JPH09501162A

JPH09501162A - 免疫調節活性を有する活性化マクロラクタム

Info

Publication number: JPH09501162A
Application number: JP7506029A
Authority: JP
Inventors: オア，ヤツト・スン; ルリー，ジエイ・アール
Original assignee: アボツト・ラボラトリーズ
Priority date: 1993-07-30
Filing date: 1994-07-29
Publication date: 1997-02-04
Also published as: US5508397A; CA2166892A1; EP0711298A1; WO1995004061A1

Abstract

(57)【要約】免疫調節活性を有し、且つ式（Ｉ）〔式中、ｎはゼロ又は１であり、Ｒ¹⁰¹は、メチル、エチル、アリル、プロピル及びシクロプロピルメチルからなる群から選択され、Ｒ¹⁰²は水素であり、Ｒ¹⁰³は、水素、ヒドロキシ及び保護ヒドロキシ基からなる群から選択されるか、あるいはＲ¹⁰²とＲ¹⁰³は一緒になって結合を形成し、Ｒ¹⁰⁴及びＲ¹⁰⁵は、一方が水素なら他方は−ＯＳ（Ｏ）₂Ｆであるように選択され、且つＲ¹⁰⁶は、水素、保護ヒドロキシ基、低級アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール及びアリールアルキルからなる群から選択される〕を有する活性化マクロラクタム化合物、及びその化合物の製造方法、並びにアスコマイシン又はその同族体若しくは類似体のＣ−３２改変誘導体の製造における前記化合物の使用法。

Description

【発明の詳細な説明】免疫調節活性を有する活性化マクロラクタム発明の分野本発明は、免疫調節活性を有する新規な化学化合物を製造するための方法及び中間体に関し、特にアスコマイシン（ascomycin）、ＦＫ−５０６及び他の免疫抑制マクロラクタムの半合成類似体に関する。発明の背景化合物サイクロスポリン（サイクロスポリンＡ）は、臓器移植及び免疫調節の分野に導入されて以来、多岐にわたる用途が見い出され、移植治療の成功率を著しく向上させた。しかし、サイクロスポリンには腎毒性のような望ましくない副作用があり、そのために、効能及び安定性が改良された免疫抑制化合物が追求され続けている。最近、強力な免疫調節活性を有する数種の大環状化合物が発見された。1986年 6月11日に公開された欧州特許出願第184162号明細書においてOkuharaらは、Spre ptomyces 属から単離したいくつかの大環状化合物を開示している。S．tsukubaen sis の株から単離された免疫抑制剤ＦＫ−５０６は、以下の式１ａで表される23 員大環状ラクトンである。ＦＫ−５０６とはＣ−２１位のアルキル置換基が異なっているＦＲ−９００５２０（１ｂ）及びＦＲ−９００５２３（１ｃ）のような他の関連天然産物が、S．h ygroscopicus yakushimnaensisから単離された。S．tsukubaensisから産生されたさらに別の類似体ＦＲ−９００５２５は、ピペコリン酸部分がプロリン基で置換されている点でＦＫ−５０６と異なっている。アスコマイシンとしても知られているＦＲ−９００５２０は、既に1966年4月5 日発行の米国特許第3,244,592号明細書でAraiらにより開示されており、該化合物は、該明細書においては殺真菌剤として記載されている。一方、Monaghan，R ．L．らは、1989年7月12日に公開された欧州特許出願第323865号明細書においてアスコマイシンを免疫抑制剤として用いることを記載している。ＦＫ−５０６の免疫抑制活性は臨床的に確認されてはいるものの、哺乳動物における毒性により該化合物の利用性は制限されている。しかし、ＦＫ−５０６の活性は、優れた特性を有するＦＫタイプ化合物の新規な類似体を発見しようとする努力に拍車をかけた。これらの努力には、ＦＫタイプ誘導体の小合成フラグメントの製造、炭素２個分だけ大環状環を拡大する種々のＦＫ−５０６誘導体の熱転位、並びにＣ−３２及び／又はＣ−２４位におけるメチルエーテルの形成、Ｃ−３２位のアルコールのケトンへの酸化及びＣ−９位におけるエポキシドの形成を含むこれらの大環状化合物の化学的改変（modification）が含まれる。特にＦＫタイプ化合物のＣ−３２位での化学的誘動体化（derivatization）が研究開発の有望な領域となっている。従って、そのような誘動体を製造し得る化学合成及び中間体に対する要求が高まっている。従って、本発明の目的は、直接又は間接に発酵により得られた出発物質からＣ−３２改変ＦＫタイプ化合物を製造するための合成法を提供することである。本発明の他の目的は、そのような合成法に有用な新規な化学中間体を提供することである。発明の要約アスコマイシン及び他のＦＫタイプ化合物のＣ−３２誘導体が、Ｃ−３２位にフルオロスルホニル基を有する活性化マクロラクタム中間体を介して容易に合成し得ることが見いだされた。従って、本発明の１つの態様において、式（Ｉ）：〔式中、ｎはゼロ又は１であり、Ｒ¹⁰¹は、メチル、エチル、アリル、プロピル又はシクロプロピルメチルであり、Ｒ¹⁰²は水素であり、Ｒ¹⁰³は水素、ヒドロキシ又は保護ヒドロキシ基（protec ted hydroxy group）であるか、あるいは、Ｒ¹⁰²及びＲ¹⁰³は一緒になってＣ− ２３／Ｃ−２４結合を形成し、Ｒ¹⁰⁴及びＲ¹⁰⁵は独立に、一方が水素なら他方は−ＯＳ（Ｏ）₂Ｆであるように選択され、且つＲ¹⁰⁶は、水素、保護ヒドロキシ基、低級アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール又はアリールアルキルである〕の化合物を開示する。驚くべきことには、これらの活性化マクロラクタム化合物は、長期間の貯蔵にも十分安定であり、しかもフルオロスルホニル部分の求核置換も容易に行われる。従って、該活性化化合物は、緩やかな条件下に適切な求核試薬と反応して所望のＣ−３２誘導体を生成し得る。活性化フルオロスルホニル基は、多岐にわたる求核性を有する基によるＦＫタイプ化合物のＣ−３２置換を良好な収率で可能にするという点で、メタンスルホニル、トルエンスルホニル及びショウノウスルホニルのような既に公表されている活性化基（例えば、公開された欧州特許出願EP184162号明細書参照）よりも格別に優れた利点を提供する。従って、本発明の別の態様において、求核置換反応によるＣ −３２位におけるそのような化合物のさらなる誘導体化を含む、上記活性化ＦＫタイプマクロラクタムの使用法を開示する。さらに、該活性化化合物を生成させる反応は、Ｃ−１０位及びＣ−２４位に２個の他のヒドロキシ基が存在するにも拘わらず、Ｃ−３２位に対する高い選択性を有している。この予期せぬ選択性の結果として、Ｃ−１０及びＣ−２４ヒドロキシ基を活性化の間に保護する必要はないが、Ｃ−１０及び／又はＣ−２４位にヒドロキシ保護基が存在しても活性化化合物の形成には干渉しない。従って、本発明のさらに別の態様において、適切なＦＫタイプ化合物とフルオロスルホニル無水物とを、対応する３２−フルオロスルホニル化合物の形成に好適な濃度及び条件下に反応させることを含む、式（Ｉ）の化合物の製造法を開示する。Ｃ−３２ヒドロキシ基以外のヒドロキシ基は該反応の前にヒドロキシ保護基により保護してもよいし、あるいは、活性化段階の後で保護反応を実施してもよい。発明の詳細な説明本発明の活性化中間体は、ＦＲ−９００５２０（アスコマイシン）又はその同族体の１種（例えばＦＫ−５０６等）をＣ−３２ヒドロキシ基のフルオロスルホニル化（fluorosulfonylation）により改変することによって形成される。フルオロスルホニル化の前又は後に、出発物質のＣ−２３位及び／又はＣ−２４位における任意改変、並びにＣ−１０及び／又はＣ−２４ヒドロキシ官能基（functi onality）の保護を実施し得る。本明細書及び添付請求の範囲全体にわたり用いられている以下の用語は下記に特定された意味を有する：本明細書に用いられている「低級アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどを含むがそれらには限定されない、１〜12個の炭素原子を有する一価の直鎖又は分枝鎖炭化水素基を指す。本明細書に用いられている「アルケニル」という用語は、エテニル、アリル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどを含むがそれらには限定されない、炭素-炭素二重結合を１つ含む２〜12個の炭素原子を有する一価の直鎖又は分枝鎖炭化水素基を指す。本明細書に用いられている「アリール」という用語は、フェニル、１−若しくは２−ナフチル、フルオレニル、１，２−ジヒドロナフチル、１，２，３，４− テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニルなどを含むがそれにには限定されない、１、２若しくは３個の低級アルキル基又は以下に定義のハロゲン基で任意に置換された６〜18個の炭素原子を有する一価の炭素環式芳香族基を指す。本明細書に用いられている「アリールアルキル」という用語は、ベンジル、ナフチルメチルなどを含むがそれらには限定されない、上記に定義の低級アルキル基に付加された上記定義の一価のアリール基を指す。本明細書に用いられている「シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含むがそれらには限定されない、３〜８個の炭素原子を有する一価の環式炭化水素基を指す。本明細書に用いられている「ハロゲン」という用語は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂ）及びヨード（Ｉ）から選択される一価の基を指す。本明細書に用いられている「保護ヒドロキシ基」という用語は、ジメチルテキシルシリル（dimethylthexylsilyl）、トリス（低級アルキル）シリルのような三置換シリル（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリブチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルシリル、トリフェニルシリル、トリフェニルメチルジメチルシリルなど）、低級アルキルジアリールシリル（例えば、メチルジフェニルシリル、エチルジフェニルシリル、プロピルジフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルなど）、トリアリールシリル（例えば、トリフェニルシリル、トリキシリルシリルなど）、トリアリールアルキルシリル（例えば、トリベンジルシリルなど）、アルキルアシル（例えば、アセチル）、アリールアシル（例えば、ベンゾイル）、アルコキシカルボニル（例えば、エトキシカルボニル）、−Ｓ（Ｏ）₂−（低級アルキル）及び−Ｓ（Ｏ）₂− （アリール）を含むがそれらには限定されない、有機化学の分野で公知の基（T. W．Greene及びP.G.M．Wuts，Protective Groupsin Organic Synthesis，第2版、 John Wiley & Son，Inc.，1991）の１つが合成手順の間に望ましくない反応からヒドロキシ基を保護し且つ選択的に除去され得るように付加された、ヒドロキシ基の酸素原子を指す。本発明の方法において、以下に記載の手順の１つ以上を用いて活性化ＦＫタイプ化合物を製造し得る。そのような手順は：（ａ）Ｒ¹⁰⁴及びＲ¹⁰⁵の一方が水素であり他方がヒドロキシである対応前駆体と適当な量のフルオロスルホニル無水物とを所望の生成物の生成に好適な条件下に反応させることを含む、選択的活性化により式（Ｉ）〔式中、Ｒ¹⁰²は水素であり、Ｒ¹⁰³はヒドロキシである〕の化合物を生成させる、（ｂ）それぞれの所望の生成物の生成に好適な条件下において、Ｒ¹⁰²が水素であり、Ｒ¹⁰³がヒドロキシであり、Ｒ¹⁰⁴及びＲ¹⁰⁵の一方が水素であり他方がヒドロキシである対応前駆体と適切に過剰なフルオロスルホニル無水物とを反応させて、Ｃ−２４及びＣ−３２のヒドロキシ基がそれぞれ−ＯＳ（Ｏ）₂Ｆに変換した中間体を生成し、その後、Ｒ¹⁰²基及びＲ¹⁰³基を脱離（elimination）させてＣ−２３／Ｃ−２４結合を形成させることを含む、活性化及び脱離により式（Ｉ）〔式中、Ｒ¹⁰²及びＲ¹⁰³は一緒になってＣ−２３／Ｃ−２４結合を形成している〕の化合物を生成させる、及び（ｃ）それぞれの所望の生成物の生成に好適な条件下において、Ｒ¹⁰³がヒドロキシであり、Ｒ¹⁰⁴及びＲ¹⁰⁵の一方が水素であり他方がヒドロキシである対応前駆体と適切量のフルオロスルホニル無水物とを反応させて、Ｃ−３２ヒドロキシ基が−ＯＳ（Ｏ）₂Ｆに変換した中間体を生成し、その後、該中間体を適切な保護剤と反応させてＣ−２４保護ヒドロキシ基を形成することを含む、選択的活性化及び保護により式（Ｉ）〔式中、Ｒ¹⁰³は保護ヒドロキシ基である〕の化合物を生成させることを含む。プロセス（ａ）において、式Ｉのアルコールの活性化に適当な試薬はフルオロスルホニル無水物（S．Kongpricha,W.G．Preusse及びR．SchwarerによりInorgan ic Synthesis，1968，11，p151-155に記載された手順に従って製造した）である。活性化は、反応に対して不利に作用しない溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、クロロホルム若しくはＮ−メチルピロリドン又はそれらの混合物）中で実施し得る。反応には、使用する方法に応じて冷却又は加熱が必要であり得る。さらに、反応は、重炭酸セシウム、ピリジン、ルチジン、ピコリン、キノリン、ジイソプロピルエチルアミンなどのような有機又は無機塩基の存在下に行うのが好ましい。反応温度は-100〜30℃が好ましく、 -78〜0℃であればより好ましい。該反応は完了までに、選択した試薬に応じて20 分〜24時間を要する。プロセス（ｂ）において、アルコールの活性化に適当な試薬は、５当量を超えるフルオロスルホニル無水物（S．Kongpricha、W.G．Preusse及びR．SchwarerによりInorganic Synthesis，1968，11，p151-155に記載された手順に従って製造した）である。活性化は、反応に対して不利に作用しない溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、クロロホルム若しくはＮ− メチルピロリドン又はそれらの混合物）中で実施し得る。反応には、使用する方法に応じて冷却又は加熱が必要であり得る。さらに、反応は、重炭酸セシウム、ピリジン、ルチジン、ピコリン、キノリン、ジイソプロピルエチルアミンなどのような有機又は無機塩基の存在下に行うのが好ましい。反応温度は-100〜30℃が好ましく、-78〜0℃であればより好ましい。該反応は完了までに、選択した試薬に応じて20分〜24時間を要する。プロセス（ｃ）において、ヒドロキシに対する適当な保護基には、当該分野において周知の基：ジメチルテキシルシリル、トリ−低級アルキルシリルのような三置換シリル（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリブチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルシリルなど）、低級アルキルジアリールシリル（例えば、メチル−ジフェニルシリル、エチル−ジフェニルシリル、プロピル− ジフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニルシリルなど）、トリアリールシリル（例えば、トリフェニルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリルなど）、トリアリールアルキルシリル（例えば、トリベンジリシリル）が含まれる。適当なｏ−シリル化は、トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、トリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホネート、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（L.N．Mander及びS.P.Sethi，Te trahedron Letter，1984，25，5953）及びジメチルテキシルシリルトリフルオロメタンスルホネート（H．Wetter及びK．Oertle，Tetrahedron Lett.，1985，26 ，5515）のような多岐にわたる有機ケイ素を用いて実施し得る。前記反応は、反応に対して不利に作用しない溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、クロロホルム又はそれらの混合物）中で実施し得る。反応には、選択した活性化の条件に応じて冷却又は加熱が必要であり得る。さらに、反応は、重炭酸セシウム、ピリジン、ルチジン、ピコリン、キノリン、ジイソプロピルエチルアミンなどのような有機又は無機塩基の存在下に行うのが好ましい。反応温度は-100〜30℃が好ましく、-78〜0℃であればより好ましい。該反応は完了までに、選択した試薬に応じて20分〜24時間を要する。一般に、本発明の使用法は、式（Ｉ）の化合物を、窒素、酸素、硫黄又は炭素求核試薬と反応させて、Ｃ−３２位の−ＯＳ（Ｏ）₂Ｆ基が求核試薬と置換された該化合物の誘導体を生成させることを含む。適当な求核試薬は、例えば、本明細書に参照として組み込まれる、J．March，Advanced Organic Chemistry，Reac tions，Mechanisms and Structure，第3版，1985，John Wi1ey & Sonsなどを含む文献に記載の試薬である。求核置換反応は、反応に対して不利に作用しない溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ピリジン、アセトン、アセトニトリル又はジメチルスルホキシド）中で実施し得る。反応は周囲温度以上で、周囲温度で、又は周囲温度以下で実施し得る。本発明の化合物、製造法及び使用は、本発明の例示を意図とし、その範囲を限定するものではない以下の実施例を参照することにより、より良く理解されるであろう。実施例１：式Ｉ：Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ¹⁰⁴＝−ＯＳ（Ｏ）₂Ｆ；Ｒ¹⁰⁵＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁶＝メチル乾燥ジクロロメタン（5ml）中のアスコマイシン（0.4g）及び２，６−ルチジン（0.22g）の撹拌溶液にフルオロスルホニル無水物（0.17g）を-70℃で１時間かけて加えた。反応混合物をエーテルと氷冷却した0.1NのＨＣｌ（水溶液）とに分配した。有機相をブラインで一度洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水、シリカゲル（２ｇ）を通して濾過し、エーテルで溶離した。真空下に溶媒を除去して標記化合物0.3gを得た。MS（FAB）m/z: M+K=912。¹H NMR（CDCl₃，500MHz）δ：4. 67（m，H-32），3.92，3.98（M，H-24）。実施例２：式Ｉ：Ｒ¹⁰¹＝アリル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ¹⁰⁴＝−ＯＳ（Ｏ）₂Ｆ；Ｒ¹⁰⁵＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁶＝メチル実施例２の標記化合物は、実施例１に記載の手順に従って、フルオロスルホニル無水物、ＦＫ−５０６及び２，６−ルチジンから調製した。実施例３：式Ｉ：Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²=Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ；Ｒ¹⁰⁴＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ；Ｒ¹⁰⁵＝Ｈ；Ｒ ¹⁰⁶＝メチル乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（500ml）中のアスコマイシン（25g）及びイミダゾール（43g）の溶液にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（47.64 g）を少しずつ添加し、室温で24時間撹拌した。溶媒及び過剰なｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドを高真空下に蒸留（35℃浴）して除去した。固体残渣を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウムとに分配し、ブラインで洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥した。真空下に溶媒を除去し、固体残渣を５％アセトン／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィー（１kg）にかけて精製した。収率： 27g。MS（FAB）m/z: M+K=1058。実施例４：式Ｉ：Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ；Ｒ¹⁰⁴＝ＯＨ；Ｒ¹⁰⁵＝Ｈ：Ｒ¹⁰⁶＝メチルアセトニトリル（500ml）中の実施例３の標記化合物（32g）の撹拌溶液にフッ化水素（48％水溶液、５ml）を０℃で加えた。室温で1.5時間撹拌した後、反応混合物を０℃に冷却した。該冷却反応混合物に粉末化重炭酸ナトリウム（10g）を加え、さらに１時間撹拌した。固体を濾過して取り除き、溶媒を真空下に除去した。残渣を酢酸エチル（500ml）と10％重炭酸ナトリウム（3×300ml）に分配した。有機相をブライン（250ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水、溶媒を真空下に除去した。生成物を、25％アセトン／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにかけて精製した。収率：24.3g。MS（FAB）m/z: M+K=844。実施例５：式Ｉ：Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²=Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ；Ｒ¹⁰⁴＝−ＯＳ（Ｏ）₂Ｆ；Ｒ¹⁰⁵＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁶＝メチル実施例１に記載の手順に従って、ジクロロメタン（5ml）中の実施例４の標記化合物（0.5g）、フルオロスルホニル無水物（0.12ml）及び２，６−ルチジン（ 0.26ml）から標記化合物を調製した。収率：0.53g，97％。 MS（FAB）m/z: M+K= 1026。実施例６：式Ｉ：Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝トリイソプロピルシリルオキシ；Ｒ¹⁰⁴＝−ＯＳ（Ｏ）₂Ｆ；Ｒ¹⁰⁵＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁶＝メチル乾燥ジクロロメタン（2ml）中の実施例１の標記化合物（0.1g）及びルチジン（0.1g）の撹拌溶液にトリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホネート（0.2g）を-70℃で加えた。添加後、反応物質を０℃で１時間撹拌した。反応混合物をエーテルと氷冷却した0.1NのＨＣｌ（水溶液）に分配した。有機相をブラインで１度洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水、シリカゲルを通して濾過し、エーテルで溶離した。真空下に溶媒を除去して生成物を得た。実施例７：式Ｉ：Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²及びＲ¹⁰³は一緒になって結合を形成；Ｒ¹⁰⁴＝ＯＨ；Ｒ¹⁰⁵＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁶＝メチル公開されたFisonsの欧州特許出願EP192668号明細書の26ページの実施例11に記載の方法に従って、標記化合物を調製した：融点：124-125℃、MS（FAB）m/z: M +NH₄=791。実施例８：式Ｉ：Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²=Ｈ；Ｒ¹⁰³＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁴＝ＯＨ；Ｒ¹⁰⁵＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁶＝メチル実施例７の標記化合物（1g）をメタノール中の10％パラジウム−炭（0.1g）と合わせ、水素（1atm）下に４時間還元した。混合物をフィルター剤に通して触媒を除去し、濾液を減圧下に濃縮した。粗生成物をヘキサン中の25％アセトンで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけて精製し、無色の泡状物として標記化合物（348mg）を得た。MS（FAB）m/z: M+K=814。実施例９：式Ｉ：Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁴＝−ＯＳ（Ｏ） ₂Ｆ；Ｒ¹⁰⁵＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁶＝メチル実施例１に記載の手順に従って、実施例８の標記化合物及びフルオロスルホニル無水物から標記化合物を調製した。実施例１０：式Ｉ：Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²及びＲ¹⁰³は一緒になって結合を形成；Ｒ¹⁰⁴＝−ＯＳ（Ｏ）₂Ｆ：Ｒ¹⁰⁵＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁶＝メチル手順（Ａ）：実施例１に記載の手順に従って、実施例７の標記化合物及びフルオロスルホニル無水物から標記化合物を調製した。手順（Ｂ）：実施例１に記載の手順に従って、アスコマイシン、５当量のフルオロスルホニル無水物及び過剰な２，６−ルチジンから標記化合物を調製した。実施例１１：式Ｉ：Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ¹⁰⁴及びＲ¹⁰⁵は一緒になってオキソ基を形成；Ｒ¹⁰⁶＝メチルジクロロメタン（4ml）中のジメチルスルホキシド（0.44g）の撹拌溶液に塩化オキサリル（0.32g）を加えてメチルスルフィド−塩素錯体を調製し、-70℃で0. 5時間撹拌した。ジクロロメタン（5ml）中のアスコマイシン（1.6g）の撹拌溶液に該錯体溶液を-70℃でゆっくり滴下した。20分撹拌した後で、トリエチルアミン（1.4g）を加えた。-70℃で0.5時間、次いで室温で１時間、撹拌を継続した。反応混合物をエーテルと１Nの塩酸とに分配した。有機相をブラインで洗浄、硫酸マグネシウム上で脱水し、真空下に溶媒を除去した。生成物をエーテルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィー（70g）にかけて精製した。収率：0.95g。MS （FAB）m/z: M+H=790。実施例１２：式Ｉ：Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ¹⁰⁴＝Ｈ；Ｒ¹⁰ ⁵＝ＯＨ；Ｒ¹⁰⁶＝メチル乾燥ＴＨＦ（1ml）中の実施例１１の標記化合物（0.056g）の撹拌溶液にリチウム＝トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムヒドリド（0.2ml，ＴＨＦ中1M）をゆっくり加えた。-70℃で3時間撹拌した後、反応混合物をエーテルと 1NのＨＣｌ（水溶液）に分配した。有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、真空下に溶媒を除去した。生成物を分取ＴＬＣ（ヘキサン中の35％アセトン）にかけて精製した。収率：0.025g。MS（FAB）m/z: M+K=830。実施例１３：式Ｉ：Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ¹⁰⁴＝Ｈ；Ｒ¹⁰ ⁵＝−ＯＳ（Ｏ）₂Ｆ；Ｒ¹⁰⁶＝メチル実施例１に記載の手順に従って実施例１２の標記化合物及びフルオロスルホニル無水物から標記化合物を調製した。実施例１４：式Ｉ：Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ；Ｒ¹⁰⁴＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁵＝３−ピペリジノプロピルアミノ；Ｒ¹⁰⁶＝メチルアセトニトリル（1.5ml）中の実施例５の標記化合物（0.2g）の撹拌溶液に３ −ピペリジノ−１−プロピルアミン（0.06g）を０℃で加えた。室温で一晩撹拌した後、生成物を、１％トリフルオロ酢酸を含む水性アセトニトリルで溶離する逆相ＨＰＬＣ（Ｃ₁₈カラム、41.4mmID，Dynamax-60A）にかけて精製した。収率：58％。MS（FAB）m/z: M+H=1030，M+K=1068。実施例１５：式Ｉ：Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ¹⁰⁴＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁵＝３−ピペリジノプロピルアミノ；Ｒ¹⁰⁶＝メチル実施例１４の標記化合物（0.11g）の撹拌溶液にＨＦ溶液（アセトニトリル1ml 中O.4mlの48％ＨＦ水溶液）を加えた。室温で撹拌した後、生成物を、１％トリフルオロ酢酸を含む水性アセトニトリルで溶離する逆相ＨＰＬＣ（Ｃ₁₈カラム、 41.4mmID，Dynamax-60A）にかけて精製した。収率：66％。MS（FAB）m/z: M+H=9 15，M+K=954。実施例１６：式Ｉ：Ｒ¹⁰¹＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ＯＨ；Ｒ¹⁰⁴＝３−ピペリジノプロピルアミノ；Ｒ¹⁰⁵＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁶＝メチル実施例１４に記載の手順に従って、アセトニトリル中の実施例１３の標記化合物及び３−ピペリジノ−１−プロピルアミンから標記化合物を調製した。上記の詳細な説明及びそれに付随する実施例は単に例示に過ぎず、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではなく、本発明は添付の請求の範囲及びそれに相当するものによってのみ定義されるものと理解されたい。本明細書に開示されている実施態様に対する種々の変更及び改変は当業者には明らかであろう。本発明の化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成及び／又は使用法に関するものを含むそのような変更及び改変は、本発明の精神及び範囲を逸脱しない限り無制限に実施し得る。

Claims

【特許請求の範囲】１．式：〔式中、ｎはゼロ又は１であり、Ｒ¹⁰¹は、メチル、エチル、アリル、プロピル及びシクロプロピルメチルからなる群から選択され、Ｒ¹⁰²は水素であり、Ｒ¹⁰³は、水素、ヒドロキシ及び保護ヒドロキシ基からなる群から選択されるか、又はＲ¹⁰²とＲ¹⁰³は一緒になって結合を形成し、Ｒ¹⁰⁴及びＲ¹⁰⁵は、一方が水素なら他方は−ＯＳ（Ｏ）₂Ｆであるように選択され、且つＲ¹⁰⁶は、水素、保護ヒドロキシ基、低級アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール及びアリールアルキルからなる群から選択される〕を有する化合物。２．実施例１、２、５、６、９、１０及び１３の標記化合物からなる群から選択された化合物。３．Ｒ¹⁰²が水素であり、Ｒ¹⁰³がヒドロキシである請求項１に記載の化合物の製造方法であって、Ｒ¹⁰⁴及びＲ¹⁰⁵の一方が水素であり他方がヒドロキシである対応前駆体と適切量のフルオロスルホニル無水物とを該化合物の生成に好適な条件下に反応させることを含む方法。４．Ｒ¹⁰²及びＲ¹⁰³が一緒になってＣ−２３／Ｃ−２４結合を形成する請求項１に記載の化合物の製造方法であって、（ａ）Ｒ¹⁰²が水素であり、Ｒ¹⁰³がヒドロキシであり、Ｒ¹⁰⁴及びＲ¹⁰⁵の一方が水素であり他方がヒドロキシである対応前駆体と適切な過剰量のフルオロスルホニル無水物とを、中間体の生成に好適な条件下に反応させて、Ｃ−２４及びＣ−２３ヒドロキシ基がそれぞれ−ＯＳ（Ｏ）₂ Ｆに変換された中間体を生成する段階、及び（ｂ）前記化合物の生成に好適な条件下に、該中間体を処理し、Ｃ−２３の水素及びＣ−２４の−ＯＳ（Ｏ）₂Ｆ基を脱離させてＣ−２３／Ｃ−２４結合を形成する段階からなる方法。５．Ｒ¹⁰³が保護ヒドロキシ基である請求項１に記載の化合物の製造方法であって、（ａ）Ｒ¹⁰³がヒドロキシであり、Ｒ¹⁰⁴及びＲ¹⁰⁵の一方が水素であり他方がヒドロキシである対応前駆体と適切量のフルオロスルホニル無水物とを、中間体の生成に好適な条件下に反応させて、Ｃ−３２ヒドロキシ基のみが−ＯＳ（Ｏ）₂ Ｆに変換された中間体を生成する段階、及び（ｂ）前記化合物の生成に好適な条件下に、該中間体と適切な保護剤とを反応させてＣ−２４保護ヒドロキシ基を形成する段階からなる方法。６．反応に対して不利に作用しない溶媒中において、請求項１に記載の化合物と、窒素、酸素、硫黄又は炭素求核試薬を有する求核剤とを誘導体の生成に好適な条件下に反応させることを含む、アスコマイシン又はその同族体若しくは類似体のＣ−３２改変誘導体の製造方法。７．溶媒が、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ピリジン、アセトン、アセトニトリル及びジメチルスルホキシドからなる群から選択される請求項６に記載の方法。