JPH09500910A - パラセタモール及びドンペリドンのフィルムコーティング錠 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は活性成分として鎮痛薬パラセタモール及び制吐薬ドンペリドンを含むフィルムコーティング錠、及びそのような錠剤の製造法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 パラセタモール及びドンペリドンのフィルムコーティング錠 本発明は活性成分として下熱鎮痛薬パラセタモール（ｐａｒａｃｅｔａｍｏｌ ）及び制吐薬ドンペリドン（ｄｏｍｐｅｒｉｄｏｎｅ）を含むフィルムコーティ ング錠、ならびにそのような錠剤の製造法に関する。 Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ １３（２），１２４−７（１９９３）において、片 頭痛、特に片頭痛の急性の発作の処置においてパラセタモールと組み合わされて 別々に投与されるドンペリドンの安全性及び有効性が開示されている。パラセタ モールはその有効性がアスピリンに類似しているが胃に対する刺激性が低い有効 な鎮痛薬である。その通常の単位投薬量は１日２回、１日３回又は１日４回の約 ５００ｍｇである。ドンペリドンは制吐薬として有効な末梢ドーパミン拮抗薬で あり、血液脳関門を横切らず、その故に錐体外路の副作用を起こしにくいと考え られている。それは胃腸の運動性を高め、かくして片頭痛の発作に伴い得る穏や かな胃不全麻痺により遅延させられることがあるパラセタモールの吸収の速度を 増す。その通常の単位投薬量は１日２回、又は１日３回、毎日約１０ｍｇである 。 現在まで、ドンペリドン及びパラセタモールは別々の投薬形態として投与され てきたが、２つが１つの調剤として、例えば単一の錠剤として利用できると、患 者はそのような投与形態がより便利であることを知り、医薬品をより容易に、及 び片頭痛のもっと初期の段階に摂取することが期待される。可能な最も初期の時 点に片頭痛の処置を開始すれば、それ は有効である傾向がより強いので、有利である。 当該技術分野において既知の単一の調剤の製造にそれぞれ別々に用いられる場 合のような、ドンペリドン顆粒のパラセタモール顆粒との単なる組み合わせは、 想像できるように最も簡単な解答であるが、それは約７００ｍｇという大きな単 位投薬量形態を生じ、ほとんどの患者がそれを飲み込むのが困難であるか、又は 不可能であることを知り、失敗する。事実、パラセタモール結晶は硬く、脆く、 容易に割れ、結果として比較的多量の賦形剤を用いて初めて錠剤化することがで きる。さらに経口的投与を容易にするために、大きな錠剤をフィルムコーティン グするのが好ましく、それもさらに錠剤の寸法を増加させる。従って本発明は可 能な最小の寸法を有し、それでいてなお単位投薬形態当たりに約５００ｍｇのパ ラセタモール及び約１０ｍｇのドンペリドンという必要投薬量を含む許容し得る フィルムコーティング錠を与えることにより、上記の問題を解決しようとするも のである。 特に本発明の組成物は、 （ａ）活性成分としてのパラセタモール及びドンペリドン、ならびに製薬学的に 許容し得る担体を含む芯、ならびに （ｂ）フィルムコート を含む錠剤に関連する。 そのような錠剤は単位投薬形態を与え、約５００ｍｇのパラセタモール及び約 １０ｍｇのドンペリドンを芯に含む。本発明の完成フィルムコーティング錠にお いて、合計錠剤重量は約６２０〜６２５ｍｇ±５％であり、その５００ｍｇ（約 ８０％）がパラセタモールであり、その１０ｍｇ（約１．６％）がドンペリドン である。かくして錠剤化助剤の量は 合計錠剤重量の２０％（ｗ／ｗ）より少ない。比較的体重の少ない人間のための 錠剤はわずか半分の大きさであることができ、約２５０ｍｇのパラセタモール及 び約５ｍｇのドンペリドンを芯に含む。 塩基に対してドンペリドンの（１：１）マレイン酸塩が好ましく、それは本発 明の固体投薬形態において、より良い生物利用性が得られるからである。１０ｍ ｇのドンペリドンは１２．７２ｍｇのドンペリドンマレイン酸塩に相当する。 製薬学的に許容し得る担体は１種又はそれ以上の固体希釈剤、崩壊剤、錠剤結 合剤、顆粒化剤、及び場合により当該技術分野において既知の他の調製剤、例え ば懸濁剤、分散剤、溶媒、流動助剤、滑り剤、凝結防止剤、防腐剤又は滑沢剤を 含む。担体化合物は錠剤においていくつかの機能を有し得る：主に１つの特定の 性質のために用いられる成分が他の種類の典型である化合物としても機能して良 い。 錠剤の芯における固体希釈剤又は担体は、例えばスクロース、ラクトース（粗 （ｃｏａｒｓｅ）、レギュラー（ｒｅｇｕｌａｒ）、無水、噴霧−乾燥）、トレ ハロース、マルトース、マンニトール、ソルビトール、澱粉類（コーン、コムギ 、トウモロコシ（ｍａｉｚｅ）、ポテト）、澱粉加水分解産物、プレゼラチン化 澱粉（熱的、機械的又は化学的修飾）、微結晶澱粉類、微結晶セルロースから選 ばれることができる。それは予備ゼラチン化澱粉であるのが好ましく、その量は 合計錠剤重量の約７％〜約１０％の範囲、特に約８％であることができる。 崩壊剤は投与後に錠剤の崩壊を容易にする。それらは顆粒化の前に、又は圧縮 の前の潤滑化段階の間に、あるいは本発明の場合のように両加工段階において加 えることができる。顆粒間（又は顆粒外）崩壊剤（す なわち滑沢段階の間に加えられる崩壊剤）は錠剤の破壊を引き起こす。顆粒間崩 壊剤は、顆粒を構成する粒子の微細分布に影響を与える。最も普通の崩壊剤は、 天然（コーン、コムギ、トウモロコシ、ポテト）又はプレゼラチン化された澱粉 類である。好ましくは崩壊剤としてトウモロコシ澱粉が合計錠剤重量の３重量％ 〜４重量％の範囲、特に約３．５重量％の量で用いられる。 錠剤結合剤又は結合剤又は顆粒化剤はセルロース誘導体、ゼラチン、プレゼラ チン化澱粉、澱粉ペースト、グルコース、スクロース、ソルビトール、ポリビニ ルピロリドン（ポリビドン）、トラガカンス、アラビアゴム、アルギン酸ナトリ ウム又はそれらの組み合わせから選ばれることができる。 ポリビドンは非常に良く圧縮され、本発明の場合は湿式顆粒化が求められてい るので、好ましくはポリビドンが顆粒化剤として用いられる。その量は合計錠剤 重量の０．１重量％〜０．４重量％の範囲、特に約０．３重量％である。湿潤剤 として水が組み合わされて用いられるのが好ましい。 錠剤の芯にさらに含まれることができる任意の調製剤の中に、流動助剤、例え ばタルク、好ましくは精製タルク；滑り剤、例えばコロイドシリカ；滑沢剤、例 えばステアリン酸、ステアリン酸及び／又はパルミチン酸マグネシウム；付着防 止剤、例えばタルク及びコーンスターチ；懸濁性及び分散性をも有するポリビド ン；溶媒、特に調製の間に用いられる溶媒、例えば水、ならびにエタノール及び イソプロパノールなどの低級アルコール類のような薬剤を挙げることができる。 通常１種類の潤滑剤で十分であるが、２種の組み合わせ、すなわちステアリン酸 とステア リン酸マグネシウムの組み合わせがこの特定の調剤の製造に利益を与える。 錠剤の芯を覆うフィルムコートは、摂取すると急速に溶解するように設計され なければならない。好ましくはフィルムコートは、特に顔料、例えば二酸化チタ ンを用いて不透明化される。フィルムコートはヒプロメロース（ｈｙｐｒｏｍｅ ｌｌｏｓｅ）２９１０ ５ｍＰａ．ｓを例とするヒドロキシプロピルメチルセル ロースなどの親水性ポリマー及びポリエチレングリコールなどの可塑剤を６：１ 〜４：１、好ましくは約５：１（ｗ／ｗ）の比率で含む。 好ましい錠剤は大体、 （ａ）芯に −５００ｍｇのパラセタモール −１２．７２ｍｇのドンペリドンマレイン酸塩（１０ｍｇのドンペリドン） −５０ｍｇの予備ゼラチン化澱粉 −２２ｍｇのトウモロコシ澱粉、 −２ｍｇのポリビドン −１５ｍｇのタルク（精製） −５ｍｇのステアリン酸 −１ｍｇのステアリン酸マグネシウム （ｂ）フィルムコートに： −１０ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロスー −２ｍｇのポリエチレングリコール４００ −３．２０ｍｇの酸化チタン を含む。 錠剤、特に好ましい錠剤は、湿式顆粒化経路、続いてドライブレンディング、 圧縮及びフィルムコーティングにより簡単に製造することができる。湿式顆粒化 は、製造法の間に比較的低い投薬量のドンペリドンが十分に散らばり、かくして 各投薬単位形態が同じ量のドンペリドンを含むことを保証するために、２種の活 性成分をブレンドするのに用いられる。他の湿式顆粒化成分は顆粒化剤ポリビド ン、固体希釈剤としての予備ゼラチン化澱粉及び顆粒内崩壊剤としてのトウモロ コシ澱粉の一部（約５０％〜６０％）である。これらの成分が高速ミキサー中で 十分に混合される。精製水を加え、軽い顆粒状塊が形成されるまで混合を続け、 次いでそれを流動床乾燥機において乾燥する。 かくして本発明は、パラセタモール及びドンペリドンを活性成分として含む錠 剤の製造において用いるのに適した顆粒状混合物にも関し、それは両活性成分が 均質な物理的混合物の状態にあることを特徴とする。さらなる側面において、本 発明は薬剤、特に片頭痛の処置のための薬剤の製造のための、パラセタモール及 びドンペリドンを含む顆粒状混合物の使用に関する。 ドライブレンド成分はタルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及び トウモロコシ澱粉の残りである。この段階においてトウモロコシ澱粉は顆粒間崩 壊剤として機能する。他の成分は流動性を増し、潤滑を与えるために存在する。 乾燥顆粒をドライブレンド成分と共に適したふるいに通過させ、ステンレススチ ール容器に集め、混合物を均質になるまで十分にブレンドする。混合物を６０７ ．７２ｍｇ±５％の呼称圧縮重量を有する錠剤に圧縮する。錠剤は種々の方法で 、例えば本質的に 円形の断面を有する平らな円板として、又は本発明の場合に好ましいように飲み 込むのが容易な長円形錠剤（ｏｂｌｏｎｇ ｔａｂｌｅｔ）として成形すること ができる。錠剤は２つに割るのを容易にするために刻みを入れることができる。 フィルムコートは、親水性ポリマー及び可塑剤を撹拌量の水に加えることによ り製造される。溶液の２５％を取り出し、保持する。残りの溶液に二酸化チタン を加え、均質になるまで混合する。圧縮錠剤をコーティングパン中に装填する。 顔料が加えられたシールコーィング溶液を錠剤上に噴霧し、完了したら、白いフ ィルムコーティング錠に、保持されていた透明コーティング溶液をコーティング する。コーティング錠をＰＶＣ／アルミニウム箔のブリスターパック中に包装す る。コーティング錠は６〜１２キロパスカル（ｋＰ）、好ましくは約７〜約９ｋ Ｐの硬度を有する。 上記のプロセスパラメーターを用い、パラセタモール及びドンペリドンマレイ ン酸塩のフィルムコーティング錠を製造するための簡単で再現的な製造法を得る ことができる。薬物動態学的研究は予期に反して、本発明の新規な錠剤調剤にお いて投与されると、当該技術分野において既知のドンペリドン錠剤を介して投与 される場合より、ドンペリドンの全身的生物利用性が約３０％〜４０％高いこと を示す。他方、パラセタモールの血漿濃度はドンペリドンの存在により有意に影 響されない。両活性成分の有効血漿量は少なくとも数時間保持される。 本発明は片頭痛に苦しむ患者の処置の方法にも関し、それは治療的有効量の前 記のパラセタモール及びドンペリドンの顆粒状混合物を含む薬剤を患者に投与す ることを含む。特に方法は、上記の方法で該顆粒状混 合物から製造される錠剤を投与することを含む。実施例１ ａ）錠剤芯の調製 パラセタモール、ドンペリドンマレイン酸塩、予備ゼラチン化澱粉、トウモロ コシ澱粉の約半分、及びポリビドンをふるい、高速ミキサー中で一緒にブレンド する。精製水（パラセタモールの約２５％ｗ／ｗ）を加え、全体を軽い顆粒状塊 が形成されるまで混合し、次いでそれを流動床乾燥機で乾燥する。乾燥された顆 粒を乾燥ふるいを通してブレンダーのステンレススチール容器中に通過させる。 トウモロコシ澱粉の残り、タルク、ステアリン酸及びステアリン酸マグネシウム をふるいを通して同じ容器に通過させ、均一になるまで顆粒と共にブレンドする 。ブレンドを回転式圧縮機上で圧縮し、６０７．７２ｍｇ±５％の呼称重量を有 する錠剤とする。ｂ）シールコーティング溶液の調製 ヒドロキシプロピルメチルセルロースを精製水に加え、完全に分散されるまで 混合する。溶液を透明になるまで放置する。ポリエチレングリコール４００を加 え、均一になるまで混合する。溶液の４分の１を取り出し、保持する。二酸化チ タンを残りの溶液に加え、均一になるまで混合する。ｃ）錠剤芯のコーティング 錠剤芯をコーティングパンに入れ、顔料が加えられたコーティング溶液を芯上 に噴霧する。完了したら、白いフィルムコーティング芯に、保持してあった透明 のコーティング溶液をコーティングする。平均錠剤重量は６２２．９ｍｇ±５％ であった。ｄ）包装 コーティング錠をポリビニルクロリド／アルミニウム箔のブリスターパック中 に包装し、それを今度はカートン中に包装する。ｅ）性質 コーティング錠は１０分以下の崩壊時間を有し、脆砕性は、起こる損失が１重 量％以下であるようなものであった。最低硬度は７、好ましくは８ｋＰであった 。実施例２ 生物利用性研究は、本発明の錠剤、パラセタモール錠剤及びドンペリドン錠剤 が、１０００ｍｇのパラセタモール及び／又は２５．４４ｍｇのドンペリドンマ レイン酸塩に等しい２個の錠剤の投薬量において比較される、１２人の健康な人 間のボランティアにおける３法クロスオーバー検定（ａ ｔｈｒｅｅ ｗａｙ ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ ｓｔｕｄｙ）であった。パラセタモールの比較のデータは 以下を示した： 統計的に有意であることが証明された唯一の因子はＴ_maxであり、それは本発 明の錠剤の場合に有意により長かった。これは最高１５分、生体内における薬物 の放出をいくらか遅延させるフィルムコートの影響により説明することができる 。 他の点では、本発明の錠剤中のパラセタモールの挙動は予想通り、パラセタモ ール錠剤に匹敵するＣ_max及びＡＵＣ数値を有した。 ドンペリドンの類似の比較のデータは以下を示した： 本発明の錠剤の場合のより速いＴ_maxは、ドンペリドン錠剤からの場合より薬 物の放出を遅らせる程度が低い、より薄いフィルムコートの故である。 しかしＣ_max及びＡＵＣの結果の両方は、ドンペリドン錠剤と比較して高めら れた本発明の錠剤からのドンペリドンの生物利用性を示し、ＡＵＣ（０−ｔ_n） は本発明の錠剤の場合に約４０％大きい。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．（ａ）活性成分としてのパラセタモール及びドンペリドン、ならびに製薬学 的に許容し得る担体を含む芯、ならびに （ｂ）フィルムコート を含む錠剤。 ２．製薬学的に許容し得る担体が１種又はそれ以上の固体希釈剤、崩壊剤、錠剤 結合剤、顆粒化剤を含む請求の範囲第１項に記載の錠剤。 ３．製薬学的に許容し得る担体がさらに他の調製剤、例えば流動助剤、滑り剤、 付着防止剤、防腐剤、滑沢剤、懸濁剤、分散剤を含む請求の範囲第２項に記載の 錠剤。 ４．芯が約５００ｍｇのパラセタモール及び約１０ｍｇのドンペリドンを含む請 求の範囲第１項に記載の錠剤。 ５．ドンペリドンが（１：１）マレイン酸塩の形態にある請求の範囲第１項に記 載の錠剤。 ６．芯が２種の滑沢剤、ステアリン酸及びステアリン酸マグネシウムを含む請求 の範囲第１項に記載の錠剤。 ７．フィルムコートが摂取されると急速に溶解し、不透明化されている請求の範 囲第１項に記載の錠剤。 ８．フィルムコートが親水性ポリマー、可塑剤及び顔料を含む請求の範囲第７項 に記載の錠剤。 ９．大体 （ａ）芯に −５００ｍｇのパラセタモール −１２．７２ｍｇのドンペリドンマレイン酸塩 −５０ｍｇのプレゼラチン化澱粉 −２２ｍｇのトウモロコシ澱粉、 −２ｍｇのポリビドン −１５ｍｇのタルク（精製） −５ｍｇのステアリン酸 −１ｍｇのステアリン酸マグネシウム （ｂ）フィルムコートに： −１０ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロスー −２ｍｇのポリエチレングリコール４００ −３．２０ｍｇの酸化チタン を含む請求の範囲第１〜８項のいずれか１つに記載の錠剤。 １０．製薬学的に許容し得る担体と共に活性成分を湿式顆粒化し、得られる顆粒 をドライブレンディングし、混合物を錠剤に圧縮し、これらの錠剤をフィルムコ ーティングすることを特徴とする請求の範囲第１〜９項のいずれか１つに記載の 錠剤の製造法。 １１．両活性成分が均質な物理的混合物の状態にあることを特徴とする、活性成 分としてパラセタモール及びドンペリドンを含む錠剤の製造において用いるのに 適した顆粒状混合物。 １２．薬剤、特に片頭痛の処置のための薬剤の製造のための、パラセタモール及 びドンペリドンを含む顆粒状混合物の利用。 １３．治療的有効量の請求の範囲第１１項に記載のパラセタモール及びドンペリ ドンの顆粒状混合物を含む薬剤を患者に投与することを含む、片頭痛に苦しむ患 者の処置の方法。