JPH09501174A - キラー細胞媒介細胞融解に対するガン細胞の増感方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、患者に有効量の抗エストロゲンとキラー細胞を一緒にまたは続けて投与することを含んでなり、キラー細胞はＮＫ細胞、ＬＡＫ細胞およびＣＴＬ細胞からなる群から選ばれ、抗エストロゲンはタモキシフェンまたはトレミフェンまたはそれらの薬学的に許容しうる塩などのトリフェニルエチレン系抗エストロゲン類よりなる群から選ばれるものである、キラー細胞媒介細胞融解に対するガン細胞の増感方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 キラー細胞媒介細胞融解に対するガン細胞の増感方法 発明の背景 本発明は、キラー細胞、詳しくはナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、リンホカイ ンで活性化されたキラー（ＬＡＫ）細胞および細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ） での細胞融解（lysis）に対して、抗エストロゲンによりガン細胞を増感（sensi tization）することによるガンの治療に関する。 組換え由来リンホカイン、インターロイキン−２と組み合わせた自家リンホカ イン活性化キラー（ＬＡＫ）細胞でのヒトのガン治療（ローゼンバーグ（Rosenb erg）、１９８７年）、および活性化された細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）で の治療（フジモト（Fujimoto）、１９９２年）は、既に試みられ、有望な結果も えられている。 トリフェニルエチレン系化合物に属する非ステロイド抗エストロゲンのタモキ シフェン（tamoxifen）およびトレミフェン（toremifene）は、エストロゲン受 容体陽性の乳ガンの治療に広い治療応用を獲得している。タモキシフェンおよび トレミフェンは、腫瘍のエストロゲン受容体の競合アンタゴニズムによって、エ ストロゲンによって誘導される増殖を阻害する。抗エストロゲン療法は、無疾病 状態および１次外科手術後の女性の生存の全体的延長に有効である。他のよく知 られるトリフェニルエチレン系抗エストロゲンは、たとえばクロミフェン （clomiphene）およびドロロキシフェン（droloxifene）（３−ヒドロキシタモ キシフェン）である。 今や我々は、エストロゲン受容体陰性ガン細胞が、トリフェニルエチレン抗エ ストロゲンにより、ＮＫ、ＬＡＫおよびＣＴＬエフェクターでの細胞融解に対し て増感されることを発見した。この増感効果は、したがって古典的エストロゲン 受容体の存在に依存しない。本発明による、抗エストロゲン治療とキラー細胞療 法の組合せ使用では、前記の研究者により既にキラー細胞単独でもって少ないパ ーセンテージの患者において達成されている腫瘍の寛解および治癒のパーセンテ ージを、大いに上昇させることが期待される。 発明の概要 本発明は、患者に有効量の抗エストロゲンとキラー細胞を一緒にまたは続けて 投与することを含んでなり、キラー細胞はＮＫ細胞、ＬＡＫ細胞およびＣＴＬ細 胞よりなる群から選ばれ、抗エストロゲンはたとえばタモキシフェンまたはトレ ミフェンまたはそれらの薬学的に許容しうる塩などのトリフェニルエチレン系抗 エストロゲン類よりなる群から選ばれるものである、キラー細胞媒介細胞融解に 対するガン細胞の増感方法に関する。またはそうする代わりに、第１の治療期間 中に既知の免疫刺激方法の１つにより宿主体内にキラー細胞を誘導し、そののち 第２の治療期間中に有効量の抗エストロゲンを投与してもよい。 図面の簡単な説明 図１は、未処理、タモキシフェン（ＴＸ）処理、およびトレミフェン（ＴＯ） 処理のＰ８１５腫瘍細胞についてのウィン（Ｗｉｎｎ）・アッセイのグラフであ る。 図２ａ、ｂおよびｃは、図１の実験の生存曲線である。 図３は、単独またはＬＡＫ処理を伴った経口ＴＸおよびＴＯ処理のＰ８１５腫 瘍細胞に対する効果のグラフである。 図４ａ、ｂおよびｃは、図３の実験の生存曲線である。 図５は、未処理、タモキシフェン（ＴＸ）処理、およびトレミフェン（ＴＯ） 処理のＰ８１５腫瘍細胞についてのウィン・アッセイのグラフである。 図６ａ、ｂおよびｃは、図５の実験の生存曲線である。 図７は、ＴＸまたはＴＯおよびＬＡＫ細胞でのＰ８１５肥満細胞腫の免疫療法 の結果を実証するグラフである。 図８ａ、ｂおよびｃは、図７の実験の生存曲線である。 図９は、胃管（gavage）より与えられたＴＸまたはＴＯおよびＬＡＫ細胞での Ｐ８１５肥満細胞腫の免疫療法の結果を実証するグラフである。 図１０ａ、ｂおよびｃは、図９の実験の生存曲線である。 発明の詳細な説明 １．キラー細胞の検出 本発明による治療の成功のための必要条件は、たとえばタモキシフェン（ＴＸ ）またはトレミフェン（ＴＯ）などの抗エストロゲンを用いたアジユバント療法 を始める際に、患者のガン細胞を破壊することのできるキラー細胞（たとえばＮ Ｋ、ＬＡＫまたはＣＴＬなど）が体内に存在することである。理想的には、フレ シュネイ（Freshney）（１９７６年）により記載されたようにコラゲナーゼで消 化することにより患者の腫瘍から細胞懸濁液を調製し、標的細胞として用いる。 ついで標的の一部をＴＸまたはＴＯのいずれかとともに４時間前処理し、残りは 処理せずにおく。双方の調製品を⁵¹Ｃｒで標識する。⁵¹Ｃｒ放出アッセイにおけ るエフェクターとして、付着細胞（adherent cells）を除いた患者の末梢血単核 細胞を用いる。余剰の腫瘍細胞は、のちに使用するために、ＲＰＭＩ−１６４０ などの組織培養液に１０％血清（好ましくは自家血清）および１０％ジメチルス ルホキシドを補ったものの中に、液体窒素中、保存してよい。もしこのアプロー チが実行可能でないばあいには、たとえばＫ６５２細胞系（ＮＫ活性の検出に適 切）または患者が患っているのと同じ型のガンに由来する細胞系を標的として用 いることもできる。生検標本における、腫瘍に浸透性のリンパ球（ＴＩＬ）の存 在は、宿主由来キラー細胞の存在の指標ととってよい。細胞媒介免疫を検出する のに用いるまたは用いうる、さらなる手順は以下のようなものである：腫瘍抗原 ／抽出物により引き出される遅延型の過敏性皮膚反応；腫瘍抗原／抽出物による 末 梢白血球移動の阻害；およびインビトロでのＣＤ８₊Ｔリンパ球の腫瘍抗原／抽 出物に対する増殖応答。 前記の手順のいずれかにより、ひとたび患者の体内にその患者のガンを殺すこ とのできるキラー細胞があることが認められれば、抗エストロゲン療法を腫瘍の 退縮（regression）が達成されるまで行う。もしキラー細胞が存在しなければ、 腫瘍負担の縮小によるか、または以下に述べるような免疫刺激方法によって、宿 主中にキラー細胞を誘導しなくてはならない。 ２．腫瘍負担の縮小 圧倒的な腫瘍負担を有する患者の大部分では、その循環内にキラー細胞は検出 されないであろう。このばあい、最初の仕事は、もし可能なら、外科手術、放射 線照射、または化学療法によって腫瘍負担を少なくすることであろう。腫瘍負担 の縮小によって、循環および腫瘍自身いずれの中にもキラー細胞が見られるよう になることを示す多数の動物実験および患者についての観察がある。ひとたびキ ラー細胞が検出可能になれば、抗エストロゲンを用いるアジュバント療法を始め る。 ３．免疫刺激 もし腫瘍負担の縮小によって患者の体内に自発的なキラー細胞の出現がなれば 、そのようなキラー細胞の刺激を試みてよい。用いることのできるアプローチの いくつかを以下に列記する。 （ａ）ワクチン接種。 （ｂ）抑制免疫機構を阻害し、それにより細胞性免疫を促進することが知られる 、シクロホスファミドでの治療。同様にインドメタシンはマクロファージの抑制 効果 を妨害する。 （ｃ）インターロイキン−２などのサイトカインの投与による。 （ｄ）ムラミルペプチドおよび合成の細菌壁類似体（ウツギ（Utsugi）ら、１９ ９１年）などの細胞媒介免疫を刺激するアジュバントの使用による。 （ｅ）ビタミンＡ（ガーゲリー（Gergely）ら、１９８８年）などの食餌因子に よる。 適切なワクチン接種手順は、リビングストン（Livingston）によって（１９９ ２年）、チャン（Chang）らによって（１９９３年）、およびフーバー（Hoover ）らによって（１９９３年）、記載されている。シクロホスファミド治療は、た とえばコマツモト（Komatsumoto）らによって（１９９１年）ならびにカサボフ （Kassabov）およびストイチコフ（Stoychkov）によって（１９９１年）、記載 されている。インドメタシン治療は、たとえばサールース（Saarloos）らによっ て（１９９３年）およびアソ（Aso）らによって（１９９２年）、記載されてい る。 通常の投与量は、シクロフォスファミドでは１日あたり５０ｍｇで、インドメ タシンでは１日あたり５０ｍｇである。インターロイキン−２（ＩＬ−２）など のサイトカインも、ヨシノ（Yoshino）らによって（１９９１年）記載されたよ うに免疫刺激に用いることができる。ヨシノらは、低用量ＩＬ−２（最初２×１ ０⁶日本参照単位を皮下投与、６日間毎日半分に投与量を減らしていった）で患 者を治療し、ＮＫおよびＬＡＫ細胞が有意に活性化されるという結果をえた。 ひとたびキラー細胞が誘導されれば、抗エストロゲン療法での標的増感を始め る。 ４．キラー細胞との共同療法 インビトロで活性化したＮＫ、ＬＡＫまたはＣＴＬ型のキラー細胞および抗エ ストロゲンを、一緒にまたは続けて投与することは、本発明の範囲に含まれる。 抗エストロゲンは、トリフェニルエチレン抗エストロゲン類よりなる群から選ば れる。好ましい抗エストロゲンは、トレミフェンまたはタモキシフェンまたはそ れらの薬学的に許容しうる塩である。我々の実験によって、そのような組合せの 治療法が薬物療法またはキラー細胞療法のいずれか単独に比べて、断然有利であ ることが示される。我々の実験によれば、標的細胞の増感は、患者によって既に キラー細胞が産生されているとき、またはキラー細胞が薬物と一緒に適用された ときに最も力を発揮する。 ＬＡＫ細胞をつくるために、患者の単核リンパ球をインターロイキン−２とと もに培養する。単核リンパ球は、ローゼンバーグ（Rosenberg）ら（１９８７年 ）に記載のようにして採取する。この手順を、患者１人あたり約１×１０⁸ない し１×１０¹¹の単核細胞を集めるために用いることができる。つぎに、既知の手 順を用いて、そのリンパ球を付着細胞から分離することができる。えられた単核 リンパ球をヒト組換えインターロイキン−２を加えたＲＰＭＩ−１６４０などの いずれかの適切な培地中で、たとえば３７℃にて３ないし５日間培養する。えら れたＬＡＫ細胞を単離し、患者への静脈注入に適した媒体中に懸濁する。ＬＡＫ 細胞は、好ましくは毎日または１日おきに１回、合計１ないし５回を投与す る。好ましくは、１日に１×１０⁸ないし１×１０¹⁰ＬＡＫ細胞を３日、３ない し１０日の間に投与する。患者には、そのような編成が継続的に１ないし４必要 であろう。ＮＫおよびＣＴＬ細胞も同様のやり方で投与してよい。ＮＫおよびＣ ＴＬ療法のさらなるガイドラインは、ローゼンバーグら（１９８７年）およびフ ジモト（Fujimoto）（１９９２年）の発表からえることができる。 現在用いられているＴＸおよびＴＯの投与量および治療スケジュールを、本発 明の治療法に適用する。ＴＸでは、適切な経口投与量は１日に２０〜４０ｍｇで ある（アンダーソン（Anderson）ら、１９８１年）。ＴＯの適切な経口投与量は 、４０〜６０ｍｇであるが、１日に２４０ｍｇぐらいの高投与量も可能である（ ヒエタネン（Hietanen）ら、１９９０年）。好ましくは、キラー細胞が産生され るかまたは患者に注入されるとすぐに、抗エストロゲン治療を始める。ついで抗 エストロゲン療法とキラー細胞療法を一緒に、最適には患者が完治するまで続け る。抗エストロゲン療法とキラー細胞療法を連続して適用すること、すなわちキ ラー細胞療法を抗エストロゲン療法の停止後にただちに始めることも本発明の範 囲に含まれる。しかしながら、共同療法が好ましい手順である。 最後に、本発明の、ＴＸまたはＴＯを用いて細胞媒介宿主防御を促進する治療 手順は、好ましくは以下のとおりである： （ａ）患者体内のキラー細胞の検出のための試験を行う； （ｂ）もしキラー細胞が存在しなければ既知の方法で誘 導するか、または、 （ｃ）キラー細胞をインビトロでつくり、患者体内に注入する； （ｄ）キラー細胞が産生または患者体内に注入されるとすぐに、好ましくは利用 可能なエフェクター細胞による問題の標的細胞の細胞融解に対するＴＸまたはＴ Ｏの増感効果を測定したのち、ＴＸまたはＴＯアジュバント療法を適用する； （ｅ）増感する薬物を用いた治療を行う間、患者における効果の綿密な追跡を行 う。 本発明の治療法において、その原理と範囲を逸脱することなく、種々の変形を 行うことができる。ここに述べる実施態様は本発明を説明する目的のためのもの であり、本発明を制限することを意図するものではない。 実施例１ ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、リンホカインで活性化されたキラー（ＬＡＫ ）細胞および細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）による標的細胞の細胞融解に対す る、トレミフェン（ＴＯ）およびタモキシフェン（ＴＸ）の効果を調べた。ラッ ト牌臓細胞をエフェクター細胞として、活性化なしに（ＮＫ細胞）、またはヒト ＩＬ−２で処理したのち（ＬＡＫ）、または混合培養物中Ｎｂ２ラットリンパ腫 で刺激したのち（ＣＴＬ）のいずれかで用いた。ＮＫ細胞の標的としてＹａｃ− １マウスリンパ腫を、ＬＡＫ細胞にはＰ８１５肥満細胞腫を、ＣＴＬにはＮｂ２ を用いた。標的細胞およびエフェクター細胞をＴＯまたはＴＸの１ｎＭないし５ μＭの濃度で４時間の前 処理を行い、ついで洗浄した。標的細胞を⁵¹Ｃｒで１時間標識したのち、洗浄し た。３７℃、５％ＣＯ₂にて４時間インキュベート（標的／エフェクターは１： ２５）したのち、特定の⁵¹Ｃｒ放出を測定した。表１〜３に示された結果により 、標的細胞が細胞傷害性反応の前に４時間処理されれば、ＴＯおよびＴＸは、Ｎ Ｋ、ＬＡＫまたはＣＴＬエフェクターとともに、用量依存的に標的細胞の細胞融 解を促進することが示される。エフェクター細胞の前処理にはそのような促進効 果は見られなかったが、ＴＯまたはＴＸ処理されたエフェクターは処理された標 的細胞を、未処理エフェクターと同程度に有効に細胞融解させた。 実施例２ ＬＡＫ細胞をつくるため、雌ＤＢＡ／２マウスからの牌臓細胞２×１０⁶/ｍｌ を、１０％ＦＣＳ、５×１０^-5Ｍの２−メルカプトエタノールおよび５００Ｕ／ ｍｌのヒト組換えインターロイキン−２を加えたＲＰＭＩ−１６４０培地中、３ ７℃にて５％ＣＯ₂含有加湿空気中で５日間培養した。⁵¹Ｃｒアッセイにおいて 、つくられたＬＡＫ細胞は、１：２５の比率で、１０％のＰ８１５細胞、５２％ のタモキシフェン（ＴＸ）処理（１μＭ、４時間）および５１％のトレミフェン （ＴＯ）処理（５μＭ、４時間）された細胞を殺した。同じエフェクター細胞を つぎに同じ未処理または薬物処理されたＰ８１５細 胞と１：２５の標的：エフェクター細胞比で混合し、シンジェニックＤＢＡ／２ レシピエントに皮下注射した（ウィン・アッセイ（Winn assey））。雌４匹の群 を用い、すべてのコントロールが腫瘍により死亡するまで、腫瘍の増殖を追跡し た。実験設計の詳細および腫瘍の大きさを図１に示す。この図には、腫瘍が増殖 した動物のみを含めている。生存曲線は、図２ａ、ｂおよびｃに示す。 結果より明らかなように、薬物処理のみまたはＬＡＫ細胞のみではいくらかの 腫瘍阻害が見られるが、薬物処理およびエフェクター細胞双方が適用されたとき には、腫瘍阻害が促進された。たとえば、ＴＸまたはＬＡＫ細胞にさらされた腫 瘍細胞ではすべての動物が死亡したが、ＴＸ＋ＬＡＫ群では１匹が助かった。Ｔ Ｏでの前処理では４匹中１匹が助かったが、ＴＯ＋ＬＡＫでは４匹中２匹が助か った。また図１から、１７から２３日目の間、薬物＋ＬＡＫ処理群では腫瘍増殖 の著しい遅延があることは明らかである。 実施例３ 前の実験では腫瘍細胞を短時間、薬物に（４時間）およびＬＡＫ細胞にさらし ただけだったが、これによって結局腫瘍が増殖している動物において腫瘍の遅延 化は早い時期に限られていることが説明された。つぎの実験では、同じ基本計画 を用いるが、今回は腫瘍の注射の２日前から始めて実験の間ずっと、飲料水中に 薬物処理を加えた（ＴＸ、１００μｇ／ｍｌおよびＴＯ、４００μｇ／ｍｌ）。 再びいくつかの群に腫瘍細胞をＬＡＫ細胞と １：２５の比率で混合して与え、さらに同じ用量のＬＡＫ細胞を腫瘍部位に週１ 回３週間注射することにより処理した。今回、薬物単独およびＬＡＫ細胞単独の いずれかで処理された動物で、図３に見られうるような有意な腫瘍阻害が起こっ た。再び、薬物およびＬＡＫの双方で処理された群で、腫瘍増殖が最も遅かった 。さらに、図４ａ、ｂおよびｃに見られるように、今回は、ＴＸ＋ＬＡＫ群にお いて、またＴＯおよびＴＯ＋ＬＡＫ群において腫瘍のない動物が１匹いる。した がって、腫瘍のない動物は増えなかったが、連続的処理により我々は腫瘍増殖の 遅延化にかなり成功した。 実施例４ 薬物処理および未処理腫瘍細胞と混合し動物に皮下適用するＬＡＫ細胞の量を 増やして（１：５０の比率）、実施例２の実験を繰り返した。結果を図５に示す 。図５に対する生存曲線を図６ａ、ｂおよびｃに示す。再び、前の実験と同様、 処理群において、とくに薬物処理をキラー細胞と組み合わせたときに何匹かの腫 瘍のない動物がいる。 実施例５ この免疫治療実験では、すべての群に同じ用量の腫瘍細胞を皮下に与え、１２ 日後すべての動物で腫瘍が明らかに触ることができるようになったとき、飲料水 中に薬物処理を加え始めた。ＬＡＫ細胞での処理は、図７に示すように、２日後 に始めて４日離して３回与えた。薬物処理は、実験の間ずっと続けた。図７より 明らかなよう に、腫瘍の増殖は、キラー細胞と組み合わせた薬物処理によって著しく遅延化さ れた。これは図８ａ、ｂおよびｃに示した生存曲線にも反映されている。コント ロールはすべて２６日目に腫瘍により死亡したが、ＴＯ＋ＬＡＫ群では２８日目 においてもすべての動物が生存していた。ＴＸ＋ＬＡＫ群では、完全な退縮が１ 例、ＴＯ＋ＬＡＫ処理群では部分的退縮（腫瘍体積が元の体積の１０分の１に減 少した）が１例あった。 実施例６ ＤＢＡ／２雌マウスに１０⁴のＰ８１５腫瘍細胞を皮下注射した。腫瘍がおよ そ直径０．５ｃｍになったとき、薬物処理を導入した（ＴＸまたはＴＯいずれか 、１０ｍｇ／ｋｇ／日、胃管より）。２日後、２５×１０⁴ＬＡＫ細胞を腹腔内 に与えた。ＬＡＫは、さらにもう３回、４日離して注射した。薬物処理は、１４ 日目から３０日目まで続けた。結果を図９に示す。再び、腫瘍増殖は、キラー細 胞と組み合わせた薬物処理によって著しく遅延化された。生存曲線を、図１０ａ 、ｂおよびｃに示す。ＴＸ＋ＬＡＫ群では、完全な退縮が１例、ＴＯ＋ＬＡＫ処 理群では部分的退縮（腫瘍体積が元の体積の１０分の１に減少した）が１例あっ た。さらに、ＴＸ群およびＴＯ群の双方に、部分的退縮が１例あった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｃ Ａ，ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＴ ，ＬＶ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ， ＵＡ，ＵＳ (71)出願人 カンガス、ラウリ フィンランド共和国、フィン―21280 ラ イシオ、パサンチエ ３―５ (72)発明者 バラル、エドワード カナダ国、アール３ピー ２イー６ マニ トバ州、ウィニペグ、ウェリントン クレ スント 14―1800 (72)発明者 ベルチ、イストバン カナダ国、アール０エイ ０ワイ０ マニ トバ州、ロレット、アールアール32、ボッ クス 143エイ (72)発明者 ナジー、エバ カナダ国、アール３ピー ０ダブリュ６ マニトバ州、ウィニペグ、ダンバー クレ スント 31 (72)発明者 カンガス、ラウリ フィンランド共和国、フィン―21280 ラ イシオ、パサンチエ ３―５

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ガン細胞の増感を要する宿主に有効量の抗エストロゲンとキラー細胞を一緒 にまたは続けて投与することを含んでなり、キラー細胞はＮＫ細胞、ＬＡＫ細胞 およびＣＴＬ細胞よりなる群から選ばれ、抗エストロゲンはトリフェニルエチレ ン抗エストロゲン類よりなる群から選ばれるものである、キラー細胞媒介細胞融 解に対するガン細胞の増感方法。 ２．トリフェニルエチレン抗エストロゲンが、タモキシフェンまたはトレミフェ ンまたはそれらの薬学的に許容しうる塩である、請求の範囲第１項記載の方法。 ３．タモキシフェンまたはその薬学的に許容しうる塩を１日に２０〜４０ｍｇ経 口投与する、請求の範囲第２項記載の方法。 ４．トレミフェンまたはその薬学的に許容しうる塩を１日に４０〜２４０ｍｇ経 口投与する、請求の範囲第２項記載の方法。 ５．第１の治療期間中に既知の免疫刺激方法の１つにより宿主にキラー細胞を誘 導すること、およびそののち第２の治療期間中に有効量のトリフェニルエチレン 抗エストロゲンを投与することを含んでなる、キラー細胞媒介細胞融解に対する ガン細胞の増感方法。 ６．トリフェニルエチレン抗エストロゲンが、タモキシフェンまたはトレミフェ ンまたはそれらの薬学的に許容しうる塩である、請求の範囲第５項記載の方法。 ７．免疫刺激が、インターロイキン−２の投与によって行われる請求の範囲第５ 項または第６項記載の方法。 ８．キラー細胞媒介細胞融解に対するガン細胞の増感のための医薬製造における トリフェニルエチレン系抗エストロゲンの使用。 ９．ＮＫ細胞、ＬＡＫ細胞およびＣＴＬ細胞よりなる群から選ばれるキラー細胞 と組み合わされた請求の範囲第８項記載の使用。 10．インターロイキン−２のような免疫刺激剤と組み合わされた請求の範囲第８ 項記載の使用。 11．キラー細胞媒介細胞融解に対するガン細胞の増感においてキラー細胞との組 み合わせでの全身投与に使用するための、トリフェニルエチレン系抗エストロゲ ン。