JPH09501196A - ゲル形態水性組成物の製造方法、およびこの方法により得られる組成物、特にベシクル、とりわけリポソームを含む組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は規定温度においてゲル形態の水性組成物の製造方法に関する。本発明の方法は、親水性主鎖および疎水性側基により構成される会合性水溶性ポリマーが前記組成物中少なくとも１つの界面活性剤の存在下で溶解しており、該界面活性剤が前記と同じ温度および濃度条件下で水溶液中に存在する場合、二重膜形態であることにより特徴付けられる。従って、ゲルまたは液体形態の組成物が得られる。

Description

【発明の詳細な説明】 ゲル形態水性組成物の製造方法、およびこの方法により得られる組成物、特にベ シクル、とりわけリポソームを含む組成物 本発明は、ゲル形態水性組成物の新規製造方法およびこの方法から得ることの できる新規組成物、特にベシクル、とりわけリポソームを含む組成物に関する。 水溶性ポリマーには例えば、化粧品、高性能なオイル回収剤（enhanced oil r ecovery）および食品添加物等の広い様々な工業分野における数多くの用途があ る。 高粘性溶液またはまさにゲルを製造するのに、ほんの少量の乾燥物質が必要と されるため、水溶性ポリマーは水性配合物のレオロジーを制御するのによく用い られる。それら水溶性ポリマーの特別な部類として会合性水溶性ポリマー（asso ciative water-soluble polymers）がある。 ここでは、特にそのタイプのポリマーに関する最近の２つの研究を引用する： 「水溶性ポリマー（Water Soluble Polymers）」、ＡＣＳ・シンポジウム・シリ ーズ（Symposium Series）４６７、編者シャラビー・ダブリュー・シャラビー（ Shalaby W Shalaby）等、アム・ケム・ソサ（Am．Chem．Soc.）ワシントン（１ ９９１）、８２〜２００頁、および「水性媒体中のポリマー（Polymers in Aque ous Media）」、編者ジェイ・エドワード・グラス（J．Edward Glass）、アドバ ンスィズ・イン・ケミストリー・シリーズ（Advances in Chemistry Series）第 ２２３、アム・ケム・ソサ、ワシントンＤＣ（１９８９）。 会合性ポリマーとは、親水性主鎖および主鎖の親水性ユニットと比較して相対 的にわずかな数の疎水性側鎖により構成されるポリマーである。それらの溶液中 での挙動は、それらの構造上の疎水性特性と親水性特性との競争の結果起こる。 疎水性ユニットは高分子鎖間の結合ポイントを構成しながら集合体を形成する傾 向がある。 流動学的な見地から、会合性水溶性ポリマーは水中で非常に高い粘性化能をも ち、塩媒体中それらの粘性をよく維持し、応力を受けて可逆的な挙動を示す（流 動化(rheofluidifying)）。 ポリマーおよび界面活性剤を含む水性系の研究は、広い様々な分野で工業的用 途、例えば、ペイント、化粧品、または高性能オイル回収剤等が多数あるため非 常に重要である。 それらの系では、混合ポリマー／界面活性剤集合体を形成することができ、こ れは様々なタイプの相互作用、例えば、静電作用、二極性作用（dipolar intera ction）、または水素結合等により安定化されている。会合性水溶性ポリマーは その疎水性部分で、より具体的には界面活性剤と相互作用することができる。 以下の出版物、アイ・イリオポウロス（I．Iliopoulos）等、ラングムイアー （Langmuir）１９９１、７、６１７、およびビー・マグニー（B．Magny）等、プ ログ・コロイド・ポリム・サイ（Prog．Colloid．Polym．Sci.）、１９９２、８ ９、１１８では、疎水的に変性されたソジウムポリアクリレート溶液へのカチオ ン性、アニオン性、またはノニオン性界面活性剤の添加が粘度上昇を引き起こす ことが示されている。 米国特許ＵＳ−Ａ−４４３２８８１号では、粘度が上昇した水性液体媒体が開 示されており、これは疎水性の側基を有する水溶性ポリマーおよび界面活性剤を その媒体中に分散させることにより得られる。この媒体は特に高性能オイル回収 剤として使用することができる。 エス・エバニ（S．Evani）およびジー・ディー・ローズ（G．D．Rose）、プロ ク・アム・ケム・ソサ・ディビ・オブ・ポリム・マテリ・サイ・アンド・エンジ (Proc．Am．Chem．Soc．Div．of Polym．Mater．Sci．and Eng.)、１９８７、５ ７、４７７では、可逆的疎水性の組み合わせ（reversible hydrophobic combina tions）を用いる２つの系が開示されており、これはラテックスを含むペイント および高性能オイル回収剤に適した水性流体それぞれのレオロジーを制御する。 会合性ポリマーの偶力が関係する界面活性剤にとって、それら２つの文献には 温度上昇または媒体中の塩濃度上昇どちらかによる媒体粘度の有利な効果が示さ れている。 さらに、多くの研究では、温度および界面活性剤濃度の関数として、水−界面 活性剤系における相互作用や相転移を測定することに専心している。 界面活性剤が一般式： H(CH₂)_i(OCH₂CH₂)_jOH （式中、ｉはアルキル鎖中の炭素原子数を示し、ｊは界面活性剤の極性頭部に含 まれるエチレンオキシド基の数を示す。）（この後、Ｃ_iＥ_iと表す。）で表され るポリエチレングリコールモノアルキルエーテルである系に対しては特別の興味 がもたれている。 それらの界面活性剤は凝離温度が低いという特有の性質をもつ：ある温度以上 ではミセル溶液が２相に別れるという温度があり、そのうちの一方では界面活性 剤は薄まり、他方では界面活性剤は濃縮されている。この温度は曇り温度（the cloud temperature）と呼ばれる。この現象は、温度が上昇したときに起こるエ チレンオキシド基の水和の減少によるものである。その結果、エチレングリコー ル鎖が長いほど凝離温度は高い。 相対的に温度が高く濃度が非常に低いと、液晶相が観察される（それら界面活 性剤のさらなる特有の性質を構成する）：希釈度が非常に高くなるまで持続する ラメラ相Ｌ_a（１重量％程度のＣ₁₂Ｅ₅濃度）、二重膜を構成する２相Ｌ₃および Ｌ_a ⁺、最後に液体−液体共在のいくつかの領域の存在が示されている。 界面活性剤Ｃ₁₂Ｅ₃、Ｃ₁₂Ｅ₄およびＣ₁₂Ｅ₅の状態図は文献として出版されて いる（ディー・ジー・ハル(D．G．Hall)、ジェイ・ティー・ティディー(J．T．T iddy)、「アニオン性界面活性剤」：フィジカル・ケミストリー・オブ・サーフ ァクタンツ・アクション(Physical Chemistry of Surfactant's Action)；シッ ク(Schick)、エム・ジェイ(M．J.)、編者、マーセル・デッカー(Marcel Dekker) 、ニューヨーク１９８７、５５〜１０８頁を見よ）。もっと最近、界面活性剤Ｃ₁₂ Ｅ₅に関する研究論文が出版されている(アール・ストレイ(R．Strey)、アール ・ショメカー(R．Schomaker)、ディー・ロウクス(D．Roux)、エフ・ナレット(F ．Nallet)、ブイ・オルソン(V．Olsson)、ジェイ・ケム・ソサ・ファラデイ ・トランス(J．Chem．Soc．Faraday Trans.)、１９９０、８６、２２５３を見よ )。 Ｃ₁₂Ｅ₅／Ｈ₂Ｏ系は特に、アール・ストレイ(R．Strey)等によるジェイ・ケム ・ソサ・ファラデイ・トランス、１９９０、８６、２２５３で詳細に研究されて いる。そこでは、狭い温度範囲内で水含量が９９重量％までのラメラ相が製造さ れる。この有機化構造は、試料が直交偏光子（crossed polarizers）間に複屈折 （birefringing）を現すという事実により容易に明らかにされ、放射光の拡散（ radiation diffusion）を測定することでより精密に特徴付けることができる。 従って、光拡散を測定することにより２つのラメラ間の距離ｄを決定することが できる。Ｃ₁₂Ｅ₅の体積分率ｆは０．０１２５であることから、ｄは３×１０⁷ｍ （３０００オングストローム）程度であった。さらに、ラメラ間距離の繰り返し は可視光線の波長と同程度であるため、試料に白色光を照射すればブラッグ反射 （Bragg reflection）により着色された光を放射する。 状態図に現れる相Ｌ₃はよく変則またはスポンジ相と呼ばれる。それは撹拌す ると複屈折して、非常に乳白色となる。それらの特性は、その溶液を希釈すると き、より顕著となる。その構造は連続性三次元二重膜と定義されている。二重膜 は、溶液を等体積に２分割するランダムに連結された網状構造の１タイプを構成 する。 二重膜を含む別の相、Ｌ_a ⁺相の存在はジョンストレマー（Jonstromer）および ストレイ（Strey）によりジェイ・フィジ・ケム（J．Phys．Chem.）、１９９２ 、９６、５９９３で最近報告されている。それはＣ₁₂Ｅ₃、Ｃ₁₂Ｅ₄およびＣ₁₄Ｅ₅ 等の界面活性剤において観察されているが、その正確な構造は今のところ知ら れていない。それはＬ₃相の光学的外観を有し、すなわちある場合において撹拌 すると複屈折し得るが、それはしばしばＬ₃相より粘性がある。 その存在領域はラメラ相の領域に完全に囲まれている。さらに、撹拌を終えた 後、複屈折が消えるまでの緩和時間が相対的に長い限りは、Ｌ₃およびＬ_a ⁺両相 間の境界を決定することは困難である。 Ｌ_a ⁺相は一般に二重膜の分散として定義することができる：ベシクル（単独ま たは多層）の形態、またはラメラ相と水性相との間に平衡がある二相（diphase ）系の形態どちらか。その構造はまだ正確に決定されないでいる。 我々は特にノニオン性界面活性剤および会合性ポリマーを含む水性組成物の系 統的研究を行い、驚くことにかかる系のゲル化条件と、水溶液中界面活性剤のみ の状態図における二重膜に相当する相の出現条件との間に完全な相関関係がある ことを発見した。 我々の発見により、本発明の主題を形成し、会合性ポリマーを含み規定温度に おいてゲル形態の組成物を得るために、その温度で水溶液中二重膜の形態である 界面活性剤を選択することを含む新規方法を定義することができる。 この発見により、本発明の方法を用いて得ることができ、界面活性剤がリポソ ームまたはベシクルを形成することができる新規組成物を定義することができる 。 従って第１番目の側面では本発明は、規定温度においてゲル形態の水性組成物 の製造方法であって、親水性主鎖および疎水性側基により構成される会合性水溶 性ポリマーを前記組成物中少なくとも１つの界面活性剤の存在下に置くこと、該 界面活性剤が前記と同じ温度および濃度条件下で水溶液中に存在する場合、二重 膜形態であることを特徴とするゲル形態水性組成物の製造方法を提供する。 上述のように、いくつかの界面活性剤は水溶液中のそれらの状態図に関して詳 細に研究されている。これらの界面活性剤については、それらが二重膜形態で存 在する条件を決定するため、文献中のデータを参考にする。他の界面活性剤、ま たは相転移温度を変更することのできる界面活性剤以外の成分含有の水性媒体に ついては、界面活性剤が二重膜形態で存在する条件を決定するため、状態図を実 験的に決定する。 もちろん当業者は、状態図を詳細に測定する前に、二重膜領域の存在を示す複 屈折領域を調査するだろう。 二重膜の存在を確認するために、放射光の拡散研究を行うことができる（光、 中性子、Ｘ線を用いる）。ベシクルおよび／またはリポソームの存在を確かめる ために、電子顕微鏡（低温破壊(cryofracture)）を使用することもできる。 本発明の最初の態様では、二重膜はラメラ相を形成し、これは分散していても 、していなくてもよい。 ポリエチレングリコールアルキルエーテル型界面活性剤の特有の場合において 、文献中の実施例では、Ｃ₁₂Ｅ₄の希釈溶液（０．５％〜１０％）は温度範囲６ ℃〜２０℃で等方性液体相２相への分離を示し、２０℃〜５０℃で液体相とラメ ラ相への分離を示す。上記温度範囲内では、ゲル組成物が上記型の界面活性剤で 形成される。 界面活性剤がベシクル、例えば、リポソーム等の形態である場合、本発明のゲ ルは会合性水溶性ポリマーを単にベシクル、例えば、リポソーム等の分散液へ投 入することにより得られる。 これら界面活性剤としては、大豆または卵レシチン、ポリエチレングリコール または直鎖または枝分れポリグリセロールの飽和または不飽和モノアルキルエー テル、またはベシクルを形成することができる他の全てのイオン性またはノニオ ン性界面活性剤が挙げられる。 本発明の方法で用いられる会合性ポリマーは上で引用された全ての会合性ポリ マーである。 これらポリマーの親水性主鎖は、疎水性鎖をその後結合させ得る官能基、例え ば、酸基を有する親水性モノマーの重縮合により得ることができる。 この会合性ポリマーの製造方法は特に、上で引用したシャラビー・ダブリュー ・シャラビー（Shalaby W Shalaby）の出版物に記載されており、この出版物を その全体をもって本明細書の一部とみなす。 天然水溶性ポリマー、または化学的変性によって水溶性とした天然ポリマーを 使用することもできる。 会合性ポリマーは、親水性モノマーと疎水性モノマーとの共重合によって形成 することもできる。親水性ポリマーよりずっと少ない量で反応媒体中に添加され るこれら疎水性ポリマーは一般に脂肪炭化水素鎖（fatty hydrocarbon chain） を含む。この製造方法はエス・ビッグズ（S．Biggs）等による出版物、ジェイ・ フィジ・ケム（１９９２、９６、１５０５〜１１頁）に記載されている。 これらポリマーとしては、アクリル酸ポリマー、ポリエーテルおよびポリオシ ディック鎖（polyosidic chains）が挙げられ、これらは部分的に置換されてい てもよい。 親水性主鎖は、上述されたように、親水性モノマーユニットと非常に疎水性の 側基を有するモノマー部分との連続により構成されている。 疎水性側基を有するモノマーのモル割合を親水性鎖の変性割合と呼ぶ。 この度合いは活量（activity）であり、０．１％〜１０％、好ましくは０．５ ％〜５％、より好ましくは１％〜３％である。 疎水性側基は、会合性ポリマーを製造するのに一般に用いられるいかなる疎水 性側基であってよい。好ましくは用いられる疎水性基は炭素原子数が少なくとも ８、好ましくは１２〜１８の主鎖を含む。 これら疎水性基の特定の例としては、環（cycles）を含んでもいいし、含まな くてもよい、直鎖状、枝分れ、飽和または不飽和炭化水素鎖が挙げられる。 疎水性基の好ましい例としては、炭素原子数８〜２８、好ましくは１２〜１８ の炭化水素鎖、特にアルキル鎖が挙げられる。 変性されたユニットとしてはエーテル、エステルまたはアミドの形態が有利で ある。これは特に会合性ポリマーの主鎖がアクリル鎖である場合である。 本発明の方法で用いられる会合性ポリマーは１０⁴〜１０⁷、好ましくは１０⁵ 〜１０⁶の重量平均分子量（mass average molar mass）を有することができる。 水性組成物中の会合性ポリマーの濃度は、そのポリマーの重量平均分子量が１ ５００００程度である場合、一般に０．５重量％〜１０重量％である。もちろん 、ポリマーの平均分子量がより大きい場合には、この濃度を低くすることができ る。 界面活性剤は、ゲルを製造する温度および条件下で二重膜を形成することがで きるいかなる界面活性剤であってもよい。 界面活性剤としてはノニオン性界面活性剤であってもよく、例えば、一般式： C_iH_2i+1(OCH₂CH₂)_jOH のポリエチレングリコールモノアルキルエーテルが挙げられ、これは記号的にＣ_i Ｅ_jとも表される。 ｉは好ましくは８〜１８、より好ましくは１２〜１４であり、ｊは１〜１０、 好ましくは３〜５である。 界面活性剤Ｃ₁₂Ｅ₄は特にその熱的挙動により興味がもたれている。 界面活性剤としては一般式： C_iH_2i-1(OCH₂CH₂)_jOH のノニオン性界面活性剤であってもよく、これはアルキル鎖が１つの不飽和を含 むポリエチレングリコールモノアルキルエーテルである。この場合、ｉは好まし くは１２〜２４であり、より好ましくは１８である；ｊは１〜２０であり、好ま しくは１０である。 特に、一般式 R⁰O-[C₃H₅(OH)O-]_n-H （式中、 ｉ）Ｃ₃Ｈ₅(ＯＨ)Ｏは以下の構造式のうちの１つであり、混合物としてまたは別 々に用いられる： ii）ｎは１〜６の統計的平均値である； iii）Ｒ⁰は ａ）炭素原子数１２〜３０の直鎖状または枝分れ、飽和または不飽和脂肪鎖； またはラノリンアルコールの炭化水素含有基；または長鎖α−ジオールの残基； ｂ）Ｒ¹ＣＯ残基（式中、Ｒ¹は直鎖状または枝分れ脂肪族Ｃ₁₁−Ｃ₁₇基である 。）； ｃ）Ｒ²−[ＯＣ₂Ｈ₃(Ｒ³)−]残基（式中、 ・Ｒ²はａ）またはｂ）に記載されたＲ⁰と同意である； ・ＯＣ₂Ｈ₃(Ｒ³)−は以下の構造式のうちの１つであり、混合物としてま たは別々に用いられる： （式中、Ｒ³はａ）に記載されたＲ⁰と同意である。））； を表す。）のポリグリセロールモノアルキルエーテルを用いても、または２つの 脂肪鎖を含むポリグリセロールの直鎖状または枝分れエーテルを用いてもよい。 界面活性剤はイオン性界面活性剤であってもよい。 例えば、石鹸、例えば、オレイン酸ナトリウム、レシチン、例えば、大豆また は卵レシチン、第四アンモニウム誘導体、例えば、アルキル基が少なくとも炭素 原子数８の脂肪鎖であるジアルキルジメチルアンモニウム型化合物が挙げられる 。特別な例としてはジオクタデシルジメチルアンモニウムブロミドである。 本発明で特別な興味をもっている界面活性剤の１つの部類は、リポソームを形 成することのできる界面活性剤で構成されている。これらの界面活性剤の例とし てはリン脂質、および大豆または卵レシチンが挙げられる。 本発明の有利な態様では、水性組成物は０．１重量％〜２０重量％、好ましく は０．１重量％〜１０重量％の界面活性剤または界面活性剤の混合物を含む。 二重膜形成を制御するためには、１種の界面活性剤よりむしろ界面活性剤の混 合物、特にＣ_iＥ_j型の界面活性剤混合物を用いることが重要である。かかる混合 物により、系の疎水性を随意に調節することができる。従って例えば、界面活性 剤の全濃度を一定に維持しながらＣ₁₂Ｅ₅を次第にＣ₁₂Ｅ₃に置き換えていくと、 水−界面活性剤混合物の見掛けの疎水性は増大し、それとともに異相転移温度に 相当する温度は連続的に低くなる。 このように、かかる混合物を使用することにより水−界面活性剤混合物の相転 移温度を変化させることが可能となり、その結果、ゲルが会合性ポリマーの存在 下で現れる温度を変化させることができる。 相転移温度を改変するのに脂肪アルコールを組成物に添加することにより、類 似した結果を得ることができる。この目的のために使用することのできる脂肪ア ルコールとしてはヘキサノールが挙げられる。その濃度は０．１％〜２％が有利 である。 二重膜形成を制御するのに他の物質を使用することもできる。特に、ステロー ル、脂肪アルコールまたはステロールホスフェート、脂肪アルコールまたはステ ロールスルフェート、脂肪酸、脂肪アミン、サポニン、トリテルペン誘導体、セ ラミド、およびスフィンゴシンが挙げられる。 界面活性剤の性質に依存して、以下の用述に本発明の方法を用いることができ る： ・状態図が高温においてラメラ相を示し、より低温においては二相領域を有す る界面活性剤の場合、相対的に低い温度では流体であり、より高温の範囲内では ゲル化する会合性水溶性ポリマーを含む組成物を製造すること。このように本発 明は、低温と呼ばれる規定温度においては流体であり、この温度より高い温度範 囲内ではゲル化する会合性水溶性ポリマーを含む組成物の製造方法であって、上 記高温範囲ではラメラ相領域、前記低温では二相領域を示す状態図を有する界面 活性剤を該組成物に添加することを含む組成物の製造方法を提供する； ・または、ベシクル、特にリポソームの分散液を、該分散液に会合性ポリマー を添加することによりゲル化させること。 上述のように本発明の方法は、会合性ポリマーを含む水性組成物の粘度を、該 組成物に界面活性剤を添加することおよび該界面活性剤が二重膜形態であるよう に条件を選択することにより、かなり変化させる手段を提供する。 水性組成物の粘度を増大させるためのこの方法には、粒子の水性懸濁液、特に 化粧品、ペイント、または食品添加物に用いられる懸濁液を安定化させる場合、 特に重要な用途がある。 従ってさらなる側面では、本発明は液体または固体粒子の水性懸濁液を安定化 させる上述した方法への適用に関する。 本発明の方法を採用して安定化させることのできる固体粒子の懸濁液としては 、０．０２ミクロン〜５０ミクロン寸法の粒子のいかなる懸濁液、より好ましく は顔料、タルク、または雲母の懸濁液が挙げられる。これらの粒子は表面処理さ れていてもよい。 液体粒子の懸濁液としては、特にエマルジョン、より好ましくは０．０５ミク ロン〜１０ミクロン寸法の液滴のエマルジョン、例えば、オイル−イン−ウォー ターエマルジョンが挙げられる。 本発明における粒子の他の懸濁液としては、二重膜、例えば、ラメラ相、ベシ クル、またはリポソームの形態に構成される分散液が挙げられる。 本発明の方法の特に重要な用途は、リポソームの懸濁液を、該懸濁液に会合性 水溶性ポリマーを添加することによりゲルに転移させることである。従って、本 発明はいかなる温度においてもリポソームを安定化させる手段を提供する。 このように増大した粘度を有するリポソーム懸濁液は新規組成物を構成し、従 って本発明は新規物質としてリポソームおよび会合性水溶性ポリマーを含む組成 物も提供する。 本発明の他の目的、特徴および利益は、多くの好ましい実施例を参照する以下 の記述から明らかになるが、実施例は単に例証として挙げられており、決して本 発明の範囲を制限するものではない。実施例では特記しない限り、割合は重量％ を示すものとする。 本発明をさらに以下の添付の図面を参照して記述する： 図１は先駆物質および変性３−Ｃ₁₈ポリマーの２％溶液の曲線を表す。縦軸は 粘度（Ｐａ・ｓ）を示し、横軸は温度（℃）を示す。 図２はポリマー３−Ｃ₁₂と界面活性剤Ｃ₁₂Ｅ₄との混合物の粘度を示す、図１ と同様の曲線を表す。 図３は水−界面活性剤混合物Ｈ₂Ｏ／Ｃ₁₂Ｅ₅（相対重量比は９８／２）および 水−界面活性剤Ｈ₂Ｏ／Ｃ₁₂Ｅ₄（相対重量比は９８／２）の状態図を表す。横軸 はＨ₂Ｏ／Ｃ₁₂Ｅ₄０％、すなわちＨ₂Ｏ／Ｃ₁₂Ｅ₅１００％からＨ₂Ｏ／Ｃ₁₂Ｅ₄１ ００％、すなわちＨ₂Ｏ／Ｃ₁₂Ｅ₅０％までの様々な相対重量比を示し、縦軸は温 度（℃）を示す。 図４は溶液へのＰＡＡ-１５０-１-Ｃ₁₈１重量％添加により図３から得られた 相転移ダイアグラムを表す。 図５は実施例３における様々な混合物ａ〜ｅの温度による粘度変化を示す。 図６は３種の界面活性剤を用いた実施例４記載の３種の混合物の横軸温度（℃ ）の関数としての縦軸粘度（Ｐａ・ｓ）変化を示す。曲線ａでは界面活性剤Ｃ₁₂ Ｅ₁₄を用い、曲線ｂではＣ₁₂Ｅ₄６７．５％とＣ₁₂Ｅ₅３２．５％との混合物を用 い、曲線ｃでは界面活性剤Ｃ₁₂Ｅ₅を用いる。 図７、８および９は大豆レシチンそれぞれ３％、２％および１％と異なる濃度 のポリマー１−Ｃ₁₈を含む組成物の弾性率Ｇ´および損失弾性率Ｇ´´の発生を 示す。 実施例 実施例１ 以下の構造の変性アクリル酸ポリマーを調製した： （式中、Ｘは変性比率モル％であり、ｎはアルキル鎖の炭素原子数である。）変 性アクリル酸ポリマーを重量平均分子量１５００００のポリアクリル酸（ＰＡＡ ）から調製した。変性誘導体を、ティー・ケイ・ワング（T．K．Wang）、アイ・ イリオポウロス（I．Iliopoulos）、アール・オウデベルト（R．Audebert）によ るポリム・ブル（Polym．Bull.）１９８８、２０、５７７で記載されている手法 を用いて調製した。変性ポリマーを以下、ｘ−Ｃ_nと呼ぶ（例えば、１−Ｃ₁₈は １モル％のＮ−オクタデシルアクリルアミドユニットを含む変性ポリアクリレー トを示す）。変性ポリマーはＰＡＡ先駆物質と同じ重合度および鎖のアルキル基 の統計的分布を有する。 組成物を調製するのに用いられる界面活性剤（Ｃ₁₂Ｅ₄、Ｃ₁₂Ｅ₅、Ｃ₁₂Ｅ₃） は純度が９８％を越えるオリゴエチレングリコールのモノドデシルエーテルであ る。ａ）ポリマー／界面活性剤混合物の調製 最終混合物中の２倍の濃度のポリマーと界面活性剤の中間溶液を混合すること により、研究される混合物を調製し、２４時間撹拌して得た。 Ｃ₁₂Ｅ₄溶液が等方性になるように十分低い温度で調製した。ｂ）粘度の観察 カリ・メド・コントロールド・ストレス・レオメーター（Carri Med controll ed stress rheometer）または低粘度溶液のためにはコントラベス（Contraves） からのロウ・シェアー（Low-shear）３０´´装置を用いて測定を行った。ｃ）ゲル形成の測定 ：熱的ゲル化 一般に、ポリマー溶液の粘度および／または弾性率は温度上昇に伴い減少する 。かかる作用の一般例としては、先駆物質と変性ポリマー３−Ｃ₁₈の２％溶液の 粘度を温度の関数として示した図１で比較できる。変性アクリル酸ポリマーとＣ₁₂ Ｅ₄との混合物や１０^-2mol/lを越える界面活性剤濃度とは非常に異なる挙動が 観察された。 図２は界面活性剤濃度０．１モル／ｌ、ポリマー濃度１重量％での３−Ｃ₁₂と Ｃ₁₂Ｅ₄との混合物の粘度を温度の関数として示している。非常にかなりの変化 が２０℃〜３０℃の範囲で見られる。 界面活性剤の濃度に依存して、粘度をこの領域で大いに変化させることができ る。 水／界面活性剤／ポリマー系の流動学的な挙動の変化は二成分の界面活性剤／ 水系で観察された相転移に相当する：この系は２０℃未満の温度での２つの液体 等方性相から２０℃を越える温度での水中ラメラ分散液に推移した（ディー・ジ ェイ・ミッシェッル(D．J．Mitchell)、ジー・ジェイ・ティー・ティディー(G.J ．T．Tiddy)、エル・ワーリング(L．Waring)、ティー・ボストック(T．Bostock) 、エム・ピー・マクドナルド(M．P．McDonald)、ジェイ・ケム・ソサイ・ファラ デイ・トランス(J．Chem．Soc．Faraday Trans.)、１、１９８１、７９、９７５ を見よ）。 実施例２ 様々な割合のＣ₁₂Ｅ₄とＣ₁₂Ｅ₅との混合物を含む試料溶液および重量平均分子 量１５００００のＰＡＡ１−Ｃ₁₈ポリマー（以下、ＰＡＡ−１５０−１−Ｃ₁₈と する）溶液を調製した。溶液の濃度は混合後に得られる最終溶液の２倍とし、最 終組成物中では界面活性剤混合物濃度はノニオン性界面活性剤の２重量％であり 、ポリマー組成物濃度はポリマーの１重量％となるようにした。 この混合物中のＣ₁₂Ｅ₄によるＣ₁₂Ｅ₅の累積的な置き換えでは、単独疑似界面 活性剤（single pseudo surfactant）が調製され、この中で曇り温度（cloud te mperature）はＣ₁₂Ｅ₄が主要成分になるにつれて徐々に低下した。この結果、図 ３に示されるように、疑似界面活性剤の疎水性は累積的に増大した。 さらに、転移温度２φ−Ｌ_aも、Ｃ₁₂Ｅ₄比率が増加するにつれて規則的に減少 した。従って、この転移温度はＣ₁₂Ｅ₄／Ｃ₁₂Ｅ₅混合物の組成に支配されるため 、制御することができる。 図４はＰＡＡ−１５０−１−Ｃ₁₈存在下の同様の系の状態図を示す。溶液中１ 重量％のＰＡＡ−１５０−１−Ｃ₁₈の添加が状態図をかなり変更させたことがわ かる：２相領域は消え、有利で、大きく、明瞭な１相等方性領域となった。温度 が上昇するにつれて撹拌するだけで試料は複屈折を示すようになり、Ｌ_a ⁺領域の 出現を示すようである。 水中に界面活性剤だけの場合にラメラ領域が存在する領域から２相領域を分離 する境界と、ポリマー存在下でＬ_a ⁺が存在する領域から等方性１相領域を分離す る境界との間の完全な類似点を注目すべきである。 実施例３ 表１に示された比率の界面活性剤Ｃ₁₂Ｅ₄、Ｃ₁₂Ｅ₃およびＣ₁₂Ｅ₅により構成 された界面活性剤２％およびオクタデシル鎖１モル％で変性された重量平均分子 量１５００００のポリアクリル酸により構成されたポリマー１−Ｃ₁₈１％を含む ５つの試料ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｅを調製した。 それぞれの混合物ａ〜ｅにおいて、水／界面活性剤系が相転移、等方性相／ベ シクル含有相転移を経る温度Ｔ_Lを測定した：この温度Ｔ_Lを以下の表１に示す。ａ）粘度発生研究 それぞれの混合物において、界面活性剤／１−Ｃ₁₈／水の三成分混合物（また は、界面活性剤が界面活性剤混合物である場合、準三成分混合物）の粘度を示す 曲線をカリ・メド・コントロールド・ストレス・レオメーター（Carri med cont rolled stress rheometer）を用いて、４ｃｍ直径のコーン（cone）、温度変化 ０．５℃／分、速度勾配１０ｓ^-1、２°角において記録した。図５は温度を増減 させての様々な混合物の粘度変化の曲線を示す。 それぞれの系のゲル化温度Ｔ_Gを図５の曲線から読み取り、以下の表１に示す 。 ｂ）流れ曲線研究 粘度変化を速度勾配の関数として表すそれぞれの上記試料の流れ曲線をレオメ トリックス（Rheometrics）装置を用いて様々な温度で記録した。この装置は０ ．１ｓ^-1〜１００ｓ^-1で速度勾配増減の対数変動（logarithmic sweeps）（チキ ソトロープのループとしても知られている）を実行する。２つの変動速度を用い た： ・勾配の増減をそれぞれ１４分かけて実行し、１００ｓ^-1にて３０秒間の平坦 域（plateau）で分離した； ・勾配の増減をそれぞれ１時間かけて実行し、１００ｓ^-1にて１分間の平坦域 で分離した。 相転移温度を越えると、これらの流れ曲線の形状において明瞭な変化が観察さ れた。ｃ）振動研究 上記試料をレオメトリックス装置を用いて力学的に研究した。この装置では運 転員がセットした振幅で正弦波変形を加え、同時に正弦波歪を測定し、その結果 計算して弾性率Ｇ´および損失弾性率Ｇ´´を推論した。 研究した全ての試料は０％〜１００％変形にわたって実質的に同様の直線領域 を有していた。それらを比較するために、それらを８％振幅の正弦波変形にさら し、異なる温度において周波数範囲０．０１５Ｈｚ〜１５ＨｚにわたってＧ´お よびＧ´´の変化を研究した。 それぞれの試料を以下の操作に供した： ・予備剪断なしでのＧ´およびＧ´´の測定； ・試料に１０秒間、１０ｓ^-1の速度勾配を適用した後のＧ´およびＧ´´の測 定； ・試料に１０秒間、３０ｓ^-1の速度勾配を適用した後のＧ´およびＧ´´の測 定； ・試料に１０秒間、５０ｓ^-1の速度勾配を適用した後のＧ´およびＧ´´の測 定； ・試料に３０秒間、３０ｓ^-1の速度勾配を適用した後のＧ´およびＧ´´の測 定。 得られた結果から、Ｔ_Gを越える温度では周波数の関数としての弾性率の変化 はある試料と別の試料とでほとんど変わらないことが示されている。巨視的レベ ルでのこの類似は微視的な構造における相似とおそらく関連している。弾性率の 値は溶液中に含まれる界面活性剤に依存した。 転移前、弾性率曲線の形状は考察中の試料にほとんど依存しなかった：Ｇ´と して傾きが２へ接近する直線およびＧ´´として傾きが１へ接近する直線。さら に、周波数軸に沿って単に並進させることにより、直線を重ねることができた。 実施例４：温度による粘度変化の測定 図６は１％変性ポリアクリル酸、実施例２で定義されたＰＡＡ−１５０−１− Ｃ₁₈および様々な界面活性剤または界面活性剤混合物全濃度２重量％の溶液の温 度（℃）による粘度（Ｐａ・ｓ）の変化を示している。 図６の曲線ａ、ｂおよびｃはそれぞれ以下の界面活性剤に相当する： ・曲線ａではＣ₁₂Ｅ₄； ・曲線ｂではＣ₁₂Ｅ₄６７．５％とＣ₁₂Ｅ₅３２．５％との混合物； ・曲線ｃではＣ₁₂Ｅ₅。 等方性相と界面活性剤／ポリマー混合物のＬ_a ⁺相との間の転移温度において粘 度増加が観察された。Ｃ₁₂Ｅ₄を単独および大部分含む試料では、この増加は急 で大きかった（見掛け粘度は１０倍になった）。Ｃ₁₂Ｅ₅を単独および主に含む 試料では、観察された現象はわずかに異なっていた：粘度増加はより緩やかで小 さかった（粘度は５程度の係数を掛けた値となった）。 温度を上下させて実験を繰り返すと、この現象は粘度変化が現れる温度に関し て再現性があった。 実施例５：界面活性剤４％およびポリマー１−Ｃ₁₈１％を含む混合物 実施例３においてと同様にして、様々な温度でのチキソトロープループを追跡 し、弾性率の変化を周波数の関数として調査することにより、Ｃ₁₂Ｅ₄４％およ びポリマー１−Ｃ₁₈１％を含む溶液の流動学的な挙動を研究した。ａ）流れ曲線 相転移前、試料の粘度は速度勾配によりほとんど変化せず、同条件でのＣ₁₂Ｅ₄ ２％および１％１−Ｃ₁₈溶液を含む溶液の粘度より低かった（およそ大きさの 順序で）。 転移後、粘度は速度勾配とともに規則的に減少したが、２％Ｃ₁₂Ｅ₄溶液の粘 度より高かった。 Ｃ₁₂Ｅ₄４％を含む溶液では、転移温度前、２％溶液よりミセルは多かった。 集合体／高分子鎖比率は上昇した。これにより、２％界面活性剤溶液中で持続す ることのできる高分子間の会合が減少した。 転移温度Ｔ_Gを越えると、界面活性剤濃度が高いほどベシクルの数や大きさが 増大する結果となる。これにより、より多くの鎖間ブリッジがもたらされる。ｂ）振動研究 ノニオン性界面活性剤２％およびポリマー１％を含む溶液と類似の挙動を観察 した。 相転移温度未満では、弾性率Ｇ´は損失弾性率Ｇ´´より低かった。対数座標 中では、Ｇ´およびＧ´´を表す曲線はおよそ１の傾きをもつ直線であり、同じ 周波数においては、それらの値は２％Ｃ₁₂Ｅ₄および１％ポリマー溶液の値より 低かった。転移温度を越えると、弾性率は損失弾性率より大きくなり、その２つ は周波数によりほとんど変化しなかった。ｃ）グリセリン３０重量％添加の影響 流動学的な挙動は変わらなかった。転移温度だけが変化し、粘度はわずかに上 昇した。 実施例６：界面活性剤１０％およびポリマー１−Ｃ₁₈を含む混合物ａ）温度の関数としての粘度発生の研究 実施例３においてと同様にして、ポリマー１−Ｃ₁₈１％、２％、３％および５ ％とＣ₁₂Ｅ₄１０％を含む組成物を用いて、速度０．５℃／分、速度勾配１０ｓ^{- 1} にて、温度の昇降を連続的に何回か行った。 粘度増加はいつも同じ温度（２３℃±１℃）で起こり、その温度は相転移温度 （ミセル相から二重膜を含む相へ）であった。 これらの系は、界面活性剤２％だけを含む試料よりゆっくりと平衡状態に達し た。ｂ）振動研究 転移温度を越えると、試料は弾性的に挙動した：弾性率Ｇ´および損失弾性率 Ｇ´´は周波数によりほとんど変化せず、Ｇ´はＧ´´より高かった。ｃ）グリセリン３０％添加の影響 Ｃ₁₂Ｅ₄４％を含む試料と同様にしたが、その溶液の挙動は変化なかった：相 転移温度だけが変化した。 実施例７：リポソームを含む組成物 リポソームの水懸濁液を以下から調製した： ・大豆レシチン４％（アルコレク(Alcolec)Ｆ１００） ・水９６％。 混合物を超音波を用いて出力１５０ワット、４℃にて１５分間かけて均一にし た。 水の粘度に近い粘度を有するリポソーム懸濁液が得られた。 Ｎ−オクタデシルアクリルアミドユニット３モル％を含む平均分子量１５００ ００のポリアクリル酸により構成される会合性ポリマーＰＡＡ−１５０−３−Ｃ₁₈ 溶液を１重量％および２重量％濃度にて等体積の上記リポソーム懸濁液に添加 した。 いずれの場合においても、かなりの粘度増加が観察された。 実施例８：リポソームを含む組成物 重量比９／１の大豆レシチンから得られたリポソームとβ−シトステロール（ sitosterol）２重量％を含む水性懸濁液を調製した。 先の場合のように、ＰＡＡ−１５０−３−Ｃ₁₈１％〜２％を等体積添加した： いずれの場合においても、ゲル形成が観察された。 実施例９：リポソームを含む組成物 大豆レシチン（アルコレクＦ１００）をそれぞれ３％、２％および１％含む３ つのリポソーム懸濁液Ａ、ＢおよびＣを調製した。 その後、得られた溶液は微流動化（microfluidized）した。低温破断（cryofr acture）後、電子顕微鏡を用いて試料を調査することによりその粒径を測定した ：粒径は５０ｎｍから５００ｎｍの範囲にわたっていた。 これらの溶液へのポリマー１−Ｃ₁₈の添加により、リン脂質およびポリマーそ れぞれの濃度の関数として粘度増加が起こった。考察中のたとえどのような温度 でも、リン脂質はそれ自身で二重膜を構成した。溶液の流動的な挙動を測定した パラメーターは温度ではなく、リン脂質および１−Ｃ₁₈ポリマーそれぞれの濃度 、およびそれら２つの濃度間の比率であった。 アルコレク溶液の弾性率Ｇ´および損失弾性率Ｇ´´の変化をリン脂質および １−Ｃ₁₈ポリマーそれぞれの濃度の関数として研究した。その結果を図７、８お よび９の曲線で示す。これらは、異なる１−Ｃ₁₈濃度での周波数の関数として、 組 成物Ａ、ＢおよびＣの弾性率Ｇ´およびＧ´´の発生を示している。 実施例１０：ノニオン性脂質ベシクルを含む組成物 商標名ブリジ（Brij）９６−Ａ７６０６として商業的に入手できる一般式： CH₃(CH₂)₇CH=CH(CH₂)₇CH₂(OCH₂CH₂)_nOH のポリエチレングリコールオクタデシルエーテルで構成されるノニオン性脂質ベ シクルの水懸濁液を調製した。この界面活性剤４重量％を水に添加し、その混合 物を撹拌しながら５０℃まで加熱し、その後室温に冷却した。 この懸濁液をＰＡＡ−１５０−３−Ｃ₁₈で示される会合性ポリマーの２重量％ 溶液と１／１比率で混合した。 ゲル形成とともにかなりの粘度増加が観察された。 本発明は、記載した手段およびそれらの組み合わせに相当する技術を構成する 全ての方法にも関する。さらに、いかなる先行技術に対しても全体として新規で あると理解される記述中のいかなる特徴をも保護する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ // Ｃ０８Ｌ 35:00 (72)発明者 ルワイエン、カリン フランス国76620ル・アーブル、リュ・タ ドム17番ビス (72)発明者 オードベール・ロラン フランス国95320サン・ルー・ラ・フォレ、 リュ・プレーンス・ドゥ・コンデ16番 (72)発明者 メイベック、アラン フランス国92400クールブボワ、リュ・ド ゥ・ベゾン20番テール、レ・ポワソン (72)発明者 トランシャン、ジャン−フランソワ フランス国45760マリニー―レ―ウザージ ェ、リュ・ドゥ・クルタソール365番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．規定温度においてゲル形態の水性組成物の製造方法であって、親水性主鎖 および疎水性側基により構成される会合性水溶性ポリマーを前記組成物中少なく とも１つの界面活性剤の存在下に置くこと、該界面活性剤が該規定温度と同じ温 度および該組成物中と同じ濃度条件下で水溶液中に存在する場合、二重膜形態で あることを特徴とするゲル形態水性組成物の製造方法。 ２．二重膜が、分散していても、していなくてもよいラメラ相で形成されてい る、請求項１記載の方法。 ３．二重膜がリポソームのようなベシクルを形成する、請求項１記載の方法。 ４．親水性主鎖が親水性モノマーの重縮合の結果生じるか、または天然の水溶 性ポリマーまたは化学的変性により水溶性にした天然ポリマーにより構成される 、請求項１〜３いずれかに記載の方法。 ５．親水性主鎖が、部分的に置換されていてもよいアクリル鎖、ポリエーテル またはポリオシディック鎖である、請求項１〜４いずれかに記載の方法。 ６．疎水性基を有する親水性モノマー基の割合として定義される親水性主鎖の 変性割合が０．１％〜１０％、好ましくは０．５％〜５％、より好ましくは１％ 〜３％である、請求項１〜５いずれかに記載の方法。 ７．疎水性基が、炭素原子数が少なくとも８の主鎖を含むものである、請求項 １〜６いずれかに記載の方法。 ８．疎水性基が炭化水素含有鎖、特に炭素原子数８〜２８、好ましくは１２〜 １８のアルキルである、請求項７記載の方法。 ９．疎水性基がエーテル、エステルまたはアミド基により主鎖に結合されてい る、請求項１〜８いずれかに記載の方法。 １０．会合性ポリマーの重量平均分子量が１０⁴〜１０⁷、好ましくは１０⁵〜 １０⁶である、請求項１〜９いずれかに記載の方法。 １１．会合性ポリマーの重量平均分子量が１５００００程度である場合、該ポ リマー濃度を０．５重量％〜１０重量％とし、この濃度は平均分子量が大きくな ると低くする、請求項１〜１０いずれかに記載の方法。 １２．界面活性剤がノニオン性またはイオン性界面活性剤である、請求項１〜 １１いずれかに記載の方法。 １３．界面活性剤が一般式： C_iH_2i+1(OCH₂CH₂)_jOH （式中、ｉは８〜１８、好ましくは１２〜１４であり、ｊは１〜１０、好ましく は３〜５である。）のポリエチレングリコールアルキルエーテルからなる群から 選択される、請求項１〜１２いずれかに記載の方法。 １４．界面活性剤がポリグリセロールのモノアルキルエーテル、特に、一般式 R⁰O-[C₃H₅(OH)O-]_n-H （式中、 ｉ）Ｃ₃Ｈ₅(ＯＨ)Ｏは以下の構造式のうちの１つであり、混合物としてまたは別 々に用いられる： ii）ｎは１〜６の統計的平均値である； iii）Ｒ⁰は ａ）炭素原子数１２〜３０の直鎖状または枝分れ、飽和または不飽和脂肪鎖； またはラノリンアルコールの炭化水素含有基；またはラノリンアルコールの炭化 水素含有基；または長鎖α−ジオールの残基； ｂ）Ｒ¹ＣＯ残基 (式中、Ｒ¹は直鎖状または枝分れ脂肪族Ｃ₁₁−Ｃ₁₇基である 。)； ｃ）Ｒ²−[ＯＣ₂Ｈ₃(Ｒ³)−]残基（式中、 ・Ｒ²はａ）またはｂ）に記載したＲ₀と同意である； ・ＯＣ₂Ｈ₃（Ｒ³）−は以下の構造式のうちの１つであり、混合物として ま たは別々に用いられる： （式中、Ｒ³はａ）に記載したＲ⁰と同意である。））； を表す。）のポリグリセロールのモノアルキルエーテルまたは２つの脂肪鎖を含 むポリグリセロールの直鎖状または枝分れエーテルからなる群から選択される、 請求項１〜１２いずれかに記載の方法。 １５． 界面活性剤がイオン性界面活性剤、例えば、オレイン酸ナトリウム等 の石鹸、大豆または卵レシチン等のレシチン、またはアルキル基が少なくとも炭 素原子数８の脂肪鎖であるジアルキルジメチルアンモニウム型化合物、例えば、 ジオクタデシルジメチルアンモニウムブロミド等の第四アンモニウム誘導体であ る、請求項１〜１２いずれかに記載の方法。 １６．界面活性剤が、リポソーム、ベシクルまたはラメラ相を形成することの できる、請求項１〜１５いずれかに記載の方法。 １７．水性組成物中の界面活性剤濃度が０．１重量％〜２０重量％、好ましく は０．１重量％〜１０重量％である、請求項１〜１６いずれかに記載の方法。 １８．組成物がさらに、二重膜形成を制御するのに適した化合物、例えば、２ つ目の界面活性剤、脂肪アルコール、ステロール、脂肪アルコールまたはステロ ールホスフェート、脂肪アルコールまたはステロールスルフェート、脂肪酸、脂 肪アミン、サポニン、トリテルペン誘導体、セラミド、またはスフィンゴシンを 含む、請求項１〜１７いずれかに記載の方法。 １９．低温規定温度においては流体であり、この温度より高い温度範囲内では ゲル化する会合性水溶性ポリマーを含む組成物の製造方法であって、上記高温範 囲ではラメラ相領域、前記低温では二相領域を示す状態図を有する界面活性剤を 該組成物に添加することを含む組成物の製造方法。 ２０．請求項１〜１９いずれかに記載の方法の、液体または固体粒子の水性懸 濁液の安定化への適用。 ２１．粒子が、水との混和性がない、０．０５ミクロン〜１０ミクロン寸法の 液体の液滴、例えば、オイル−イン−ウォーターエマルジョンで構成されている 、請求項２０記載の適用。 ２２．粒子が固体粒子、特に表面が処理されていてもよい０．０２ミクロン〜 ５０ミクロン寸法の顔料またはタルク、または雲母である、請求項２０記載の適 用。 ２３．懸濁液が、二重膜、例えば、ラメラ相、ベシクル、またはリポソームと して構成された分散液である、請求項２０記載の適用。 ２４．先の請求項で定義された会合性水溶性ポリマーおよびリポソームのよう なベシクル形態の界面活性剤を含む水性組成物。