JPH09501689A - 脂肪酸の吸収減少 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、脂肪の消化によって生じる可溶性生成物に結合し、かつ、該生成物を不溶化するために使用する化学物質であって、食物由来の脂肪の吸収を妨げる目的で用いる化学物質に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 脂肪酸の吸収減少 本発明は、脂肪食の消化後に腸内容物から吸収される脂肪酸分子の割合を減少 させるような、一種またはそれ以上の物質を投与することに関する。 体重を減らしたいと思っている人たちは、通常、低カロリー食をとり、カロリ ーの摂取を抑える。脂肪類あるいは脂質類は高度に濃縮されたエネルギー（カロ リー）源であるため、ほとんどの規定食（ダイエット食）の目的は脂肪の摂取を 減らすことにある。 しかしながら、低脂肪食は美味しくなく、食欲をそそらないことが多く、ダイ エットをしている人は規定食から逆戻りして脂肪を多く含む間食や食事をするよ うになることがしばしばある。 本発明は、脂肪を多く含む間食や食事をした後にとる物質を提供するものであ り、該物質は、脂肪を多く含む間食や食事から吸収される脂肪の量を減少させる ため、低脂肪食をとっている人々が一時的に高脂肪食に逆戻りしたときに安心感 を与えることになる。 本発明に従えば、小腸内にある溶解性の脂肪消化生成物に結合し、かつ、該生 成物を不溶化する化学物質であって、その作用により、脂肪が直腸に達して排出 され、吸収が妨げられるようにした化学物質が提供される。 食用トリアシルグリセロールは、西洋人にとっては主要な食用脂肪源である。 トリアシルグリセロールの消化は主に小腸内で行われ、これに胆汁および膵臓分 泌液が流入する。膵臓のリパーゼはトリアシルグリセロールをモノアシルグリセ ロールと脂肪酸とに分解し、胆汁塩と共に可溶性のミセルを形成する。該ミセル 内では、脂肪酸はナトリウム塩あるいはカリウム塩の形をとっている。このミセ ルは、小腸の「不動水層（unstirred water layer」を通って拡散し、吸収細胞 の微絨毛膜に接触する。ここで、該ミセルは分離して、局所的に高濃度のモノア シルグリセロールと脂肪酸が生じて吸収されるが、この間、胆汁塩は管腔内に残 存しており、腸管の下方で吸収されることになる。 本発明の化学物質は、ミセルコンプレックスからナトリウムあるいはカリウム イオンを置換することにより、ミセルの形成を解離および／または妨げるように 作用する。 そのような化学物質の例としては、カルシウムおよびマグネシウムなどの第II 属の金属のイオン、ならびにアルミニウムなどの第III 属の金属のイオンが挙げ られる。 これらの金属は、たとえば硫酸塩（スルフェート）のような塩の形にすること ができ、毒性のない量で摂取される。 本発明の化学物質の一種またはそれ以上を摂取することにより、食物からの脂 肪の吸収を抑制し、従って、食事のカロリー量を効果的に減らすことができる。 化学物質は投与される際に活性型であるか、あるいは冑腸管系内の化学的環境 により活性化される。ここで「活性」とは、化学物質の溶解度積が、イオンプラ ス遊離の脂肪酸の溶解度積より大きく、そのため、遊離の脂肪酸が化学物質のイ オンと塩を形成することを意味する。そのように形成された脂肪酸塩よりも溶解 度積が低い食物成分は、いずれも、イオンから脂肪酸を置換し、吸収可能な遊離 の脂肪酸を放出する。従って、オキサレートのような食物成分をとることは避け るよう気をつけなければならない。化学物質は、脂肪を含む食事をとった後すぐ に、あるいは脂肪を含む食事をとって２時間以内に服用する。 本発明は、以下の予備実験の結果からさらに明らかになる。 予備実験結果 高脂肪食（例えばフィッシュアンドチップスなど）をとった直後に一投与量の 硫酸マグネシウム（マグネシウムスルフェート）または硫酸カルシウム（カルシ ウムスルフェート）を服用し、排泄物を収集し、ヴァンデカマー（Van de Kamer ）法により以下のように化学分析を行った。 １．排泄物試料の重量を測った後、水と混合し、均一の濃度にした。 ２．混合したサンプルの一部をとって重量を測り、120 ℃で４〜５時間、完全 に乾燥するまで加熱し、再び重量を測った。 ３．このホモジネートの第２のサンプルをとってフラスコに移し、重量を測っ た。 ４．10mlのKOH（6.2 モル）を上記のホモジネートに加え、よく撹拌した。40m lのエタノール−イソアミルアルコールを混合物に加え、還流装置を付けて少な くとも30分間沸騰させた後、室温まで冷却した。 ５．17mlのHCl（8.2 モル）を加えてよく混合し、混合物を再び冷却した。 ６．50mlの石油エーテルを加えて１分間激しく振り、液層を静置させた。 ７．石油エーテル層の25mlをビーカーに移し、石油エーテルが蒸発するまで加 熱した。脂肪酸およびステロール類を含む残渣の重量を測った。 ８．別に、25mlの石油エーテル層のサンプルを蒸発させ、これに10mlの蒸留エ タノールを加え、数秒間穏やかに加熱してＣＯ2 放出した。250 μｌのチモール ブルーを加え、窒素気流下で撹拌しながら、サンプル中の脂肪酸を0.1 モルの水 酸化ナトリウムで滴定した。 排泄物の総湿重量中の脂肪酸および脂質の総量の計算は、ヴァンデカマー（Van de Kamer）の式（臨床化学における標準法（Methods of Clinical Chemistry） 、Ｄ．セリグソン（Sellgson）編、アカデミックプレス（Academic Press）社、 ニューヨーク、1958年、第２巻、34-39ページ）を用いて計算した。 結果 結論 脂肪を多く含む食事後２時間以内に硫酸カルシウムを服用すると、排泄物中の 脂肪含量が著しく増加し、従って、小腸からの脂肪の吸収が妨げられ、食事由来 のカロリー量を減らしていることがわかる。 追加実験結果 対照実験を行い、中程度の脂肪食および高脂肪食をとった後の食物脂肪の吸収 に対する硫酸カルシウムの効果を調べた。 実験は４日間を処置期間として２回実施し、各回の間に10日間の洗浄期間をも うけて計４週間行った。実験の参加者は12人の健康なボランティアであり、男性 10人、女性２人、年齢は22〜37歳であった。ボランティアは任意に２つのグルー プに振り分け、３度の食事のおのおの30分後に処置を行った。第１グループには 第１処置期間の間、５ｇの硫酸カルシウムを与え、第２グループには不活性プラ セボとして５ｇのトウモロコシデンプンを与えた。第１洗浄期間の後、ボランテ ィアを入れ換えて、第２処置期間では逆の処置を行った。ボランティアたちは、 それぞれの処置期間の間にどちらの処方をされているのか知らされていなかった 。 ボランティアは処置期間中はクリニックに滞在し、脂肪の含有量がわかってい る標準食をとった。処置期間中に出された全ての排泄物試料を集め、脂質および 脂肪酸の量を測定した。 結果 本実験の結果は、標準的なヒルズ（Hills ）とアルミタージ（Armitage）の統 計法（ヒルズ（Hills ），Ｍとアルミタージ（Armltage），Ｐ（1979年）、２期 間のクロスオーバー臨床試験（The two period cross-over clinical Lrlal）、 British Journal of Clinical Pharmaco1ogy、第８巻、7-20ページ）を用いて 解析した。排泄物中の脂質および脂肪酸の量が統計的に有意差があるとされるの は、偶然により差異を生じる確率が0.05（５％）以下の場合である。 12人のボランティアの内７人において、硫酸カルシウムを用いた処置期間中の 脂肪排出量が大幅に増加し、平均の増加量は、脂質42％、脂肪酸37％であった。 本実験の結果を表２にまとめる。 これらの結果から、プラセボを与えられたときよりも硫酸カルシウムを与えら れたときの方が、ボランティアの排泄物中には明らかに多量の脂質が排出されて いることがわかる。硫酸カルシウムによる処置期間中には多量の脂肪酸も排出さ れているが、ｐ値が0.056 であるので、この結果は統計的に有意差があるとは認 められない。しかしながら、統計的な傾向は認められる。 実験期間中は、重篤な悪影響は認められず、また、脂溶性のビタミンＡ、Ｄお よびＥを含む顕著な臨床検査値の変化も検出されなかった。 排泄物中の総脂肪含量の正常値の上限は約5.5 ｇである。脂肪の量がこれ以上 になると、臨床的に脂肪便症であると判断される。脂肪便症の主な原因は胆道閉 鎖症であり、これは、胆管が閉鎖されて管腔内の胆汁塩が減少し、肝臓病により 胆汁の分泌が減少し、管腔内の膵臓リパーゼが減少して膵臓病を引き起こすもの である。 本発明の化学物質により生じる脂肪便症を上述の臨床状態と混同しないように 注意されたい。 本発明の化学物質を長期間使用することは薦められない。脂肪便症は、大腸内 のバクテリアに正常な状態では得られないような食物源およびエネルギー源を与 える。このことは、バクテリアの過剰繁殖を招き、例えば放屁の増加などといっ たこれに関連する様々な間題を引き起こす。それ故、本発明の化学物質を長期に わたって使用する際の悪影響を中和するためには、非吸収性の抗生物質を一緒に 服用し、大腸内のバクテリアの過剰繁殖を制御することが奨励される。 本発明は上述の実施例に限定されるわけではなく、当業者にとっては自明の多 くの変更が可能であり、これらは全て本発明の範ちゅうに含まれる。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９５年６月１２日 【補正内容】 明細書 脂肪酸の吸収減少 本発明は、脂肪食の消化後に腸内容物から吸収される脂肪酸分子の割合を減少 させるような、一種またはそれ以上の物質を投与することに関する。 体重を減らしたいと思っている人たちは、通常、低カロリー食をとり、カロリ ーの摂取を抑える。脂肪類あるいは脂質類は高度に濃縮されたエネルギー（カロ リー）源であるため、ほとんどの規定食（ダイエット食）の目的は脂肪の摂取を 減らすことにある。 しかしながら、低脂肪食は美味しくなく、食欲をそそらないことが多く、ダイ エットをしている人は規定食から逆戻りして脂肪を多く含む間食や食事をするよ うになることがしばしばある。 本発明は、脂肪を多く含む間食や食事をした後にとる物質を提供するものであ り、該物質は、脂肪を多く含む間食や食事から吸収される脂肪の量を減少させる ため、低脂肪食をとっている人々が一時的に高脂肪食に逆戻りしたときに安心感 を与えることになる。 本発明に従えば、食物由来の脂肪の吸収を妨げるための薬剤の製造において、 第II属の金属のイオン、第III 属の金属のイオン、あるいはそれらの塩からなる 群から任意に選択される化学物質であって、脂肪の消化によって生じる生成物に 結合し、かつ、該生成物を不溶化する化学物質を提供する。これは小腸管内で起 こり、それによって脂肪は直腸に送られ、排出されるため、吸収が妨げられる。 食用トリアシルグリセロールは、西洋人にとっては主要な食用脂肪源である。 トリアシルグリセロールの消化は主に小腸内で行われ、これに胆汁および膵臓分 泌液が流入する。膵臓のリパーゼはトリアシルグリセロールをモノアシルグリセ ロールと脂肪酸とに分解し、胆汁塩と共に可溶性のミセルを形成する。該ミセル 内では、脂肪酸はナトリウム塩あるいはカリウム塩の形をとっている。このミセ ルは、小腸の「不動水層（unstirred water layer 」を通って拡散し、吸収細胞 の微絨毛膜に接触する。ここで、該ミセルは分離して、局所的に高濃度のモノア シルグリセロールと脂肪酸が生じて吸収されるが、この間、胆汁塩は管腔内に残 存しており、腸管の下方で吸収されることになる。 本発明の化学物質は、ミセルコンプレックスからナトリウムあるいはカリウム イオンを置換することにより、ミセルの形成を解離および／または妨げるように 作用する。 そのような化学物質の例としては、カルシウムおよびマグネシウムなどの第II 属の金属のイオン、ならびにアルミニウムなどの第III 属の金属のイオンが挙げ られる。 これらの金属は、たとえば硫酸塩（スルフェート）のような塩の形にすること ができ、毒性のない量で摂取される。 本発明の化学物質の一種またはそれ以上を摂取することにより、食物からの脂 肪の吸収を抑制し、従って、食事のカロリー量を効果的に減らすことができる。 化学物質は投与される際に活性型であるか、あるいは胃腸管系内の化学的環境 により活性化される。ここで「活性」とは、化学物質の溶解度積が、イオンプラ ス遊離の脂肪酸の溶解度積より大きく、そのため、遊離の脂肪酸が化学物質のイ オンと塩を形成することを意味する。そのように形成された脂肪酸塩よりも溶解 度積が低い食物成分は、いずれも、イオンから脂肪酸を置換し、吸収可能な遊離 の脂肪酸を放出する。従って、オキサレートのような食物成分をとることは避け るよう気をつけなければならない。化学物質は、脂肪を含む食事をどった後すぐ に、あるいは脂肪を含む食事をとって２時間以内に服用する。 本発明は、以下の予備実験の結果からさらに明らかになる。 予備実験結果 高脂肪食（例えばフィッシュアンドチップスなど）をとった直後に一投与量の 硫酸マグネシウム（マグネシウムスルフェート）または硫酸カルシウム（カルシ ウムスルフェート）を服用し、排泄物を収集し、ヴァンデカマー（Van de Kamer ）法により以下のように化学分析を行った。 １．排泄物試料の重量を測った後、水と混合し、均一の濃度にした。 ２．混合したサンプルの一部をとって重量を測り、120 ℃で４〜５時間、完全 に乾燥するまで加熱し、再び重量を測った。 ３．このホモジネートの第２のサンプルをとってフラスコに移し、重量を測っ た。 ４．10mlのKOH（6.2 モル）を上記のホモジネートに加え、よく撹拌した。40m lのエタノール−イソアミルアルコールを混合物に加え、還流装置を付けて少な くとも30分間沸騰させた後、室温まで冷却した。 ５．17mlのHCl（8.2 モル）を加えてよく混合し、混合物を再び冷却した。 ６．50mlの石油エーテルを加えて１分間激しく振り、液層を静置させた。 ７．石油エーテル層の25mlをビーカーに移し、石油エーテルが蒸発するまで加 熱した。脂肪酸およびステロール類を含む残渣の重量を測った。 ８．別に、25mlの石油エーテル層のサンプルを蒸発させ、これに10mlの蒸留エ タノールを加え、数秒間穏やかに加熱してＣＯ2 放出した。250 μｌのチモール ブルーを加え、窒素気流下で撹拌しながら、サンプル中の脂肪酸を0.1 モルの水 酸化ナトリウムで滴定した。 排泄物の総湿重量中の脂肪酸および脂質の総量の計算は、ヴァンデカマー（Van de Kamer）の式（臨床化学における標準法（Methods of Clinical Chemistry） 、Ｄ．セリグソン（Seligson）編、アカデミツクプレス（Academic Press）社、 ニューヨーク、1958年、第２巻、34-39ページ）を用いて計算した。 結果 結論 脂肪を多く含む食事後２時間以内に硫酸カルシウムを服用すると、排泄物中の 脂肪含量が著しく増加し、従って、小腸からの脂肪の吸収が妨げられ、食事由来 のカロリー量を減らしていることがわかる。 追加実験結果 対照実験を行い、中程度の脂肪食および高脂肪食をとった後の食物脂肪の吸収 に対する硫酸カルシウムの効果を調べた。 実験は４日間を処置期間として２回実施し、各回の間に10日間の洗浄期間をも うけて計４週間行った。実験の参加者は12人の健康なボランティアであり、男性 10人、女性２人、年齢は22〜37歳であった。ボランティアは任意に２つのグルー プに振り分け、３度の食事のおのおの30分後に処置を行った。第１グループには 第１処置期間の間、５ｇの硫酸カルシウムを与え、第２グループには不活性プラ セボとして５ｇのトウモロコシデンプンを与えた。第１洗浄期間の後、ボランテ ィアを入れ換えて、第２処置期間では逆の処置を行った。ボランティアたちは、 それぞれの処置期間の間にどちらの処方をされているのか知らされていなかった 。 ボランティアは処置期間中はクリニックに滞在し、脂肪の含有量がわかってい る標準食をとった。処置期間中に出された全ての排泄物試料を集め、脂質および 脂肪酸の量を測定した。 結果 本実験の結果は、標準的なヒルズ（Hills）とアルミタージ（Armitage）の統 計法（ヒルズ（Hills），Ｍとアルミタージ（Armitage），Ｐ（1979年）、２期 間のクロスオーバー臨床試験（The two period cross-over clinical trial）、 Brit1sh Journal of Clinical Pharmacology、第８巻、7-20ページ）を用いて 解析した。排泄物中の脂質および脂肪酸の量が統計的に有意差があるとされるの は、偶然により差異を生じる確率が0.05（５％）以下の場合である。 12人のボランティアの内７人において、硫酸カルシウムを用いた処置期間中の 脂肪排出量が大幅に増加し、平均の増加量は、脂質42％、脂肪酸37％であった。 本実験の結果を表２にまとめる。 これらの結果から、プラセボを与えられたときよりも硫酸カルシウムを与えら れたときの方が、ボランティアの排泄物中には明らかに多量の脂質が排出されて いることがわかる。硫酸カルシウムによる処置期間中には多量の脂肪酸も排出さ れているが、ｐ値が0.056 であるので、この結果は統計的に有意差があるとは認 められない。しかしながら、統計的な傾向は認められる。 実験期間中は、重篤な悪影響は認められず、また、脂溶性のビタミンＡ、Ｄお よびＥを含む顕著な臨床検査値の変化も検出されなかった。 排泄物中の総脂肪含量の正常値の上限は約5.5 ｇである。脂肪の量がこれ以上 になると、臨床的に脂肪便症であると判断される。脂肪便症の主な原因は胆道閉 鎖症であり、これは、胆管が閉鎖されて管腔内の胆汁塩が減少し、肝臓病により 胆汁の分泌が減少し、管腔内の膵臓リパーゼが減少して膵臓病を引き起こすもの である。 本発明の化学物質により生じる脂肪便症を上述の臨床状態と混同しないように 注意されたい。 本発明の化学物質を長期間使用することは薦められない。脂肪便症は、大腸内 のバクテリアに正常な状態では得られないような食物源およびエネルギー源を与 える。このことは、バクテリアの過剰繁殖を招き、例えば放屁の増加などといっ たこれに関連する様々な問題を引き起こす。それ故、本発明の化学物買を長期に わたって使用する際の悪影響を中和するためには、非吸収性の抗生物質を一緒に 服用し、大腸内のバクテリアの過剰繁殖を制御することが奨励される。 本発明は上述の実施例に限定されるわけではなく、当業者にとっては自明の多 くの変更が可能であり、これらは全て本発明の範ちゅうに含まれる。 請求の範囲 １．食物由来の脂肪の吸収を妨げるための薬剤の製造において、第II属の金属 のイオン、第III 属の金属のイオン、あるいはそれらの塩からなる群から任意に 選択される化学物質であって、脂肪の消化によって生じる生成物に結合し、かつ 、該生成物を不溶化することを特徴とする化学物質の使用。 ２．化学物質が硫酸カルシウムであることを特徴とする請求項１に記載の化学 物質の使用。 ３．投与される形状における化学物質の溶解度積が、該化学物質のイオンプラ ス遊離の脂肪酸の溶解度積よりも大きく、それによって遊離の脂肪酸が該化学物 質のイオンと塩を形成することを特徴とする請求項１または請求項２のいずれか １項に記載の化学物質の使用。 ４．胃腸系内の化学的環境に由来する化学物質の溶解度積が、該化学物質のイ オンプラス遊離の脂肪酸の溶解度積よりも大きいため、遊離の脂肪酸が該化学物 質のイオンと塩を形成することを特徴とする請求項１または請求項２のいずれか １項に記載の化学物質の使用。 ５．脂肪を含む食事をとった直後または脂肪を含む食事をとってから２時間以 内に薬剤を服用することを特徴とする請求項１〜請求項４のいずれか１項に記載 の化学物質の使用。 ６．当該薬剤を他の化学物質と一緒に服用することを特徴とする請求項１〜請 求項５のいずれか１項に記載の化学物質の使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＭＧ ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ， ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．脂肪の消化によって生じる可溶性生成物に結合し、かつ、該生成物を不溶 化するために使用する化学物質であって、食物由来の脂肪の吸収を妨げる目的で 用いる化学物質。 ２．第II属の金属のイオンから構成されることを特徴とする請求項１に記載の 化学物質。 ３．第III 属の金属のイオンから構成されることを特徴とする請求項１に記載 の化学物質。 ４．金属イオンが塩の形をとっていることを特徴とする請求項２または請求項 ３のいずれか１項に記載の化学物質。 ５．塩が硫酸カルシウムであることを特徴とする請求項４に記載の化学物質。 ６．投与された形態における化学物質の溶解度積が、該化学物質のイオンプラ ス遊離の脂肪酸の溶解度積よりも大きく、それによって遊離の脂肪酸が化学物質 のイオンと塩を形成することを特徴とする請求項１〜請求項５のいずれか１項に 記載の化学物質。 ７．胃腸系内の化学的環境によって生じる化学物質の溶解度 積が、化学物質のイオンプラス遊離の脂肪酸の溶解度積よりも大きく、それによ って遊離の脂肪酸が化学物質のイオンと塩を形成することを特徴とする前記請求 項１〜請求項５のいずれか１項に記載の化学物質。 ８．脂肪を含む食事をとった直後かまたは脂肪を含む食事をとってから２時間 以内に服用することを特徴とする請求項１〜請求項７のいずれか１項に記載の化 学物質。 ９．他の化学物質と共に服用することを特徴とする請求項１〜請求項８のいず れか１項に記載の化学物質。