し、 Ｒ³およびＲ⁴は互いに無関係にそれぞれ１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状 アルキル基または３〜１０個の炭素原子を有する分枝鎖状アルキル基を表す］で 表される１５，１５−ジアルキル−ステロイド化合物。 ２．Ｒ¹が水素原子を表す請求の範囲１記載の化合物。 ３．Ｒ²が水素原子を表す請求の範囲１記載の化合物。 ４．Ｒ²が水素原子を表す請求の範囲２記載の化合物。 ５．Ｒ³およびＲ⁴が互いに無関係にそれぞれメチル、エチル、プロピル、イソプ ロピル、ブチル、イソブチルまたはｔ−ブチルを表す請求の範囲１記載の化合物 。 ６．Ｒ³およびＲ⁴が互いに無関係にそれぞれメチル、エチル、プロピル、イソプ ロピル、ブチル、イソブチルまたはｔ−ブチルを表す請求の範囲４記載の化合物 。 ７．Ｒ³およびＲ⁴がそれぞれメチルを表す請求の範囲５記載の化合物。 ８．前記化合物が１５，１５−ジメチル−エストラ−１，３，５（１０）−トリ エン−３，１７β−ジオールである請求の範囲７記載の化合物。 ９．前記化合物が１５β−エチル−１５α−メチルエストラ−１，３，５（１０ ）−トリエン−３，１７β−ジオール、１５α−エチル−１５β−メチルエスト ラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオールまたは１５α−イソ プロピル−１５β−メチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７ β−ジオールである請求の範囲６記載の化合物。 １０．式ＩＩ： ［式中、 Ｒ¹′は１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状アルキル基または３〜１０個の 炭素原子を有する分枝鎖状アルキル基を表し、および Ｒ³およびＲ⁴は互いに無関係にそれぞれ１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状 アルキル基または３〜１０個の炭素原子を有する分枝鎖状アルキル基を表す］の 化合物を、３−アルキルエーテル基を脱離し、場合により３−ヒドロキシ基をエ ステル化し、引き続き１７−ヒドロキシ基を場合によりエステル化するかまたは 場合により３−および１７−ヒドロキシ基を同時にエステル化し、生じる３，１ ７−ジアシルオキシ化合物を場合により選択的にけん化し、３−ヒドロキシ−１ ７−アシルオキシ化合物を形成することを特徴とする、請求の範囲１記載の化合 物の製造方法。 １１．式ＩＩａ： ［式中、 Ｒ¹′は１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状アルキル基または３〜１０個の 炭素原子を有する分枝鎖状アルキル基を表し、および Ｒ³およびＲ⁴は互いに無関係にそれぞれ１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状 アルキル基または３〜１０個の炭素原子を有する分枝鎖状アルキル基を表し、 Ｚはα−水素原子およびβ−ヒドロキシ基またはケト−酸素原子を表す］で表 される化合物。 １２．請求の範囲１記載の少なくとも１種の化合物および製薬的に認容される賦 形剤からなる製薬的組成物。 １３．前記組成物が少なくとも１種の化合物０．００１〜０．０５ｍｇを含有す る請求の範囲１２記載の組成物。 １４．前記組成物が少なくとも１種の化合物１ｍｌ当たり０．０１〜０．１ｍｇ を含有する請求の範囲１２記載の組成物。 １５．前記組成物が少なくとも１種の化合物１ｍｌ当たり０．１〜１０ｍｇを含 有する請求の範囲１２記載の組成物。 １６．式ＩＩ： ［式中、 Ｒ¹′は１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状アルキル基または３〜１０個の 炭素原子を有する分枝鎖状アルキル基を表し、および Ｒ³およびＲ⁴は互いに無関係にそれぞれ１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状 アルキル基または３〜１０個の炭素原子を有する分枝鎖状アルキル基を表す］の 化合物を製造する方法において、前記方法が、 ３−Ｒ¹′Ｏ−エストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエン−１７−オ ン化合物を、銅（Ｉ）触媒下でＬｉＣｕＲ³ ₂またはハロゲン化アルキルマグネシ ウム（アルキルは Ｒ³であり、ハロゲン化物はＢｒまたはＩである）と反応さ せ、３−Ｒ¹′Ｏ−１５β−Ｒ³−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１ ７−オンを取得し、 前記の３−Ｒ¹′Ｏ−１５β−Ｒ³−エストラ−１ ，３，５（１０）−トリエン−１７−オンをその場でクロロトリメチルシランを 添加し、引き続き酢酸パラジウム（ＩＩ）を添加することにより３−Ｒ¹′Ｏ− １５β−Ｒ³−エストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエン−１７−オン を取得し、 前記の３−Ｒ¹′Ｏ−１５β−Ｒ³−エストラ−１，３，５（１０），１５−テ トラエン−１７−オンを、銅（Ｉ）触媒下でＬｉＣｕＲ⁴ ₂またはハロゲン化アル キルマグネシウム（アルキルは Ｒ⁴であり、ハロゲン化物はＢｒまたはＩであ る）と反応させ、３−Ｒ¹′Ｏ−１５α−Ｒ³−１５β−Ｒ⁴−エストラ−１，３ ，５（１０）−トリエン−１７−オンを取得し、 前記の３−Ｒ¹′Ｏ−１５α−Ｒ³−１５β−Ｒ⁴−エストラ−１，３，５（１ ０）−トリエン−１７−オンのＣ−１７−カルボニルを還元して前記式ＩＩの化 合物を取得することを特徴とする、式ＩＩの化合物の製造方法。